JPH07110878B2 - 弾性率を調節するセグメント化ポリペプチドバイオエラストマー - Google Patents
弾性率を調節するセグメント化ポリペプチドバイオエラストマーInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 米国国立保健研究所（National Institute of Health）
は本発明の研究に補助金No.HI-29578を交付した。従っ
て米国政府は本発明に権利をもつ。
は本発明の研究に補助金No.HI-29578を交付した。従っ
て米国政府は本発明に権利をもつ。
技術的分野 本発明は、バイオエラストマー、特にエラスチンに代替
して使用できるバイオエラストマー、及びこれらのバイ
オエラストマーの弾性及び引張強度を調節する方法に係
る。
して使用できるバイオエラストマー、及びこれらのバイ
オエラストマーの弾性及び引張強度を調節する方法に係
る。
発明の背景 一般に瘢痕組織として知られる創傷治癒後の組織は、正
常組織とは明らかに異なっており、概して皮膚、血管及
び関連組織に正常には存在する弾性繊維成分の欠如が認
められる。血管壁に存在する弾性繊維及びヒト及び動物
に存在する靭帯のごときその他の弾性物質の構造はこれ
までの研究によってある程度まで解明された。血管壁の
結合組織は２種類の主要タンパク質から形成されてい
る。結合組織の主要タンパク質成分であるコラーゲンは
補強構造を形成する。血管壁特にその内部弾性層におい
てコラーゲンは、トロポエラスチンとして知られる別の
タンパク質から形成された天然弾性繊維と結合してい
る。血管壁が弛緩しているときは、コラーゲン繊維は折
り畳み状態またはけん縮状態になり易く、弾性繊維は収
縮状態になる。血管が拡張または伸張しているときは、
弾性繊維が伸張し、その伸び限度に近付くとコラーゲン
繊維が緊張し負荷を支持する。負荷が減少すると、弾性
繊維が壁を初期寸法に回復させ、コラーゲン繊維は折り
畳み状態に戻る。例えばダクロン（Dacron）のごとき現
在入手できる種類の合成血管材料においては折り畳み状
態のコラーゲンに類似の構造の織物状組織が観察される
が真のエラストマー性成分は存在しない。
常組織とは明らかに異なっており、概して皮膚、血管及
び関連組織に正常には存在する弾性繊維成分の欠如が認
められる。血管壁に存在する弾性繊維及びヒト及び動物
に存在する靭帯のごときその他の弾性物質の構造はこれ
までの研究によってある程度まで解明された。血管壁の
結合組織は２種類の主要タンパク質から形成されてい
る。結合組織の主要タンパク質成分であるコラーゲンは
補強構造を形成する。血管壁特にその内部弾性層におい
てコラーゲンは、トロポエラスチンとして知られる別の
タンパク質から形成された天然弾性繊維と結合してい
る。血管壁が弛緩しているときは、コラーゲン繊維は折
り畳み状態またはけん縮状態になり易く、弾性繊維は収
縮状態になる。血管が拡張または伸張しているときは、
弾性繊維が伸張し、その伸び限度に近付くとコラーゲン
繊維が緊張し負荷を支持する。負荷が減少すると、弾性
繊維が壁を初期寸法に回復させ、コラーゲン繊維は折り
畳み状態に戻る。例えばダクロン（Dacron）のごとき現
在入手できる種類の合成血管材料においては折り畳み状
態のコラーゲンに類似の構造の織物状組織が観察される
が真のエラストマー性成分は存在しない。
血管壁、皮膚、肺及び靭帯の弾性繊維の中央部は、トロ
ポエラスチンと指称される１種類のタンパク質に由来す
る。血管壁から得られたトロポエラスチンのポリペプチ
ド配列はSandberg等によって解明され、ヘキサペプチド
反復配列（Ala-Pro-Gly-Val-Gly-Val）ｎ、ペンタペプ
チド反復配列（Val-Pro-Gly-Val-Gly）ｎ及びテトラペ
プチド反復配列（Val-Pro-Gly-Gly）ｎ〔式中、Ala、Pr
o、Val及びGlyは夫々、アラニン、プロリン、バリン及
びグリシンアミノ酸残基を示す〕を含むことが判明し
た。本出願におけるペプチド表記は、式の左側にNH2‐
末端アミノ酸残基、式の右側にCO2H‐末端アミノ酸残基
を示す標準的な表記法に従う。また、トロポエラスチン
の天然架橋の近傍のアミノ酸配列はGray等、Nature、24
6、461〜466（1973）によって解明されている。ヘキサ
ペプチドの高（分子量）重合体を合成するとセロファン
状シートが形成された。従ってヘキサペプチドは天然物
質の構造的役割を果たすと考えられた。他方、ペンタペ
プチド及びテトラペプチドの合成高重合体は架橋される
とエラストマー性であり、弾性繊維の機能的役割に寄与
すると考えられる。例えば、化学的に架橋されたポリペ
ンタペプチドはその含水量及び架橋度に依存して天然大
動脈エラスチンと同じ弾性率を示す。
ポエラスチンと指称される１種類のタンパク質に由来す
る。血管壁から得られたトロポエラスチンのポリペプチ
ド配列はSandberg等によって解明され、ヘキサペプチド
反復配列（Ala-Pro-Gly-Val-Gly-Val）ｎ、ペンタペプ
チド反復配列（Val-Pro-Gly-Val-Gly）ｎ及びテトラペ
プチド反復配列（Val-Pro-Gly-Gly）ｎ〔式中、Ala、Pr
o、Val及びGlyは夫々、アラニン、プロリン、バリン及
びグリシンアミノ酸残基を示す〕を含むことが判明し
た。本出願におけるペプチド表記は、式の左側にNH2‐
末端アミノ酸残基、式の右側にCO2H‐末端アミノ酸残基
を示す標準的な表記法に従う。また、トロポエラスチン
の天然架橋の近傍のアミノ酸配列はGray等、Nature、24
6、461〜466（1973）によって解明されている。ヘキサ
ペプチドの高（分子量）重合体を合成するとセロファン
状シートが形成された。従ってヘキサペプチドは天然物
質の構造的役割を果たすと考えられた。他方、ペンタペ
プチド及びテトラペプチドの合成高重合体は架橋される
とエラストマー性であり、弾性繊維の機能的役割に寄与
すると考えられる。例えば、化学的に架橋されたポリペ
ンタペプチドはその含水量及び架橋度に依存して天然大
動脈エラスチンと同じ弾性率を示す。
上記ペンタペプチド配列に基づく合成ポリペンタペプチ
ドは、Urry及びOkmotoの米国特許第4187852号に開示さ
れている。弾性ポリペンタペプチドまたはポリテトラペ
プチドと補強繊維とに基づく複合バイオエラスチック材
料はUrryの米国特許第4474851号に開示されている。ポ
リペンタペプチドの第３アミノ酸を反対のキラリティを
もつアミノ酸で置換することによって形成された改良弾
性率をもつバイオエラスチック材料はUrryの米国特許第
4500700号に開示されている。この分野の審査中の特許
出願としては走化性ペプチドを開示する米国特許出願第
533670号及び酵素的に架橋されたポリペプチドを開示す
る米国特許出願第533524号がある（双方とも許諾される
見込み）。
ドは、Urry及びOkmotoの米国特許第4187852号に開示さ
れている。弾性ポリペンタペプチドまたはポリテトラペ
プチドと補強繊維とに基づく複合バイオエラスチック材
料はUrryの米国特許第4474851号に開示されている。ポ
リペンタペプチドの第３アミノ酸を反対のキラリティを
もつアミノ酸で置換することによって形成された改良弾
性率をもつバイオエラスチック材料はUrryの米国特許第
4500700号に開示されている。この分野の審査中の特許
出願としては走化性ペプチドを開示する米国特許出願第
533670号及び酵素的に架橋されたポリペプチドを開示す
る米国特許出願第533524号がある（双方とも許諾される
見込み）。
しかしながら、ポリペンタペプチド及びポリテトラペプ
チドの反復配列に基づく構造をもち改良された化学的特
性及び生物学的特性をもつバイオエラスチック材料の必
要性が充足されてはいない。
チドの反復配列に基づく構造をもち改良された化学的特
性及び生物学的特性をもつバイオエラスチック材料の必
要性が充足されてはいない。
発明の概要 従って本発明の目的は、現行の系列の通常のポリテトラ
ペプチド及びポリペンタペプチドバイオエラストマーの
弾性率よりも高い弾性率をもち同時に弾性及び生体適合
性を維持したエラストマー性コポリマーを製造する方法
を提供することである。
ペプチド及びポリペンタペプチドバイオエラストマーの
弾性率よりも高い弾性率をもち同時に弾性及び生体適合
性を維持したエラストマー性コポリマーを製造する方法
を提供することである。
本発明の目的はまた、通常のポリテトラペプチド及びポ
リペンタペプチドバイオエラストマーで可能な引張強度
を上回る改良された引張強度をもつエラストマー性コポ
リマーを提供することである。
リペンタペプチドバイオエラストマーで可能な引張強度
を上回る改良された引張強度をもつエラストマー性コポ
リマーを提供することである。
本発明の上記目的及び後述の記載より明らかにされるそ
の他の目的は、テトラペプチド及びペンタペプチドの反
復単位とその混合物とから成るグループから選択された
エラストマー基本単位を含むバイオエラストマーの弾性
率を増加する方法を提供することによって達成される。
前記反復単位は、疎水性アミノ酸及びグリシン残基から
成るグループから選択されたアミノ酸残基を含み、βタ
ーンをもつコンホーメーションで存在する。本発明方法
は、式 ‐X-（APGVGV）n-Y- 〔式中、ＡはL-アラニンのペプチド形成残基、 ＰはL-プロリンのペプチド形成残基、 Ｇはグリシンのペプチド形成残基、 ＶはL-バリンのペプチド形成残基、 ＸはPGVGV、GVGV、VGV、GV、Ｖまたは共有結合、 ＹはAPGVG、APGV、APG、AP、Ａまたは共有結合、 ｎは２〜200の整数〕で示され少なくとも18個のアミン
酸残基を含むヘキサマー単位を、前記バイオエラストマ
ーのポリペプチド鎖に、前記バイオエラストマーの弾性
率、引張強度またはその双方を向上させるに十分な量で
組込むことを特徴とする。
の他の目的は、テトラペプチド及びペンタペプチドの反
復単位とその混合物とから成るグループから選択された
エラストマー基本単位を含むバイオエラストマーの弾性
率を増加する方法を提供することによって達成される。
前記反復単位は、疎水性アミノ酸及びグリシン残基から
成るグループから選択されたアミノ酸残基を含み、βタ
ーンをもつコンホーメーションで存在する。本発明方法
は、式 ‐X-（APGVGV）n-Y- 〔式中、ＡはL-アラニンのペプチド形成残基、 ＰはL-プロリンのペプチド形成残基、 Ｇはグリシンのペプチド形成残基、 ＶはL-バリンのペプチド形成残基、 ＸはPGVGV、GVGV、VGV、GV、Ｖまたは共有結合、 ＹはAPGVG、APGV、APG、AP、Ａまたは共有結合、 ｎは２〜200の整数〕で示され少なくとも18個のアミン
酸残基を含むヘキサマー単位を、前記バイオエラストマ
ーのポリペプチド鎖に、前記バイオエラストマーの弾性
率、引張強度またはその双方を向上させるに十分な量で
組込むことを特徴とする。
発明の好ましい実施態様 本発明は、血管壁並びに靭帯のごときヒト及び動物中に
存在するその他の弾性物質の構造に関する研究に基づ
く。
存在するその他の弾性物質の構造に関する研究に基づ
く。
血管壁、皮膚、肺及び靭帯の弾性繊維の中央部は、ヘキ
サペプチド反復配列（Ala-Pro-Gly-Val-Gly-Val）ｎ、
ペンタペプチド反復配列（Val-Pro-Gly-Val-Gly）ｎ及
びテトラペプチド反復配列（Val-Pro-Gly-Gly）ｎ〔式
中、Ala、Pro、Val及びGlyは夫々、アラニン、プロリ
ン、バンリ及びグリシンアミノ酸残基を示す〕を含む。
ヘキサペプチドの高重合体を合成するとセロファン状シ
ートが形成される。別の研究によれば、ヘキサペプチド
が走化性を示すことも判明した。
サペプチド反復配列（Ala-Pro-Gly-Val-Gly-Val）ｎ、
ペンタペプチド反復配列（Val-Pro-Gly-Val-Gly）ｎ及
びテトラペプチド反復配列（Val-Pro-Gly-Gly）ｎ〔式
中、Ala、Pro、Val及びGlyは夫々、アラニン、プロリ
ン、バンリ及びグリシンアミノ酸残基を示す〕を含む。
ヘキサペプチドの高重合体を合成するとセロファン状シ
ートが形成される。別の研究によれば、ヘキサペプチド
が走化性を示すことも判明した。
しかしながら最近の研究によって、この天然ヘキサペプ
チド及びこの配列の置換体（permutation）を利用して
ポリペンタペプチド配列及びポリテトラペプチド配列に
基づく人工エラストマーの弾性率及び引張強度をコント
ロールできることが知見された。この結果、本文に記載
のタイプの人工エラストマーの弾性率及び引張強度は、
式 ‐X-（APGVGV）n-Y- 〔式中、ＡはL-アラニンのペプチド形成残基、 ＰはL-プロリンのペプチド形成残基、 Ｇはグリシンのペプチド形成残基、 ＶはL-バリンのペプチド形成残基、 ＸはPGVGV、GVGV、VGV、GV、Ｖまたは共有結合、 ＹはAPGVG、APGV、APG、AP、Ａまたは共有結合 ｎは２〜200の整数〕で示され少なくとも18個のアミン
酸残基を含むヘキサマーセグメントを、エラストマー性
ペプチド鎖に組み込むことによって向上することが判明
した。このようにして弾性率及び引張強度を容易に向上
させ得る。
チド及びこの配列の置換体（permutation）を利用して
ポリペンタペプチド配列及びポリテトラペプチド配列に
基づく人工エラストマーの弾性率及び引張強度をコント
ロールできることが知見された。この結果、本文に記載
のタイプの人工エラストマーの弾性率及び引張強度は、
式 ‐X-（APGVGV）n-Y- 〔式中、ＡはL-アラニンのペプチド形成残基、 ＰはL-プロリンのペプチド形成残基、 Ｇはグリシンのペプチド形成残基、 ＶはL-バリンのペプチド形成残基、 ＸはPGVGV、GVGV、VGV、GV、Ｖまたは共有結合、 ＹはAPGVG、APGV、APG、AP、Ａまたは共有結合 ｎは２〜200の整数〕で示され少なくとも18個のアミン
酸残基を含むヘキサマーセグメントを、エラストマー性
ペプチド鎖に組み込むことによって向上することが判明
した。このようにして弾性率及び引張強度を容易に向上
させ得る。
注目すべきは、ヘキサペプチド反復単位を含むバイオエ
ラストマー性ポリペプチド鎖が、基本配列の置換体であ
る任意のヘキサペプチド「モノマー」を使用して合成で
きることである。従って、ポリマーは一般に、B1‐（ヘ
キサペプチド反復単位）n-B2構造〔式中、B1及びB2は詳
細に後述するペプチド鎖の残部を示す〕をもつ。実際、
ペプチドポリマーが、ヘキサペプチド「モノマー」によ
って合成されずに、（例えば自動ペプチドシンセサイザ
ーにおいて）アミノ酸の逐次付加によるペプチド成長に
よって合成されるのであれば、反復単位なる指称はあま
り適当でない。例えば、ペプチドH-V（APGVGVAPGVGVAPG
VGVAPGVGV）A-OHは、反復単位、H-(VAPGVG)4‐VA-OH、H
-V-(APGVGV)4‐A-OH、H-VA(PGVGVA)4‐OH、H-VAP-(GVGV
AP)3‐GVGVA−OH、H-VAPG(VGVAPG)3‐VGVA-OHまたはH-V
APGV-(GVAPGV)3‐GVA-OHのいずれかと末端基とから構成
されると考えてよい。
ラストマー性ポリペプチド鎖が、基本配列の置換体であ
る任意のヘキサペプチド「モノマー」を使用して合成で
きることである。従って、ポリマーは一般に、B1‐（ヘ
キサペプチド反復単位）n-B2構造〔式中、B1及びB2は詳
細に後述するペプチド鎖の残部を示す〕をもつ。実際、
ペプチドポリマーが、ヘキサペプチド「モノマー」によ
って合成されずに、（例えば自動ペプチドシンセサイザ
ーにおいて）アミノ酸の逐次付加によるペプチド成長に
よって合成されるのであれば、反復単位なる指称はあま
り適当でない。例えば、ペプチドH-V（APGVGVAPGVGVAPG
VGVAPGVGV）A-OHは、反復単位、H-(VAPGVG)4‐VA-OH、H
-V-(APGVGV)4‐A-OH、H-VA(PGVGVA)4‐OH、H-VAP-(GVGV
AP)3‐GVGVA−OH、H-VAPG(VGVAPG)3‐VGVA-OHまたはH-V
APGV-(GVAPGV)3‐GVA-OHのいずれかと末端基とから構成
されると考えてよい。
弾性調節のために（最終エラストマー性ペプチドに組み
込まれる）ヘキサマーセグメントの合成はタンパク質学
者には簡単で容易な処理である。得られる中間ペプチド
は一般に、式B3‐（反復単位）n‐B4〔式中、B3及びB4
は夫々、分子のアミノ末端及びカルボキシル末端の化学
的適合性末端基を示し、ｎは１〜約200の整数〕で示さ
れる。B3がＨ、B4がOHでｎ＝１のとき、化合物はヘキサ
ペプチド自体である。ｎが２以上のとき化合物中間体は
ポリヘキサペプチドである。正常なヘキサペプチド配列
中に存在しない１つ以上のアミノ酸残基またはアミノ酸
残基のセグメントがエラストマー性ポリペプチド鎖のポ
リヘキサペプチド部分に散在してもよい。前出の一般式
及び以下の記載から明らかなごとく、本発明はより大き
いペプチド鎖に対するヘキサマーまたはポリヘキサペプ
チドの組込みを包含する。
込まれる）ヘキサマーセグメントの合成はタンパク質学
者には簡単で容易な処理である。得られる中間ペプチド
は一般に、式B3‐（反復単位）n‐B4〔式中、B3及びB4
は夫々、分子のアミノ末端及びカルボキシル末端の化学
的適合性末端基を示し、ｎは１〜約200の整数〕で示さ
れる。B3がＨ、B4がOHでｎ＝１のとき、化合物はヘキサ
ペプチド自体である。ｎが２以上のとき化合物中間体は
ポリヘキサペプチドである。正常なヘキサペプチド配列
中に存在しない１つ以上のアミノ酸残基またはアミノ酸
残基のセグメントがエラストマー性ポリペプチド鎖のポ
リヘキサペプチド部分に散在してもよい。前出の一般式
及び以下の記載から明らかなごとく、本発明はより大き
いペプチド鎖に対するヘキサマーまたはポリヘキサペプ
チドの組込みを包含する。
エラストマー性ポリペプチド鎖に組み込まれるべき中間
ヘキサマーセグメントの末端のB3及びB4末端基の別の例
は、遊離アミノまたはカルボン酸基またはその塩をもつ
反復ペプチド単位自体の一部分、遊離アミノまたはカル
ボン酸基またはその塩（特にアルカリ金属塩）、及び、
ポリペプチドの合成中に存在したブロック基を保持して
いるかもしくはポリペプチドの形成後に付加された生体
適合基をもつペプチド基本単位またはアミノ酸単位であ
る。ブロック基の例は、分子のアミノ末端ではt-ブチル
オキシカルボニル、ホルミル及びアセチルであり、分子
の酸末端ではメチルエステルのごときエステル類、アン
モニアとメチルアミンのアミドのごときアミド類であ
る。
ヘキサマーセグメントの末端のB3及びB4末端基の別の例
は、遊離アミノまたはカルボン酸基またはその塩をもつ
反復ペプチド単位自体の一部分、遊離アミノまたはカル
ボン酸基またはその塩（特にアルカリ金属塩）、及び、
ポリペプチドの合成中に存在したブロック基を保持して
いるかもしくはポリペプチドの形成後に付加された生体
適合基をもつペプチド基本単位またはアミノ酸単位であ
る。ブロック基の例は、分子のアミノ末端ではt-ブチル
オキシカルボニル、ホルミル及びアセチルであり、分子
の酸末端ではメチルエステルのごときエステル類、アン
モニアとメチルアミンのアミドのごときアミド類であ
る。
ヘキサペプチドセグメントの製造方法で製造される代表
的なヘキサペプチドモノマーの合成において最初に得ら
れる生成物は、Boc-L・Val-L・Ala-L・Pro-Gly-L・Val-
Gly-OBzlのごとき保護ヘキサペプチドである。この保護
モノマーを反応性モノマーに変換し、この反応性モノマ
ーを、例えばp-ニトロフェニルトリフルオロアセテート
またはビス‐（p-ニトロフェニル）‐カーボネートと有
効に（エステル）交換させてベンジルエステルをp-ニト
ロフェニルエステルで置換し、Boc保護基を除去するこ
とによってペプチド鎖に組み込むことが可能である。得
られた反応性モノマーを、必要に応じてトリエチルアミ
ンまたはN-メチルモルフォリンのごとき塩基の存在下に
重合してヘキサマー単位を含有するポリペプチドを得
る。本文中に記載のごとく反応性ペンタ‐またはテトラ
ペプチドと共重合させ、コントロールされた弾性をもつ
最終バイオエラストマーを得る。または、中間ヘキサペ
プチドセグメントを別々に合成し、後述するごときエラ
ストマー単位を含有するブロックコポリマーに組み込
む。必要ならば、重合反応の終期にH-Val-OMeのごとき
ブロック基を付加することによって残存する反応性p-ニ
トロフェニルエステルを非反応性末端基に変換してもよ
い。
的なヘキサペプチドモノマーの合成において最初に得ら
れる生成物は、Boc-L・Val-L・Ala-L・Pro-Gly-L・Val-
Gly-OBzlのごとき保護ヘキサペプチドである。この保護
モノマーを反応性モノマーに変換し、この反応性モノマ
ーを、例えばp-ニトロフェニルトリフルオロアセテート
またはビス‐（p-ニトロフェニル）‐カーボネートと有
効に（エステル）交換させてベンジルエステルをp-ニト
ロフェニルエステルで置換し、Boc保護基を除去するこ
とによってペプチド鎖に組み込むことが可能である。得
られた反応性モノマーを、必要に応じてトリエチルアミ
ンまたはN-メチルモルフォリンのごとき塩基の存在下に
重合してヘキサマー単位を含有するポリペプチドを得
る。本文中に記載のごとく反応性ペンタ‐またはテトラ
ペプチドと共重合させ、コントロールされた弾性をもつ
最終バイオエラストマーを得る。または、中間ヘキサペ
プチドセグメントを別々に合成し、後述するごときエラ
ストマー単位を含有するブロックコポリマーに組み込
む。必要ならば、重合反応の終期にH-Val-OMeのごとき
ブロック基を付加することによって残存する反応性p-ニ
トロフェニルエステルを非反応性末端基に変換してもよ
い。
弾性調節ヘキサペプチドセグメントは、セグメント化ポ
リウレタン中の硬質セグメントと同様に機能すると考え
られる。例えば、ポリヘキサペプチド、特に（VAPGVG）
ｎは、４℃の水に溶解し、温度を上げると比較的狭い温
度範囲で凝集する。凝集温度範囲は濃度増加に伴って低
温側に移行する。ポリペンタペプチドの凝集と対照的
に、ポリヘキサペプチドの凝集は水中で可逆性でない。
凝集体をトリフルオロエタノール‐水混合物に再溶解し
凍結乾燥すると水溶性が回復する。従って、ポリヘキサ
ペプチドの加熱による凝集は真の不可逆反応ではない。
これは、結合によって疎水性リッジの絡み合いが生じポ
リヘキサペプチドがより堅固な（rigid）構造をもつこ
とに起因すると考えられる。従って、ヘキサペプチド反
復配列とペンタペプチド反復配列とを含むコポリマーに
おいては、ヘキサペプチド反復配列が選択的に結合し
（即ち集合してクラスターを形成し）、剛性のヘキサペ
プチド単位のクラスターが柔軟なポリペンタペプチドま
たはポリテトラペプチドセグメントによって分離されて
おり、複合材料の剛性が強化され複合材料の弾性率及び
引張強度が向上している。これはセグメント化ポリウレ
タンの硬質セグメント及び軟質セグメントの場合と全く
同様である。Ulrich等、Synyhetic Biochemical Polyme
rs:Concepts and Applications,Szycher and Robinson,
Eds.Technomic Publishing Co.,Inc.、West Port,Conne
ticut、29〜38（1980）参照。
リウレタン中の硬質セグメントと同様に機能すると考え
られる。例えば、ポリヘキサペプチド、特に（VAPGVG）
ｎは、４℃の水に溶解し、温度を上げると比較的狭い温
度範囲で凝集する。凝集温度範囲は濃度増加に伴って低
温側に移行する。ポリペンタペプチドの凝集と対照的
に、ポリヘキサペプチドの凝集は水中で可逆性でない。
凝集体をトリフルオロエタノール‐水混合物に再溶解し
凍結乾燥すると水溶性が回復する。従って、ポリヘキサ
ペプチドの加熱による凝集は真の不可逆反応ではない。
これは、結合によって疎水性リッジの絡み合いが生じポ
リヘキサペプチドがより堅固な（rigid）構造をもつこ
とに起因すると考えられる。従って、ヘキサペプチド反
復配列とペンタペプチド反復配列とを含むコポリマーに
おいては、ヘキサペプチド反復配列が選択的に結合し
（即ち集合してクラスターを形成し）、剛性のヘキサペ
プチド単位のクラスターが柔軟なポリペンタペプチドま
たはポリテトラペプチドセグメントによって分離されて
おり、複合材料の剛性が強化され複合材料の弾性率及び
引張強度が向上している。これはセグメント化ポリウレ
タンの硬質セグメント及び軟質セグメントの場合と全く
同様である。Ulrich等、Synyhetic Biochemical Polyme
rs:Concepts and Applications,Szycher and Robinson,
Eds.Technomic Publishing Co.,Inc.、West Port,Conne
ticut、29〜38（1980）参照。
ポリヘキサペプチド‐ポリヘキサペプチド相互作用は主
としてポリペンタペプチドからなるマトリックス内部で
生じることが研究の結果判明した。これは、合成エラス
トマー性ポリペプチド材料における硬質セグメントの役
割と一致する弾性率の増加によって証明される。これら
の結果はまた、ヘキサペプチド反復単位の疎水性リッジ
のくし歯形絡み合いとも一致する。本発明のヘキサマー
セグメントを含む好ましい材料は、一般式（EmHn）ｐ
〔式中、Ｅはエラストマー性テトラペプチドまたはペン
タペプチド単位を示し、Ｈはヘキサペプチド単位を示
す〕で示される。特に好ましい材料は、ｍが１〜100
（好ましくは３〜25）、ｎが３以上（好ましくは５〜19
及び≦ｍ）、ｐが50〜5000好ましくは500〜2000の残基
をもつ単一ポリペプチド配列を与える値（好ましくはｐ
＝10〜100）を示すポリマーである。式（EmHn）ｐは、
特に注釈がなければ必ずしもブロックコポリマーを示さ
ないこと、反復単位を指定した比で含み少なくとも３つ
の序列重合ヘキサマーがランダムに存在するランダムコ
ポリマーを示してもよいことに注目されたい。典型的に
は、エラストマー単位対ヘキサマー単位の比は1:1〜10:
1である。
としてポリペンタペプチドからなるマトリックス内部で
生じることが研究の結果判明した。これは、合成エラス
トマー性ポリペプチド材料における硬質セグメントの役
割と一致する弾性率の増加によって証明される。これら
の結果はまた、ヘキサペプチド反復単位の疎水性リッジ
のくし歯形絡み合いとも一致する。本発明のヘキサマー
セグメントを含む好ましい材料は、一般式（EmHn）ｐ
〔式中、Ｅはエラストマー性テトラペプチドまたはペン
タペプチド単位を示し、Ｈはヘキサペプチド単位を示
す〕で示される。特に好ましい材料は、ｍが１〜100
（好ましくは３〜25）、ｎが３以上（好ましくは５〜19
及び≦ｍ）、ｐが50〜5000好ましくは500〜2000の残基
をもつ単一ポリペプチド配列を与える値（好ましくはｐ
＝10〜100）を示すポリマーである。式（EmHn）ｐは、
特に注釈がなければ必ずしもブロックコポリマーを示さ
ないこと、反復単位を指定した比で含み少なくとも３つ
の序列重合ヘキサマーがランダムに存在するランダムコ
ポリマーを示してもよいことに注目されたい。典型的に
は、エラストマー単位対ヘキサマー単位の比は1:1〜10:
1である。
ポリペンタペプチド及びγ放射線架橋ポリペンタペプチ
ドに関する生体適合性試験をウサギを用いて実施した。
材料は生体適合性で生体分解性であることが判明した。
ヘキサペプチド配列を組み込んだ本発明材料は、ポリヘ
キサペプチド配列が類似であるから同じ特性をもつはず
である。実際、多くのタイプの合成生体適合性材料にと
って分解が遅いのは望ましい特性である。血管補綴の場
合、かかる合成バイオ材料は新しい血管壁の形成を支え
る暫定骨格の機能を果たす。本発明のエラストマー性ポ
リペプチドバイオ材料を用いると、ヘキサペプチド単位
の走化性を利用した適応性のある血管補綴が開始され十
分な時間の経過後に外来補綴材料が識別できない血管壁
が再構成され得る。
ドに関する生体適合性試験をウサギを用いて実施した。
材料は生体適合性で生体分解性であることが判明した。
ヘキサペプチド配列を組み込んだ本発明材料は、ポリヘ
キサペプチド配列が類似であるから同じ特性をもつはず
である。実際、多くのタイプの合成生体適合性材料にと
って分解が遅いのは望ましい特性である。血管補綴の場
合、かかる合成バイオ材料は新しい血管壁の形成を支え
る暫定骨格の機能を果たす。本発明のエラストマー性ポ
リペプチドバイオ材料を用いると、ヘキサペプチド単位
の走化性を利用した適応性のある血管補綴が開始され十
分な時間の経過後に外来補綴材料が識別できない血管壁
が再構成され得る。
本発明のポリペンタペプチドまたはポリテトラペプチド
エラストマーに組み込まれるヘキサペプチドの量は勿
論、所望の弾性率及び引張強度に応じて調節される。相
対的に少ない量でヘキサペプチドを混入すると弾性率及
び引張強度の増加は小さい。導入量の相対比を大きくす
ると弾性率及び引張強度の増加も大きい。従って、弾性
率の任意の増加に必要な量を簡単な実験によって決定し
得る。しかしながら、得られたコポリマーが生物医学的
用途に十分な弾性を維持するためには前述の割合が好ま
しい。
エラストマーに組み込まれるヘキサペプチドの量は勿
論、所望の弾性率及び引張強度に応じて調節される。相
対的に少ない量でヘキサペプチドを混入すると弾性率及
び引張強度の増加は小さい。導入量の相対比を大きくす
ると弾性率及び引張強度の増加も大きい。従って、弾性
率の任意の増加に必要な量を簡単な実験によって決定し
得る。しかしながら、得られたコポリマーが生物医学的
用途に十分な弾性を維持するためには前述の割合が好ま
しい。
完成バイオエラストマーを形成するためにヘキサペプチ
ドセグメントと共に使用されるエラストマー性単位は、
発明の背景で前述した先行の特許及び特許出願に開示さ
れている。これらの文献の記載内容は本明細書に含まれ
るものとする。これらの文献は、本発明のエラストマー
性成分を形成すべく利用され得るエラストマー性ペプチ
ド単位を開示している。先行発明のエラストマー性ペン
タペプチド、テトラペプチド及びD-アミノ酸含有のテト
ラ‐及びペンタペプチドエラストマー性単位の本質的な
特徴は、タンパク質の二次構造中に規則的に反復するβ
ターン配列が存在すること、即ちそのペプチド鎖のコン
ホーメーションにある。βターンの特徴は、式 で示される10個の原子の水素結合した環である。この式
のR1からR5はそれぞれのアミノ酸残基の側基を示す。
ドセグメントと共に使用されるエラストマー性単位は、
発明の背景で前述した先行の特許及び特許出願に開示さ
れている。これらの文献の記載内容は本明細書に含まれ
るものとする。これらの文献は、本発明のエラストマー
性成分を形成すべく利用され得るエラストマー性ペプチ
ド単位を開示している。先行発明のエラストマー性ペン
タペプチド、テトラペプチド及びD-アミノ酸含有のテト
ラ‐及びペンタペプチドエラストマー性単位の本質的な
特徴は、タンパク質の二次構造中に規則的に反復するβ
ターン配列が存在すること、即ちそのペプチド鎖のコン
ホーメーションにある。βターンの特徴は、式 で示される10個の原子の水素結合した環である。この式
のR1からR5はそれぞれのアミノ酸残基の側基を示す。
一連のβターンによって形成される螺旋構造は、より普
遍的なαヘリックスほど密でない。その結果、水素結合
に関与する原子の間にある原子はαヘリックスに比較し
て運動の自由度が比較的大きい。このことは特にペプチ
ド部分の揺動において顕著である。揺動は、揺動部分の
両側の２つの単結合の同時回転運動を含むねじれ振動を
意味する。揺動に関与する部分は、単一ペプチド結合で
もよくまたは複数のペプチド残基でもよい。適当な運動
の自由度が存在するためには、ペプチド結合のカルボニ
ル酸素とアミノ水素とが分子の別の部または別のペプチ
ド分子に対する運動制限的水素結合に関与しないことが
重要である。さもないと、揺動に対するより大きいエネ
ルギ障壁が存在し運動が制限されることになる。βター
ンにおいては運動の自由をもつ非水素結合セグメントが
水素結合点の間に存在するので、これらのセグメントは
揺動能力を維持し揺動可能にサスペンドしている。即
ち、揺動可能にサスペンドした活性のセグメントは比較
的水素結合の少ない反復βターンをもち、これがエラス
トマー性ポリマーの構造的特徴を構成する。
遍的なαヘリックスほど密でない。その結果、水素結合
に関与する原子の間にある原子はαヘリックスに比較し
て運動の自由度が比較的大きい。このことは特にペプチ
ド部分の揺動において顕著である。揺動は、揺動部分の
両側の２つの単結合の同時回転運動を含むねじれ振動を
意味する。揺動に関与する部分は、単一ペプチド結合で
もよくまたは複数のペプチド残基でもよい。適当な運動
の自由度が存在するためには、ペプチド結合のカルボニ
ル酸素とアミノ水素とが分子の別の部または別のペプチ
ド分子に対する運動制限的水素結合に関与しないことが
重要である。さもないと、揺動に対するより大きいエネ
ルギ障壁が存在し運動が制限されることになる。βター
ンにおいては運動の自由をもつ非水素結合セグメントが
水素結合点の間に存在するので、これらのセグメントは
揺動能力を維持し揺動可能にサスペンドしている。即
ち、揺動可能にサスペンドした活性のセグメントは比較
的水素結合の少ない反復βターンをもち、これがエラス
トマー性ポリマーの構造的特徴を構成する。
かかる分子が大きい揺動の自由を有し得る別の要因は、
鎖内及び鎖間のいずれにおいてもアミノ酸残基間に前記
水素結合以外の極性相互作用が存在しないことである。
存在するアミノ酸残基は一般に、すべて疎水性であるか
またはグリシンであり、従って空間を越える有意な力を
相互間に作用させない。荷電基または極性基が存在する
ときは、静電相互作用が揺動の自由を制限し、弛緩（非
伸張）形態の分子中で可能な状態の種類が制限される。
しかしながら、極性及び荷電アミノ酸残基の存在がポリ
ペプチド分子全体の弾性を破壊しない限りはこれらの存
在を厳密に排除しなくてもよい。例えば天然ブタトロポ
エラスチンのポリペンタペプチド配列中にセリン残基が
存在することがあってもこのセリン残基は弾性を破壊し
ない。従って、本発明のエラストマー性ポリペプチドの
製造には疎水性アミノ酸残基及びグリシンが好ましい
が、その他のアミノ酸残基が少量存在してもよい。
鎖内及び鎖間のいずれにおいてもアミノ酸残基間に前記
水素結合以外の極性相互作用が存在しないことである。
存在するアミノ酸残基は一般に、すべて疎水性であるか
またはグリシンであり、従って空間を越える有意な力を
相互間に作用させない。荷電基または極性基が存在する
ときは、静電相互作用が揺動の自由を制限し、弛緩（非
伸張）形態の分子中で可能な状態の種類が制限される。
しかしながら、極性及び荷電アミノ酸残基の存在がポリ
ペプチド分子全体の弾性を破壊しない限りはこれらの存
在を厳密に排除しなくてもよい。例えば天然ブタトロポ
エラスチンのポリペンタペプチド配列中にセリン残基が
存在することがあってもこのセリン残基は弾性を破壊し
ない。従って、本発明のエラストマー性ポリペプチドの
製造には疎水性アミノ酸残基及びグリシンが好ましい
が、その他のアミノ酸残基が少量存在してもよい。
βヘリックスの安定性及び動特性を決定するためにエラ
ストマー性成分の反復単位のサイズが重要である。４つ
より少ないかまたは５つより多いアミノ酸残基をもつ反
復単位は所望の揺動度をもつβヘリックスを容易に形成
しない。有効なβターンを形成するために３つのアミノ
酸残基はあまりに短い。また、６つのアミノ酸残基では
介在セグメントが長すぎてその他のコンホーメーション
がエネルギ的に不安定になる。従って、本発明のエラス
トマーは、エラストマー性成分中にテトラペプチドまた
はペンタペプチド反復配列をもつポリペプチドに限定さ
れる。米国特許第4500700号に開示されたような反対キ
ラリティをもつアミノ酸残基を３位に含むエラストマー
は、簡単に後述するようなポリペンタペプチドまたはポ
リテトラペプチドに限定されると考えられる。ポリペン
タペプチドが特に重要である。
ストマー性成分の反復単位のサイズが重要である。４つ
より少ないかまたは５つより多いアミノ酸残基をもつ反
復単位は所望の揺動度をもつβヘリックスを容易に形成
しない。有効なβターンを形成するために３つのアミノ
酸残基はあまりに短い。また、６つのアミノ酸残基では
介在セグメントが長すぎてその他のコンホーメーション
がエネルギ的に不安定になる。従って、本発明のエラス
トマーは、エラストマー性成分中にテトラペプチドまた
はペンタペプチド反復配列をもつポリペプチドに限定さ
れる。米国特許第4500700号に開示されたような反対キ
ラリティをもつアミノ酸残基を３位に含むエラストマー
は、簡単に後述するようなポリペンタペプチドまたはポ
リテトラペプチドに限定されると考えられる。ポリペン
タペプチドが特に重要である。
エラストマー性反復単位中の３位のグリシン残基を疎水
性D-残基で選択的に置換すると、より高い弾性率をもつ
エラストマーが得られる。前記のごときエラスチンのポ
リペンタペプチド、TypeII Pro2‐Gly3のβターンのコ
ンホーメーションの主要な特徴の研究によって、３位の
D-残基がβターンを安定させることが判明した。Gly3残
基をD-アミノ酸残基で置換すると、Gly3残基をもつ対応
分子で得られる値の約２倍の弾性（ヤング）率をもつエ
ラストマー性分子が（架橋後に）得られる。
性D-残基で選択的に置換すると、より高い弾性率をもつ
エラストマーが得られる。前記のごときエラスチンのポ
リペンタペプチド、TypeII Pro2‐Gly3のβターンのコ
ンホーメーションの主要な特徴の研究によって、３位の
D-残基がβターンを安定させることが判明した。Gly3残
基をD-アミノ酸残基で置換すると、Gly3残基をもつ対応
分子で得られる値の約２倍の弾性（ヤング）率をもつエ
ラストマー性分子が（架橋後に）得られる。
反対キラリティをもつアミノ酸残基を含む反復単位を使
用するときは、３位のアミノ酸残基が疎水性D-アミノ酸
であるのが好ましい。但しその他のD-アミノ酸も本発明
の範囲内に包含されると考えてよい。アミノ酸側鎖に10
個以下の炭素原子をもつアミノ酸残基が好ましい。好ま
しい疎水性側鎖は、アルキル、アリール及びアリールア
ルキル〔但し、アリールはフェニルまたはアルキル置換
フェニル基〕である。特に好ましい側鎖は、D-アラニ
ン、D-バリン、D-ロイシン、D-イソロイシン、D-フェニ
ルアラニン、D-2-アミノブタン酸の残基、及び同様のサ
イズ、極性及びキラリティをもつその他の分子である。
α水素をもつαアミノ酸残基中に１〜５個の炭素原子を
含むアルキル側鎖が特に好ましい。
用するときは、３位のアミノ酸残基が疎水性D-アミノ酸
であるのが好ましい。但しその他のD-アミノ酸も本発明
の範囲内に包含されると考えてよい。アミノ酸側鎖に10
個以下の炭素原子をもつアミノ酸残基が好ましい。好ま
しい疎水性側鎖は、アルキル、アリール及びアリールア
ルキル〔但し、アリールはフェニルまたはアルキル置換
フェニル基〕である。特に好ましい側鎖は、D-アラニ
ン、D-バリン、D-ロイシン、D-イソロイシン、D-フェニ
ルアラニン、D-2-アミノブタン酸の残基、及び同様のサ
イズ、極性及びキラリティをもつその他の分子である。
α水素をもつαアミノ酸残基中に１〜５個の炭素原子を
含むアルキル側鎖が特に好ましい。
エラストマー性反復単位及び得られるポリペプチドの残
りの部分を合成するための個々のアミノ酸の選択におい
て、得られた構造がβヘリックス中に揺動可能にサスペ
ンドしたセグメントを含むという条件以外の制約はな
い。最近になって、ポリペプチドのαアミノ酸配列から
βターンの発生を予測することが可能になったので、好
ましいアミノ酸はαアミノ酸であるがこれに限定はされ
ない。βターンの予測も含めてタンパク質のコンホーメ
ーションの予測に関する論文はChou及びFasman、Ann.Re
v.Biochem.、47、251（1978）である。この論文の内容
は本明細書に含まれるものとする。疎水性アミノ酸に存
在する側鎖は一般に、かなりの非制限的なターン間の疎
水性相互作用を伴ってヘリックスの表面から外側に延び
るので、該側鎖のサイズはβヘリックスに大きい影響を
与えない。しかしながら鎖間相互作用を最小にするため
には側鎖が10個以下の炭素原子を含むのが好ましい。好
ましい疎水性側鎖は３位に関して前述した側鎖と同じで
ある。更に、本発明に到達するまでの研究によれば、好
ましいアミノ酸側鎖は１〜４個の炭素原子をもつ水素ま
たは炭化水素鎖であると考えられる。特に好ましい残基
の例は、グリシン及び天然L-アミノ酸、アラニン、バリ
ン、ロイシン及びイソロイシン並びに近縁の分子例えば
2-メチル‐2-アミノプロパン酸、L-2-アミノブタン酸、
L-2-メチル‐2-アミノブタン酸である。α炭素がα水素
をもつのが好ましい。プロリンも好ましいアミノ酸であ
る。
りの部分を合成するための個々のアミノ酸の選択におい
て、得られた構造がβヘリックス中に揺動可能にサスペ
ンドしたセグメントを含むという条件以外の制約はな
い。最近になって、ポリペプチドのαアミノ酸配列から
βターンの発生を予測することが可能になったので、好
ましいアミノ酸はαアミノ酸であるがこれに限定はされ
ない。βターンの予測も含めてタンパク質のコンホーメ
ーションの予測に関する論文はChou及びFasman、Ann.Re
v.Biochem.、47、251（1978）である。この論文の内容
は本明細書に含まれるものとする。疎水性アミノ酸に存
在する側鎖は一般に、かなりの非制限的なターン間の疎
水性相互作用を伴ってヘリックスの表面から外側に延び
るので、該側鎖のサイズはβヘリックスに大きい影響を
与えない。しかしながら鎖間相互作用を最小にするため
には側鎖が10個以下の炭素原子を含むのが好ましい。好
ましい疎水性側鎖は３位に関して前述した側鎖と同じで
ある。更に、本発明に到達するまでの研究によれば、好
ましいアミノ酸側鎖は１〜４個の炭素原子をもつ水素ま
たは炭化水素鎖であると考えられる。特に好ましい残基
の例は、グリシン及び天然L-アミノ酸、アラニン、バリ
ン、ロイシン及びイソロイシン並びに近縁の分子例えば
2-メチル‐2-アミノプロパン酸、L-2-アミノブタン酸、
L-2-メチル‐2-アミノブタン酸である。α炭素がα水素
をもつのが好ましい。プロリンも好ましいアミノ酸であ
る。
エラストマー性成分の反復単位の所与の位置毎に好まし
いアミノ酸残基が特定できる。第１アミノ酸残基として
はバリン、ロイシンまたはイソロイシンが好ましい。第
２はプロリンが好ましい。第３については前述した。第
４はバリン、ロイシンまたはイソロイシンが好ましい。
第５残基としてはグリシンが好ましい。
いアミノ酸残基が特定できる。第１アミノ酸残基として
はバリン、ロイシンまたはイソロイシンが好ましい。第
２はプロリンが好ましい。第３については前述した。第
４はバリン、ロイシンまたはイソロイシンが好ましい。
第５残基としてはグリシンが好ましい。
本文中に記載のごとく第３アミノ酸残基が反対キラリテ
ィをもつ反復単位から全体が構成されるエラストマー性
成分は、全部のアミノ酸が同じキラリティをもつ以外は
全く同じである米国特許第4137852号に記載のごときポ
リペプチドの約２倍の弾性率をもつ。従って、モノマー
混合物を使用し隣合うペプチド鎖間の架橋の量をコント
ロールすることによって弾性率を容易に変更できる。弾
性率は架橋の数に比例するが厳密に直線状に比例するわ
けではない。反対キラリティをもつアミノ酸残基の使用
によって前記のごとく得られる弾性率の変更は、本発明
のメカニズムとは全く異なるメカニズムに基づくことに
留意されたい。更にこのような従来技術のエラストマー
においては引張強度の増加は全く観察されない。
ィをもつ反復単位から全体が構成されるエラストマー性
成分は、全部のアミノ酸が同じキラリティをもつ以外は
全く同じである米国特許第4137852号に記載のごときポ
リペプチドの約２倍の弾性率をもつ。従って、モノマー
混合物を使用し隣合うペプチド鎖間の架橋の量をコント
ロールすることによって弾性率を容易に変更できる。弾
性率は架橋の数に比例するが厳密に直線状に比例するわ
けではない。反対キラリティをもつアミノ酸残基の使用
によって前記のごとく得られる弾性率の変更は、本発明
のメカニズムとは全く異なるメカニズムに基づくことに
留意されたい。更にこのような従来技術のエラストマー
においては引張強度の増加は全く観察されない。
アミノ酸及び該アミノ酸から製造されるポリペプチドが
キラリティをもつので、キラル中心をもつアミノ酸全部
が前記とは反対のキラリティをもつポリペンタペプチド
反復配列、即ちL-アミノ酸残基がD-アミノ酸残基で置換
されているポリペンタペプチド反復配列を使用すること
によって同様に有効なポリペプチドを製造できる。L-及
びD-アミノ酸の双方が市販されており、本発明のポリペ
プチド合成の出発材料として例えば後述の方法において
使用できる。従って、本発明の双方の種が容易に製造で
きる。しかしながらD-アミノ酸は比較的高価なため、エ
ラストマー性成分のアミノ酸残基の全部または大部分が
L-α‐アミノ酸に由来し３位の残基だけがD-アミノ酸に
由来する種が最も好ましい。
キラリティをもつので、キラル中心をもつアミノ酸全部
が前記とは反対のキラリティをもつポリペンタペプチド
反復配列、即ちL-アミノ酸残基がD-アミノ酸残基で置換
されているポリペンタペプチド反復配列を使用すること
によって同様に有効なポリペプチドを製造できる。L-及
びD-アミノ酸の双方が市販されており、本発明のポリペ
プチド合成の出発材料として例えば後述の方法において
使用できる。従って、本発明の双方の種が容易に製造で
きる。しかしながらD-アミノ酸は比較的高価なため、エ
ラストマー性成分のアミノ酸残基の全部または大部分が
L-α‐アミノ酸に由来し３位の残基だけがD-アミノ酸に
由来する種が最も好ましい。
３位にグリシン残基が存在するエラストマー性成分の製
造方法は、Rapaka及びUrry、Int.J.Peptide Protein Re
s.、11、97（1978）、Urry等、Biochemistry、13、609
（1974）及びUrry等、J.Mol.Biol.、96、101（1975）に
記載されている。これらの文献の内容は本発明に含まれ
るものとする。これらのペプチド合成方法は簡単であ
り、本発明のポリマーを製造するために必要に応じて容
易に修正できる。ポリペプチド合成の一般方法の非限定
例を以下に簡単に説明する。
造方法は、Rapaka及びUrry、Int.J.Peptide Protein Re
s.、11、97（1978）、Urry等、Biochemistry、13、609
（1974）及びUrry等、J.Mol.Biol.、96、101（1975）に
記載されている。これらの文献の内容は本発明に含まれ
るものとする。これらのペプチド合成方法は簡単であ
り、本発明のポリマーを製造するために必要に応じて容
易に修正できる。ポリペプチド合成の一般方法の非限定
例を以下に簡単に説明する。
本発明のエラストマー性コポリマーの形成の第１段階に
おいては一般に、種々のペプチドモノマーの合成を行な
う。本発明のポリマーの構成単位を合成するために任意
の従来のペプチド分子製造方法を使用し得る。例えば、
p-トシレートのベンジルエステルをC-末端アミノ酸とし
て出発する従来の溶液法によって合成を実施してもよ
い。次に、水溶性カルボジイミドと1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾールを用い各アミノ酸を成長ペプチド鎖に順次
結合する。使用される代表的カルボジイミドは、1-（3-
ジメチルアミノプロピル）‐3-エチルカルボジイミド塩
酸塩（EDCI）である。結合反応中にアミノ基は保護され
ている。縮合が生じた後に保護基を除去する。適当な保
護基はtert-ブチルオキシカルボニル（Boc）である。こ
れはトリフルオロ酢酸によって容易に除去され得る。
おいては一般に、種々のペプチドモノマーの合成を行な
う。本発明のポリマーの構成単位を合成するために任意
の従来のペプチド分子製造方法を使用し得る。例えば、
p-トシレートのベンジルエステルをC-末端アミノ酸とし
て出発する従来の溶液法によって合成を実施してもよ
い。次に、水溶性カルボジイミドと1-ヒドロキシベンゾ
トリアゾールを用い各アミノ酸を成長ペプチド鎖に順次
結合する。使用される代表的カルボジイミドは、1-（3-
ジメチルアミノプロピル）‐3-エチルカルボジイミド塩
酸塩（EDCI）である。結合反応中にアミノ基は保護され
ている。縮合が生じた後に保護基を除去する。適当な保
護基はtert-ブチルオキシカルボニル（Boc）である。こ
れはトリフルオロ酢酸によって容易に除去され得る。
これらのエラストマー性化合物及びこれらの化合物を含
有する種々の組成物の構造、合成及び使用は前記に引用
した特許出願に十分に開示されている。本発明はこれら
のエラストマー性成分自体に係わるものでなく、ヘキサ
マーセグメントを含有する完全エラストマー性材料の形
成に使用することに係る。
有する種々の組成物の構造、合成及び使用は前記に引用
した特許出願に十分に開示されている。本発明はこれら
のエラストマー性成分自体に係わるものでなく、ヘキサ
マーセグメントを含有する完全エラストマー性材料の形
成に使用することに係る。
エラストマーと弾性調節ヘキサペプチド成分とを含有す
る本発明の最終エラストマー性ポリペプチドの合成はタ
ンパク質学者には簡単で容易である。例えば、Li及びYa
mashiro、J.Amer.Chem.Soc.、92、7608〜7609（1970）
を参照するとよい。この文献の内容は本発明に含まれる
ものとする。得られたポリペプチドは一般に、式Ｘ
［（エラストマー単位）ｍ（ヘキサマー単位）ｎ］n-Y
〔式中、Ｘ及びＹは夫々、分子のアミノ末端及びカルボ
キシル末端の任意の化学的適合性の末端基を示し、ｍ、
ｎ及びｐは前記と同義］で示される構造をもつ。ランダ
ムコポリマーも適当であるがブロックコポリマーが好ま
しい。ブロックコポリマーは自動ペプチドシンセサイザ
ー中で逐次合成されるかまたは活性エラストマー性単位
と（好ましくは）ヘキサペプチド単位とから成るプレフ
ォーム単位を反応させることによって合成され得る。後
者の方法を使用する場合、線状エラストマー性単位を配
向させる剪断撹拌法を使用し活性剤としてEDCIを使用す
るのが好ましい。比較的長時間反応させ、反応中にEDCI
を補充するのが好ましい。分子量10,000ダルトン以上で
好ましくは100,000ダルトンまでのポリペプチドが特に
好ましい。１つ以上のアミノ酸残基またはアミノ酸残基
のセグメント（例えば後述する架橋セグメント）が、得
られる分子の弾性及び生体適合性が完全には破壊されな
い程度にポリペプチド鎖中に散在してもよい。
る本発明の最終エラストマー性ポリペプチドの合成はタ
ンパク質学者には簡単で容易である。例えば、Li及びYa
mashiro、J.Amer.Chem.Soc.、92、7608〜7609（1970）
を参照するとよい。この文献の内容は本発明に含まれる
ものとする。得られたポリペプチドは一般に、式Ｘ
［（エラストマー単位）ｍ（ヘキサマー単位）ｎ］n-Y
〔式中、Ｘ及びＹは夫々、分子のアミノ末端及びカルボ
キシル末端の任意の化学的適合性の末端基を示し、ｍ、
ｎ及びｐは前記と同義］で示される構造をもつ。ランダ
ムコポリマーも適当であるがブロックコポリマーが好ま
しい。ブロックコポリマーは自動ペプチドシンセサイザ
ー中で逐次合成されるかまたは活性エラストマー性単位
と（好ましくは）ヘキサペプチド単位とから成るプレフ
ォーム単位を反応させることによって合成され得る。後
者の方法を使用する場合、線状エラストマー性単位を配
向させる剪断撹拌法を使用し活性剤としてEDCIを使用す
るのが好ましい。比較的長時間反応させ、反応中にEDCI
を補充するのが好ましい。分子量10,000ダルトン以上で
好ましくは100,000ダルトンまでのポリペプチドが特に
好ましい。１つ以上のアミノ酸残基またはアミノ酸残基
のセグメント（例えば後述する架橋セグメント）が、得
られる分子の弾性及び生体適合性が完全には破壊されな
い程度にポリペプチド鎖中に散在してもよい。
本発明のバイオエラストマー中に存在し得る末端基の例
は、遊離アミノ酸またはカルボン酸基またはその塩を含
むペプチド反復単位自体、及びポリペプチドの合成中に
存在したブロック基を保持するかもしくはポリペプチド
の形成後に付加されたブロック基をもつペプチドまたは
アミノ酸単位である。ブロック基の例は、分子のアミノ
末端ではt-ブチルオキシカルボニル、ホルミル及びアセ
チル、分子の酸末端ではメチルエステルのごときエステ
ル類、及びアンモニアとメチルアミンとのアミドのごと
きアミド類である。末端基は臨界的でなく、エラストマ
ー性成分のβターンのコンホーメーションを破壊せず分
子に全体として生体不適合性を与えない有機または無機
のいかなる基でもよい。
は、遊離アミノ酸またはカルボン酸基またはその塩を含
むペプチド反復単位自体、及びポリペプチドの合成中に
存在したブロック基を保持するかもしくはポリペプチド
の形成後に付加されたブロック基をもつペプチドまたは
アミノ酸単位である。ブロック基の例は、分子のアミノ
末端ではt-ブチルオキシカルボニル、ホルミル及びアセ
チル、分子の酸末端ではメチルエステルのごときエステ
ル類、及びアンモニアとメチルアミンとのアミドのごと
きアミド類である。末端基は臨界的でなく、エラストマ
ー性成分のβターンのコンホーメーションを破壊せず分
子に全体として生体不適合性を与えない有機または無機
のいかなる基でもよい。
分子を動的に励起してヘキサマー−ヘキサマー相互作用
を形成するためにエラストマー性及びヘキサペプチド反
復単位を含有するバイオエラストマーを加熱するのが好
ましい。材料の加熱によってヘキサマーセグメントが励
起され前記のごとき絡み合いを形成する。生成物が冷却
したときに、絡み合ったヘキサマー−ヘキサマーセグメ
ントがばらばらになる程に十分な運動エネルギは存在し
ない。
を形成するためにエラストマー性及びヘキサペプチド反
復単位を含有するバイオエラストマーを加熱するのが好
ましい。材料の加熱によってヘキサマーセグメントが励
起され前記のごとき絡み合いを形成する。生成物が冷却
したときに、絡み合ったヘキサマー−ヘキサマーセグメ
ントがばらばらになる程に十分な運動エネルギは存在し
ない。
この熱処理を行なうための試料の加熱温度は特定コポリ
マー毎に少なくとも２つの方法で容易に決定できる。第
１の方法では、コポリマー生成物の少量の試料で弾性率
を温度の関数として測定する。ヘキサマー−ヘキサマー
相互作用が開始する温度で弾性率が急激に増加する。ま
たは、混濁液の測定（実験の項で記載）によっても同じ
情報が与えられる。試料の白濁がヘキサマー領域の絡み
合いを示す。
マー毎に少なくとも２つの方法で容易に決定できる。第
１の方法では、コポリマー生成物の少量の試料で弾性率
を温度の関数として測定する。ヘキサマー−ヘキサマー
相互作用が開始する温度で弾性率が急激に増加する。ま
たは、混濁液の測定（実験の項で記載）によっても同じ
情報が与えられる。試料の白濁がヘキサマー領域の絡み
合いを示す。
本発明のバイオエラストマーは熱処理に完全に安定であ
る。例えば、（本発明のヘキサマーの欠如した）ポリペ
ンタペプチドは、80℃で24時間加熱しても分解しない
が、ポリヘキサペプチドは熱分解に対してより高い安定
性をもつ。本発明のバイオエラストマーはオートクレー
ブで処理することができ、これによりバイオエラストマ
ーの殺菌と弾性率及び引張強度の改良とを同時に達成す
ることができる。
る。例えば、（本発明のヘキサマーの欠如した）ポリペ
ンタペプチドは、80℃で24時間加熱しても分解しない
が、ポリヘキサペプチドは熱分解に対してより高い安定
性をもつ。本発明のバイオエラストマーはオートクレー
ブで処理することができ、これによりバイオエラストマ
ーの殺菌と弾性率及び引張強度の改良とを同時に達成す
ることができる。
本発明のバイオエラストマーを熱処理するときは、後述
するいかなる架橋処理よりも先に熱処理を行なうのが好
ましい。
するいかなる架橋処理よりも先に熱処理を行なうのが好
ましい。
本発明のバイオエラストマーは弾性率の向上を示すと共
に引張強度の向上を示し、従って本文中に記載したエラ
ストマー性単位のみから製造されたバイオエラストマー
よりも引裂強度が大きい。
に引張強度の向上を示し、従って本文中に記載したエラ
ストマー性単位のみから製造されたバイオエラストマー
よりも引裂強度が大きい。
修正された弾性率をもつエラストマー成分に付加したコ
ラーゲン状耐力成分を使用することによってより高い引
張強度をもつ改良補綴材料が製造され得る。このような
材料を得るためには、前記合成エラストマー性高分子と
より大きい強度をもつ第２材料とのコンパウンドを調製
する。第２材料は、複合繊維のコアを形成し、以後「コ
ラーゲン類似体」または「コア繊維」と指称する。コア
繊維なる用語は、第１繊維が第２材料によって被覆され
たエラストマー性複合材料の形態に限定されることな
く、補強繊維（コア繊維）がエラストマー性の第２成分
（ポリペプチド）に化学結合したその他の形態も包含す
る。例えば、エラストマー性ポリペプチド繊維は、けん
縮したコア繊維のセグメント間のストランドを形成して
もよい。本質的な特徴は、コア繊維の表面とエラストマ
ー性ポリペプチドとの間に（任意のタイプの）化学結合
が存在し、その結果、エラストマー性成分が伸張してい
るかまたは弛緩βヘリックスを再形成しているときに２
種類の成分が分離することである。化学結合は共有結合
でもよく、または、イオン結合、水素結合またはイオン
−双極子相互作用及び双極子−双極子相互作用のごとき
種々のタイプの静電相互作用の結果でもよい。共有結合
が好ましい。結合は公知の任意の方法で形成されるが、
共有結合を形成するときにはポリペプチドの官能基をコ
ア繊維の官能基と反応させる。官能基はポリペプチドま
たはコア繊維の一部として天然に存在してもよく、また
は、例えば形成済みのコア繊維またはポリペプチドを含
む適当な化学反応によって後で形成されてもよい。この
タイプの複合材料は米国特許第4474851号に十分に記載
されている。該特許の記載内容は本明細書に含まれるも
のとする。
ラーゲン状耐力成分を使用することによってより高い引
張強度をもつ改良補綴材料が製造され得る。このような
材料を得るためには、前記合成エラストマー性高分子と
より大きい強度をもつ第２材料とのコンパウンドを調製
する。第２材料は、複合繊維のコアを形成し、以後「コ
ラーゲン類似体」または「コア繊維」と指称する。コア
繊維なる用語は、第１繊維が第２材料によって被覆され
たエラストマー性複合材料の形態に限定されることな
く、補強繊維（コア繊維）がエラストマー性の第２成分
（ポリペプチド）に化学結合したその他の形態も包含す
る。例えば、エラストマー性ポリペプチド繊維は、けん
縮したコア繊維のセグメント間のストランドを形成して
もよい。本質的な特徴は、コア繊維の表面とエラストマ
ー性ポリペプチドとの間に（任意のタイプの）化学結合
が存在し、その結果、エラストマー性成分が伸張してい
るかまたは弛緩βヘリックスを再形成しているときに２
種類の成分が分離することである。化学結合は共有結合
でもよく、または、イオン結合、水素結合またはイオン
−双極子相互作用及び双極子−双極子相互作用のごとき
種々のタイプの静電相互作用の結果でもよい。共有結合
が好ましい。結合は公知の任意の方法で形成されるが、
共有結合を形成するときにはポリペプチドの官能基をコ
ア繊維の官能基と反応させる。官能基はポリペプチドま
たはコア繊維の一部として天然に存在してもよく、また
は、例えば形成済みのコア繊維またはポリペプチドを含
む適当な化学反応によって後で形成されてもよい。この
タイプの複合材料は米国特許第4474851号に十分に記載
されている。該特許の記載内容は本明細書に含まれるも
のとする。
一般には、分子の強度及び弾性を増加するためにポリペ
プチドの分子を使用以前にin vivoで架橋するのが好ま
しい。複合繊維を形成する場合には、ポリペプチドをコ
ア繊維に接着した後に架橋を行なうのが好ましい。結合
の生成方法は、本出願に記載の方法に限定されることな
く、エラストマー性コポリマーまたは複合繊維がエラス
トマーとして挙動することを阻止しない共有結合または
非共有結合を形成するいかなる方法でもよい。結合の適
当な形成方法及びタイプには、イオン化照射、ペプチド
反復単位及びコラーゲン類似体反復単位のアミノ酸残基
の化学的変性または置換を伴う架橋などがある。これに
より、例えばアミド結合、アルドール縮合、シッフ塩基
形成による相互化学反応（化学的架橋）、リシルオキシ
ダーゼによる酵素架橋、またはエステル形成を行なう反
応性側基が形成される。別の適当な架橋方法は、アミノ
側基として付着できるかまたは別個の拡散性分子として
導入できるカルベンまたはニトレンを発生させるような
光活性剤の使用である。
プチドの分子を使用以前にin vivoで架橋するのが好ま
しい。複合繊維を形成する場合には、ポリペプチドをコ
ア繊維に接着した後に架橋を行なうのが好ましい。結合
の生成方法は、本出願に記載の方法に限定されることな
く、エラストマー性コポリマーまたは複合繊維がエラス
トマーとして挙動することを阻止しない共有結合または
非共有結合を形成するいかなる方法でもよい。結合の適
当な形成方法及びタイプには、イオン化照射、ペプチド
反復単位及びコラーゲン類似体反復単位のアミノ酸残基
の化学的変性または置換を伴う架橋などがある。これに
より、例えばアミド結合、アルドール縮合、シッフ塩基
形成による相互化学反応（化学的架橋）、リシルオキシ
ダーゼによる酵素架橋、またはエステル形成を行なう反
応性側基が形成される。別の適当な架橋方法は、アミノ
側基として付着できるかまたは別個の拡散性分子として
導入できるカルベンまたはニトレンを発生させるような
光活性剤の使用である。
好ましいタイプの化学的架橋においては、いくつかの反
復単位が置換単位から成り、該置換単位のアミノ酸残基
の１つが反応性側鎖をもつアミノ酸残基で置換されたポ
リペプチドが製造される。好ましくは、いくつかの反復
単位中の残基の１つがアスパラギン酸及びグルタミン酸
のごときアミノジカルボン酸で置換された第１ポリペプ
チドバッチを製造し、いくつかの反復単位中のアミノ酸
残基の１つがリシンまたはオルニチンのごときジアミン
カルボン酸によって置換された第２のポリペプチドバッ
チを製造する。これらの２つのバッチの混合物をコア繊
維包囲シースに形成し、遊離アミノ及びカルボン酸側基
を反応させて架橋を形成する。このような架橋ポリペン
タペプチドの形成は米国特許第4187852号に記載されて
いる。該特許の記載内容は本発明に含まれるものとす
る。化学的架橋を使用する場合、コア繊維中で反応性官
能基を生じさせペプチドエラストマーとコア繊維との間
にも結合を生じさせる必要がある。かかる変性はポリマ
ー学者に周知であり、例えばアクリレートまたはメタク
リレートのグリシジルエーテル類（コアポリマーの形成
中に存在する反応性基の例）またはダクロンのテレフタ
ル酸部分に付加されたアミノまたはカルボン酸基（コア
繊維の形成後に形成される反応性基の例）が使用され
る。
復単位が置換単位から成り、該置換単位のアミノ酸残基
の１つが反応性側鎖をもつアミノ酸残基で置換されたポ
リペプチドが製造される。好ましくは、いくつかの反復
単位中の残基の１つがアスパラギン酸及びグルタミン酸
のごときアミノジカルボン酸で置換された第１ポリペプ
チドバッチを製造し、いくつかの反復単位中のアミノ酸
残基の１つがリシンまたはオルニチンのごときジアミン
カルボン酸によって置換された第２のポリペプチドバッ
チを製造する。これらの２つのバッチの混合物をコア繊
維包囲シースに形成し、遊離アミノ及びカルボン酸側基
を反応させて架橋を形成する。このような架橋ポリペン
タペプチドの形成は米国特許第4187852号に記載されて
いる。該特許の記載内容は本発明に含まれるものとす
る。化学的架橋を使用する場合、コア繊維中で反応性官
能基を生じさせペプチドエラストマーとコア繊維との間
にも結合を生じさせる必要がある。かかる変性はポリマ
ー学者に周知であり、例えばアクリレートまたはメタク
リレートのグリシジルエーテル類（コアポリマーの形成
中に存在する反応性基の例）またはダクロンのテレフタ
ル酸部分に付加されたアミノまたはカルボン酸基（コア
繊維の形成後に形成される反応性基の例）が使用され
る。
架橋の程度は、得られた複合繊維にエラストマー性が与
えられるような程度であり、所望の動的機械的特性を与
えるようにこのエラストマー性を調節できる。好ましく
は平均してエラストマー反復単位５〜100個毎に１つの
架橋が存在し、より好ましくはエラストマー反復単位10
〜50個毎に１つの架橋が存在する。試薬の割合を適当に
選択することによって化学的架橋の程度をコントロール
できる。単一分子中で非変性反復単位に対する反応性側
基をもつ反復単位の比は一般に1:1〜1:20、好ましくは
約1:5である。前記のごとくカルボキシレートまたはア
ミノ側基を含む２つのポリペプチドバッチを使用する場
合、アミノ側基含有ポリペプチドに対するカルボキシレ
ート側基含有ポリペプチドの比は4:1〜1:4の範囲であ
り、好ましくは約1:1である。
えられるような程度であり、所望の動的機械的特性を与
えるようにこのエラストマー性を調節できる。好ましく
は平均してエラストマー反復単位５〜100個毎に１つの
架橋が存在し、より好ましくはエラストマー反復単位10
〜50個毎に１つの架橋が存在する。試薬の割合を適当に
選択することによって化学的架橋の程度をコントロール
できる。単一分子中で非変性反復単位に対する反応性側
基をもつ反復単位の比は一般に1:1〜1:20、好ましくは
約1:5である。前記のごとくカルボキシレートまたはア
ミノ側基を含む２つのポリペプチドバッチを使用する場
合、アミノ側基含有ポリペプチドに対するカルボキシレ
ート側基含有ポリペプチドの比は4:1〜1:4の範囲であ
り、好ましくは約1:1である。
リシルオキシダーゼによって架橋され得る架橋単位を使
用した別の化学的架橋方法は米国特許出願第533524号に
記載されている。
用した別の化学的架橋方法は米国特許出願第533524号に
記載されている。
放射線架橋を実施する場合、コバルト60源からのγ放射
線の照射が適当である。コア繊維またはエラストマー性
ペプチド構造を過度に破壊することなく架橋作用を与え
るために必要なその他の放射線エネルギは簡単な実験に
よって容易に決定できる。放射線架橋を使用するときは
照射時間の長さ及び放射線エネルギによって架橋の程度
を決定できる。分子当たり少なくとも２つの架橋が必要
である。分子当たりの架橋の数と弾性率とは放射線量の
増加に伴って増加する。任意の所与の放射線エネルギ源
毎に任意の所望量の架橋に必要な時間を簡単な実験によ
って決定できる。非架橋ポリマーまたは複合繊維の試料
をイオン化エネルギ源で照射し、種々の長さの照射時間
に対して得られた弾性率を測定する。このようにしてポ
リマーまたは複合繊維の固有設計特性値に適合する必要
弾性率を与えるための所要照射時間を容易に決定でき
る。血管壁補綴デバイスを形成するためには、架橋複合
繊維の弾性（ヤング）率が106〜107dyne/cm2、好ましく
は約４×106dyne/cm2であるのが好ましい。
線の照射が適当である。コア繊維またはエラストマー性
ペプチド構造を過度に破壊することなく架橋作用を与え
るために必要なその他の放射線エネルギは簡単な実験に
よって容易に決定できる。放射線架橋を使用するときは
照射時間の長さ及び放射線エネルギによって架橋の程度
を決定できる。分子当たり少なくとも２つの架橋が必要
である。分子当たりの架橋の数と弾性率とは放射線量の
増加に伴って増加する。任意の所与の放射線エネルギ源
毎に任意の所望量の架橋に必要な時間を簡単な実験によ
って決定できる。非架橋ポリマーまたは複合繊維の試料
をイオン化エネルギ源で照射し、種々の長さの照射時間
に対して得られた弾性率を測定する。このようにしてポ
リマーまたは複合繊維の固有設計特性値に適合する必要
弾性率を与えるための所要照射時間を容易に決定でき
る。血管壁補綴デバイスを形成するためには、架橋複合
繊維の弾性（ヤング）率が106〜107dyne/cm2、好ましく
は約４×106dyne/cm2であるのが好ましい。
エラストマー性複合繊維は、製織によって織布を形成し
てもよく、または予備成形したコア繊維材料布の繊維の
表面にポリペプチドをコートし架橋させてエラストマー
布を形成してもよい。得られた布は弾性率106〜107dyne
/cm2をもち、適当な形状例えば管状に形成して得られた
製品を血管補綴に使用することが可能である。所望の管
状形態を得るための簡単な非限定例では、製織及びけん
縮された予備成形コア繊維材料の管を２つの同心管（例
えばガラス管）の間に配置し外側管にエラストマー性コ
ポリマーの水溶液を収容する。次にコアセルベーション
が生じる温度まで溶液温度を上昇させ、得られた含浸織
布組成物を適当な線量のγ線で放射線架橋させる。
てもよく、または予備成形したコア繊維材料布の繊維の
表面にポリペプチドをコートし架橋させてエラストマー
布を形成してもよい。得られた布は弾性率106〜107dyne
/cm2をもち、適当な形状例えば管状に形成して得られた
製品を血管補綴に使用することが可能である。所望の管
状形態を得るための簡単な非限定例では、製織及びけん
縮された予備成形コア繊維材料の管を２つの同心管（例
えばガラス管）の間に配置し外側管にエラストマー性コ
ポリマーの水溶液を収容する。次にコアセルベーション
が生じる温度まで溶液温度を上昇させ、得られた含浸織
布組成物を適当な線量のγ線で放射線架橋させる。
また、補強繊維及びエラストマー性繊維を別々に形成
し、これらを所望形態の布に編成することも可能であ
る。本質的に非弾性の第１繊維が強度を付与しエラスト
マー性ポリペプチド繊維が弾性を付与する。
し、これらを所望形態の布に編成することも可能であ
る。本質的に非弾性の第１繊維が強度を付与しエラスト
マー性ポリペプチド繊維が弾性を付与する。
本発明において使用できる補綴デバイスのタイプは限定
されない。しかしながら、人工静脈もしくは動脈または
人工皮膚のごとき再生組織に取り込まれる補綴デバイス
は好ましい。本発明の特に好ましい２つの具体例の１つ
は、走化性ポリペプチドが、米国特許第4280954号に記
載されたコラーゲン／グリコサミノグルカン複合材料と
共に使用される人工皮膚であり、いま１つは、走化性ポ
リペプチドが、米国特許第4187852号、1981年10月２日
付けの米国特許出願第308091号、1982年12月23日付けの
米国特許出願第452801号等に開示されたポリペプチドを
ベースとする生体適合性人工材料と共に使用されるもの
である。これらの特許及び特許出願の記載内容は本発明
に含まれるものとする。これらはペプチド含有材料であ
り、走化性ポリペプチドは前記方法を用い共有結合によ
ってかかる材料に容易に結合し得る。
されない。しかしながら、人工静脈もしくは動脈または
人工皮膚のごとき再生組織に取り込まれる補綴デバイス
は好ましい。本発明の特に好ましい２つの具体例の１つ
は、走化性ポリペプチドが、米国特許第4280954号に記
載されたコラーゲン／グリコサミノグルカン複合材料と
共に使用される人工皮膚であり、いま１つは、走化性ポ
リペプチドが、米国特許第4187852号、1981年10月２日
付けの米国特許出願第308091号、1982年12月23日付けの
米国特許出願第452801号等に開示されたポリペプチドを
ベースとする生体適合性人工材料と共に使用されるもの
である。これらの特許及び特許出願の記載内容は本発明
に含まれるものとする。これらはペプチド含有材料であ
り、走化性ポリペプチドは前記方法を用い共有結合によ
ってかかる材料に容易に結合し得る。
合成複合材料を適当な形状に形成後、血管代替物または
パッチとして使用するために、ヒトまたは動物の血管材
料の罹患部または欠損部に外科的に挿入する。管状材料
の各末端を欠損部分または外科的に切除した部分をもつ
血管の近位及び遠位の自由端に夫々結合させることによ
って静脈または動脈全体に置換すべく使用してもよい。
縫合または焼灼のごとき医学的に許容される付着が可能
な任意の手段によって、血液が実質的に漏れを生じるこ
となく管を流れるように取付ける。血管の一部分だけを
交換する必要があるときは、パッチ状に形成したエラス
トマー性複合材料を同様の方法で付着させる。また管状
材料を、動脈内膜切除後の罹患脈管内膜に置換するライ
ニングとして使用してもよい。
パッチとして使用するために、ヒトまたは動物の血管材
料の罹患部または欠損部に外科的に挿入する。管状材料
の各末端を欠損部分または外科的に切除した部分をもつ
血管の近位及び遠位の自由端に夫々結合させることによ
って静脈または動脈全体に置換すべく使用してもよい。
縫合または焼灼のごとき医学的に許容される付着が可能
な任意の手段によって、血液が実質的に漏れを生じるこ
となく管を流れるように取付ける。血管の一部分だけを
交換する必要があるときは、パッチ状に形成したエラス
トマー性複合材料を同様の方法で付着させる。また管状
材料を、動脈内膜切除後の罹患脈管内膜に置換するライ
ニングとして使用してもよい。
本発明のエラストマー性材料の別の用途も考えられる。
エラストマー自体または複合エラストマー性繊維は縫合
材として形成されてもよくまたは人工靭帯の形成に使用
されてもよい。前記のごとく、弾性率を容易にコントロ
ールできるので、得られる材料は、生物の天然部分の置
換または修復のために生物系においても広い用途をも
ち、また、現在は別のエラストマーが充当されている多
数の非生物的用途にも適当である。従って、任意の天然
弾性系、特にトロポエラスチンまたはエラスチンが天然
に存在する弾性系において、靭帯、腱、血管壁等のごと
き系の損傷部分を修復するために、本発明の人工エラス
トマー性コポリマーで置換する。
エラストマー自体または複合エラストマー性繊維は縫合
材として形成されてもよくまたは人工靭帯の形成に使用
されてもよい。前記のごとく、弾性率を容易にコントロ
ールできるので、得られる材料は、生物の天然部分の置
換または修復のために生物系においても広い用途をも
ち、また、現在は別のエラストマーが充当されている多
数の非生物的用途にも適当である。従って、任意の天然
弾性系、特にトロポエラスチンまたはエラスチンが天然
に存在する弾性系において、靭帯、腱、血管壁等のごと
き系の損傷部分を修復するために、本発明の人工エラス
トマー性コポリマーで置換する。
エラストマー性成分及びヘキサペプチド成分を含むエラ
ストマー性コポリマーは、弾性率及び引張強度を除いて
はエラストマー単位から製造された前記材料とほぼ同じ
エラストマー特性をもち同じ目的に有用である。
ストマー性コポリマーは、弾性率及び引張強度を除いて
はエラストマー単位から製造された前記材料とほぼ同じ
エラストマー特性をもち同じ目的に有用である。
以上では本発明の概要を説明した。更に、特定実施例に
関する以下の詳細な記載より本発明がより十分に理解さ
れよう。これらの実施例は本発明の非限定例であり特に
注釈がない限り本発明はこれらの実施例に限定されな
い。
関する以下の詳細な記載より本発明がより十分に理解さ
れよう。これらの実施例は本発明の非限定例であり特に
注釈がない限り本発明はこれらの実施例に限定されな
い。
実施例 略号:Boc、tert-ブチルオキシカルボニル:Bzl、ベンジ
ル;DMSO、ジメチルスルホキシド;DECI、1-（3-ジメチル
アミノプロピル）‐3-エチルカルボジイミド;HOBt、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール;IBCF、イソブチルクロロ
ホーメート;NMM、n-メチルモルフォリン;ONp、p-ニトロ
フェニルエステル;TFA、トリフルオロ酢酸;A、アラニ
ン;G、グリシン;V、バリン;P、プロリン;PPP、ポリペン
タペプチド（VPGVG）n;PHP、ポリヘキサペプチド（VAPG
VG）n;序列共重合Ｐ（HP）Ｐポリヘキサペンタペプチド 実験の詳細 ペプチド合成 ヘキサペプチド配列Boc-（VAPGVG）n-OCH3〔ｎ＝２、３
及び４〕の序列共重合ポリペプチドの合成を従来の溶液
方法で流れ図Ｉに従って行なった。
ル;DMSO、ジメチルスルホキシド;DECI、1-（3-ジメチル
アミノプロピル）‐3-エチルカルボジイミド;HOBt、ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール;IBCF、イソブチルクロロ
ホーメート;NMM、n-メチルモルフォリン;ONp、p-ニトロ
フェニルエステル;TFA、トリフルオロ酢酸;A、アラニ
ン;G、グリシン;V、バリン;P、プロリン;PPP、ポリペン
タペプチド（VPGVG）n;PHP、ポリヘキサペプチド（VAPG
VG）n;序列共重合Ｐ（HP）Ｐポリヘキサペンタペプチド 実験の詳細 ペプチド合成 ヘキサペプチド配列Boc-（VAPGVG）n-OCH3〔ｎ＝２、３
及び４〕の序列共重合ポリペプチドの合成を従来の溶液
方法で流れ図Ｉに従って行なった。
Urry等、Int.J.Pept.Protein Res.、７、367〜378（197
5）に記載のごとく調製したBoc-VAPGGVG-OCH3（Ｉ）をT
FAでブロック解除し、HOBtの存在下にBoc-VAPGVG-ONp
（II）と結合してBoc-(VAPGVG)2‐OCH3（III）を製造し
た。IIIのブロック解除後、水溶性カルボジイミド、EDC
Iを使用してBoc-VAPGGVG-OH（IV）と結合させ、１つ高
次の同族体Ｖを得た。Boc-(VAPGVG)4‐OCH3（VI）も同
様の方法で得られた。ｎ＝２及び３のオリゴヘキサペプ
チドの合成及び純度をC-13NMRで確認した。
5）に記載のごとく調製したBoc-VAPGGVG-OCH3（Ｉ）をT
FAでブロック解除し、HOBtの存在下にBoc-VAPGVG-ONp
（II）と結合してBoc-(VAPGVG)2‐OCH3（III）を製造し
た。IIIのブロック解除後、水溶性カルボジイミド、EDC
Iを使用してBoc-VAPGGVG-OH（IV）と結合させ、１つ高
次の同族体Ｖを得た。Boc-(VAPGVG)4‐OCH3（VI）も同
様の方法で得られた。ｎ＝２及び３のオリゴヘキサペプ
チドの合成及び純度をC-13NMRで確認した。
モノマー配列H-VAPGVG-ONpを出発物質としてポリヘキサ
ペプチドH-（VAPGVG）n-V-OCH3を合成した。最近には、
PPPの製造の場合に、モノマー配列中のＣ末端アミノ酸
としてProが存在する置換体、例えばH-VPGVG-ONpの代わ
りにH-GVGVP-ONpが存在する置換体を用いると極めて高
い分子量のポリマー（約100,000ダルトン）が得られる
ことが知見された（Urry等、Biocompatibility of Natu
ral Tissues and Their Synthetic Analogues（D.F.Wil
liams、Ed.）CRC Press Inc.Boca Raton、Florida、89
〜116（1985）。従って、モノマー配列中にＣ末端アミ
ノ酸としてProをもつポリヘキサペプチドの製造にも同
様の方法を使用できる。ポリ（GVGVAP）‐OHの合成を流
れ図IIに示す。生成物をH-GVG（VAPGVG）nVAP-OHと書く
ことも勿論可能である。
ペプチドH-（VAPGVG）n-V-OCH3を合成した。最近には、
PPPの製造の場合に、モノマー配列中のＣ末端アミノ酸
としてProが存在する置換体、例えばH-VPGVG-ONpの代わ
りにH-GVGVP-ONpが存在する置換体を用いると極めて高
い分子量のポリマー（約100,000ダルトン）が得られる
ことが知見された（Urry等、Biocompatibility of Natu
ral Tissues and Their Synthetic Analogues（D.F.Wil
liams、Ed.）CRC Press Inc.Boca Raton、Florida、89
〜116（1985）。従って、モノマー配列中にＣ末端アミ
ノ酸としてProをもつポリヘキサペプチドの製造にも同
様の方法を使用できる。ポリ（GVGVAP）‐OHの合成を流
れ図IIに示す。生成物をH-GVG（VAPGVG）nVAP-OHと書く
ことも勿論可能である。
Boc-AP-OBzl（VII）をHOBtの存在下に混合無水物法で製
造した。ブロック解除の後、Boc-ValOHによって結合さ
せ、トリペプチドベンジルエステル（VIII）を得た。こ
れをブロック解除しBoc-GVG-OH（IX）と結合させてヘキ
サペプチド（Ｘ）を得た。水素添加分解後、ビス（p-ニ
トロフェニル）カーボネートを使用してペプチド酸をp-
ニトロフエニルエステル（XI）に変換した。TFAでBoc基
を除去し、DMSO中の活性エステルの１モルの溶液を1.6
当量のNMMの存在下に14日間重合させた。PHPを水で希釈
し、最初にカットオフ分子量3,500の透析管で７日間、
次にカットオフ分子量50,000の管で更に７日間水に透析
し、最後に残留物を凍結乾燥した。
造した。ブロック解除の後、Boc-ValOHによって結合さ
せ、トリペプチドベンジルエステル（VIII）を得た。こ
れをブロック解除しBoc-GVG-OH（IX）と結合させてヘキ
サペプチド（Ｘ）を得た。水素添加分解後、ビス（p-ニ
トロフェニル）カーボネートを使用してペプチド酸をp-
ニトロフエニルエステル（XI）に変換した。TFAでBoc基
を除去し、DMSO中の活性エステルの１モルの溶液を1.6
当量のNMMの存在下に14日間重合させた。PHPを水で希釈
し、最初にカットオフ分子量3,500の透析管で７日間、
次にカットオフ分子量50,000の管で更に７日間水に透析
し、最後に残留物を凍結乾燥した。
ヘキサペプチド及びペンタペプチドのランダム共重合：
ヘキサペプチドH-GVGVAP-ONp及びペンタペプチドH-GVGV
P-ONpの活性p-ニトロフェニルエステルを所望の比率
（1:2）で混合し常法で重合させた。生成物は、単鎖中
にヘキサペプチドとペンタペプチドとの1:2のランダム
混合物が存在すると推定される序列重合ポリポリペプチ
ドである。この生成物を序列共重合ポリヘキサペンタペ
プチドと指称し、略号Ｐ（HP）Ｐで示す。中間化合物及
び最終化合物の純度を薄層クロマトグラフィー、元素分
析及び核磁気共鳴で検査した。ポリヘキサペプチドPHP
の合成及び純度、序列共重合ポリヘキサペンタペプチド
Ｐ（HP）Ｐの合成及び純度及び比較のためのポリペンタ
ペプチドPPPの合成及び純度をC-13NMRで確認した。
ヘキサペプチドH-GVGVAP-ONp及びペンタペプチドH-GVGV
P-ONpの活性p-ニトロフェニルエステルを所望の比率
（1:2）で混合し常法で重合させた。生成物は、単鎖中
にヘキサペプチドとペンタペプチドとの1:2のランダム
混合物が存在すると推定される序列重合ポリポリペプチ
ドである。この生成物を序列共重合ポリヘキサペンタペ
プチドと指称し、略号Ｐ（HP）Ｐで示す。中間化合物及
び最終化合物の純度を薄層クロマトグラフィー、元素分
析及び核磁気共鳴で検査した。ポリヘキサペプチドPHP
の合成及び純度、序列共重合ポリヘキサペンタペプチド
Ｐ（HP）Ｐの合成及び純度及び比較のためのポリペンタ
ペプチドPPPの合成及び純度をC-13NMRで確認した。
凝集の温度プロフィル：光散乱を温度上昇の関数として
追跡する300nmに設定したCary14分光光度計で凝集の温
度プロフィル（混濁度プロフィル）を作成した。加熱速
度は毎時30℃であり、ポリマーの適正な混合を確保する
ために試料セルに20KHzバイブレータを配備した。各試
験毎に1mmの矩形セルで総量3mlの新しい試料を用い重複
試験を行なった。
追跡する300nmに設定したCary14分光光度計で凝集の温
度プロフィル（混濁度プロフィル）を作成した。加熱速
度は毎時30℃であり、ポリマーの適正な混合を確保する
ために試料セルに20KHzバイブレータを配備した。各試
験毎に1mmの矩形セルで総量3mlの新しい試料を用い重複
試験を行なった。
各加熱処理の直後に試料を30分間氷浴に浸漬してポリペ
プチドの可逆性を試験した。凝集が可逆性でないときは
試料を更に４℃で16時間インキュベートした。オリゴヘ
キサペプチドに関しては、試料をｎが３のときは72℃、
ｎが４のときは60℃にし次に双方を80℃にして可逆性を
検査した。
プチドの可逆性を試験した。凝集が可逆性でないときは
試料を更に４℃で16時間インキュベートした。オリゴヘ
キサペプチドに関しては、試料をｎが３のときは72℃、
ｎが４のときは60℃にし次に双方を80℃にして可逆性を
検査した。
トリフロオロエタノールからのポリヘキサペプチドシー
トの製造：丸底フラスコでポリヘキサペプチド（PHP）
をトリフロオロエタノール（TFE）から蒸発させ、エー
テルを添加し、得られたPHPシートを取出した。この材
料を応力ひずみ試験片に裁断した。
トの製造：丸底フラスコでポリヘキサペプチド（PHP）
をトリフロオロエタノール（TFE）から蒸発させ、エー
テルを添加し、得られたPHPシートを取出した。この材
料を応力ひずみ試験片に裁断した。
γ放射線架橋エラストマーの製造:120mgの乾燥試料を極
低温管の底部に入れ204μｌの蒸留水を添加した。試料
を４℃で水和させ粘弾性材料（mass）を形成した。内部
に1mm×10mmの湾曲チャネルをもつプレキシガラス乳棒
を各管に挿入した。乳棒を挿入すると粘弾性試料はチャ
ネルに流入しチャネルに充填して28mm×10mm×1mmの寸
法の連続バンドを形成した。乳棒をゆっくりと回転させ
ながらチャネル内部のＰ（HP）Ｐ試料を65℃に17時間維
持した。次に試料をドライアイスに入れγ放射線源に入
れた。Auburn University Nuclear Science Centerで試
料の放射線架橋を実施した。毎時0.45MRADのγ放射線を
与えるように同心円状に配列された一群のコバルト源の
中心に試料を配置した。44.19時間照射して合計20MRADs
を与えた。架橋ポリペンタペプチドのエラストマー性バ
ンドをX20‐PPP、架橋ポリヘキサペプチドとポリペンタ
ペプチドとの1:2混合物をX20‐（PHP＋PPP）と指称し、
初期重合でヘキサペプチドとペンタペプチドとを1:2の
ランダム混合物として序列共重合したポリヘキサペンタ
ペプチドをX20‐Ｐ（HP）Ｐと指称する。
低温管の底部に入れ204μｌの蒸留水を添加した。試料
を４℃で水和させ粘弾性材料（mass）を形成した。内部
に1mm×10mmの湾曲チャネルをもつプレキシガラス乳棒
を各管に挿入した。乳棒を挿入すると粘弾性試料はチャ
ネルに流入しチャネルに充填して28mm×10mm×1mmの寸
法の連続バンドを形成した。乳棒をゆっくりと回転させ
ながらチャネル内部のＰ（HP）Ｐ試料を65℃に17時間維
持した。次に試料をドライアイスに入れγ放射線源に入
れた。Auburn University Nuclear Science Centerで試
料の放射線架橋を実施した。毎時0.45MRADのγ放射線を
与えるように同心円状に配列された一群のコバルト源の
中心に試料を配置した。44.19時間照射して合計20MRADs
を与えた。架橋ポリペンタペプチドのエラストマー性バ
ンドをX20‐PPP、架橋ポリヘキサペプチドとポリペンタ
ペプチドとの1:2混合物をX20‐（PHP＋PPP）と指称し、
初期重合でヘキサペプチドとペンタペプチドとを1:2の
ランダム混合物として序列共重合したポリヘキサペンタ
ペプチドをX20‐Ｐ（HP）Ｐと指称する。
応力ひずみ試験:24mm×4.64mm×0.28mmのポリヘキサペ
プチドシートの試験片をグリップ間隙10mmの応力ひずみ
測定装置で締め付けた。試料の伸び率は1.1mm/分であっ
た。移動グリップの変位を記録するプロッタのＸ軸をグ
リップ変位0.1mmについて25.4pen移動するように校正し
た。我々の装置で使用したUL4-2ロードセルを付属部品
として備えたStatham UC-2変換器は1gの力が作用する毎
に感知素子が2.15×10〜4mm移動する装置である。この
補正を利用して弾性（ヤング）率を計算した。γ線で放
射線架橋した試料の各々の断面積を各処理の前後に測定
した。各試料の弾性率を40℃の水中で測定した。次に架
橋した序列共重合ポリペプチドX20‐Ｐ（HP）Ｐの試料
を60℃で12時間硬化させ40℃で弾性率を再測定した。次
にX20‐Ｐ（HP）Ｐを20℃の水で５時間膨潤させ、水中
で80℃で17時間加熱し弾性率を再測定した。いくつかの
試料のγ放射線架橋中に空胞が形成された。ガラス容器
を使用したときにこれほどの量の空胞は形成されないこ
とから判断してこの空胞の形成は極低温管の使用に起因
すると考えられる。弾性率を決定するときに空胞の断面
積に関する補正は全く行なわなかったので弾性率は最小
値であり、一般には試料X20‐PPP及びX-20Ｐ（HP）Ｐで
報告された値の約２倍であると考えられる。後者の試料
の重要な要素は65℃及び80℃で熱処理したときの弾性率
の増加である。
プチドシートの試験片をグリップ間隙10mmの応力ひずみ
測定装置で締め付けた。試料の伸び率は1.1mm/分であっ
た。移動グリップの変位を記録するプロッタのＸ軸をグ
リップ変位0.1mmについて25.4pen移動するように校正し
た。我々の装置で使用したUL4-2ロードセルを付属部品
として備えたStatham UC-2変換器は1gの力が作用する毎
に感知素子が2.15×10〜4mm移動する装置である。この
補正を利用して弾性（ヤング）率を計算した。γ線で放
射線架橋した試料の各々の断面積を各処理の前後に測定
した。各試料の弾性率を40℃の水中で測定した。次に架
橋した序列共重合ポリペプチドX20‐Ｐ（HP）Ｐの試料
を60℃で12時間硬化させ40℃で弾性率を再測定した。次
にX20‐Ｐ（HP）Ｐを20℃の水で５時間膨潤させ、水中
で80℃で17時間加熱し弾性率を再測定した。いくつかの
試料のγ放射線架橋中に空胞が形成された。ガラス容器
を使用したときにこれほどの量の空胞は形成されないこ
とから判断してこの空胞の形成は極低温管の使用に起因
すると考えられる。弾性率を決定するときに空胞の断面
積に関する補正は全く行なわなかったので弾性率は最小
値であり、一般には試料X20‐PPP及びX-20Ｐ（HP）Ｐで
報告された値の約２倍であると考えられる。後者の試料
の重要な要素は65℃及び80℃で熱処理したときの弾性率
の増加である。
結果 オリゴヘキサペプチドの凝集性 ヘキサペプチド（ｎ＝１）及びドデカペプチド（ｎ＝
２）を試験すると、これらは温度80℃に加熱してもほと
んど凝集を示さない。しかしながらオクタデカペプチド
（ｎ＝３）の試験では70℃の直ぐ上に中点をもつ混濁度
の温度プロフィルが与えられ、これはポリペプチド鎖の
凝集を示す。温度を直ちに下げると凝集体は再溶解する
が、温度を80℃に上げこの温度で短時間維持した後は４
℃で１晩静置しても結合が水中で可逆性を回復しない。
テトラエイコサペプチド（ｎ＝４）を試験すると、混濁
度プロフィルの中点はより低い57℃に移行し、凝集は水
中で不可逆性であった。従って、オリゴヘキサペプチド
において、ポリヘキサペプチド−ポリヘキサペプチド相
互作用が不可逆的になる前に３つまたは４つのヘキサペ
プチドの反復配列が必要である。80℃未満の温度で加熱
による不可逆性を得るためにはｎが４であることが必要
である。
２）を試験すると、これらは温度80℃に加熱してもほと
んど凝集を示さない。しかしながらオクタデカペプチド
（ｎ＝３）の試験では70℃の直ぐ上に中点をもつ混濁度
の温度プロフィルが与えられ、これはポリペプチド鎖の
凝集を示す。温度を直ちに下げると凝集体は再溶解する
が、温度を80℃に上げこの温度で短時間維持した後は４
℃で１晩静置しても結合が水中で可逆性を回復しない。
テトラエイコサペプチド（ｎ＝４）を試験すると、混濁
度プロフィルの中点はより低い57℃に移行し、凝集は水
中で不可逆性であった。従って、オリゴヘキサペプチド
において、ポリヘキサペプチド−ポリヘキサペプチド相
互作用が不可逆的になる前に３つまたは４つのヘキサペ
プチドの反復配列が必要である。80℃未満の温度で加熱
による不可逆性を得るためにはｎが４であることが必要
である。
高分子量ポリヘキサペプチド（ｎ＝100）の混濁度プロ
フィルを測定した。ポリヘキサペプチド−ポリヘキサペ
プチド相互作用は水中で不可逆性であり、低温で水中溶
解度を回復するためにはトリフルオロエタノールに溶解
し増加量の水で凍結乾燥する必要がある。一連の濃度の
高分子量ポリペンタペプチド（ｎ＝100）の混濁度プロ
フィルも測定した。温度を下げると凝集が直ちに可逆性
を示した。ペンタペプチドから主として構成されたポリ
ペプチド鎖中にランダムに散在するヘキサペプチド配列
が絡み合いを形成する機能を果たすか否かを検査する最
初の試験において、ランダム序列共重合ポリヘキサペン
タペプチドＰ（HP）Ｐを実験の詳細で記載した方法で製
造した。Ｐ（HP）Ｐの濃度の関数として混濁度プロフィ
ルも測定した。ヘキサペプチドとペンタペプチドとの1:
2のタンデムコポリマーの加熱によって形成された凝集
体は温度を25℃未満に下げると直ちに再溶解した。高温
である程度の絡み合いを生じるに十分な長さの連続した
反復ヘキサペプチドがＰ（HP）Ｐ中に存在するときは、
温度を下げるとこれらの結合がペンタマー配列の水和
（膨潤）によって分離される。かかる結合が40℃で存在
するか否かを検査するために架橋試料を以下に記載の応
力ひずみ試験で試験する。
フィルを測定した。ポリヘキサペプチド−ポリヘキサペ
プチド相互作用は水中で不可逆性であり、低温で水中溶
解度を回復するためにはトリフルオロエタノールに溶解
し増加量の水で凍結乾燥する必要がある。一連の濃度の
高分子量ポリペンタペプチド（ｎ＝100）の混濁度プロ
フィルも測定した。温度を下げると凝集が直ちに可逆性
を示した。ペンタペプチドから主として構成されたポリ
ペプチド鎖中にランダムに散在するヘキサペプチド配列
が絡み合いを形成する機能を果たすか否かを検査する最
初の試験において、ランダム序列共重合ポリヘキサペン
タペプチドＰ（HP）Ｐを実験の詳細で記載した方法で製
造した。Ｐ（HP）Ｐの濃度の関数として混濁度プロフィ
ルも測定した。ヘキサペプチドとペンタペプチドとの1:
2のタンデムコポリマーの加熱によって形成された凝集
体は温度を25℃未満に下げると直ちに再溶解した。高温
である程度の絡み合いを生じるに十分な長さの連続した
反復ヘキサペプチドがＰ（HP）Ｐ中に存在するときは、
温度を下げるとこれらの結合がペンタマー配列の水和
（膨潤）によって分離される。かかる結合が40℃で存在
するか否かを検査するために架橋試料を以下に記載の応
力ひずみ試験で試験する。
ｎ40の低分子量ポリヘキサペプチドをタンデムセルの
１つのチャンバに入れポリペンタペプチドを別のチャン
バに入れると、温度上昇に伴って遅延した混濁が観察さ
れる。遅延した混濁度の変化に低分子量ポリヘキサペプ
チドの凝集に起因すると考えられる。別々に凝集したPH
P及びPPPを混合すると、４℃で12時間以上静置してもPH
P凝集が可逆性を示さない。しかしながら、より低い分
子量のPHPとPPPとを低温で溶液として混合すると、直ち
に温度を下げたときには凝集体が完全に再溶解する。こ
れは、温度の上昇によって有意なPHP-PPP結合が生じた
ことを示す。より高い分子量のPHP（ｎ100）及びPPP
（ｎ100）を低温で溶液として結合させると混合凝集
が観察される。この混合凝集は４℃で数日間静置しても
再溶解しない。これはPPPの存在下にも不可逆性即ち絡
み合いを達成するに十分なPHP-PHP相互作用が生じ得る
ことを示す。
１つのチャンバに入れポリペンタペプチドを別のチャン
バに入れると、温度上昇に伴って遅延した混濁が観察さ
れる。遅延した混濁度の変化に低分子量ポリヘキサペプ
チドの凝集に起因すると考えられる。別々に凝集したPH
P及びPPPを混合すると、４℃で12時間以上静置してもPH
P凝集が可逆性を示さない。しかしながら、より低い分
子量のPHPとPPPとを低温で溶液として混合すると、直ち
に温度を下げたときには凝集体が完全に再溶解する。こ
れは、温度の上昇によって有意なPHP-PPP結合が生じた
ことを示す。より高い分子量のPHP（ｎ100）及びPPP
（ｎ100）を低温で溶液として結合させると混合凝集
が観察される。この混合凝集は４℃で数日間静置しても
再溶解しない。これはPPPの存在下にも不可逆性即ち絡
み合いを達成するに十分なPHP-PHP相互作用が生じ得る
ことを示す。
応力ひずみ試験 ヘキサペプチド含有試料と同様の方法でポリペンタペプ
チドに20MRADのγ放射線を照射した。水中40℃で測定し
た架橋ポリペンタペプチドX20‐PPPの弾性率は２〜３×
105dyne/cm2の範囲であった。応力ひずみ曲線は、ヘキ
サマー単位を含有するように変性されたポリペプチドと
の比較に使用できる。セロファン状ポリヘキサペプチド
の基準として、トリフルオロエタノール中でPHPシート
を高濃度から流延した。この試験片の弾性率は７×109d
yne/cm2であった。20MRADのγ線によって放射線架橋し
た序列共重合ポリヘキサペンタペプチド即ちX20‐Ｐ（H
P）Ｐの代表的試料は初期値2.2×105dyne/cm2を与え
た。水中で65℃で12時間加熱し40℃で再測定すると弾性
率は4.2×105dyne/cm2に上昇していた。次に試料を水中
で20℃で５時間維持し次に80℃に加熱して17時間維持し
た後に、水中40℃で測定した弾性率は3.3×105dyne/cm2
に減少していた。３つの試料の平均値は1.9×105dyne/c
m2、4.2×105dyne/cm2及び3.4×105dyne/cm2であった。
これらは夫々、初期値、65℃での熱処理後の値及び80℃
での熱処理後の値である。熱処理温度の選択はオリゴヘ
キサペプチドの混濁度プロフィルに基づく。ｎ＝４のオ
リゴヘキサペプチドは温度65℃で不可逆的結合を生じ
た。65℃に加熱することによって弾性率がほぼ倍加した
ことから、ヘキサペプチド単位に付加的架橋のごとく機
能する結合がある程度生じたと推測できる。ｎ＝３のオ
リゴヘキサペプチドでは80℃まで不可逆的結合が生じな
かったが、Ｐ（HP）Ｐは25℃までの温度で完全な可逆性
を示した（上記凝集試験の結果参照）。これに基づいて
65℃に加熱したX20‐Ｐ（HP）Ｐを20℃で５時間膨潤さ
せた。Ｐ（HP）Ｐの可逆的凝集から類推して、この処理
ではすべてのヘキサペプチド−ヘキサペプチド相互作用
が可逆化すると予想される。次に試料を80℃に加熱し、
推定される（ヘキサペプチド）ｎ−（ヘキサペプチド）
ｎ結合が更に生じるか否かを観察した。この処理によっ
て弾性率は65℃の処理後に得られた値よりも低下した。
ｎ＝３のヘキサペプチド反復配列の結合は生じたと予想
されるが、PPPコアセルベートの温度を80℃に保持する
とポリペンタペプチド中のβターンの極めて緩徐な破壊
が生じることが知られている。80℃での熱処理によって
弾性率が低下した理由は、この破壊及び序列共重合ポリ
ペプチド内部のヘキサペプチド反復配列のコンホーメー
ションの熱破壊によって説明できよう。
チドに20MRADのγ放射線を照射した。水中40℃で測定し
た架橋ポリペンタペプチドX20‐PPPの弾性率は２〜３×
105dyne/cm2の範囲であった。応力ひずみ曲線は、ヘキ
サマー単位を含有するように変性されたポリペプチドと
の比較に使用できる。セロファン状ポリヘキサペプチド
の基準として、トリフルオロエタノール中でPHPシート
を高濃度から流延した。この試験片の弾性率は７×109d
yne/cm2であった。20MRADのγ線によって放射線架橋し
た序列共重合ポリヘキサペンタペプチド即ちX20‐Ｐ（H
P）Ｐの代表的試料は初期値2.2×105dyne/cm2を与え
た。水中で65℃で12時間加熱し40℃で再測定すると弾性
率は4.2×105dyne/cm2に上昇していた。次に試料を水中
で20℃で５時間維持し次に80℃に加熱して17時間維持し
た後に、水中40℃で測定した弾性率は3.3×105dyne/cm2
に減少していた。３つの試料の平均値は1.9×105dyne/c
m2、4.2×105dyne/cm2及び3.4×105dyne/cm2であった。
これらは夫々、初期値、65℃での熱処理後の値及び80℃
での熱処理後の値である。熱処理温度の選択はオリゴヘ
キサペプチドの混濁度プロフィルに基づく。ｎ＝４のオ
リゴヘキサペプチドは温度65℃で不可逆的結合を生じ
た。65℃に加熱することによって弾性率がほぼ倍加した
ことから、ヘキサペプチド単位に付加的架橋のごとく機
能する結合がある程度生じたと推測できる。ｎ＝３のオ
リゴヘキサペプチドでは80℃まで不可逆的結合が生じな
かったが、Ｐ（HP）Ｐは25℃までの温度で完全な可逆性
を示した（上記凝集試験の結果参照）。これに基づいて
65℃に加熱したX20‐Ｐ（HP）Ｐを20℃で５時間膨潤さ
せた。Ｐ（HP）Ｐの可逆的凝集から類推して、この処理
ではすべてのヘキサペプチド−ヘキサペプチド相互作用
が可逆化すると予想される。次に試料を80℃に加熱し、
推定される（ヘキサペプチド）ｎ−（ヘキサペプチド）
ｎ結合が更に生じるか否かを観察した。この処理によっ
て弾性率は65℃の処理後に得られた値よりも低下した。
ｎ＝３のヘキサペプチド反復配列の結合は生じたと予想
されるが、PPPコアセルベートの温度を80℃に保持する
とポリペンタペプチド中のβターンの極めて緩徐な破壊
が生じることが知られている。80℃での熱処理によって
弾性率が低下した理由は、この破壊及び序列共重合ポリ
ペプチド内部のヘキサペプチド反復配列のコンホーメー
ションの熱破壊によって説明できよう。
ポリヘキサペプチドとポリペンタペプチドとを1:2で混
合してポリマーを製造し、極低温管内で最小量（約60重
量％）の４℃の水に同時溶解させた。次に乳棒を挿入
し、粘弾性溶液を乳棒内部の湾曲チヤネルに流入させ
た。乳棒を試料と共に氷浴内で数時間回転させ、次に20
MRADのγ照射を行なうまで試料をドライアイスに入れ
た。生成物をX20‐Ｐ（PHP＋PPP）と指称する。伸び率5
0〜60％の範囲の弾性率は2.6×106dyne/cm2であった。
この値は天然繊維性エラスチンの値と実質的に等しくま
た同様に低い初期勾配を示す。試料の収縮速度が遅いた
め明らかな再現性をもつヒステリシスが存在する。長さ
の変化率は約1mm/分である。
合してポリマーを製造し、極低温管内で最小量（約60重
量％）の４℃の水に同時溶解させた。次に乳棒を挿入
し、粘弾性溶液を乳棒内部の湾曲チヤネルに流入させ
た。乳棒を試料と共に氷浴内で数時間回転させ、次に20
MRADのγ照射を行なうまで試料をドライアイスに入れ
た。生成物をX20‐Ｐ（PHP＋PPP）と指称する。伸び率5
0〜60％の範囲の弾性率は2.6×106dyne/cm2であった。
この値は天然繊維性エラスチンの値と実質的に等しくま
た同様に低い初期勾配を示す。試料の収縮速度が遅いた
め明らかな再現性をもつヒステリシスが存在する。長さ
の変化率は約1mm/分である。
以上で本発明を十分に説明した。本発明の要旨及び範囲
を逸脱することなく多くの変形及び変更が可能であるこ
とは当業者に明らかであろう。
を逸脱することなく多くの変形及び変更が可能であるこ
とは当業者に明らかであろう。
Claims (15)
- 【請求項１】テトラペプチド及びペンタペプチド反復単
位とその混合物とから成るグループから選択されたエラ
ストマー単位を含み、前記反復単位が疎水性アミノ酸及
びグリシン残基から成るグループから選択されたアミノ
酸残基を含み、前記反復単位がβ‐ターンをもつコンホ
ーメーションで存在するようなバイオエラストマーの弾
性率を増加する方法において、式 ‐X-（APGVGV）n-Y- 〔式中、ＡはL-アラニンのペプチド形成残基、 ＰはL-プロリンのペプチド形成残基、 Ｇはグリシンのペプチド形成残基、 ＶはL-バリンのペプチド形成残基、 ＸはPGVGV、GVGV、VGV、GV、Ｖまたは共有結合、 ＹはAPGVG、APGV、APG、AP、Ａまたは共有結合 ｎは２〜200の整数〕で示され、少なくとも18個のアミ
ノ酸残基を含むヘキサペプチド単位を、前記バイオエラ
ストマーの弾性率を向上させるに十分な量で前記バイオ
エラストマーのポリペプチド鎖に組込むことを特徴とす
る方法。 - 【請求項２】ｎが２〜10であることを特徴とする請求項
１に記載の方法。 - 【請求項３】ｎが約５であることを特徴とする請求項１
に記載の方法。 - 【請求項４】前記ヘキサペプチド単位が‐（VGVAPG）n
-、‐（GVAPGV）n-、‐（VAPGVG）n-、‐（APGVGV）n
-、‐（PGVGVA）n-または‐（GVGVAP）n-であり、ｎが
３〜10の整数であることを特徴とする請求項１に記載の
方法。 - 【請求項５】前記導入が、ペンタペプチド及びヘキサペ
プチドのモノマー、テトラペプチド及びヘキサペプチド
のモノマーまたはペンタペプチド、テトラペプチド及び
ヘキサペプチドのモノマーを共重合してランダムコポリ
マーを形成することから成ることを特徴とする請求項１
に記載の方法。 - 【請求項６】前記組込みが、式（EmHn）ｐ〔式中、Ｅは
テトラペプチドまたはペンタペプチドのモノマー、Ｈは
ヘキサペプチドモノマー、ｍは１〜100の整数、ｎは≧
３の整数、ｐは10〜100の整数〕のブロックコポリマー
の形式から成ることを特徴とする請求項１に記載の方
法。 - 【請求項７】ｍが３〜25、ｎが３〜10及びｐが10〜100
であることを特徴とする請求項６に記載の方法。 - 【請求項８】ｍ対ｎの比が1:1〜10:1であることを特徴
とする請求項６に記載の方法。 - 【請求項９】前記導入が、前記ペンタペプチドまたはテ
トラペプチドの反復単位またはその混合物から成る第一
ポリマーと前記ヘキサマー反復単位から成る第二ポリマ
ーとを架橋させることから成ることを特徴とする請求項
１に記載の方法。 - 【請求項１０】前記ポリマーが平均500以上のアミノ酸
残基を含むことを特徴とする請求項５に記載の方法。 - 【請求項１１】前記組込み後に前記バイオエラストマー
を加熱し、これにより隣合うペプチド鎖中の前記ヘキサ
マー単位が絡み合うことを特徴とする請求項１に記載の
方法。 - 【請求項１２】テトラペプチド及びペンタペプチドの反
復単位及びその混合物から成るグループから選択された
エラストマー単位を含み、前記反復単位が、疎水性アミ
ノ酸及びグリシン残基から成るグループから選択された
アミノ酸残基を含み、前記反復単位がβ‐ターンをもつ
コンホーメーションで存在し、式 ‐X-（APGVGV）n-Y- 〔式中、ＡはL-アラニンのペプチド形成残基、 ＰはL-プロリンのペプチド形成残基、 Ｇはグリシンのペプチド形成残基、 ＶはL-バリンのペプチド形成残基、 ＸはPGVGV、GVGV、VGV、GV、Ｖまたは共有結合、 ＹはAPGVG、APGV、APG、AP、Ａまたは共有結合 ｎは２〜200の整数〕で示され、少なくとも18個のアミ
ノ酸残基を含むヘキサペプチド単位を、前記バイオエラ
ストマーの弾性率を向上させるに十分な量で前記バイオ
エラストマーのポリペプチド鎖に組込まれていることを
特徴とするバイオエラストマー。 - 【請求項１３】前記バイオエラストマーが、ペンタペプ
チドモノマーとヘキサペプチドモノマーとのコポリマ
ー、テトラペプチドモノマーとヘキサペプチドモノマー
とのコポリマーまたはペンタペプチドモノマーとテトラ
ペプチドモノマーとヘキサペプチドモノマーとのコポリ
マーを含むことを特徴とする請求項12に記載のバイオエ
ラストマー。 - 【請求項１４】前記バイオエラストマーが、式（EmHn）
ｐ〔式中Ｅはテトラペプチドモノマーまたはペンタペプ
チドモノマー、Ｈはヘキサペプチドモノマー、ｍは１〜
100の整数、ｎは≧３の整数、ｐは10〜100の整数〕で示
されるブロックコポリマーを含むことを特徴とする請求
項12に記載のバイオエラストマー。 - 【請求項１５】ｍ対ｎの比が1:1〜10:1であることを特
徴とする請求項14に記載のバイオエラストマー。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US85321286A | 1986-04-17 | 1986-04-17 | |
| US853212 | 1986-04-17 | ||
| PCT/US1987/000837 WO1987006238A1 (en) | 1986-04-17 | 1987-04-17 | Segmented polypeptide bioeleastomers to modulate elastic modulus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01502817A JPH01502817A (ja) | 1989-09-28 |
| JPH07110878B2 true JPH07110878B2 (ja) | 1995-11-29 |
Family
ID=25315386
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62503100A Expired - Fee Related JPH07110878B2 (ja) | 1986-04-17 | 1987-04-17 | 弾性率を調節するセグメント化ポリペプチドバイオエラストマー |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0302892B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07110878B2 (ja) |
| AT (1) | ATE108455T1 (ja) |
| DE (1) | DE3750223T2 (ja) |
| WO (1) | WO1987006238A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5336256A (en) * | 1986-04-17 | 1994-08-09 | Uab Research Foundation | Elastomeric polypeptides as vascular prosthetic materials |
| US5250516A (en) * | 1986-04-17 | 1993-10-05 | Uab Research Foundation | Bioelastomeric materials suitable for the protection of burn areas or the protection of wound repair sites from the occurrence of adhesions |
| EP0365655B1 (en) * | 1988-04-21 | 1994-09-21 | Uab Research Foundation | Bioelastomeric materials suitable for the protection of wound repair sites from the occurrence of adhesions |
| GB9718463D0 (en) * | 1997-08-29 | 1997-11-05 | Dynal As | Biomolecules |
| CA2406862A1 (en) * | 2000-04-20 | 2001-11-01 | Emory University | Native protein mimetic fibers, fiber networks and fabrics for medical use |
| JP6004415B2 (ja) * | 2010-11-25 | 2016-10-05 | 国立大学法人九州工業大学 | ペプチドおよびその自己集合方法、その集合体、これらを用いた細胞培養基材、並びに、細胞シートの製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4474851A (en) * | 1981-10-02 | 1984-10-02 | The University Of Alabama In Birmingham | Elastomeric composite material comprising a polypeptide |
| US4500700A (en) * | 1981-10-02 | 1985-02-19 | The Board Of Trustees Of The University Of Alabama For The University Of Alabama In Birmingham | Elastomeric composite material comprising a polypentapeptide having an amino acid of opposite chirality in position three |
| US4589882A (en) * | 1983-09-19 | 1986-05-20 | Urry Dan W | Enzymatically crosslinked bioelastomers |
| US4605413A (en) * | 1983-09-19 | 1986-08-12 | The University Of Alabama At Birmingham | Stimulation of chemotaxis by chemotactic peptides |
-
1987
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