JPH07115992A - 光学活性化合物の酵素による製造法 - Google Patents

光学活性化合物の酵素による製造法

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JPH07115992A
JPH07115992A JP28574393A JP28574393A JPH07115992A JP H07115992 A JPH07115992 A JP H07115992A JP 28574393 A JP28574393 A JP 28574393A JP 28574393 A JP28574393 A JP 28574393A JP H07115992 A JPH07115992 A JP H07115992A
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JP
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butanol
arylthio
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JP28574393A
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English (en)
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Naoyuki Takagi
直之 高木
Masato Ohira
真人 大平
Takeshi Watabe
健 渡部
Koichi Hayakawa
公一 早川
Takakazu Kojima
高和 児嶋
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Nippon Soda Co Ltd
Original Assignee
Nippon Soda Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 4-アリールチオ-2- ブタノールおよびそのカ
ルボン酸エステルに対する加水分解、加アルコール分
解、アシル化、エステル交換において、菌類由来の加水
分解酵素の存在下に反応を行なうことを特徴とする光学
活性 4- アリールチオ-2- ブタノールおよびそのエステ
ル誘導体の製造法。 【効果】 本発明は、農医薬の中間原料として有用であ
る 4- アリールチオ-2-ブタノールおよびそのカルボン
酸エステルの光学対掌体を効率よく簡便に製造する工業
的にも優れた製造法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は光学活性な 4- アリール
チオ-2- ブタノールおよびそのエステル誘導体の製造法
に関するものである。光学活性な 4- アリールチオ-2-
ブタノールおよびその誘導体は、医薬・農薬に利用され
る光学活性な生理活性化合物の合成中間体として重要性
が高い。
【０００２】
【従来の技術】4-アリールチオ-2- ブタノールは分子内
に不斉炭素を一つ有している。光学活性な 4- フェニル
チオ-2- ブタノールの合成は既に報告されている（Che
m. Lett., 2227 頁 (1987),及び J. Chem. Soc. Chem.
Commun., 662頁(1991)）。これらの化合物はカルバペネ
ム系抗生物質等の光学活性な医薬品合成の中間体として
利用が検討されている（特開昭 61-207373）。そのため
経済的に高純度の該化合物およびその誘導体を製造する
方法の確立が望まれており、最近、微生物酵素を用いる
光学分割法の特許が公開された（EP 472336(1991) 、特
開平 5-111329 ）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、光学活性な 4
- アリールチオ-2- ブタノールおよびその誘導体をこれ
ら公知の光学分割法によって工業化するには生産効率、
経済性等の点で問題がある。そこで発明者らは、高識別
能を有し再利用可能な適切な酵素を見いだし、その酵素
を利用して所望の光学活性体を高純度で収率よく得る方
法を確立することを目的として研究を行った。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
に対して所期の能力を有する酵素を見出すために広範囲
に探索し、更に再利用を含めて簡便で経済性に優れた方
法を鋭意検討した結果、数種のエステル加水分解酵素が
4- アリールチオ-2- ブタノールおよびその誘導体に対
して極めて高い不斉認識能力及び優れた触媒能を有して
おり、加水分解、加アルコール分解、アシル化およびエ
ステル交換反応において収率よく反復的に不斉触媒とし
て働くことを見いだし本発明を完成するに至った。即
ち、光学活性な 4- アリールチオ-2- ブタノールおよび
その誘導体を特定の酵素を用いて製造する方法である。
【０００５】以下、本発明を更に詳細に述べる。本発明
は、以下に述べる４つの形式の反応において特定の加水
分解酵素を作用させて所期の光学活性化合物を製造する
方法である。即ち、 （１）4-アリールチオ-2- ブタノールのカルボン酸エス
テルのエナンチオマー混合物の加水分解 （２）4-アリールチオ-2- ブタノールのカルボン酸エス
テルのエナンチオマー混合物の加アルコール分解 （３）4-アリールチオ-2- ブタノールのエナンチオマー
混合物のアシル化 （４）4-アリールチオ-2- ブタノールのエナンチオマー
混合物のエステル交換 において、特定の加水分解酵素の存在下に反応を行なう
ことを特徴とする光学活性 4- アリールチオ-2- ブタノ
ールおよびそのエステル誘導体の製造法である。上記酵
素として菌類由来のリパーゼを用いることが本発明の要
点である。
【０００６】第１の反応形式は、一般式〔Ｉ〕
【０００７】
【化１２】
【０００８】（式中Ｒ1 は、水素、直鎖または分岐鎖状
のＣ1 〜Ｃ17のアルキル基またはＣ2〜Ｃ17のアルケニ
ル基を示す。また、Ｒ2 は置換基を有してもよいフェニ
ル基を示す）で表される4-アリールチオ-2- ブタノール
のカルボン酸エステルのエナンチオマー混合物を菌類由
来の加水分解酵素の存在下に加水分解して、一般式〔Ｉ
Ｉ〕
【０００９】
【化１３】
【００１０】（式中Ｒ2 は前記と同じ基を示す）で表さ
れる光学活性 4- アリールチオ-2- ブタノールを生成
し、対掌体構造をもつ一般式〔Ｉ〕の光学活性体を残存
させる反応である。第２の反応形式は、一般式〔Ｉ〕で
表される4-アリールチオ-2- ブタノールのカルボン酸エ
ステルのエナンチオマー混合物に菌類由来の加水分解酵
素の存在下に一般式〔ＩＩＩ〕
【００１１】
【化１４】
【００１２】（式中Ｒ3 は、直鎖または分岐鎖状のＣ1
〜Ｃ18のアルキル基またはＣ2 〜Ｃ18のアルケニル基を
示す）で表されるアルコールを作用させて加アルコール
分解して、一般式〔ＩＩ〕で表される光学活性 4- アリ
ールチオ-2- ブタノールを生成し、対掌体構造をもつ一
般式〔Ｉ〕の光学活性体を残存させる反応である。第３
の反応形式は、一般式〔ＩＩ〕で表される4-アリールチ
オ-2- ブタノールのエナンチオマー混合物に、菌類由来
の加水分解酵素の存在下に一般式〔ＩＶ〕
【００１３】
【化１５】
【００１４】（式中Ｒ1 は前記と同じ基を示す。また、
Ｒ4 はハロゲン原子またはＯＣＯＲ1を示す）で表され
る酸ハロゲン化物または酸無水物を作用させてアシル化
し、一般式〔Ｉ〕で表される光学活性エステルに変換
し、対掌体構造をもつ一般式〔ＩＩ〕で表される光学活
性 4- アリールチオ-2- ブタノールを残存させる反応で
ある。第４の反応形式は、一般式〔ＩＩ〕で表される4-
アリールチオ-2- ブタノールのエナンチオマー混合物
に、菌類由来の加水分解酵素の存在下に一般式〔Ｖ〕
【００１５】
【化１６】
【００１６】（式中Ｒ1 およびＲ3 は、前記と同じ意味
を示す）で表されるエステルを作用させ対応する一般式
〔Ｉ〕の光学活性体エステルに変換し、対掌体構造をも
つ一般式〔ＩＩ〕で表される4-アリールチオ-2- ブタノ
ールを残存させる反応である。これら４つの形式の反応
は、何れも本質的に同一の遷移状態を経て進行すると考
えられる。
【００１７】原料となる 4- アリールチオ-2- ブタノー
ルのアリール基（Ｒ2 ）のフェニル置換基として、例え
ばアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子などが挙げ
られ、置換位置は o- 、 m- 、 p- のいずれでもまた複
数置換されていてもよい。これらは、4-フェニルチオ-2
- ブタノールについての文献記載の方法（Bull. Chem.
Soc. Jpn., 53巻 3615頁(1980)）により容易に合成で
きる。また、これらの脂肪酸エステル類は、常法により
カルボン酸無水物またはカルボン酸クロリドと反応させ
て合成出来る。これらの原料化合物は入手の容易な点で
ラセミ体（対掌体の等量混合物）が好ましいが対掌体混
合比率は特に限定されるものではなく、いかなる混合比
でもよい。本発明で使用される加水分解酵素は、エステ
ル加水分解酵素に分類されるものであり、菌類由来、就
中ムコール属由来のリパーゼ、カンジダ属由来のリパー
ゼ、アスペルギルス属由来のリパーゼ等を例示すること
が出来る。市販の酵素、例えばムコールミエヘイ菌由来
のリパーゼ（Lipozyme IM ノボノルディスク社製）、カ
ンジダアンタークティカ菌由来のリパーゼ（SP435 ノボ
ノルディスク社製）、アスペルギルスニガー菌由来のリ
パーゼ（Palatase A ノボノルディスク社製）、菌類由
来のリパーゼ（SP525 ノボノルディスク社製）等を利用
する事ができる。使用される酵素は、本発明で用いられ
る基質に対して立体特異性が極めて高い点に特徴があ
り、例示した酵素はいずれも 4- アリールチオ-2- ブタ
ノール誘導体の中の (R)- 立体配置の化合物に特異的に
作用し、エナンチオマー選択性の指針となるＥ値（J. A
m. Chem. Soc. 104 , 7294(1982)参照）は100 以上とな
ることが多い。酵素の利用形態として、精製酵素、粗製
酵素あるいは菌体や組織に含まれた状態等があり、いず
れの形態を利用してもよい。さらに、酵素を無機担体ま
たは有機高分子担体などに固定することも有効であり、
特に、反復反応の際に有利に働く。
【００１８】この酵素反応を行なう場合、通常は第一の
形式の反応では有機溶媒を含んでもよい水溶媒中で行
い、そのほかの場合は実質的に有機溶媒中で行なう。こ
の場合、有機溶媒としては、酵素を失活させないもので
あれば特に限定されない。基質および反応試剤以外の溶
媒を用いないで反応を行うことも可能である。基質とな
る4-アリールチオ-2- ブタノールまたはそのエステルの
濃度は通常は 0.1〜70%であり、好ましくは 1〜50% で
ある。一般式〔ＩＶ〕の化合物の使用量は基質に対して
１モル当量以上であればよい。一般式〔ＩＩＩ〕または
〔Ｖ〕の化合物は平衡を考慮して過剰量用いるのが望ま
しい。反応温度は、使用酵素によって決まるが、通常 0
〜 60 ℃、好ましくは 5〜 55 ℃である。酵素の使用量
は、基質の 4- アリールチオ-2- ブタノールまたはその
エステルに対して、通常 0.1〜50wt% でよい。この反応
では、酵素が分散状態となり不均一系で進行する場合
は、攪拌下または振盪下に行なうことが好ましいが、静
置状態で行なってもよい。また、流通式の連続反応系を
利用することも可能である。
【００１９】何れの形式の反応を行った場合でも、反応
終了後、不溶物を遠心分離または濾過等の操作によって
除いた後、第一形式の反応の場合は水に不溶な有機溶媒
で抽出し、そのほかの形式の反応の場合はそのまま、蒸
留あるいはカラムクロマトグラフィー等の通常の精製法
を適用して残存物と生成物を分離精製し、光学活性体を
取得する事ができる。上記の反応で不溶物として除かれ
たものは大部分が酵素であり、これは再利用可能であ
る。
【００２０】
【実施例】以下、実施例によって本発明を更に具体的に
述べるが、これらの実施例に限定されるものではない。
【００２１】実施例１ ラセミ体の酢酸 4- フェニルチオ-2- ブチル 4.35mg を
アセトン 50 μl に溶解した溶液を、リパーゼ SP435
（ノボノルディスク社製、カンジダアンタークティカ菌
由来）3mg 及び1,2-ジメトキシエタン（DME ）50μl を
含んだ 50mM 燐酸緩衝液（ pH=6.5 ）146 μl 中に加え
た。密栓をして30℃の振とう培養器で 21時間反応させ
た。反応液中に DME 100μl を加えて均一化し、酵素を
分離した。その酵素を DME 50 μl で洗浄し、有機相を
合して薄層カラムクロマトグラフィーのクロマトスキャ
ンに供して定量し、酢酸 4- フェニルチオ-2- ブチル
2.04mg （回収率 47%、ラセミ体基準。以下同じ）と、
4- フェニルチオ-2- ブタノール 1.87mg （収率 53%）
の生成を確認した。前者は HPLC でキラルカラム（Chir
alcel OB, ダイセル化学工業製）を用いて分析した結
果、光学純度 95.1%ee（S-体、E = 44.2）であった。
（後者の光学純度は 84.6%ee）
【００２２】実施例２ 光学純度 94.5%eeの(R)-酢酸 4- フェニルチオ-2- ブチ
ル 218mgをエタノール2.5mlに溶解し、リパーゼ SP435
（ノボノルディスク社製、カンジダアンタークティカ菌
由来）100mg を含むカラム（5mm φＸ 20mm ）中を 3ml
/minの流速で室温 20 時間循環流通させた。生成物の溶
媒類を減圧留去の後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに供し、(R)-4-フェニルチオ-2- ブタノール 157mg
（収率 89%、光学純度 98.3%ee）を得た。
【００２３】実施例３ ラセミ体の 4- フェニルチオ-2- ブタノール（PTB ）を
基質とし、各種酸無水物をアシル化剤として各種酵素の
存在下アシル化反応を行った。反応は密栓した100ml羽
付三角フラスコ中 10ml の容量で振盪して行った。光学
活性アシルPTB（R-体）の収率と光学純度等の反応結果
を第１表に示すが、特にSP435 が優れた酵素活性と立体
選択性を示している。
【００２４】
【表１】
【００２５】実施例４ ラセミ体の 4- フェニルチオ-2- ブタノールを基質とし
て各種酵素を用いてエステル交換反応によるエステル合
成を行った。反応は実施例３と同様に密栓したフラスコ
中で振盪して行った。光学活性アシルPTB （R-体）の収
率と光学純度等の反応結果を第２表に示すが、いずれの
反応条件でも優れた反応性と立体選択性を示し、Ｅ値は
高いもので 883に達している。
【００２６】
【表２】
【００２７】実施例５ 実施例４と同様にして、リパーゼSP435 （ノボノルディ
スク社製、カンジダアンタークティカ菌由来）50mgを用
いてトルエン 10ml 中でラセミ体の 4- フェニルチオ-2
- ブタノール(500mM) に対して、酢酸ビニル(250mM) に
よるエステル交換反応を10℃で 3時間の条件で反復して
行った。結果は第３表に示す様に、酵素は 10 回の反復
使用後にも活性や選択性の低下がなかった。
【００２８】
【表３】
【００２９】
【発明の効果】本発明は、農医薬の中間原料として有用
である 4- アリールチオ-2- ブタノールおよびそのカル
ボン酸エステルの光学対掌体を、効率よく簡便に製造す
る工業的にも優れた製造法を提供する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ１２Ｐ 41/00 Ｃ１２Ｒ 1:685） (72)発明者 早川 公一 神奈川県小田原市高田字柳町345 日本曹 達株式会社小田原研究所内 (72)発明者 児嶋 高和 神奈川県小田原市高田字柳町345 日本曹 達株式会社小田原研究所内

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中Ｒ1 は、水素、直鎖または分岐鎖状のＣ1 〜Ｃ17
    のアルキル基またはＣ2〜Ｃ17のアルケニル基を示す。
    また、Ｒ2 は置換基を有してもよいフェニル基を示す）
    で表される4-アリールチオ-2- ブタノールのカルボン酸
    エステルのエナンチオマー混合物を、菌類由来の加水分
    解酵素の存在下に加水分解することを特徴とする、一般
    式〔ＩＩ〕 【化２】 （式中Ｒ2 は前記と同じ基を示す）で表される光学活性
    4- アリールチオ-2- ブタノールおよび一般式〔Ｉ〕で
    表される光学活性エステル誘導体の製造法。
  2. 【請求項２】一般式〔Ｉ〕 【化３】 （式中Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を示す）で表され
    る4-アリールチオ-2- ブタノールのカルボン酸エステル
    のエナンチオマー混合物を、菌類由来の加水分解酵素の
    存在下に、一般式〔ＩＩＩ〕 【化４】 （式中Ｒ3 は直鎖または分岐鎖状のＣ1 〜Ｃ18のアルキ
    ル基またはＣ2 〜Ｃ18のアルケニル基を示す）で表され
    るアルコールによって加アルコール分解することを特徴
    とする、一般式〔ＩＩ〕 【化５】 （式中Ｒ2 は前記と同じ基を示す）で表される光学活性
    4- アリールチオ-2- ブタノールおよび一般式〔Ｉ〕で
    表される光学活性エステル誘導体の製造法。
  3. 【請求項３】一般式〔ＩＩ〕 【化６】 （式中Ｒ2 は前記と同じ基を示す）で表される 4- アリ
    ールチオ-2- ブタノールのエナンチオマー混合物を菌類
    由来の加水分解酵素の存在下に、一般式〔ＩＶ〕 【化７】 （式中Ｒ1 は前記と同じ基を示す。また、Ｒ4 はハロゲ
    ン原子またはＯＣＯＲ1を示す）で表されるアシル化剤
    によってアシル化することを特徴とする、一般式〔Ｉ
    Ｉ〕で表される光学活性 4- アリールチオ-2- ブタノー
    ルおよび一般式〔Ｉ〕 【化８】 （式中Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を示す）で表され
    る光学活性エステル誘導体の製造法。
  4. 【請求項４】一般式〔ＩＩ〕 【化９】 （式中Ｒ2 は前記と同じ基を示す）で表される 4- アリ
    ールチオ-2- ブタノールのエナンチオマー混合物を菌類
    由来の加水分解酵素の存在下に、一般式〔Ｖ〕 【化１０】 （式中Ｒ1 及びＲ3 は前記と同じ意味を示す）で表され
    るエステルによってエステル交換することを特徴とす
    る、一般式〔ＩＩ〕で表される光学活性 4- アリールチ
    オ-2- ブタノールおよび一般式〔Ｉ〕 【化１１】 （式中Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じ意味を示す）で表され
    る光学活性エステル誘導体の製造法。
  5. 【請求項５】酵素がカンジダ属、ムコール属、アスペル
    ギルス属に属する菌類由来のリパーゼである請求項１、
    請求項２、請求項３または請求項４記載の光学活性 4-
    アリールチオ-2- ブタノールおよびそのエステル誘導体
    の製造法。
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