JPH07116034B2 - グルココルチコイド作用増強剤 - Google Patents
グルココルチコイド作用増強剤Info
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- JPH07116034B2 JPH07116034B2 JP61220640A JP22064086A JPH07116034B2 JP H07116034 B2 JPH07116034 B2 JP H07116034B2 JP 61220640 A JP61220640 A JP 61220640A JP 22064086 A JP22064086 A JP 22064086A JP H07116034 B2 JPH07116034 B2 JP H07116034B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はグルココルチコイド作用増強剤、詳しくはグル
ココルチコイド本来のリンパ球減少作用、細胞増殖抑制
作用、タンパク同化抑制作用等を増強し、殊に白血病の
治療剤として有用な新規なグルココルチコイド作用増強
剤に関する。
ココルチコイド本来のリンパ球減少作用、細胞増殖抑制
作用、タンパク同化抑制作用等を増強し、殊に白血病の
治療剤として有用な新規なグルココルチコイド作用増強
剤に関する。
従来の技術 最近、1,2−ジオクタノイルグリセロールが、細胞内伝
達物質として特異的なタンパク質リン酸化酵素（Ｃキナ
ーゼ）を活性化し、更にこの活性化されたＣキナーゼが
脳下垂体前葉から分泌されるアドレノコルチコトロピン
（ACTH）の分泌を刺激・調節する作用のあることが、ア
ボウ−サムラ（ABOU−SAMRA）等によつて報告された〔E
ndocrinology,118（１）,212（1986）〕。
達物質として特異的なタンパク質リン酸化酵素（Ｃキナ
ーゼ）を活性化し、更にこの活性化されたＣキナーゼが
脳下垂体前葉から分泌されるアドレノコルチコトロピン
（ACTH）の分泌を刺激・調節する作用のあることが、ア
ボウ−サムラ（ABOU−SAMRA）等によつて報告された〔E
ndocrinology,118（１）,212（1986）〕。
上記ACTHは、グルココルチコイドの副賢皮質からの分泌
を促進し、血中レベルを上昇させる作用を持つが、その
レベルがある値以上になると逆にそれが刺激として下垂
体に働き、ACTHの分泌量を減少させ、その結果グルココ
ルチコイドの分泌を抑制する、いわゆるフイードバツク
（feed back）機構を有している。
を促進し、血中レベルを上昇させる作用を持つが、その
レベルがある値以上になると逆にそれが刺激として下垂
体に働き、ACTHの分泌量を減少させ、その結果グルココ
ルチコイドの分泌を抑制する、いわゆるフイードバツク
（feed back）機構を有している。
また、一般に生体内グルココルチコイドや合成グルココ
ルチコイド（ステロイド剤）は、糖新生、タンパク異化
作用、下垂体ACTH分泌抑制作用等を有し、その薬理作用
として抗炎症、抗アレルギー、免疫抑制、造血機能促
進、リンパ球減少、細胞増殖抑制等の作用を有している
ことが知られており、このような作用を利用して、各種
ステロイド剤が臨床上多くの疾患の治療に用いられ、現
在の医学には不可欠なものとなつてきている。
ルチコイド（ステロイド剤）は、糖新生、タンパク異化
作用、下垂体ACTH分泌抑制作用等を有し、その薬理作用
として抗炎症、抗アレルギー、免疫抑制、造血機能促
進、リンパ球減少、細胞増殖抑制等の作用を有している
ことが知られており、このような作用を利用して、各種
ステロイド剤が臨床上多くの疾患の治療に用いられ、現
在の医学には不可欠なものとなつてきている。
一方、白血病は、造血組織としての骨髄、リンパ節、リ
ンパ組織、細胞内皮系全般の腫瘍性増殖による疾患であ
り、造血細胞系による分類によれば、骨髄性白血病、リ
ンパ性白血病、単球性白血病、形質細胞性白血病等に大
別される。上記白血病の治療法としては、従来より一般
に放射線療法、化学療法、免疫療法等が行なわれてお
り、上記化学療法における薬剤としては、アルキル化
剤、代謝拮抗剤、抗生物質等と共に、ステロイド剤が、
グルココルチコイド本来のリンパ球減少作用、細胞増殖
抑制作用、タンパク同化抑制作用等を利用して、用いら
れている（ステロイド療法）。
ンパ組織、細胞内皮系全般の腫瘍性増殖による疾患であ
り、造血細胞系による分類によれば、骨髄性白血病、リ
ンパ性白血病、単球性白血病、形質細胞性白血病等に大
別される。上記白血病の治療法としては、従来より一般
に放射線療法、化学療法、免疫療法等が行なわれてお
り、上記化学療法における薬剤としては、アルキル化
剤、代謝拮抗剤、抗生物質等と共に、ステロイド剤が、
グルココルチコイド本来のリンパ球減少作用、細胞増殖
抑制作用、タンパク同化抑制作用等を利用して、用いら
れている（ステロイド療法）。
発明が解決しようとする問題点 しかしながら、ステロイド療法は、しばしば精神変調、
消化性潰瘍、糖尿病、感染症、顔貌円形化、骨多孔症等
の重大な副作用を惹起し、また、ステロイドを連用投与
することにより耐性ができやすい欠点を有している。従
つて、ステロイド剤の使用に際しては、充分な注意が必
要とされ、かかる療法は白血病患者に対する薬物療法と
しては、未だ充分とは言い難い実情にある。
消化性潰瘍、糖尿病、感染症、顔貌円形化、骨多孔症等
の重大な副作用を惹起し、また、ステロイドを連用投与
することにより耐性ができやすい欠点を有している。従
つて、ステロイド剤の使用に際しては、充分な注意が必
要とされ、かかる療法は白血病患者に対する薬物療法と
しては、未だ充分とは言い難い実情にある。
本発明の目的は、副作用等の有害作用を惹起するおそれ
がなく、新しい作用機序による白血病治療剤（抗白血病
剤）及び該治療剤に代表される新しいグルココルチコイ
ド作用増強剤を提供することにある。
がなく、新しい作用機序による白血病治療剤（抗白血病
剤）及び該治療剤に代表される新しいグルココルチコイ
ド作用増強剤を提供することにある。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、従来よりグルココルチコイドの作用を増
強させる活性因子について、鋭意研究を重ねてきたが、
その過程で、1,2−ジオクタノイルグリセロールが、グ
ルココルチコイド作用増強活性を有するという事実及び
この作用に基づいて、該化合物が新たに抗白血病剤とし
て応用できるという新しい知見に基づいて完成されたも
のである。
強させる活性因子について、鋭意研究を重ねてきたが、
その過程で、1,2−ジオクタノイルグリセロールが、グ
ルココルチコイド作用増強活性を有するという事実及び
この作用に基づいて、該化合物が新たに抗白血病剤とし
て応用できるという新しい知見に基づいて完成されたも
のである。
即ち、本発明は1,2−ジオクタノイルグリセロールを有
効成分として含有することを特徴とするグルココルチコ
イド作用増強剤及び抗白血病剤に係る。
効成分として含有することを特徴とするグルココルチコ
イド作用増強剤及び抗白血病剤に係る。
本発明のグルココルチコイド作用増強剤における「グル
ココルチコイド作用増強活性」とは、それ自身ではグル
ココルチコイド様作用を全く持たないが、生体内に投与
することにより、Ｃキナーゼを介してグルココルチコイ
ドの生体内受容体を活性化し、その結果としてグルココ
ルチコイドの作用を増強し得ると云う、極めて特長的な
薬理作用を云う。
ココルチコイド作用増強活性」とは、それ自身ではグル
ココルチコイド様作用を全く持たないが、生体内に投与
することにより、Ｃキナーゼを介してグルココルチコイ
ドの生体内受容体を活性化し、その結果としてグルココ
ルチコイドの作用を増強し得ると云う、極めて特長的な
薬理作用を云う。
本発明薬剤において、有効成分として利用される1,2−
ジオクタノイルグリセロールは、上記グルココルチコイ
ド作用増強活性を有しており、それらのグルココルチコ
イド受容体活性化作用は、いずれもACTHの分泌量の増減
とは全く無関係である。即ち本発明有効成分化合物は、
ACTHに依存するグルココルチコイドの血中濃度を増し
て、上記活性を発現するものではない。この事実は後記
試験例に示される通り、副賢摘出ラツトにおける実験に
より証明されており、従って本発明薬剤は、前述のアボ
ウ−サムラ等の報告とは根本的に技術的思想を異にする
ものである。
ジオクタノイルグリセロールは、上記グルココルチコイ
ド作用増強活性を有しており、それらのグルココルチコ
イド受容体活性化作用は、いずれもACTHの分泌量の増減
とは全く無関係である。即ち本発明有効成分化合物は、
ACTHに依存するグルココルチコイドの血中濃度を増し
て、上記活性を発現するものではない。この事実は後記
試験例に示される通り、副賢摘出ラツトにおける実験に
より証明されており、従って本発明薬剤は、前述のアボ
ウ−サムラ等の報告とは根本的に技術的思想を異にする
ものである。
本発明のグルココルチコイド作用増強剤は上記のような
作用機序に基づくグルココルチコイド作用増強活性を有
することにより、殊に白血病の治療に極めて有効であ
る。
作用機序に基づくグルココルチコイド作用増強活性を有
することにより、殊に白血病の治療に極めて有効であ
る。
また、白血病患者に対するステロイド療法において、本
発明のグルココルチコイド作用増強剤を併用投与するこ
とにより、ステロイド製剤の投与量を大巾に節約するこ
とができる。かかる本発明薬剤の併用投与により、投与
量を節約できるステロイド剤としては、従来公知の各種
のもの、例えばトリアムシノロンアセトニド、デキサメ
タゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等を挙げること
ができる。
発明のグルココルチコイド作用増強剤を併用投与するこ
とにより、ステロイド製剤の投与量を大巾に節約するこ
とができる。かかる本発明薬剤の併用投与により、投与
量を節約できるステロイド剤としては、従来公知の各種
のもの、例えばトリアムシノロンアセトニド、デキサメ
タゾン、ベタメタゾン、プレドニゾロン等を挙げること
ができる。
更に、本発明のグルココルチコイド作用増強剤は、その
単独投与又は上記ステロイド剤との併用投与を問わず、
しかも有効成分とする1,2−ジオクタノイルグリセロー
ルがグルココルチコイドの作用を増強するにもかかわら
ず、体重減少を含めたステロイド特有の副作用を全く増
強しないと云う極めて優れた特長を有している。
単独投与又は上記ステロイド剤との併用投与を問わず、
しかも有効成分とする1,2−ジオクタノイルグリセロー
ルがグルココルチコイドの作用を増強するにもかかわら
ず、体重減少を含めたステロイド特有の副作用を全く増
強しないと云う極めて優れた特長を有している。
このように、本発明のグルココルチコイド作用増強剤は
従来の薬剤のようにそれ自身のもつ薬理活性に基づいて
治療するものではなく、生体が本来持つているホルモン
受容体の感受性を高めて薬理作用を発現させると云う全
く新しいタイプの治療剤である。
従来の薬剤のようにそれ自身のもつ薬理活性に基づいて
治療するものではなく、生体が本来持つているホルモン
受容体の感受性を高めて薬理作用を発現させると云う全
く新しいタイプの治療剤である。
本発明薬剤において有効成分として利用される1,2−ジ
オクタノイルグリセロールは、Ｓ−体,R−体及びRS−体
のいずれの形態でも、上記特有の薬理作用を発現でき
る。更にこれらは薬理学的に許容される塩の形態でも、
同様の作用を発現できるものであり、本発明は、かかる
薬理学的に許容される塩の形態での、上記有効成分化合
物の利用を、当然に包含するものである。勿論上記各有
効成分化合物はそれらを単独で用いることもでき、また
両者を併用することもできる。
オクタノイルグリセロールは、Ｓ−体,R−体及びRS−体
のいずれの形態でも、上記特有の薬理作用を発現でき
る。更にこれらは薬理学的に許容される塩の形態でも、
同様の作用を発現できるものであり、本発明は、かかる
薬理学的に許容される塩の形態での、上記有効成分化合
物の利用を、当然に包含するものである。勿論上記各有
効成分化合物はそれらを単独で用いることもでき、また
両者を併用することもできる。
本発明のグルココルチコイド作用増強剤は、上記有効成
分化合物及びその薬理学的に許容される塩から選ばれた
少なくとも１種を有効成分として、常法により、製剤担
体を利用して、投与方法に応じた各種製剤形態に調製さ
れる。ここで製剤担体としては使用形態に応じた薬剤を
調製するのに通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を使用できる。
分化合物及びその薬理学的に許容される塩から選ばれた
少なくとも１種を有効成分として、常法により、製剤担
体を利用して、投与方法に応じた各種製剤形態に調製さ
れる。ここで製剤担体としては使用形態に応じた薬剤を
調製するのに通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あるい
は賦形剤を使用できる。
本発明薬剤の製剤形態としては、例えば注射剤（皮下、
静脈内、筋肉内、腹腔内注射剤）、外用剤（軟膏、クリ
ーム、ゲル、ローション）、坐剤等の非経口投与剤等の
各種形態をいずれも採用できるが、注射剤による投与が
好ましい。
静脈内、筋肉内、腹腔内注射剤）、外用剤（軟膏、クリ
ーム、ゲル、ローション）、坐剤等の非経口投与剤等の
各種形態をいずれも採用できるが、注射剤による投与が
好ましい。
上記非経口投与用の注射剤形態は、例えば水、エチルア
ルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコ
ール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等の有効成分を溶解させるための溶剤：ソルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添
加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン等
の界面活性剤：カルボキシメチルナトリウム塩、メチル
セルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビ
アゴム等の天然ゴム類等の懸濁剤：パラオキシ安息香酸
のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等の
保存剤等を適宜使用して、常法に従い調製される。また
軟膏、クリームゲル等の外用剤の形態は、例えばプロピ
レングリコール、ヘキシレングリコール、グリセリン、
ポリエチレングリコール等の水性基剤及び／又は流動パ
ラフイン、ワセリン、ゴマ油、オリーブ油、蜜ロウ、イ
ソプロピルミリステート、ステアリン酸、ステアリルア
ルコール等の油性基剤：カルボキシビニルポリマー、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビ
アゴム等の増粘剤：ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソル
ベート80、ステアリン酸ポリオキシル40等の乳化剤：更
に通常の保存剤等を用いて調製される。ローシヨンは、
例えば前記の水性基剤及び／又は油性基剤に通常の界面
活性剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、香料等を用いて調
製される。坐剤もまた、例えばポリエチレングリコー
ル、ラノリン、ココナツト油等の通常の坐剤用担体を使
用して、常法に従い調製される。
ルコール、イソプロピルアルコール、プロピレングリコ
ール、1,3−ブチレングリコール、ポリエチレングリコ
ール等の有効成分を溶解させるための溶剤：ソルビタン
脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、水素添
加ヒマシ油のポリオキシエチレンエーテル、レシチン等
の界面活性剤：カルボキシメチルナトリウム塩、メチル
セルロース等のセルロース誘導体、トラガント、アラビ
アゴム等の天然ゴム類等の懸濁剤：パラオキシ安息香酸
のエステル、塩化ベンザルコニウム、ソルビン酸塩等の
保存剤等を適宜使用して、常法に従い調製される。また
軟膏、クリームゲル等の外用剤の形態は、例えばプロピ
レングリコール、ヘキシレングリコール、グリセリン、
ポリエチレングリコール等の水性基剤及び／又は流動パ
ラフイン、ワセリン、ゴマ油、オリーブ油、蜜ロウ、イ
ソプロピルミリステート、ステアリン酸、ステアリルア
ルコール等の油性基剤：カルボキシビニルポリマー、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アラビ
アゴム等の増粘剤：ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソル
ベート80、ステアリン酸ポリオキシル40等の乳化剤：更
に通常の保存剤等を用いて調製される。ローシヨンは、
例えば前記の水性基剤及び／又は油性基剤に通常の界面
活性剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤、香料等を用いて調
製される。坐剤もまた、例えばポリエチレングリコー
ル、ラノリン、ココナツト油等の通常の坐剤用担体を使
用して、常法に従い調製される。
本発明のグルココルチコイド作用増強剤の投与量は、患
者の年齢、体重、感受性、疾患の程度、併用薬剤等によ
り異なるが、通常各形態中の有効成分量として１日体重
1kg当たり、約0.01〜200mg、好ましくは約0.02〜100mg
とするのがよい。勿論必要に応じて上記範囲外の量を用
いることもできる。
者の年齢、体重、感受性、疾患の程度、併用薬剤等によ
り異なるが、通常各形態中の有効成分量として１日体重
1kg当たり、約0.01〜200mg、好ましくは約0.02〜100mg
とするのがよい。勿論必要に応じて上記範囲外の量を用
いることもできる。
実 施 例 以下、本発明を更に詳しく説明するため試験例を挙げ
る。
る。
試験例１ 本発明有効成分化合物1,2−ジオクタノイルグリセロー
ル（以下「DOG1」という）の単独投与による腫瘍抑制効
果実験 培養リンパ芽球細胞L5178Yの１×106個を体重約20g（６
週令）のDBA/2系マウス（１群10匹）の腋下部皮下に接
種した。接種後24時間目より、ｎ−ヘキサン中に溶解し
たDOG1を更に生理食塩液に用時溶解し、下記第１表に示
す割合で、１日１回連続７日間、マウス臀部に筋注し
た。
ル（以下「DOG1」という）の単独投与による腫瘍抑制効
果実験 培養リンパ芽球細胞L5178Yの１×106個を体重約20g（６
週令）のDBA/2系マウス（１群10匹）の腋下部皮下に接
種した。接種後24時間目より、ｎ−ヘキサン中に溶解し
たDOG1を更に生理食塩液に用時溶解し、下記第１表に示
す割合で、１日１回連続７日間、マウス臀部に筋注し
た。
腫瘍細胞接種後８日目に、各供試動物から腫瘍を摘出
し、その重量を測定したDOG1を投与しない群（対照群）
の平均腫瘍重量（Ｃ）を基準として、これに対するDOG1
投与群の平均腫瘍重量（Ｔ）を測定し、T/Cを算出し
た。
し、その重量を測定したDOG1を投与しない群（対照群）
の平均腫瘍重量（Ｃ）を基準として、これに対するDOG1
投与群の平均腫瘍重量（Ｔ）を測定し、T/Cを算出し
た。
得られた結果を第１表に示す。
上記第１表より、本発明の有効成分化合物であるDOG1
は、非常に少量で優れたグルココルチコイド作用増強活
性を示し、その結果として抗腫瘍効果を発現し、しかも
この作用は、投与量12μｇで顕著な効果を発現した。
は、非常に少量で優れたグルココルチコイド作用増強活
性を示し、その結果として抗腫瘍効果を発現し、しかも
この作用は、投与量12μｇで顕著な効果を発現した。
試験例２ ステロイドとの併用投与による腫瘍抑制効果実験 試験例１と同様に、１群10匹の担癌動物を作成し、腫瘍
細胞接種後24時間目より本発明有効成分化合物であるDO
G1を、試験例１と同様にして投与した。
細胞接種後24時間目より本発明有効成分化合物であるDO
G1を、試験例１と同様にして投与した。
投与開始２日目よりステロイドであるトリアムシノロン
アセトニド（以下「TA」という）を20μg/匹の割合で６
日間に亘り、DOG1と共に投与した。
アセトニド（以下「TA」という）を20μg/匹の割合で６
日間に亘り、DOG1と共に投与した。
腫瘍細胞接種後８日目に、各供試動物から腫瘍を摘出
し、その重量を測定して、TA単独投与群（対照群）の平
均腫瘍重量（Ｃ）を基準に、以下試験例１と同様にし
て、各投与群の平均腫瘍重量及びT/Cを算出した。
し、その重量を測定して、TA単独投与群（対照群）の平
均腫瘍重量（Ｃ）を基準に、以下試験例１と同様にし
て、各投与群の平均腫瘍重量及びT/Cを算出した。
得られた結果を第２表に示す。
上記第２表より、単独では何らの抑制効果を発現しない
少量のステロイドと、DOG1を併用投与することによつ
て、ステロイド本来の抗腫瘍効果をDOG1が増強し、しか
もこの作用は投与量12μｇで顕著な効果を発現した。こ
のことは、DOG1をステロイドと併用することによりステ
ロイドの投与量を大巾に節約できることを示唆してい
る。
少量のステロイドと、DOG1を併用投与することによつ
て、ステロイド本来の抗腫瘍効果をDOG1が増強し、しか
もこの作用は投与量12μｇで顕著な効果を発現した。こ
のことは、DOG1をステロイドと併用することによりステ
ロイドの投与量を大巾に節約できることを示唆してい
る。
従つて、本発明のグルココルチコイド作用増強剤は、全
く新しいタイプの白血病治療剤として有効である。
く新しいタイプの白血病治療剤として有効である。
試験例３ 酵素誘導による作用機序の検討実験 以下の実験は、グルココルチコイドによつて誘導される
肝酵素のチロシンアミノトランスフエラーゼ（以下「TA
T」という）の誘導増強活性を、副賢摘出ラツトを用い
て調べることにより、本剤（DOG1）の作用メカニズムを
検討したものである。
肝酵素のチロシンアミノトランスフエラーゼ（以下「TA
T」という）の誘導増強活性を、副賢摘出ラツトを用い
て調べることにより、本剤（DOG1）の作用メカニズムを
検討したものである。
実験は体重約180〜200gのウイスター系雄性ラツト（１
群６匹）を用いて行なつた。
群６匹）を用いて行なつた。
実験群としては、20％ジメチルスルホキシド（DMSO）を
含む生理食塩液に溶解したDOG1投与群、生理食塩液に溶
解したデキサメタゾン・リン酸ナトリウム塩の投与群、
及び20％DMSOを含む生理食塩液に溶解したDOG1とデキサ
メタゾン・リン酸ナトリウム塩の併用投与群の３群を利
用した。
含む生理食塩液に溶解したDOG1投与群、生理食塩液に溶
解したデキサメタゾン・リン酸ナトリウム塩の投与群、
及び20％DMSOを含む生理食塩液に溶解したDOG1とデキサ
メタゾン・リン酸ナトリウム塩の併用投与群の３群を利
用した。
実験開始７〜８日前に、すべての供試動物の副賢を摘出
した。そして実験期間中は動物飼料と生理食塩液を自由
摂取させた。投与は、副賢摘出ラツトの腹腔内に、DOG1
投与群ではDOG1の80μg/100g体重を、デキサメタゾン・
リン酸ナトリウム塩投与群ではその４μg/100g体重を、
また両者の併用投与群では、DOG1の80μg/100g体重及び
デキサメタゾン・リン酸ナトリウム塩の４μg/100g体重
を、それぞれ供試動物に注射することにより行なつた。
した。そして実験期間中は動物飼料と生理食塩液を自由
摂取させた。投与は、副賢摘出ラツトの腹腔内に、DOG1
投与群ではDOG1の80μg/100g体重を、デキサメタゾン・
リン酸ナトリウム塩投与群ではその４μg/100g体重を、
また両者の併用投与群では、DOG1の80μg/100g体重及び
デキサメタゾン・リン酸ナトリウム塩の４μg/100g体重
を、それぞれ供試動物に注射することにより行なつた。
各投与薬剤の生物活性は、グルココルチコイドであるデ
キサメタゾンによつて誘導されるTATの誘導増強活性を
経時的に測定することにより求めた。なお、TATのアツ
セイは、各群の供試動物を薬剤投与2,4,6,8,10,12時間
後に屠殺し、肝を摘出して肝の６倍量の緩衝液（組成:p
H7.5の0.05Mリン酸カリウム液、0.25Mのスクロース、1m
Mの２−オキソグルタレート及び48μＭのリン酸ピリド
キサール）を用いてホモジナイズした後、ローゼンら
〔Rosen,et al,J.Biol.Chem.238,3725（1963）〕の方法
に準じて行なつた。
キサメタゾンによつて誘導されるTATの誘導増強活性を
経時的に測定することにより求めた。なお、TATのアツ
セイは、各群の供試動物を薬剤投与2,4,6,8,10,12時間
後に屠殺し、肝を摘出して肝の６倍量の緩衝液（組成:p
H7.5の0.05Mリン酸カリウム液、0.25Mのスクロース、1m
Mの２−オキソグルタレート及び48μＭのリン酸ピリド
キサール）を用いてホモジナイズした後、ローゼンら
〔Rosen,et al,J.Biol.Chem.238,3725（1963）〕の方法
に準じて行なつた。
結果を第１図に示す。
第１図は横軸に投与後時間（時間）をとり、縦軸をTAT
活性（mU/mg蛋白）として、各投与群における薬剤投与
所定時間後のTAT活性測定結果をプロツトしたものであ
り、図中（１）は併用投与群を、（２）はデキサメタゾ
ン単独投与群を、（３）はDOG1単独投与群を夫々示して
いる。
活性（mU/mg蛋白）として、各投与群における薬剤投与
所定時間後のTAT活性測定結果をプロツトしたものであ
り、図中（１）は併用投与群を、（２）はデキサメタゾ
ン単独投与群を、（３）はDOG1単独投与群を夫々示して
いる。
第１図より、デキサメタゾンのみを腹腔内に投与した場
合は、グラフ（２）として示す通り、TATの誘導活性は
１〜２時間のタイムラグをおいて増強しはじめ、６時間
後に最大値を示し、12時間後に再び初期値近くまで低下
するのに対し、上記デキサメタゾンとDOG1とを併用投与
した場合には、グラフ（１）として示す通り、上記TAT
の誘導を著しく増強することができ、その時間的な推移
は、デキサメタゾン単独投与群（２）と同様であること
が判る。更に第１図より、DOG1単独投与では、グラフ
（３）として示す通り、TATの誘導は全く認められない
ことが明らかである。
合は、グラフ（２）として示す通り、TATの誘導活性は
１〜２時間のタイムラグをおいて増強しはじめ、６時間
後に最大値を示し、12時間後に再び初期値近くまで低下
するのに対し、上記デキサメタゾンとDOG1とを併用投与
した場合には、グラフ（１）として示す通り、上記TAT
の誘導を著しく増強することができ、その時間的な推移
は、デキサメタゾン単独投与群（２）と同様であること
が判る。更に第１図より、DOG1単独投与では、グラフ
（３）として示す通り、TATの誘導は全く認められない
ことが明らかである。
副賢摘出ラツトにおけるこれらの結果は、本剤（DOG1）
がACTHを介してグルココルチコイドの血中濃度レベルを
上昇させて、TATの誘導を増強するものではなく、直接
グルココルチコイドに作用して、TATの誘導を増強する
ことを明らかにしている。
がACTHを介してグルココルチコイドの血中濃度レベルを
上昇させて、TATの誘導を増強するものではなく、直接
グルココルチコイドに作用して、TATの誘導を増強する
ことを明らかにしている。
即ち、（イ）本実験においては副賢を摘出しているた
め、内因性の血中グルココルチコイドはないこと及び
（ロ）合成グルココルチコイドであるデキサメタゾンを
単独投与した場合と、DOG1を併用投与した場合の血中グ
ルココルチコイドの濃度は同一であること、を考慮すれ
ば、デキサメタゾンの単独投与に比し、DOG1を併用投与
した方が著しいTAT誘導増強活性を示した。この事実
は、本剤（DOG1）がACTHとは無関係に、Ｃキナーゼを介
して直接グルココルチコイドの受容体を活性化すること
によりグルココルチコイド作用を増強したことを示した
ものであると結論することができる。
め、内因性の血中グルココルチコイドはないこと及び
（ロ）合成グルココルチコイドであるデキサメタゾンを
単独投与した場合と、DOG1を併用投与した場合の血中グ
ルココルチコイドの濃度は同一であること、を考慮すれ
ば、デキサメタゾンの単独投与に比し、DOG1を併用投与
した方が著しいTAT誘導増強活性を示した。この事実
は、本剤（DOG1）がACTHとは無関係に、Ｃキナーゼを介
して直接グルココルチコイドの受容体を活性化すること
によりグルココルチコイド作用を増強したことを示した
ものであると結論することができる。
第１図は副賢摘出ラツトを用い、デキサメタゾンによつ
て誘導されるチロシンアミノトランスフエラーゼの誘導
増強活性を経時的に測定したグラフである。
て誘導されるチロシンアミノトランスフエラーゼの誘導
増強活性を経時的に測定したグラフである。
Claims (2)
- 【請求項１】1,2−ジオクタノイルグリセロールを有効
成分として含有することを特徴とするグルココルチコイ
ド作用増強剤。 - 【請求項２】抗白血病剤である特許請求の範囲第１項に
記載のグルココルチコイド作用増強剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21620886 | 1986-09-12 | ||
| JP61-216208 | 1986-09-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63183527A JPS63183527A (ja) | 1988-07-28 |
| JPH07116034B2 true JPH07116034B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=16684968
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61220640A Expired - Fee Related JPH07116034B2 (ja) | 1986-09-12 | 1986-09-18 | グルココルチコイド作用増強剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07116034B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6058917A (ja) * | 1983-09-09 | 1985-04-05 | Rikagaku Kenkyusho | 制癌剤 |
-
1986
- 1986-09-18 JP JP61220640A patent/JPH07116034B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63183527A (ja) | 1988-07-28 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |