JPH07116038B2 - ２−〔（３，５−ジハロ−４−アミノベンジル）〕イミダゾリン類 - Google Patents
２−〔（３，５−ジハロ−４−アミノベンジル）〕イミダゾリン類Info
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- JPH07116038B2 JPH07116038B2 JP61282192A JP28219286A JPH07116038B2 JP H07116038 B2 JPH07116038 B2 JP H07116038B2 JP 61282192 A JP61282192 A JP 61282192A JP 28219286 A JP28219286 A JP 28219286A JP H07116038 B2 JPH07116038 B2 JP H07116038B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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-
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- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は、アドレナリン性薬剤として又は鼻の充血を治
療するために使用する新規な医薬組成物に関する。
療するために使用する新規な医薬組成物に関する。
背景技術 鼻の充血は、カゼ、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎及び枯
草熱を含むいくつかの疾患の特徴になつている。鼻の充
血は、鼻の粘膜の血管の拡張によつておこされ、その結
果鼻腔をおおう組織の腫脹を生じる。鼻の粘膜の血管
は、アドレナリン性受容体に富む。アドレナリン性刺激
によつて作用する、普通に使用される局所用鼻脱充血剤
の中には、イミダゾリン誘導体ナフアゾリン、オキシメ
タゾリン、キシロメタゾリン及びテトラヒドロゾリンが
ある。これらのアドレナリン性刺戟剤は、鼻の粘膜中の
血管を収縮させ、かくして鼻の組織の充血を軽快させ
る。
草熱を含むいくつかの疾患の特徴になつている。鼻の充
血は、鼻の粘膜の血管の拡張によつておこされ、その結
果鼻腔をおおう組織の腫脹を生じる。鼻の粘膜の血管
は、アドレナリン性受容体に富む。アドレナリン性刺激
によつて作用する、普通に使用される局所用鼻脱充血剤
の中には、イミダゾリン誘導体ナフアゾリン、オキシメ
タゾリン、キシロメタゾリン及びテトラヒドロゾリンが
ある。これらのアドレナリン性刺戟剤は、鼻の粘膜中の
血管を収縮させ、かくして鼻の組織の充血を軽快させ
る。
いくつかの副作用がこれらの薬剤の使用に随伴してい
る。例えば、オキシメタゾリン及びナフアゾリンは、鼻
の粘膜の刺戟をおこすことが多い。局所用鼻脱充血剤の
過度又は長期の使用は、反撥充血又は薬物性鼻炎をおこ
すことがある。反撥充血又は薬物性鼻炎は、充血が最初
軽減されるが、その後更に脱充血剤を投与する時軽減さ
れない一層大きな鼻づまりの反撥がある症状である。そ
の上、局所用脱充血剤が全身吸収される場合には、副作
用は、不眠、頭痛、吐気、興奮、めまい、発汗、高血
圧、頻脉、動悸及び不整脉を含むことがある。
る。例えば、オキシメタゾリン及びナフアゾリンは、鼻
の粘膜の刺戟をおこすことが多い。局所用鼻脱充血剤の
過度又は長期の使用は、反撥充血又は薬物性鼻炎をおこ
すことがある。反撥充血又は薬物性鼻炎は、充血が最初
軽減されるが、その後更に脱充血剤を投与する時軽減さ
れない一層大きな鼻づまりの反撥がある症状である。そ
の上、局所用脱充血剤が全身吸収される場合には、副作
用は、不眠、頭痛、吐気、興奮、めまい、発汗、高血
圧、頻脉、動悸及び不整脉を含むことがある。
かくして、良好な局所脱充血活性を有し、かつ鼻の刺戟
その他の副作用の潜在性が低下している化合物が所望さ
れる。
その他の副作用の潜在性が低下している化合物が所望さ
れる。
発明の開示 式 （式中R1及びR2は、各々同一であるか又は異なつてい
て、Cl、Br、Ｉ又はＦである）の化合物；並びに医薬と
して使用可能なその塩は、アルフア−１アドレナリン性
受容体刺戟剤かつアルフア−２アドレナリン性受容体抑
制剤であり、又鼻の脱充血剤である。これらの化合物
は、アルフア−１アドレナリン性受容体アゴニスト及び
アルフア−２アドレナリン性受容体アンタゴニスト活性
の組合せを示す。スプレー又は局所用液として鼻の中に
投与される時、鼻の充血の軽快が観察され、一方望まし
くない副作用が軽減又は除去される。
て、Cl、Br、Ｉ又はＦである）の化合物；並びに医薬と
して使用可能なその塩は、アルフア−１アドレナリン性
受容体刺戟剤かつアルフア−２アドレナリン性受容体抑
制剤であり、又鼻の脱充血剤である。これらの化合物
は、アルフア−１アドレナリン性受容体アゴニスト及び
アルフア−２アドレナリン性受容体アンタゴニスト活性
の組合せを示す。スプレー又は局所用液として鼻の中に
投与される時、鼻の充血の軽快が観察され、一方望まし
くない副作用が軽減又は除去される。
本発明の化合物の医薬として使用可能な塩は、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、ホウ酸又はリン酸のような無機酸と
の、或いは酢酸、シユウ酸、バレリン酸、オレイン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、
フマル酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸又
はクエン酸のような有機酸との、或いはメタンスルホン
酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸
との毒性のない酸付加塩を包含するが、それらに限定さ
れない。
化水素酸、硫酸、ホウ酸又はリン酸のような無機酸と
の、或いは酢酸、シユウ酸、バレリン酸、オレイン酸、
パルミチン酸、ステアリン酸、ラウリン酸、安息香酸、
フマル酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、酒石酸又
はクエン酸のような有機酸との、或いはメタンスルホン
酸又はｐ−トルエンスルホン酸のような有機スルホン酸
との毒性のない酸付加塩を包含するが、それらに限定さ
れない。
本発明の化合物は、いずれの有効な医薬として使用可能
な形態でも、例えば経口、非経口又は注入投与形態、或
いは鼻内投与形態で投与することができる。適当な非経
口投与経路は、例えば、これらの化合物の筋肉内、静脉
内、腹腔内又は皮下投与を包含する。
な形態でも、例えば経口、非経口又は注入投与形態、或
いは鼻内投与形態で投与することができる。適当な非経
口投与経路は、例えば、これらの化合物の筋肉内、静脉
内、腹腔内又は皮下投与を包含する。
活性化合物の外に、非経口注射のための本発明による組
成物は、医薬として使用可能な無菌水性又は非水性溶
液、懸濁液、エーロゾル又は乳濁液よりなつていてよ
い。適当な非水性担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例は、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリ
ーブ油のような植物油、並びにオレイン酸エチルのよう
な注射可能な有機エステルを包含する。前記の組成物は
又、保存剤、湿潤剤、乳化剤、並びに分散剤のような補
助剤を含有していてよい。それらは、例えば、細菌保持
性のフイルターを通す過により、或いは組成物中に滅
菌剤を組み入れることにより滅菌することができる。そ
れらは又、無菌固形組成物の形態で製造することがで
き、これを無菌の水、或いは他の無菌の注射可能な媒質
に使用直前に溶解することができる。
成物は、医薬として使用可能な無菌水性又は非水性溶
液、懸濁液、エーロゾル又は乳濁液よりなつていてよ
い。適当な非水性担体、希釈剤、溶媒又は媒体の例は、
プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリ
ーブ油のような植物油、並びにオレイン酸エチルのよう
な注射可能な有機エステルを包含する。前記の組成物は
又、保存剤、湿潤剤、乳化剤、並びに分散剤のような補
助剤を含有していてよい。それらは、例えば、細菌保持
性のフイルターを通す過により、或いは組成物中に滅
菌剤を組み入れることにより滅菌することができる。そ
れらは又、無菌固形組成物の形態で製造することがで
き、これを無菌の水、或いは他の無菌の注射可能な媒質
に使用直前に溶解することができる。
経口投与のための固形投与形態は、カプセル、錠剤、ピ
ル、粉末及び顆粒を包含する。前記の固形投与形態にお
いては、活性化合物を、少なくとも１種のシユクロー
ス、ラクトース又はデンプンのような不活性の希釈剤と
混合してよい。前記の投与形態は又、普通の実地におけ
るように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ス
テアリン酸マグネシウムのような滑剤よりなつていてよ
い。錠剤、カプセル及びピルの場合には、投与形態は
又、緩衝剤よりなつていてよい。錠剤及びピルは、その
外腸溶性被膜と共に製造することができる。
ル、粉末及び顆粒を包含する。前記の固形投与形態にお
いては、活性化合物を、少なくとも１種のシユクロー
ス、ラクトース又はデンプンのような不活性の希釈剤と
混合してよい。前記の投与形態は又、普通の実地におけ
るように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ス
テアリン酸マグネシウムのような滑剤よりなつていてよ
い。錠剤、カプセル及びピルの場合には、投与形態は
又、緩衝剤よりなつていてよい。錠剤及びピルは、その
外腸溶性被膜と共に製造することができる。
経口投与のための液体投与形態は、水のような常用の不
活性希釈剤を含有する、医薬として使用可能な溶液、懸
濁液、シロツプ及びエリキシルを包含する。前記の不活
性希釈剤の外に、組成物は又、湿潤剤、乳化剤、懸濁化
剤、並びに甘味剤、付香剤及び香料のような、助剤より
なつていてよい。
活性希釈剤を含有する、医薬として使用可能な溶液、懸
濁液、シロツプ及びエリキシルを包含する。前記の不活
性希釈剤の外に、組成物は又、湿潤剤、乳化剤、懸濁化
剤、並びに甘味剤、付香剤及び香料のような、助剤より
なつていてよい。
鼻内投与のための投与形態は、滴剤又はスプレーとして
投与するための液体媒質中活性化合物の溶液、懸濁液又
は乳濁液を包含する。適当な液体媒質は、水、プロピレ
ングリコールその他の医薬として使用可能なアルコール
類、並びにゴマ又は落花生油その他の医薬として使用可
能な植物油を包含する。鼻内投与のための投与形態は
又、加圧容器からの投与のたジクロロジフロロメタン又
はクロロトリフロロエタンのような液体プロペラント中
活性化合物の溶液、懸濁液又は乳濁液を包含する。鼻内
投与のための投与形態は又、活性化合物を含有する軟膏
又はゲルを包含する。鼻内投与のための投与形態は、滅
菌してよく、そして（又は）保存剤、安定化剤、乳化
剤、浸透圧を変えるための塩、或いは緩衝化剤のような
助剤を含有してよい。
投与するための液体媒質中活性化合物の溶液、懸濁液又
は乳濁液を包含する。適当な液体媒質は、水、プロピレ
ングリコールその他の医薬として使用可能なアルコール
類、並びにゴマ又は落花生油その他の医薬として使用可
能な植物油を包含する。鼻内投与のための投与形態は
又、加圧容器からの投与のたジクロロジフロロメタン又
はクロロトリフロロエタンのような液体プロペラント中
活性化合物の溶液、懸濁液又は乳濁液を包含する。鼻内
投与のための投与形態は又、活性化合物を含有する軟膏
又はゲルを包含する。鼻内投与のための投与形態は、滅
菌してよく、そして（又は）保存剤、安定化剤、乳化
剤、浸透圧を変えるための塩、或いは緩衝化剤のような
助剤を含有してよい。
本発明の組成物中活性化合物の投与量は、特定の組成物
及び投与法について所望の治療反応を得るように変えて
よい。一般に、活性化合物は、0.0001〜1.0％の濃度の
水溶液スプレーとして投与される。更に好適には、この
濃度は0.025〜0.10％である。所望の場合には、１日量
を複数の投与量に分割してよい。
及び投与法について所望の治療反応を得るように変えて
よい。一般に、活性化合物は、0.0001〜1.0％の濃度の
水溶液スプレーとして投与される。更に好適には、この
濃度は0.025〜0.10％である。所望の場合には、１日量
を複数の投与量に分割してよい。
前記のことは、次の実施例から更によく理解することが
でき、それらは、例示の目的で示され、本発明の概念の
範囲を限定するものではない。
でき、それらは、例示の目的で示され、本発明の概念の
範囲を限定するものではない。
例１ 3,5−ジクロロ−４−アミノベンジルアルコール メチル−3,5−ジクロロ−４−アミノベンゾエート（110
g）、NaBH4（142.5g）及びｔ−ブタノール（1.1L）の混
合物にメタノール（400mL）を２時間に亘つて滴加し
た。添加の終末において、混合物を３時間還流し、冷却
し、次にH2O（1.2L）を注意深く添加した。得られた層
を分離し、有機相を水（２×200mL）で洗浄し、分離
し、乾燥（MgSO4）し、過し、蒸発させて所望の生成
物（89g）、mp110〜112℃を得た。
g）、NaBH4（142.5g）及びｔ−ブタノール（1.1L）の混
合物にメタノール（400mL）を２時間に亘つて滴加し
た。添加の終末において、混合物を３時間還流し、冷却
し、次にH2O（1.2L）を注意深く添加した。得られた層
を分離し、有機相を水（２×200mL）で洗浄し、分離
し、乾燥（MgSO4）し、過し、蒸発させて所望の生成
物（89g）、mp110〜112℃を得た。
例２ Ｎ−（2.6−ジクロロ−４−クロロメチルフエニル）ス
ルフイニルイミド 3,5−ジクロロ−４−アミノベンジルアルコール（88g）
をジクロロエタン（900mL）に溶解し、次にジクロロエ
タン（200mL）中塩化チオニル（141g）を、撹拌下にす
ばやく添加した。発熱反応がおこり、溶液は増粘され
た。約30分後反応混合物は粘稠でなくなり、コハク色に
なつた。還流を更に１時間継続し、次いで反応液を濃縮
した。油として所望の生成物が得られ、これはフリーザ
ー中で固化した。
ルフイニルイミド 3,5−ジクロロ−４−アミノベンジルアルコール（88g）
をジクロロエタン（900mL）に溶解し、次にジクロロエ
タン（200mL）中塩化チオニル（141g）を、撹拌下にす
ばやく添加した。発熱反応がおこり、溶液は増粘され
た。約30分後反応混合物は粘稠でなくなり、コハク色に
なつた。還流を更に１時間継続し、次いで反応液を濃縮
した。油として所望の生成物が得られ、これはフリーザ
ー中で固化した。
例３ 3,5−ジクロロ−４−アミノベンゾニトリル 例２からの生成物（125g）をエーテル（300mL）に溶解
し、撹拌下濃HCl（300mL）及びエーテル（200mL）の氷
冷混合物に添加した。固体が生じ、これを15分後過
し、DMSO（430mL）中粉末NaCN（86g）の氷冷懸濁液に添
加した。この混合物を60℃に加熱し、45分間撹拌した。
反応物を冷却し、固体を過した。過された固体をCH
2Cl2（400mL）に溶解し、次に希水性NaOH及び次に飽和
ブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、乾燥（MgSO
4）して所望の生成物、mp117〜119℃を得た。
し、撹拌下濃HCl（300mL）及びエーテル（200mL）の氷
冷混合物に添加した。固体が生じ、これを15分後過
し、DMSO（430mL）中粉末NaCN（86g）の氷冷懸濁液に添
加した。この混合物を60℃に加熱し、45分間撹拌した。
反応物を冷却し、固体を過した。過された固体をCH
2Cl2（400mL）に溶解し、次に希水性NaOH及び次に飽和
ブラインで順次洗浄した。有機層を分離し、乾燥（MgSO
4）して所望の生成物、mp117〜119℃を得た。
例４ ２−〔（3,5−ジクロロ−４−アミノベンジル）〕イミ
ダゾリン塩酸塩 例３の生成物（10g）をDME（80ml）及びMeOH（9.5mL）
に溶解した。この溶液を氷浴中冷却し、HCl（ｇ）をこ
の溶液に30分間バブルさせた。反応フラスコにせんを
し、室温において一夜放置した。この溶液を濃縮し、エ
ーテル（50mL）を添加し、得られた固体を過した。こ
の固体をEtOH（80mL）に添加し、溶液を冷却し、次いで
エチレンジアミン（17.8mL）を添加した。15分間撹拌の
後、この溶液を15分間還流させた。反応混合物を濃縮
し、CHCl3（40mL）を添加し、次いでH2O及び水性45％KO
H（5mL）を添加した。混合して後、有機層を分離し、H2
O（２×50mL）で洗浄した。有機層を再び分離し、メタ
ノール性HClを添加した。MgSO4上乾燥後、蒸発させて粗
生成物を得た。これをCH3CN（150mL）に溶解し、蒸気浴
上約３分間加熱した。この溶液を冷却し、生じた結晶を
過し、冷CH3CN（20mL）、次にエーテル（20mL）で洗
浄し、所望の生成物、mp261〜264℃を得た。
ダゾリン塩酸塩 例３の生成物（10g）をDME（80ml）及びMeOH（9.5mL）
に溶解した。この溶液を氷浴中冷却し、HCl（ｇ）をこ
の溶液に30分間バブルさせた。反応フラスコにせんを
し、室温において一夜放置した。この溶液を濃縮し、エ
ーテル（50mL）を添加し、得られた固体を過した。こ
の固体をEtOH（80mL）に添加し、溶液を冷却し、次いで
エチレンジアミン（17.8mL）を添加した。15分間撹拌の
後、この溶液を15分間還流させた。反応混合物を濃縮
し、CHCl3（40mL）を添加し、次いでH2O及び水性45％KO
H（5mL）を添加した。混合して後、有機層を分離し、H2
O（２×50mL）で洗浄した。有機層を再び分離し、メタ
ノール性HClを添加した。MgSO4上乾燥後、蒸発させて粗
生成物を得た。これをCH3CN（150mL）に溶解し、蒸気浴
上約３分間加熱した。この溶液を冷却し、生じた結晶を
過し、冷CH3CN（20mL）、次にエーテル（20mL）で洗
浄し、所望の生成物、mp261〜264℃を得た。
例５ ２−〔（3,5−ジフロロ−４−アミノ）ベンジル〕イミ
ダゾリン塩酸塩 メチル−3,5−ジフロロ−４−アミノベンゾエートから
出発し、例１〜４の操作を順次用いて、所望の化合物を
得る。
ダゾリン塩酸塩 メチル−3,5−ジフロロ−４−アミノベンゾエートから
出発し、例１〜４の操作を順次用いて、所望の化合物を
得る。
例６ ２−〔（3,5−ジヨード−４−アミノ）ベンジル〕イミ
ダゾリン塩酸塩 メチル−3,5−ジヨード−４−アミノベンゾエートから
出発し、例１〜４の操作を順次用いて、所望の化合物を
得る。
ダゾリン塩酸塩 メチル−3,5−ジヨード−４−アミノベンゾエートから
出発し、例１〜４の操作を順次用いて、所望の化合物を
得る。
例７ ウサギ動脉におけるアルフア−１受容体相互作用 a. 方法 雌ウサギ胸動脉の蝸手状ストリツプ（４×20
mm）を、次の組成（mM）の重炭酸塩緩衝液を含有する組
織浴に懸濁した:NaCl119、KCl4.7、CaCl22.5、MgSO41.
5、KH2PO41.2、NaHCO325、デキストロース11、アスコル
ビン酸0.3、並びにNaEDTA0.03。この溶液に、37℃、pH
7.40において95％O2＋５％CO2を通気した。2Gの張力に
予荷重された組織の等長性収縮を、グラスFTO3歪計で測
定し、グラスモデル７ポリグラフ上記録した。90分間の
平衡化の後、組織を2Gの張力に再調節し、標準アゴニス
ト、ノルエピネフリンに対する対照累積用量−反応曲線
を得た。ノルエピネフリンの洗出（60〜90分）の後、組
織を再び平衡化し、試験アゴニストの累積用量−反応曲
線を得た。
mm）を、次の組成（mM）の重炭酸塩緩衝液を含有する組
織浴に懸濁した:NaCl119、KCl4.7、CaCl22.5、MgSO41.
5、KH2PO41.2、NaHCO325、デキストロース11、アスコル
ビン酸0.3、並びにNaEDTA0.03。この溶液に、37℃、pH
7.40において95％O2＋５％CO2を通気した。2Gの張力に
予荷重された組織の等長性収縮を、グラスFTO3歪計で測
定し、グラスモデル７ポリグラフ上記録した。90分間の
平衡化の後、組織を2Gの張力に再調節し、標準アゴニス
ト、ノルエピネフリンに対する対照累積用量−反応曲線
を得た。ノルエピネフリンの洗出（60〜90分）の後、組
織を再び平衡化し、試験アゴニストの累積用量−反応曲
線を得た。
b. 結果 例４の生成物は、方法ａに従つて試験する
時、ウサギ動脉において完全（アルフア−１）アゴニス
トであり、ノルエピネフリンより1.31±0.22倍強かつ
た。
時、ウサギ動脉において完全（アルフア−１）アゴニス
トであり、ノルエピネフリンより1.31±0.22倍強かつ
た。
例８ フエノキシベンザミン（PBZ）処置イヌ伏在静脉におけ
るアルフア−２受容体相互作用 a. 方法 いずれか一方の性のビーグル犬から切除した
側方伏在静脉のリング（幅３〜4mm）を次の組成（mM）
の重炭酸塩緩衝液を含有する10mlの組織浴に懸濁した:N
aCl119、KCl4.7、CaCl22.5、MgSO41.5、KH2PO412、NaHC
O320、デキストロース11、アスコルビン酸0.3、NaEDTA
0.03、コカイン0.03、ハイドロコーチゾンヘミサクシネ
ート0.04、並びにプロパノロール0.004。この溶液に37
℃、pH7.40において95％O2＋５％CO2を通気した。2Gの
張力で予荷重した組織の同張性収縮を、グラスFTO3歪計
で測定し、グラスモデル７ポリグラフ上記録した。15〜
20分間の平衡化及びノルエピネフリン（IE−4M）による
最大収縮に続いて、組織を60分間洗浄し、この時30分間
フエノキシベンザミン（PBZ、IE−7M）に曝露した。PBZ
処置の終末において、続いて60分間完全洗浄を行なつ
た。次に組織を2Gの張力に再調整し、標準アゴニスト、
ノルエピネフリンに対する対照累積用量−反応曲線を得
た。ノルエフエドリンの洗出（45〜60分）の後、組織を
再び平衡化させ、試験アゴニストの累積用量−反応曲線
を得た。このモデルにおいてアゴニストを試験する時、
前記薬剤の種々の濃度を、ノルエピネフリンの第２の用
量−反応曲線の前30分に組織浴中に添加する。この実験
を、試験化合物又は対照媒体の各濃度について反覆す
る。競合アンタゴニズムを評価し、pA2（1/親和力）及
びその勾配を使用して特性化する。
るアルフア−２受容体相互作用 a. 方法 いずれか一方の性のビーグル犬から切除した
側方伏在静脉のリング（幅３〜4mm）を次の組成（mM）
の重炭酸塩緩衝液を含有する10mlの組織浴に懸濁した:N
aCl119、KCl4.7、CaCl22.5、MgSO41.5、KH2PO412、NaHC
O320、デキストロース11、アスコルビン酸0.3、NaEDTA
0.03、コカイン0.03、ハイドロコーチゾンヘミサクシネ
ート0.04、並びにプロパノロール0.004。この溶液に37
℃、pH7.40において95％O2＋５％CO2を通気した。2Gの
張力で予荷重した組織の同張性収縮を、グラスFTO3歪計
で測定し、グラスモデル７ポリグラフ上記録した。15〜
20分間の平衡化及びノルエピネフリン（IE−4M）による
最大収縮に続いて、組織を60分間洗浄し、この時30分間
フエノキシベンザミン（PBZ、IE−7M）に曝露した。PBZ
処置の終末において、続いて60分間完全洗浄を行なつ
た。次に組織を2Gの張力に再調整し、標準アゴニスト、
ノルエピネフリンに対する対照累積用量−反応曲線を得
た。ノルエフエドリンの洗出（45〜60分）の後、組織を
再び平衡化させ、試験アゴニストの累積用量−反応曲線
を得た。このモデルにおいてアゴニストを試験する時、
前記薬剤の種々の濃度を、ノルエピネフリンの第２の用
量−反応曲線の前30分に組織浴中に添加する。この実験
を、試験化合物又は対照媒体の各濃度について反覆す
る。競合アンタゴニズムを評価し、pA2（1/親和力）及
びその勾配を使用して特性化する。
b. 結果 例４の生成物は、方法ａに従つて試験した
時、10-3Mの濃度までこの組織においてアルフア−２ア
ゴニスト活性がなかつた（ｎ＝２）。一方、例４の生成
物は、この組織においてノルエピネフリン収縮の競合ア
ルフア−２アゴニズムを示した（pA2＝6.51±0.23;勾配
＝0.93±0.19）。
時、10-3Mの濃度までこの組織においてアルフア−２ア
ゴニスト活性がなかつた（ｎ＝２）。一方、例４の生成
物は、この組織においてノルエピネフリン収縮の競合ア
ルフア−２アゴニズムを示した（pA2＝6.51±0.23;勾配
＝0.93±0.19）。
例９ ウサギ肺動脉のプレシナプシス受容体におけるアルフア
−1/アルフア−２受容体相互作用 a. 方法 雌ウサギ肺動脉の蝸手状ストリツプ（４×30
mm）を、3Hノルエピネフリン（11Ci/ミリモルにおいて
0.375×10-6M）で60分温置に続いて、２つの白金電極の
間グラスFTO3歪計に垂直にのせた。次にこの標品を次の
組成（mM）の媒体緩衝液でスーパーフユーズした:NaCl1
19、KCl4.7、CaCl22.5、MgSO41.5、NACHO325、KH2PO41.
2、グルコース11、アスコルビン酸0.3、NaETDA0.03、コ
カイン0.03、ハイドロコーチゾンヘミサクシネート0.0
4、プロプラノロール0.004。この溶液を37℃、pH7.40に
おいて95％O2＋５％CO2で通気し；そして2ml/分の定速
においてスーパーヒユーズした。48分の間隔でこの組織
に電場刺戟（2Hz;9V;0.3ミリ秒;3分）をかけて、スーパ
ーフユゼートの分画３分収集におけるトリチウムのオー
バーフローの増大に反映され（プレシナプシスの事象）
そして組織の等長性収縮（ポストシナプシスの事象）を
伝達する内因性ノルエピネフリンの放出を誘発させた。
−1/アルフア−２受容体相互作用 a. 方法 雌ウサギ肺動脉の蝸手状ストリツプ（４×30
mm）を、3Hノルエピネフリン（11Ci/ミリモルにおいて
0.375×10-6M）で60分温置に続いて、２つの白金電極の
間グラスFTO3歪計に垂直にのせた。次にこの標品を次の
組成（mM）の媒体緩衝液でスーパーフユーズした:NaCl1
19、KCl4.7、CaCl22.5、MgSO41.5、NACHO325、KH2PO41.
2、グルコース11、アスコルビン酸0.3、NaETDA0.03、コ
カイン0.03、ハイドロコーチゾンヘミサクシネート0.0
4、プロプラノロール0.004。この溶液を37℃、pH7.40に
おいて95％O2＋５％CO2で通気し；そして2ml/分の定速
においてスーパーヒユーズした。48分の間隔でこの組織
に電場刺戟（2Hz;9V;0.3ミリ秒;3分）をかけて、スーパ
ーフユゼートの分画３分収集におけるトリチウムのオー
バーフローの増大に反映され（プレシナプシスの事象）
そして組織の等長性収縮（ポストシナプシスの事象）を
伝達する内因性ノルエピネフリンの放出を誘発させた。
b. 結果 このスーパーフユーズされたウサギ肺動脉試
験において、例４の生成物は、10-7Mの低濃度において
ポストシナプシス（アルフア−１）受容体の明らかな刺
戟を示した。
験において、例４の生成物は、10-7Mの低濃度において
ポストシナプシス（アルフア−１）受容体の明らかな刺
戟を示した。
一方、同じ実験において、例４の生成物は、刺戟オーバ
ーフローに対する抑制効果がなく（10-5Mまでの濃
度）、プレシナプシス（アルフア−２）アゴニスト活性
を有しないことを意味した。即ち、例４の生成物は、刺
戟トリチウムオーバーフローを高め（濃度10-6M）、か
くして再びこの化合物がアルフア−２活性を有すること
を示した。
ーフローに対する抑制効果がなく（10-5Mまでの濃
度）、プレシナプシス（アルフア−２）アゴニスト活性
を有しないことを意味した。即ち、例４の生成物は、刺
戟トリチウムオーバーフローを高め（濃度10-6M）、か
くして再びこの化合物がアルフア−２活性を有すること
を示した。
例10 麻酔イヌにおける鼻内スプレー投与後の気道抵抗に対す
る効果 a. 方法 体重９〜12Kgのいずれか一方の性のビーグル
犬をネンブタール（30mg/Kg、静脉内）で麻酔し、必要
に応じ実験の間補充用量を投与した。イヌに折返しのつ
いた気管内管を挿管し、ハーバード呼吸ポンプを用いて
室内空気を通気した。スターサムD23Gb圧力変換器を使
用して大腿動脉から動脉血圧を記録した。血圧信号から
心膊数のタキグラフの記録が得られた。
る効果 a. 方法 体重９〜12Kgのいずれか一方の性のビーグル
犬をネンブタール（30mg/Kg、静脉内）で麻酔し、必要
に応じ実験の間補充用量を投与した。イヌに折返しのつ
いた気管内管を挿管し、ハーバード呼吸ポンプを用いて
室内空気を通気した。スターサムD23Gb圧力変換器を使
用して大腿動脉から動脉血圧を記録した。血圧信号から
心膊数のタキグラフの記録が得られた。
麻酔機械（CAECO）によつて与えられた空気の一定の流
れ（２リツトル／分）を、6mmの直径にテイパーされて
右の鼻孔に合わされている6cmの長さのプラスチツク管
中に注入した。空気は鼻腔を潅流し、口を通つて排出さ
れた。鼻粘膜の大きな表面積によつて現われた空気に対
する抵抗は、モデルMP45バリジン変換器を使用して、水
cm単位の鼻の圧力として測定された。薬の投与について
は、ネブライズされた薬を含有する690超音波給湿機を
通る流れが空気の配管中バイパスの配置によつてでき
た。この機器は、薬の溶液を蒸気に気化し、蒸気が空気
の流れによつて鼻道中に運ばれた。５分間の潅流に亘つ
て流体1.65mlをネブライズするように較正された。この
ようにして投与される薬の量はきわめて少なく、直接測
定可能でないので、給湿機中の薬の濃度及び各投与にお
いて使用された流体の容量から計算された（イヌあたり
mg）。鼻の抵抗、心膊数及び血圧は、投薬前及び２時間
後にモニターされた。鼻の抵抗の減少は、血管収縮活性
を示す。心膊数及び血圧の変化は、試験化合物の全身吸
収を反映する。
れ（２リツトル／分）を、6mmの直径にテイパーされて
右の鼻孔に合わされている6cmの長さのプラスチツク管
中に注入した。空気は鼻腔を潅流し、口を通つて排出さ
れた。鼻粘膜の大きな表面積によつて現われた空気に対
する抵抗は、モデルMP45バリジン変換器を使用して、水
cm単位の鼻の圧力として測定された。薬の投与について
は、ネブライズされた薬を含有する690超音波給湿機を
通る流れが空気の配管中バイパスの配置によつてでき
た。この機器は、薬の溶液を蒸気に気化し、蒸気が空気
の流れによつて鼻道中に運ばれた。５分間の潅流に亘つ
て流体1.65mlをネブライズするように較正された。この
ようにして投与される薬の量はきわめて少なく、直接測
定可能でないので、給湿機中の薬の濃度及び各投与にお
いて使用された流体の容量から計算された（イヌあたり
mg）。鼻の抵抗、心膊数及び血圧は、投薬前及び２時間
後にモニターされた。鼻の抵抗の減少は、血管収縮活性
を示す。心膊数及び血圧の変化は、試験化合物の全身吸
収を反映する。
b. 結果 方法ａに従つて試験された時、アエロゾル状
態で投与された例４の生成物は、鼻腔を通してその通路
上空気の流れに対する抵抗の強くかつ用量に依存する減
少を生じた。この効果を生じる例４の生成物の限界用量
は0.00165mgであつた。このパラメーターの初期の一時
的上昇が、試験されたすべての化合物のすべての用量の
場合に観察され、ネブライジング操作の処置を反映し
た。有効鼻脱充血用量において、例４の化合物は、アル
フアアゴニストの場合に観察されるとおり全身血液動力
学効果がなかつた。例４の生成物の最高試験用量（1.65
mg）のみが、基礎水準より約10％高い、血圧のわずかの
上昇を生じた。この観察は、例４の生成物の鼻粘膜から
の吸収が不良であり、かくして負の副作用をおこす可能
性が少ないことを示唆する。
態で投与された例４の生成物は、鼻腔を通してその通路
上空気の流れに対する抵抗の強くかつ用量に依存する減
少を生じた。この効果を生じる例４の生成物の限界用量
は0.00165mgであつた。このパラメーターの初期の一時
的上昇が、試験されたすべての化合物のすべての用量の
場合に観察され、ネブライジング操作の処置を反映し
た。有効鼻脱充血用量において、例４の化合物は、アル
フアアゴニストの場合に観察されるとおり全身血液動力
学効果がなかつた。例４の生成物の最高試験用量（1.65
mg）のみが、基礎水準より約10％高い、血圧のわずかの
上昇を生じた。この観察は、例４の生成物の鼻粘膜から
の吸収が不良であり、かくして負の副作用をおこす可能
性が少ないことを示唆する。
例11 ラツトにおける鼻刺戟に対する効果 例４の生成物をリン酸緩衝化正常食塩水に溶解し、pH約
７に調節した。次の濃度の溶液を調整した:0.05、0.1
5、0.5及び1.5％。１群５匹の雄ラツト（CD種）に各用
量を投与した。処置の開始時ラツトはほぼ５週令であつ
た。投薬の前に、ケタミン塩酸塩を腹腔内投与して一時
的麻酔をおこして試験化合物の投与を容易にした。各群
のラツトにほぼ0.04mL/日の溶液を14日間与えた。この
投薬量は、両鼻孔の間に等分された（即ち、0.02mL/鼻
孔／日）。
７に調節した。次の濃度の溶液を調整した:0.05、0.1
5、0.5及び1.5％。１群５匹の雄ラツト（CD種）に各用
量を投与した。処置の開始時ラツトはほぼ５週令であつ
た。投薬の前に、ケタミン塩酸塩を腹腔内投与して一時
的麻酔をおこして試験化合物の投与を容易にした。各群
のラツトにほぼ0.04mL/日の溶液を14日間与えた。この
投薬量は、両鼻孔の間に等分された（即ち、0.02mL/鼻
孔／日）。
例４の生成物は、試験したその最大濃度、即ち1.5％に
おいてさえ鼻粘膜の障害又は全身毒性効果をおこさなか
つた。
おいてさえ鼻粘膜の障害又は全身毒性効果をおこさなか
つた。
それに反して、オキシメタゾリンは、試験された時、0.
5％及び1.5％の濃度において鼻粘膜の傷害を誘発した。
これらの用量の反復投与の後大部分の動物において全身
副作用及び死がおこり、オキシメタゾリンに随伴する全
身吸収及び毒性を示唆した。オキシメタゾリンは、0.05
％〜0.15％の濃度において毒性又は鼻の傷害をおこさな
かつた。
5％及び1.5％の濃度において鼻粘膜の傷害を誘発した。
これらの用量の反復投与の後大部分の動物において全身
副作用及び死がおこり、オキシメタゾリンに随伴する全
身吸収及び毒性を示唆した。オキシメタゾリンは、0.05
％〜0.15％の濃度において毒性又は鼻の傷害をおこさな
かつた。
要約すると、本発明の化合物は、アルフア−１アゴニス
ト活性、アルフア−２アンタゴニスト活性、鼻脱充血剤
としての効果を示し、鼻粘膜の刺戟を示さない。
ト活性、アルフア−２アンタゴニスト活性、鼻脱充血剤
としての効果を示し、鼻粘膜の刺戟を示さない。
前記のことは、本発明を例示するのみであり、本発明を
開示された化合物、方法及び組成物に限定するものでは
ない。例えば、本発明の化合物は又、眼又は耳の充血を
処置するのに有用である。それらは又、抗うつ剤、抗高
血圧剤又は血小板凝集の阻害剤として使用することがで
きる。当該技術熟練者に明らかな他の改変及び変化も
又、特許請求の範囲中に定められる本発明の範囲及び本
性の中にはいるものである。
開示された化合物、方法及び組成物に限定するものでは
ない。例えば、本発明の化合物は又、眼又は耳の充血を
処置するのに有用である。それらは又、抗うつ剤、抗高
血圧剤又は血小板凝集の阻害剤として使用することがで
きる。当該技術熟練者に明らかな他の改変及び変化も
又、特許請求の範囲中に定められる本発明の範囲及び本
性の中にはいるものである。
Claims (6)
- 【請求項１】式： （式中R1及びR2は、各々同一であるか又は異なってい
て、ハロゲンである）の化合物；或いは医薬として使用
可能なその塩を有効成分とするアルファ−１アドレナリ
ン性受容体刺激用医薬組成物。 - 【請求項２】R1及びR2がC1である特許請求の範囲第１項
記載の医薬組成物。 - 【請求項３】式： （式中R1及びR2は、各々同一であるか又は異なってい
て、ハロゲンである）の化合物；或いは医薬として使用
可能なその塩を有効成分とするアルファ−２アドレナリ
ン性受容体抑制用医薬組成物。 - 【請求項４】R1及びR2がC1である特許請求の範囲第３項
記載の医薬組成物。 - 【請求項５】式： （式中R1及びR2は、各々同一であるか又は異なってい
て、ハロゲンである）の化合物；或いは医薬として使用
可能なその塩を有効成分とする鼻の充血の治療用医薬組
成物。 - 【請求項６】R1及びR2がC1である特許請求の範囲第５項
記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US807921 | 1985-12-11 | ||
| US06/807,921 US4665095A (en) | 1985-12-11 | 1985-12-11 | Use of 2-[(3,5-dihalo-4-aminobenzyl)]imidazolines to stimulate alpha-1 adrenergic receptors and to treat nasal congestion |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62145067A JPS62145067A (ja) | 1987-06-29 |
| JPH07116038B2 true JPH07116038B2 (ja) | 1995-12-13 |
Family
ID=25197433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61282192A Expired - Lifetime JPH07116038B2 (ja) | 1985-12-11 | 1986-11-28 | ２−〔（３，５−ジハロ−４−アミノベンジル）〕イミダゾリン類 |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4665095A (ja) |
| EP (1) | EP0230532B1 (ja) |
| JP (1) | JPH07116038B2 (ja) |
| AU (1) | AU591740B2 (ja) |
| CA (1) | CA1282334C (ja) |
| DE (1) | DE3674569D1 (ja) |
| FI (1) | FI865025L (ja) |
| NO (1) | NO864993L (ja) |
| NZ (1) | NZ218334A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5114979A (en) * | 1989-10-18 | 1992-05-19 | Schering Corporation | Fruity flavored nasal decongestant composition |
| US4970240A (en) * | 1989-10-18 | 1990-11-13 | Schering Corporation | Fruity flavored nasal decongestant composition |
| JP4096363B2 (ja) * | 1997-03-14 | 2008-06-04 | 日本新薬株式会社 | 鼻又は眼の充血治療剤 |
| SG72827A1 (en) * | 1997-06-23 | 2000-05-23 | Hoffmann La Roche | Phenyl-and aminophenyl-alkylsulfonamide and urea derivatives |
| MXPA00010805A (es) * | 1998-05-06 | 2002-05-08 | Univ Duke | Metodo para el tratamiento de sindromes de la vejiga y del tracto urinario inferior. |
| CA2637312A1 (en) * | 2006-01-27 | 2007-08-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of substituted 2-imidazole of imidazoline derivatives |
| AU2007312389B2 (en) * | 2006-10-19 | 2012-02-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Aminomethyl-2-imidazoles with affinity with the trace amine associated receptors |
| RU2009112496A (ru) * | 2006-10-19 | 2010-11-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Аминометил-4-имидазолы |
| CA2668454A1 (en) * | 2006-11-02 | 2008-05-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Substituted 2-imidazoles |
| JP2010510184A (ja) * | 2006-11-16 | 2010-04-02 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 置換４−イミダゾール類 |
| CA2672617A1 (en) * | 2006-12-13 | 2008-06-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel 2-imidazoles as ligands for trace amine associated receptors (taar) |
| US20080146523A1 (en) * | 2006-12-18 | 2008-06-19 | Guido Galley | Imidazole derivatives |
| CN101600700B (zh) * | 2007-02-02 | 2013-08-21 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为taar1配体用于cns病症的新的2-氨基噁唑啉 |
| KR101222412B1 (ko) * | 2007-02-15 | 2013-01-15 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｔａａｒ1 리간드로서의 2-아미노옥사졸린 |
| CN101687812A (zh) | 2007-07-02 | 2010-03-31 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 对痕量胺相关受体(taar)具有良好亲和性的2-咪唑啉化合物 |
| CA2691704A1 (en) * | 2007-07-03 | 2009-01-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-imidazolines and their use as antidepressants |
| CA2694362A1 (en) * | 2007-07-27 | 2009-02-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 2-azetidinemethaneamines and 2-pyrrolidinemethaneamines as taar-ligands |
| CN101765425A (zh) * | 2007-08-02 | 2010-06-30 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 苯甲酰胺衍生物用于治疗cns障碍的用途 |
| JP5341084B2 (ja) * | 2007-08-03 | 2013-11-13 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | Ｔａａｒ１リガンドとしてのピリジンカルボキシアミド及びベンズアミド誘導体 |
| JP5546455B2 (ja) * | 2007-10-02 | 2014-07-09 | リグスホスピタル | 交感神経系α‐および／またはβ‐アドレナリン受容体に対してアゴニスト作用を有する交感神経作動薬の血餅強度改善に関連した全身的止血促進効果 |
| CN102083805A (zh) * | 2008-07-24 | 2011-06-01 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 4,5-二氢-唑-2-基衍生物 |
| US8242153B2 (en) * | 2008-07-24 | 2012-08-14 | Hoffmann-La Roche Inc. | 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives |
| US20100311798A1 (en) * | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Decoret Guillaume | 2-aminooxazolines as taar1 ligands |
| US8354441B2 (en) * | 2009-11-11 | 2013-01-15 | Hoffmann-La Roche Inc. | Oxazoline derivatives |
| US9452980B2 (en) | 2009-12-22 | 2016-09-27 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted benzamides |
| CN108713019B (zh) | 2016-03-17 | 2021-06-15 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 具有作为taar的激动剂的活性的5-乙基-4-甲基-吡唑-3-甲酰胺衍生物 |
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| US11511103B2 (en) | 2017-11-13 | 2022-11-29 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular fluid movement devices, systems, and methods of use |
| JP7410034B2 (ja) | 2018-02-01 | 2024-01-09 | シファメド・ホールディングス・エルエルシー | 血管内血液ポンプならびに使用および製造の方法 |
| WO2020028537A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascaular blood pumps and methods of use |
| WO2020073047A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular blood pumps and methods of use |
| WO2021011473A1 (en) | 2019-07-12 | 2021-01-21 | Shifamed Holdings, Llc | Intravascular blood pumps and methods of manufacture and use |
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