JPH07112983A - イミダゾキノリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 新規なイミダゾキノリン誘導体を提供する。 【構成】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＡおよびＢは、一方が窒素原子のとき他方は炭
素原子を表わし、Ｒ¹ およびＲ² は、独立してホルミル
基またはジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ³ およびＲ⁴
は、独立して水素原子またはハロゲン原子を表わし、点
線は芳香二重結合の存在を表わす。）で示されるイミダ
ゾキノリン誘導体。 【効果】 本発明によれば、血小板凝集阻害作用、抗動
脈硬化作用、抗狭心作用を有する新規なイミダゾキノリ
ン誘導体が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、血小板凝集阻害作用、
抗動脈硬化作用、抗狭心作用等を有する、新規なイミダ
ゾキノリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】老齢人口の増加に伴い、循環器系疾患が
増加し、悪性腫瘍とともに大きな問題となってきている
のは周知の事実である。循環器系疾患治療として、血管
拡張により血圧を降下させ、かつ血流の改善を行うこと
は極めて有効な方法であり、また血小板凝集作用を抑制
することは、動脈血栓の発生を防止する有用な手段であ
る。したがって、循環器系疾患に対し総合的に有効であ
る薬物の開発が望まれてはいるものの、現在治療目的を
もって使用されている薬物の主なものはβ受容体興奮剤
であり、その他にはテオフィリン系薬剤があるのみであ
る。しかしながら、これら薬剤はともに副作用が多く、
また投与回数も多く、薬物治療上かなりの制約を受けて
いるのが現状である。そこで、副作用の少ない、血小板
凝集阻害作用、抗動脈硬化作用、抗狭心作用等を有する
循環器系疾患治療剤の開発が望まれていた。

【０００３】

【課題を解決するための手段】かかる実情に鑑み、本発
明者らは鋭意研究を行った結果、後記一般式（Ｉ）で表
わされるイミダゾキノリン誘導体が優れた循環器系疾患
治療薬たりうること、すなわち血小板凝集阻害作用、抗
動脈硬化作用ならびに抗狭心作用を有することを見いだ
し、本発明を完成させた。

【０００４】

【発明の構成】本発明は次の一般式（Ｉ）

【化４】 （式中、ＡおよびＢは、一方が窒素原子のとき他方は炭
素原子を表わし、Ｒ¹ およびＲ² は、独立してホルミル
基またはジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ³ およびＲ⁴
は、独立して水素原子またはハロゲン原子を表わし、点
線は芳香二重結合の存在を表わす。）で示されるイミダ
ゾキノリン誘導体を提供する。

【０００５】本発明は、上記定義の態様において、次式
一般式（Ｉ−ａ）

【化５】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は前記定義と同一
である。）で示されるイミダゾ［１，５−ａ］キノリン
化合物を提供することを目的とし、他の態様においては
次式一般式（Ｉ−ｂ）

【化６】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は前記定義と同一
である。）で示されるイミダゾ［５，１−ａ］イソキノ
リン化合物を提供するものである。

【０００６】本発明化合物において、（Ｉ）式中、Ｒ¹
およびＲ² で表わされるジアルキルアミノ基としては、
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミ
ノ基、メチル−エチルアミノ基等が挙げられる。また、
Ｒ³ およびＲ⁴ で表わされるハロゲン原子としては、ク
ロル原子、ブロム原子、フッ素原子、ヨウ素原子等が挙
げられる。

【０００７】本発明化合物（Ｉ）は、例えば次のように
して製造される。すなわち、本発明化合物（Ｉ）が式
（Ｉ−ａ）で表わされるイミダゾ［１，５−ａ］キノリ
ン化合物である場合には、

【化７】 で示される２−シアノキノリンに、Ｎ，Ｎ−ジアルキル
ホルムアミドとオキシハロゲン化リンで調製したヴィル
スマイヤー（Vilsmeier ）試薬を反応させ、得ることが
できる。

【０００８】反応は、例えば無溶媒下あるいは反応に不
活性な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジエチル
エーテル、ジオキサン等のエーテル類、ジクロルメタ
ン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ベンゼン、
トルエン、キシレン等のベンゼン系溶媒中、２−シアノ
キノリンとヴィルスマイヤー試薬を混合し、室温ないし
用いる溶媒の沸点付近の温度で過熱、攪拌することによ
り行われる。

【０００９】反応時間は、用いる溶媒により一概に限定
できないが、０．５ないし３６時間、好ましくは２〜２
５時間程度で完結し、目的とする式（Ｉ−ａ）で示され
るイミダゾ［１，５−ａ］キノリン化合物は、反応混合
物中より自体公知の方法（濃縮、抽出、液性変換、クロ
マトグラフィー等）により結晶として単離することがで
きる。

【００１０】なお、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミドと
オキシハロゲン化リンによりヴィルスマイヤー試薬の調
製は、例えば、Ｎ，Ｎ−ジアルキルホルムアミド１当量
に対し、オキシハロゲン化リン１〜２倍当量を加え、好
ましくは氷冷下０．１〜２時間攪拌することにより行わ
れる。

【００１１】また、本発明化合物（Ｉ）が式（Ｉ−ｂ）
で表わされるイミダゾ［５，１−ａ］イソキノリン化合
物である場合には、

【化８】 で示される１−シアノイソキノリンに、Ｎ，Ｎ−ジアル
キルホルムアミドとオキシハロゲン化リンで調製したヴ
ィルスマイヤー試薬を反応させることにより製造するこ
とができ、その場合の反応条件は前記した２−シアノキ
ノリンとの反応と同様である。

【００１２】かくして製造される式（Ｉ）で示される本
発明のイミダゾキノリン誘導体は、優れた血小板凝集阻
害作用、抗動脈硬化作用、抗狭心作用があることが判明
した。

【００１３】本発明の式（Ｉ）の化合物は、好ましくは
経口投与用組成物の形で人間をはじめとする哺乳動物に
投与することができる。その投与量は処置すべき患者の
年令、体重、症状、医師の診断等に応じて広い範囲にわ
たり変えることができるが、一般に、成人に対しては１
日当り約２００〜３，０００ｍｇの範囲内の用量が標準
的であり、通常これを１日１回または数回に分けて投与
することができる。

【００１４】しかして、上記の経口投与用組成物は、医
薬の分野において慣用されている製剤用担体または希釈
剤、例えば、でんぷん、乳糖、白糖、結晶セルロース、
リン酸水素カルシウム等の賦形剤；アカシア、ヒドロキ
シプロピルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビ
ニルピロリドン等の結合剤；ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、水
添植物油等の滑沢剤；加工でんぷん、カルシウムカルボ
キシメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセル
ロース等の崩壊剤；非イオン性界面活性剤、アニオン性
界面活性剤等の溶解補助剤等とともに製剤化することが
できる。具体的な経口投与用組成物の形態としては、錠
剤、コーティング剤、カプセル剤、チュアブル剤、散
剤、細粒剤、顆粒剤、ドライシロップ剤等の固形製剤、
またはシロップ剤等の液体製剤を挙げることができる。

【００１５】

【実施例】次に、実施例について更に具体的に説明する
が、以下の記載により本発明は何ら制限されるものでな
いことはいうまでもない。

【００１６】実施例１ ２−シアノキノリンに対するＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド−オキシ塩化リンを用いたヴィルスマイヤー試薬の
反応：無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１．３１ｇ
（１８ｍＭ）およびオキシ塩化リン５．５１ｇ（３６ｍ
Ｍ）の混合物を氷冷下０．５時間撹拌し、ヴィルスマイ
ヤー試薬を調製した。次いで、上記で得た試薬中に２−
シアノキノリン０．９２ｇ（６ｍＭ）を加え、８０°Ｃ
にて１．５時間撹拌した。反応終了後、過剰のオキシ塩
化リンを留去し、残留物に水５０ｍｌを加え、炭酸ナト
リウムで塩基性としたのち、クロロホルムで抽出した。
有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を
留去した。残留物をシルカゲルカラムクロマトグラフィ
ーに付し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル（３：１；ｖ／
ｖ）にて溶出した。

【００１７】第１溶出区分より、４−クロロ−３−ホル
ミル−１−ジメチルアミノイミダゾ［１，５−ａ］キノ
リン［式（Ｉ−ａ）：Ｒ¹ ＝ジメチルアミノ基；Ｒ² ＝
ホルミル基；Ｒ³ ＝クロル原子；Ｒ⁴ ＝水素原子］を
１．０４ｇ（６４％）得た。 融点：１５０−１５３°（ｎ−ヘキサン）黄色針状晶 ＩＲスペクトル：ＫＢｒｃｍ^-1 １６６０（カルボニル） ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，δ in ＣＤＣｌ₃ ） ２．９４（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ），７．５８（１
Ｈ，ｂｒ ｔ（Ｊ＝８Ｈｚ），７ ｏｒ ８−Ｈ），
７．７２（１Ｈ，ｂｒ ｔ（Ｊ＝８Ｈｚ），７ｏｒ ８
−Ｈ），８．１７（１Ｈ，ｂｒ ｄ（Ｊ＝８Ｈｚ，６−
Ｈ），８．２２（１Ｈ，ｂｒ ｓ，５−Ｈ），９．０３
（１Ｈ，ｂｒ ｄ（Ｊ＝８Ｈｚ），９−Ｈ），１０．０
６（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ） 元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₂ＣｌＮ₃ Ｏ 計算値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，４．４１；Ｎ，１５．３
５ 実験値：Ｃ，６１．６９；Ｈ，４．６８；Ｎ，１５．３
２

【００１８】第２溶出区分より、７−クロロ−３−ホル
ミル−１−ジメチルアミノイミダゾ［１，５−ａ］キノ
リン［式（Ｉ−ａ）：Ｒ¹ ＝ジメチルアミノ基；Ｒ² ＝
ホルミル基；Ｒ³ ＝水素原子；Ｒ⁴ ＝クロル原子］を１
１０ｍｇ（６．８％）得た。 融点：２０６−２０７°（シクロヘキサン）黄色針状晶
ＩＲスペクトル：ＫＢｒｃｍ^-1 １６６０（カルボニ
ル） ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，δ in ＣＤＣｌ₃ ） ２．９７（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ），７．４６（１
Ｈ，ｓ，（６−Ｈ），７．５２（１Ｈ，ｂｒ ｄ（Ｊ＝
７Ｈｚ），４ ｏｒ ５−Ｈ），７．６２−７．７０
（２Ｈ，ｍ，４ ｏｒ ５−Ｈ，８−Ｈ），８．９９
（１Ｈ，ｂｒ ｄ（Ｊ＝９Ｈｚ），９−Ｈ），１０．７
４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ） 元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₂ＣｌＮ₃ Ｏ 計算値：Ｃ，６１．４３；Ｈ，４．４１；Ｎ，１５．３
５ 実験値：Ｃ，６１．３８；Ｈ，４．５９；Ｎ，１５．１
７

【００１９】実施例２ １−シアノイソキノリンに対するＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド−オキシ塩化リンを用いたヴィルスマイヤー試
薬の反応：無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２．１９
ｇ（３０ｍＭ）およびオキシ塩化リン９．１８ｇ（６０
ｍＭ）の混合物を氷冷下０．５時間撹拌し、ヴィルスマ
イヤー試薬を調製した。次いで、この試薬に１−シアノ
イソキノリン１．５４ｇ（１０ｍＭ）を加え、８０°Ｃ
にて２４時間撹拌した。反応終了後、オキシ塩化リンを
留去し、残留物に水１００ｍｌを加え、炭酸ナトリウム
にて塩基性としたのち、クロロホルムで抽出した。有機
層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を留去
した。残留物をシルカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ベンゼン−酢酸エチル（９：１；ｖ／ｖ）にて溶
出し、１−ホルミル−３−ジメチルアミノイミダゾ
［５，１−ａ］イソキノリン［式（Ｉ−ｂ）：Ｒ¹ ＝ホ
ルミル基；Ｒ² ＝ジメチルアミノ基；Ｒ³ ＝Ｒ⁴ ＝水素
原子］を０．９０ｇ（３８％）得た。 融点：１１２−１１３°（シクロヘキサン）黄色針状晶 ＩＲスペクトル：ＫＢｒｃｍ^-1 １６６０（カルボニル） ＮＭＲスペクトル（２００ＭＨｚ，δ in ＣＤＣｌ₃ ） ３．０２（６Ｈ，ｓ，Ｎ（ＣＨ₃ ）₂ ），７．０９（１
Ｈ，ｂｒ ｄ（Ｊ＝７Ｈｚ），５ ｏｒ ６−Ｈ），
７．６６−７．７２（３Ｈ，ｍ，７，８ ａｎｄ９−
Ｈ），７．７７（１Ｈ，ｄ（Ｊ＝７Ｈｚ），５ ｏｒ
６−Ｈ），９．７１（１Ｈ，ｍ，１０−Ｈ），１０．２
４（１Ｈ，ｓ，ＣＨＯ） 元素分析値：Ｃ₁₄Ｈ₁₃Ｎ₃ Ｏ 計算値：Ｃ，７０．２７；Ｈ，５．４７；Ｎ，１７．５
６ 実験値：Ｃ，７０．０４；Ｈ，５．２９；Ｎ，１７．３
２

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、ＡおよびＢは、一方が窒素原子のとき他方は炭
   素原子を表わし、Ｒ¹ およびＲ² は、独立してホルミル
   基またはジアルキルアミノ基を表わし、Ｒ³ およびＲ⁴
   は、独立して水素原子またはハロゲン原子を表わし、点
   線は芳香二重結合の存在を表わす。）で示されるイミダ
   ゾキノリン誘導体。
2. 【請求項２】 一般式（Ｉ−ａ） 【化２】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は前記定義と同一
   である。）で示されるイミダゾ［１，５−ａ］キノリン
   化合物である請求項１記載のイミダゾキノリン誘導体。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ−ｂ） 【化３】 （式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ およびＲ⁴ は前記定義と同一
   である。）で示されるイミダゾ［５，１−ａ］イソキノ
   リン化合物である請求項１記載のイミダゾキノリン誘導
   体。