JPH07116155B2 - 抗炎症性４―アミノフェノール誘導体 - Google Patents

抗炎症性４―アミノフェノール誘導体

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JPH07116155B2
JPH07116155B2 JP2507734A JP50773490A JPH07116155B2 JP H07116155 B2 JPH07116155 B2 JP H07116155B2 JP 2507734 A JP2507734 A JP 2507734A JP 50773490 A JP50773490 A JP 50773490A JP H07116155 B2 JPH07116155 B2 JP H07116155B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物、その組成物およびそれらの製造方
法に関する。
本発明により製剤として使用するための下記式Ｉ 〔式中、 R1はＣ（Ｏ）YZまたはSO2R10を示し、 Ｙは単結合、Ｏ、NR11またはCOを示し、 Ｚは水素、アルキルを示すかまたはヒドロキシ、アルコ
キシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
ル、COR12R13、アリールアルコキシ、Ar1、複素環、ハ
ロ、シアノまたはNR14R15から選択される１個以上の置
換基により置換されたアルキルを示し、 R2、R3、R5およびR6は同一または相異なることができ
て、水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲンを示
し、 R4およびR11は同一または相異なることができて、水素
またはアルキルを示し、 R10はアルキルを示し、 Ｘはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキ
シカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ハ
ロ、CONR16R17、NR18R19またはAr2から選択される１個
以上の置換基で場合により置換された複素環を示し、 Ar1およびAr2は同一または相異なることができて、アリ
ールを示すかまたはハロゲン、ニトロ、アルコキシ、カ
ルボキシ、アルキルもしくはトリハロアルキルから選択
される１個以上の置換基で置換されたアリールを示し、 R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は同一ま
たは相異なることができて、水素、アルキルまたはベン
ジルオキシカルボニルを示す〕を有する化合物またはそ
の薬学的に許容し得るＮ−オキシド、Ｎ−アルキル、
塩、エステルまたはアミド誘導体が提供される。
また本発明によれば前記の定義を有するが、ただしR2お
よびR6のうちの少なくとも一方が水素以外である式Ｉの
新規化合物およびその誘導体も提供される。
本発明によればさらに式Ｉの化合物の製造方法が提供さ
れる。その方法は ａ） 式II Ｘ−L1 II （式中、L1は離脱基でありそしてＸは請求項１記載の定
義を有する）の化合物を式III （式中、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項１記載の
定義を有する）の化合物と反応させること、 ｂ） 式IV （式中、Ｘ、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項１記載の
定義を有する）の化合物を式Ｖ R1L2 Ｖ （式中、L2は離脱基でありそしてR1は請求項１記載の定
義を有する）の化合物と反応させること、 ｃ） 式VI （式中、XcはＸより多く飽和された対応する複素環を示
しそしてR1、R2、R3、R4、R5およびR6は請求項１記載の
定義を有する）の対応する化合物を酸化することによ
り、Ｘが不飽和複素環を示す式Ｉの化合物を製造するこ
と、 ｄ） 適当な置換基が二重または三重の炭素−炭素結合
を含有する式Ｉの対応する化合物を還元することによ
り、少なくとも２個の炭素原子を有するアルキル置換基
１個以上を有する式Ｉの化合物を製造すること、 ｅ） Ｘがフェニルで置換されている式Ｉの対応する化
合物を還元することにより、Ｘがシクロヘキシルで置換
されている式Ｉの化合物を製造すること ｆ） 保護されたOH、NHR14またはCOOH基を有する式Ｉ
の対応する化合物から保護基を除去することからなる、
OH、NHR14またはCOOH1個以上で置換された式Ｉの化合物
を製造すること、 ｇ） Ｚがハロゲンで置換されているアルキルを示す式
Ｉの対応する化合物をシアナイド塩と反応させることに
より、Ｚがシアノで置換されたアルキルを示す式Ｉの化
合物を製造すること、 ｈ） Ｘが窒素含有複素環を示す式Ｉの対応する化合物
をアルキル化剤と反応させることにより、Ｎ−アルキル
塩である式Ｉの化合物を製造すること、 からなり、次に必要または所望によって得られた式Ｉの
化合物をその薬学的誘導体に変換するかまたはその逆に
該誘導体を式Ｉの化合物に変換することからなる。
前記（ａ）法において、L1が示すことのできる離脱基の
例としてはハロゲン例えば塩素または臭素；アリールス
ルホニル；ヒドロキシおよびそのエステル；アルコキシ
例えばメトキシまたはエトキシ；ジハロホスホニル例え
ばジクロロ−またはジブロモ−ホスホニル；および−NR
aRb（ここでRaおよびRbはそれぞれ独立して水素またはC
1〜C6のアルキルを示す）がある。
該反応は溶媒を用いるかまたは用いないで実施され得
る。該反応を溶媒を用いて実施する場合には、溶媒はそ
の反応状態に不活性であるのが好ましくそして例えば極
性溶媒例えば1,4−ジオキサン、エタノール、酢酸、ア
セトニトリルまたはジメチルホルムアミドであることが
できる。しかし、非極性溶媒例えばトルエンもまた使用
され得る。反応は約25〜200℃の温度で実施するのが好
ましい。
前記（ｂ）法において、L2が示すことのできる離脱基の
例としてはＯアシル（すなわち化合物Ｖは酸無水物であ
る）、トシレート、メシレート、イミダゾリド、ブロマ
イドまたは好ましくはクロライドがある。反応は不活性
溶媒例えばジクロロメタンの存在下に無水条件下で各試
薬を混合することによって実施され得る。式Ｖの試薬が
酸ハライドである場合には、反応は塩基例えばトリエチ
ルアミンおよび／またはジメチルアミノピリジンの存在
下で実施するのが好ましい。
ある場合には例えばR2およびR6の両方が例えば第三ブチ
ルのようなかさばった基を示す場合には、式IVのフェノ
ールからプロトンを引き離すのに十分強い塩基を用いて
反応が実施されるショッテンバウマン（Schotten Bauma
nn）条件が特に良好な結果をもたらす。例示され得る特
に適当な塩基はカリウムtert−ブトキシドである。
複素環Xcの酸化のために前記（ｃ）法で使用され得る酸
化剤の例としては金属触媒、有機および無機酸化剤、ハ
イポハライドおよびペルオキシドがある。好ましい金属
触媒としては空気の存在下または不在下における木炭上
パラジウムが挙げられる。好ましい無機酸化剤としては
二酸化マンガンおよび三酸化クロムがある。適当な有機
酸化剤としては過酸例えば３−クロロ過安息香酸および
容易に還元される水素受容体例えば2,3−クロロ−5,6−
ジシアノ−1,4−ベンゾキノン（DDQ）および有機ハイポ
ハライト例えば第三ブチルハイポクロライトがある。酸
化は該反応状態に不活性である溶媒中において実施され
得る。溶媒の選択は酸化され得る化合物および酸化剤に
よる。しかし、適当な溶媒としてはハロゲン化炭化水素
例えばジクロロメタン、アルコール類例えばエタノール
および芳香族炭化水素例えばトルエンがある。反応は約
０〜150℃の温度で実施され得る。
前記方法（ｄ）の還元は水素および適当な金属触媒例え
ば不活性支持体例えば木炭上の10％パラジウムまたはロ
ジウムを用いて実施され得る。反応は不活性溶媒例えば
エタノール中において１〜10気圧の水素圧で実施され得
る。
前記方法（ｅ）の還元は上記方法（ｄ）に記載のと一般
的に類似の条件下で実施され得る。
前記方法（ｆ）における保護基の除去は保護基の性質に
よるが、一般的には慣用の技法例えば酸、塩基、電気分
解、光分解および特に水素分解による各手法を用いるこ
とができる。保護基としては例えばベンジル（Bzl）：
ベンジルオキシカルボニル（CBz）またはブチルオキシ
カルボニル（Boc）がある。ベンジル保護基BzlおよびCB
zは水素分解により、例えば適当な溶媒例えばアルコー
ル中、遷移金属触媒例えば炭素上パラジウムの存在下で
水素と反応させることによって除去され得る。Boc保護
基は酸例えばトリフルオロ酢酸での処理によって除去さ
れ得る。
前記方法（ｇ）において、ハロゲンの置換はその反応条
件に不活性な溶媒中で実施され得る。本発明では極性非
プロトン性溶媒例えばアセトニトリル、ジメチルホルム
アミドまたはジメチルスルホキシドが特に好ましい。反
応は約０〜100℃で実施され得る。
前記方法（ｈ）のアルキル化は、過剰のアルキル化剤を
溶媒として用いるかまたは反応条件に不活性な溶媒を用
いて実施され得る。本発明では極性非プロトン性溶媒例
えばアセトニトリル、ジメチルホルムアミドまたはジメ
チルスルホキシドが特に好ましい。反応は約０〜100℃
で実施され得る。適当なアルキル化剤としてはアルキル
ハライド例えばヨウ化メチル、およびアルキルトシレー
トがある。
式IIの化合物は前記方法（ｂ）の手法により対応する４
−アミノフェノールから製造され得る。このような４−
アミノフェノール類は知られているかまたは慣用法を用
いて知られた化合物から製造され得る。
式IVのある種の化合物はEP−Ａ−254 259号またはEP−
Ａ−178 035号のいずれかの特許明細書より知られてい
る。式IVのある種の中間体は新規である。すなわち、本
発明のさらに別の特長によれば下記の式IVa （式中、Xaは１−フェニルまたは１−トリフルオロメチ
ルフェニルにより置換された1H−ピラゾール−３−イル
を示し、R2aおよびR6aは同一であるかまたは相異なるこ
とができて、低級アルキル、ハロゲンおよび低級アルコ
キシから選択されそしてR3aおよびR5aの両方は水素を示
す）の化合物が提供される。
式IVaの新規フェノールは前記のヨーロッパ特許出願明
細書中に示された手法または本明細書中に記載の手法に
より製造され得る。
式VIの化合物は前記の（ａ）、（ｂ）、（ｄ）、
（ｅ）、（ｆ）、（ｇ）または（ｈ）に記載のと類似の
各方法によって製造され得る。
式IIおよびＶの各化合物は知られているかまたはそれ自
体知られた慣用技法により知られた化合物から製造され
得る。
式Ｉの化合物の酸付加塩は、遊離塩基と適当な酸との反
応により製造され得る。該酸付加塩はより強い塩基の作
用によって対応する遊離塩基に変換され得る。
前記各方法によって式Ｉの化合物またはその誘導体を製
造することができる。製造されたいずれかの誘導体を処
理して式Ｉの遊離化合物を遊離することまたは一つの誘
導体を別の誘導体に変換することも本発明の範囲内にあ
る。
式Ｉの化合物の薬学的に許容し得る誘導体としては薬学
的に許容し得る酸付加塩がある。適当な塩としては鉱酸
例えばハロゲン化水素酸例えば塩酸もしくは臭化水素酸
または有機酸例えばギ酸、酢酸もしくは乳酸がある。酸
は多塩酸例えば硫酸、フマル酸またはクエン酸であって
もよい。
式Ｉの化合物がカルボン酸基を含有する場合には、それ
は薬学的に許容し得る塩、エステルおよびアミド誘導体
を形成し得る。適当な塩としてはアンモニウム塩、アル
カリ金属（例えばナトリウム、カリウムおよびリチウ
ム）塩およびアルカリ土類金属（例えばカルシウムまた
はマグネシウム）塩並びに適当な有機塩基による塩例え
ばヒドロキシルアミン、低級アルキルアミノ例えばメチ
ルアミンもしくはエチルアミンとの塩、置換低級アルキ
ルアミン例えばヒドロキシ置換アルキルアミン例えばト
リス（ヒドロキシメチル）メチルアミンまたはトリエタ
ノールアミンとの塩、単純な単環式窒素含有複素環式化
合物例えばピリジンまたはモルホリンとの塩、アミノ酸
例えばリジン、オルニチン、アルギニンまたはそのいず
れか一つのＮ−アルキル特にＮ−メチル誘導体との塩ま
たはアミノ糖例えばグルカミン、Ｎ−メチル−グルカミ
ンもしくはグルコスアミンとの塩がある。適当なエステ
ルとしては単純な低級アルキルエステル例えばエチルエ
ステル、塩基性基含有アルコール例えばビス低級アルキ
ルアミノ置換アルカノールから誘導されるエステル例え
ば２−（ジエチルアミノ）エチルエステルおよびアシル
オキシアルキルエステル例えば低級アシルオキシ−低級
アルキルエステル例えばピバロイルオキシメチルエステ
ルがある。これら塩基性エステルの薬学的に許容し得る
酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩ま
たはフマル酸塩もまた使用され得る。該エステルは慣用
技法により例えばエステル化またはエステル交換で製造
され得る。アミドは例えば不飽和アミドまたはモノ−も
しくはジ−C1〜C6アルキルアミドまたはフェニルアミド
であることができ、それらは慣用の技法により、例えば
対応する酸のエステルをアンモニアまたは適当なアミン
と反応させることによって製造され得る。
本発明によればR1がＣ（Ｏ）YZを示す式Ｉの化合物がよ
り好ましい。
Ｚが示すことのできる特に価値あるAr1としては、場合
により置換された単環または二環の芳香族種例えばナフ
タレンおよびとりわけフェニルを挙げることができる。
本発明によればAr1が置換されていないかまたはハロゲ
ン例えば塩素、ニトロ、低級アルコキシ特にメトキシ、
またはカルボキシから選択される置換基１個を担持する
かのいずれかである化合物がより好ましい。
Ｚが複素環を示す場合には、その複素環は置換されてい
ないかまたはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、
アルコキシカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキ
ル、ハロ、CONH2、NH2またはフェニルから選択される置
換基１個以上によって置換され得る。本発明によれば該
複素環は窒素、酸素および硫黄から選択されるヘテロ原
子１〜３個を含有する５−または６−員複素環式環であ
るのが好ましい。特に好ましい複素環としてはフラン、
ピロール、ピラゾール、チオフェンおよび特にピリジン
がある。Ｚが示すことのできる適当な複素環誘導体とし
てはピリジンＮ−オキシドおよびＮ−アルキルピリジン
例えばＮ−メチルピリジンがある。
ＹがＯである場合には、Ｚはアルキル特に低級アルキル
例えばメチル、エチルもしくはブチル；またはフェニル
であるのが好ましい。
ＹがNR11である場合には、Ｚは水素または低級アルキル
であるのが好ましい。
ＹがCOである場合には、Ｚはアルキル例えば低級アルキ
ル例えばメチル、エチルまたはブチルであるのが好まし
い。
しかし、本発明によればＹが単結合である化合物が好ま
しい。
Ｙが単結合である場合にはＺは水素以外であるのが好ま
しい。
Ｚがアルキルを示す場合には、アルキルは低級アルキル
特にC1〜C4アルキルであるのが好ましい。アルキル基は
飽和または不飽和でかつ直鎖または分枝鎖状であること
ができる。特に好ましいアルキル基としてはメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチルおよび
tert−ブチルがある。該アルキルが置換されている場合
には、それはトリ−、ジ−およびとりわけモノ−置換さ
れているのが好ましい。置換基はアルキル基のいずれか
の部分に位置され得る。しかし、本発明によればアルキ
ル基の末端に位置した置換基１つを含有する化合物が好
ましい。具体的な置換基としてはヒドロキシ；低級アル
コキシ例えばメトキシもしくはエトキシ；低級アシルオ
キシ特にC1〜C4アシルオキシ例えばアセトキシ、プロパ
ノイルオキシ；CONH2；フェニルアルコキシ特にフェニ
ルメトキシ；ハロゲン特に臭素および最も好ましくは塩
素；シアノまたはNH2がある。
R1が示すことのできる特に好ましい基としてはアセチル
および、シアノもしくは低級アルコキシで置換されたア
セチルがある。
本発明によれば、R2、R3、R5およびR6のうちの少なくと
も１つが水素以外である式Ｉの化合物が好ましい。特に
R2、R3、R5およびR6のうちの少なくとも２つが水素以外
である化合物が好ましい。R2およびR6が水素以外である
化合物が最も好ましい。R2およびR6のうち少なくとも１
つがアルキルである化合物が好ましい。R2、R3、R4、R5
またはR6のうちの１つ以上がアルキルである場合、それ
は飽和または不飽和でかつ直鎖状または分枝鎖状である
ことができる。R2およびR6の両方がアルキル好ましくは
例えばメチル、エチル、プロピル、プロペニルおよびブ
チルから選択される低級アルキルである化合物が特に好
ましい。R2およびR6が同一である化合物が特に好まし
い。また本発明によればR3およびR5のうちの少なくとも
１つ、好ましくは両方が水素である化合物が好ましい。
R4が低級アルキル例えばメチル、エチルまたはプロピル
そして特に水素である化合物が好ましい。
R10が低級アルキルそして特にメチル、エチルまたはプ
ロピルである化合物が好ましい。
R11が特に示すことのできる置換基としては水素および
低級アルキル例えばメチル、エチルまたはプロピルがあ
る。
Ｘが特に示すことのできる複素環は、不飽和であるかま
たは１個、２個もしくは３個の置換基により置換されて
いることができる。複素環は飽和、部分飽和され得るか
または完全に不飽和であり得る。
特に挙げることのできる複素環としては、例えば２〜４
個の環からなりかつ１〜５個のヘテロ原子を有する単一
または縮合環系を有する複素環がある。特にヘテロ原子
としては窒素、酸素および硫黄を挙げることができる。
本発明では５〜10個の環原子を有する複素環が好まし
い。特に、Ｘは窒素、酸素および硫黄から選択されるヘ
テロ原子１〜３個を有する５−または６−員複素環式環
を示すのが好ましい。
Ｘが示すことのできる特に好ましい複素環式基としては
ピロリル、フリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリ
ル、ベンズイミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリ
ル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリ
ル、トリアジニル、ピラジニル、ピリジニル、キノリニ
ル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびテトラヒドロナ
フトピラニルがある。
Ｘが示すことのできる代表的な基としては１−ピロリ
ル、２−フリル、３−フリル、２−チエニル、３−チエ
ニル、1H−３−ピラゾリル、２−イミダゾリル、２−ベ
ンズイミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリ
ル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イ
ソキサゾリル、1,2,3−トリアゾリル−１−１、1,2,3−
トリアゾリル−４−１、1,2,4−チアジアゾール−３−
イル、1,2,3−オキサジアゾール−５−イル、1,2,4−オ
キサジアゾール−５−イル、1,2,4−トリアジン−３−
イル、1,2,4−トリアジン−５−イル、1,2,4−トリアジ
ン−６−イル、ピラジニル、ピリジン−２−イル、ピリ
ジン−４−イル、キノリン−２−イル、キノリン−４−
イル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、３−ピリ
ダジニルおよび6,7,8,9−テトラヒドロナフト〔2,3b〕
ピラン−２−イルがある。
Ｘが置換されている場合には、Ｘはアルキル特に低級ア
ルキル好ましくはメチル、エチル、プロピルまたはブチ
ル；シクロアルキル例えばシクロブチル、シクロペンチ
ル、シクロヘプチルおよび特にシクロヘキシル；アルコ
キシ特に低級アルコキシ好ましくはC1〜C4−アルコキ
シ；アルコキシカルボニル特に低級アルコキシカルボニ
ル好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニルおよびtert−ブトキシカルボニ
ル；カルボキシ；ヒドロキシアルキル特にヒドロキシ低
級アルキル例えばモノヒドロキシ、C1〜C6−アルキル基
例えばヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−
ヒドロキシプロピル；ハロゲン例えば塩素、フッ素、臭
素およびヨウ素；アミノまたはAr2から選択される３
個、２個または最も好ましくは１個の置換基によって置
換されるのが好ましい。Ar2が示すことのできる特に好
ましいアリール基としては、ハロゲン例えばクロロ、フ
ルオロまたはブロモ；アルコキシ好ましくは低級アルコ
キシ例えばメトキシまたはエトキシ；カルボキシ；アル
キル特に低級アルキル例えばメチル、エチル、プロピル
またはトリハロアルキル特にトリハロ低級アルキル特に
CF3もしくはCH2CF3から選択される３個、２個または好
ましくは１個の置換基で場合により置換されたナフタレ
ニルおよび好ましくはフェニルがある。
本発明ではＸが場合によりフェニル特に１−フェニルで
置換された1H−ピラゾール−３−イル−を示す化合物が
好ましい。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容し得る誘導体は動
物において薬理活性を有するが故に有用である。特に該
化合物は下記の検定系の１種以上で示されるように広ス
ペクトル抗炎症剤として有用である。
（ａ） 外因性アラキドン酸の存在下におけるリポキシ
ゲナーゼ例えば５、12および15リポキシゲナーゼの阻
害；生産物を定量化するのに逆相HPLCを用いるB A Jaks
chik et al,Biochemical and Biophysical Research Co
mmunications,95（１）,103,（1980）に記載の変法また
は生産物生成を定量化するのにUV吸収を用いるF F Sun
et al,Prostaglandins 21（２） 333（1981）に記載の
方法の変法のいずれかにより該酵素活性を測定する。
（ｂ） プロスタグランジンシンセターゼの阻害；牛の
精嚢ミクロソームを酵素源として使用し、Egan et al,B
iochemistry 17,2230（1978）に記載の方法に従って、
放射標識されたアラキドン酸を基質として用い、薄層ク
ロマトグラフィーにより生成物の分離を行い次にシンチ
レーション計数によって定量化するかまたは標識されて
いないアラキドン酸を基質として用い次に特定のラジオ
イムノアッセイキット（New England Nuclear社製）に
よるかのいずれかで、生産されたプロスタグランジンE2
を測定する。
（ｃ） イオン透過担体A23287により刺激されかつ外因
性アラキドン酸の補給された無傷なヒト好中球における
５−リポキシゲナーゼ活性の阻害;P Borgeat and B Sam
uelsson,Proceedings New York Academy of Science 7
0,2148（1979）に記載の方法に従って、逆相HPLCを用い
て生産物を測定する。
（ｄ） インビトロで、免疫複合体で攻撃されたマウス
腹膜マクロファージによるアラキドン酸代謝産物の生成
阻害;Blackham et al,J.Pharm.Pharmac.37,787（1985）
に記載の方法により検定される。
（ｅ） カラゲーニンスポンジモデルでのPGE2生成およ
び細胞侵入の阻害;Higgs et al,Eur.J.Pharmac.66,81
（1980）に記載の方法により検定される。
（ｆ） マウス腹腔における免疫複合体媒介による炎症
の阻止;Blackham et al,J.Pharmac.Methods 15,77,（19
85）に記載の方法により検定される。
（ｇ） ラットにおけるカラゲーニン浮腫の阻止;Winte
r et al,Proc.Soc.Exp.Biol.111,544（1962）に記載の
方法により検定される。
（ｈ） モルモットにおける気管支過敏症の阻止:Ander
son,Br.J.Pharmac.77,301（1982）に記載の方法により
検定される。
（ｉ） アラキドン酸処理のマウス耳における浮腫およ
びエイコサノイド生産の阻止;Young et al,J.Invest.De
rm.82,367（1984）およびOpas et al,J.Invest.Derm.8
4,253（1985）に記載の各方法により検定される。
これらの化合物はヒトを含む哺乳動物の炎症性状態の治
療または予防用として必要とされる。具体的に挙げるこ
とのできる状態としてはリウマチ性関節炎、リウマチ性
脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎およびその他の関節疾
患、炎症性関節；湿疹，乾癬、やけど例えば日焼け、潰
瘍、傷、座瘡またはその他の炎症性皮膚疾患例えば日焼
け；炎症性の眼疾患例えば結膜炎およびぶどう膜炎；炎
症を含む肺疾患例えば喘息、気管支炎、鳩愛好家の疾患
および農夫肺；耳の疾患例えば外耳炎；胃腸管の疾患例
えばアフタ潰瘍、歯肉炎、クローン病（小腸および時に
は大腸の疾患）、萎縮性胃炎および痘瘡性胃炎（胃の疾
患）、潰瘍性大腸炎（大腸および時には小腸の疾患）、
小児脂肪便症（小腸の疾患）、限局性回腸炎（末端回腸
の限局性炎症疾患）、消化性潰瘍化（胃および十二指腸
の疾患）および過敏性腸症候群；発熱、疼痛；並びに炎
症に関連したその他の疾患特にリポキシゲナーゼおよび
シクロオキシゲナーゼ生産物が要因である疾患がある。
本発明化合物はそれ自体で使用してもよいしまたはその
他の薬物と組合せて使用してもよい。該薬物としては例
えば特に大腸炎、クローン病および乾癬の治療の場合に
は、ステロイド、特に全身吸収の前に除去されるステロ
イド、サラゾピリン、角質溶解剤例えばサリチル酸また
は精製コールタール留分、ジスラノール、ビタミン類例
えばビタミンＡ、ＤもしくはＥ、抗真菌剤例えばベンズ
ルダジン酸、ヘキセチジン、エニルコナゾールまたはそ
の他のアゾール抗真菌剤、ナタマイシン、ポリノキシリ
ン、プロピドン−ヨウ素、グリセオフルビンおよび2,4,
6−トリプロモトルエンがある。
湿疹の治療の場合には、該化合物はステロイドまたは抗
かゆみ剤例えばクロタミチオンと組合せることができ
る。
瘡の治療の場合には、該化合物はベンゾイルペルオキ
シドまたはトレトニンとの組合せることができる。
脂漏性皮膚炎の治療の場合には、該化合物は硫化セレ
ン、コールタール留分、亜鉛ピリチオン、硫黄、サリチ
ル酸またはステロイドと組合せることができる。
酒 の治療の場合には、該化合物は特に軟膏の形態で硫黄と
組合せることができる。
前記使用のために投与される用量は勿論、用いられる化
合物、投与方法および所望の治療によって変化する。し
かし、一般に満足できる結果は、該化合物が動物体重1k
g当たり約0.1mg〜約60mgの１日についての用量で、好ま
しくは１日に１〜４回の分割用量でまたは持続徐放性形
態で投与される場合に得られる。ヒトの場合１日当たり
の全用量は7.0mg〜4.2gであり、経口用に適した単位剤
形は固形または液体の製薬担体または希釈剤と混合され
た該化合物2.0mg〜4.2gからなる。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容し得る誘導体はそ
れ自体で、または局所または非経口投与を含む経腸用の
適当な医学製剤の形態で使用され得る。すなわち、新規
化合物は無機または有機の薬学的に許容し得る補助剤、
希釈剤または担体と混合され得る。このような補助剤、
希釈剤および担体の例としては、錠剤および糖衣錠用で
はラクトース、デンプン、タルク、ステアリン酸；カプ
セル用では酒石酸またはラクトース；注射用液のために
は水、アルコール類、グリセリン、植物性油；坐剤用と
しては天然のまたは硬化された油またはワックスがあ
る。
経口用すなわち水性または非水性の懸濁液または半固形
ゲルの食道投与に適した形態での組成物としては例えば
丸剤、カプセル剤および錠剤がある。特に好ましい錠剤
としては腸溶コーティング、調剤可能、沸騰性、粗しゃ
く可能な錠剤並びに舌下および口内吸収用製剤がある。
肺への投与に適した形態の組成物としては吸入器、噴霧
器、ネブライザーまたは粉吹き器例えばエーロゾル特に
加圧エーロゾルに入れる製剤がある。
直腸投与用の組成物としては坐剤または浣腸があり、注
射（静脈、皮下、筋肉内）による非経口デリバリー用組
成物としては共溶媒溶液、懸濁液、乳液、非経口デリバ
リー用油状物がある。
皮膚への局所投与に適した形態の組成物としては軟膏、
クリーム、水中油型乳液または油中水型乳液；水性また
は有機性ゲル（例えばセルロースまたはカルボキシビニ
ルポリマー）がある。
目または鼻への局所投与用に適した形態の組成物として
は溶液、懸濁液、半固形ゲル、軟膏および乳液がある。
本発明では該組成物は50重量％まで、より好ましくは25
重量％までの式Ｉの化合物またはその薬学的に許容し得
る誘導体を含有するのが好ましい。
式Ｉの化合物およびその薬学的に許容し得る誘導体は、
類似構造の化合物よりも毒性がより小さく、効果がより
高く、作用がより長く、活性の範囲がより広く、効力が
より大きく、副作用がより少なく、選択性がより多く、
吸収がより容易であり、安定性がより大きくまたはその
他の有用な薬理性質を有するという点で有利である。
以下に本発明を実施例により説明する。温度は摂氏で示
されている。
A. 中間体の製造 実施例 Ａ ４−アミノ−2,6−ジメチルフェニルアセテート 乾燥ジクロロメタン（100ml）中における2,6−ジメチル
−４−ニトロフェノール（10g）およびトリエチルアミ
ン（21ml）にアセチルクロライド（5.6ml）を０℃で徐
々に加えた。16時間後に混合物を水洗し、乾燥しついで
蒸発してアセテート（9.4g）を得た。mp109〜110°。こ
のアセテート（9.4g）をエタノール中、大気圧において
酸化白金で４時間水素化した、濾過し、蒸発し次に残留
物を結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）して標記アセテー
ト（5.6g）を得た。mp82〜83°。
実施例 Ｂ ４−アミノ−3,6−ジメトキシ−２−メチルフェノール スルファニル酸（10.8g）を“Organic Synthesis"Col
l.Vol.2.p35に記載のようにしてジアゾ化した。20分後
に、得られた懸濁液を、水（100ml）中に溶解した3,6−
ジメトキシ−２−メチルフェノール（8.1g）および水酸
化ナトリウム（10.8g）の氷冷溶液に加えた。１時間後
に混合物を45〜50°に加熱し、亜硫酸水素ナトリウム
（22.2g）を滴下して加えた。この赤色染料の色が除去
された時にその混合物を冷却して標記フェノールの重亜
硫酸塩（10g）の黄色沈殿を得た。
実施例 Ｃ 上記実施例Ｂの方法を用いて、下記の各フェノールがそ
れらの重亜硫酸塩を経て製造された。
ａ） ４−アミノ−2,6−ジメチルフェノール； ｂ） ４−アミノ−2,3,4,5−テトラメチルフェノー
ル； ｃ） ４−アミノ−2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）
フェノール。
実施例 Ｄ 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラゾール
−３−イル）アミノフェノール 窒素下、2,6−ジメチル−４−アミノフェノール（15g）
および4,5−ジヒドロ−１−フェニル−1H−ピラゾール
−３−アミン（17.6g）をｐ−トルエンスルホン酸（0.2
g）とともに160°で１時間加熱した。混合物を冷却し、
ジクロロメタン中に取り入れ次に希HClおよび水で洗浄
した。蒸発しついで残留物をクロマトグラフィー（シリ
カ、ジクロロメタン／酢酸エチル〔9:1〕）にかけて４
−（4,5−ジヒドロ−１−フェニル−1H−ピラゾール−
３−イル）アミノ−2,6−ジメチルフェノール（14.2g）
を得た。mp154〜158°。これはトルエン（40ml）中で木
炭上の10％パラジウム（10g）を用いて３時間還流し
た。混合物を濾過し、蒸発しついでシクロヘキサン／酢
酸エチルから結晶化して標記化合物（8g）を得た。mp15
4〜155°。
実施例 Ｅ 実施例Ｄの方法により下記の中間体が製造された。
ａ） 2,3,5,6−テトラメチル−４−（１−フェニル−1
H−ピラゾール−３−イル）アミノフェノール、mp160〜
162°； ｂ） 3,6−ジメトキシ−２−メチル−４−（１−フェ
ニル−1H−ピラゾール−３−イル）アミノフェノール、
mp107〜108°； ｃ） 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル〕−３−（１−
フェニル−1H−ピラゾール−３−イル）アミノフェノー
ル、mp114〜115°； ｄ） 2,6−ジクロロ−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェノール、mp144〜146°。
実施例 Ｆ 2,6−ジメチル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−フェニ
ル−1H−ピラゾール−３−イル）アミノ〕フェノール アセトニトリル（40ml）中に入れた2.6−ジメチル−４
−（１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イル）アミノ
フェノール（8g）、酢酸（2.8ml）および40％ホルムア
ルデヒド水溶液（3.1ml）にナトリウムシアノボロヒド
リド（5.4g）を加えた。２時間後に混合物を水冷しつい
でジクロロメタンで抽出した。有機相を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液次に水で洗浄し、乾燥し、蒸発し次にクロマ
トグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）にかけて標記
生成物（3g）を得た。mp139〜140°（エタンノールか
ら）。
実施例 Ｇ 実施例Ｆの方法により下記の中間体が製造された。
ａ） 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔Ｎ−
メチル−Ｎ−（１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イ
ル）アミノ〕フェノール、mp117〜118°。
実施例 Ｈ ２−エチルスルフィニル−6,7,8,9−テトラヒドロ−4H
−１−ナフト〔2,3−ｂ〕ピラン−４−オン 標記化合物（mp158〜159°）は１−（３−ヒドロキシ−
6,7,8,9−テトラヒドロナフタレン−２−イル）エタノ
ンから、J.Heterocyclic Chem.,1981,18,679に記載の方
法に従って二硫化炭素での縮合、ヨウ化エチルでのアル
キル化次に酸化を経て製造された。
実施例 Ｉ 5,6−ジエトキシ−２−メチルスルホニル−1H−ベンズ
イミダゾール 標記化合物（mp182〜184°）は5,6−ジエトキシ−1,3−
ジヒドロ−2H−ベンスイミダゾール−２−チオンからア
ルキル化（ヨウ化メチルによる）次に酸化を経て製造さ
れた。
実施例 Ｊ EP−Ａ−254 259号明細書に記載の方法により下記の化
合物が適当なアミノ複素環から製造された。
ａ） 2,6−ジメチル−４−（ピラジン−２−イル）ア
ミノフェノール、mp188〜190°； ｂ） ４−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−
イル）アミノ−2,6−ジメチルフェノール、mp160〜163
°。
B. 式Ｉの化合物の製造 下記の式Ｉの化合物は、前記中間体からまたは本技術分
野で知られた化合物例えばEP−Ａ−254259号およびEP−
Ａ−178 035号の各明細書に記載の化合物から製造され
た。
実施例 １ ４−〔4,5−ジヒドロ−１−フェニル−1H−ピラゾール
−３−イル〕アミノ−2,6−ジメチルフェニルアセテー
ト 窒素下、4,5−ジヒドト−１−フェニル−1H−ピラゾー
ル−３−アミン（0.16g）、４−アミノ−2,6−ジメチル
フェニルアセテート（0.2g）およびトルエン−４−スル
ホン酸（0.02g）をトルエン中で８時間還流した。蒸発
しついで残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロ
ロメタン／酢酸エチル〔95:5〕）にかけて標記生成物
（0.15g）を固形物として得た。
実施例 ２ 実施例１の方法を用いて下記の化合物が製造された。
ａ） ４−〔4,5−ジヒドロ−１−（３−トリフルオロ
メチルフェニル〕−1H−ピラゾール−３−イル〕アミノ
−2,6−ジメチルフェニルアセテート、mp190〜191°； ｂ） 2,6−ジメチル−４−〔6,7,8,9−テトラヒドロ−
４−オキシ−4H−１−ナフト〔2,3−ｂ〕ピラン−２−
イル〕アミノフェニルアセテート、（実施例Ｈの中間体
スルホキシドから）、mp224〜226°； ｃ） ４−（5,6−ジエトキシ−1H−ベンゾイミダゾー
ル−２−イル）アミノ−2,6−ジメチルフェニルアセテ
ート、（実施例Ｉの中間体から）、mp91〜94°； ｄ） 2,6−ジメチル−４−（キノリン−２−イル）ア
ミノフェニルアセテート、（２−クロロキノリンか
ら）、mp154〜155°； ｅ） ４−（３−アミノカルボニルピリジン−２−イ
ル）アミノ−2,6−ジメチルフェニルアセテート、（２
−クロロニコチンアミドから）、mp209〜211°； ｆ） 2,6−ジメチル−４−（２−ピリミジミル）アミ
ノフェニルアセテート、（２−クロロピリミジンか
ら）。
実施例 ３ ４−（１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イル）アミ
ノ−2,6−ジ（プロプ−２−エニル）フェニルアセテー
ト （ａ） ４−（１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イ
ル）アミノ−２−（プロプ−２−エニル）フェノール 乾燥ジメチルホルムアミド（150ml）中における水素化
ナトリウム（50％懸濁液4.0g、油状物から遊離）に４−
（１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イル）アミノフ
ェニル（19g）を加えた。0.5時間後に臭化アリル（7.2m
l）を加え、その混合物を16時間攪拌し、水中に注ぎそ
して酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発し、次にクロマ
トグラフィー（シリカ／ジクロロメタン）にかけて１−
フェニル−Ｎ−（４−〔プロプ−２−エニル〕オキシフ
ェニル）−1H−ピラゾール−３−アミン（21.9g）を得
た。mp80〜81°。この固形物（2.9g）を窒素下、200°
で５時間加熱した。クロマトグラフィー（シリカ／ジク
ロロメタン）にかけて標記生成物を粘稠性油状物（1.4
g）として得た。Salient 1HNMR(DMSO)：δ8.7（1H,s,N
H）;8.4（1H,s,OH）;6.0（1H,m,−CH＝）;5.1（2H,dd,
＝CH2）;3.25（2H,d,OCH2）。
（ｂ） ４−（１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イ
ル）アミノ−2,6−ジ（プロプ−２−エニル）フェノー
ル （ａ）からの生成物（10.5g）を（ａ）に類似の操作に
よって１−フェニル−Ｎ−（３−〔プロプ−２−エニ
ル〕−４−〔プロプ−２−エニル〕オキシフェニル）−
1H−ピラゾール−３−アミン（7.6g、油状物）に変換し
ついで標記フェノール（5.5g）に変換した。mp87〜88
°。
（ｃ） ４−（１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イ
ル）アミノ−2,6−ジ（プロプ−２−エニル）フェニル
アセテート ４−ジメチルアミノピリジン（10mg）およびトリエチル
アミン（2.1ml）を含有するジクロロメタン（100ml）中
における前記工程（ｂ）からの生成物（5.0g）にアセチ
ルクロライド（1.1ml）を攪拌しながら徐々に加えた。
６時間後に水を加え、有機相を蒸発し次に残留物をクロ
マトグラフィー（シリカ／ジクロロメタン）にかけてそ
してシクロヘキサンから結晶化して標記生成物（4.5g）
を得た。mp110〜111°。
実施例 ４ 実施例3c）の方法により、対応するフェノールおよび適
当なカルボニルクロライドまたはスルホニルクロライド
から下記の化合物が製造された。
ａ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルブタノエート、mp13
8〜140°； ｂ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニル2,2−ジメチルプロ
パノエート、mp139〜140°； ｃ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルフェニルカルボネー
ト、mp138〜139°； ｄ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルメチルカルボネー
ト、mp110〜112°； ｅ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルベンゾエート、mp11
7〜118°； ｆ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルメタンスルホネー
ト、mp144〜145°； ｇ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニル２−メチルプロパノ
エート、mp127〜128°； ｈ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルフェニルメチルカル
ボネート、mp105〜106°； ｉ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニル４−メトキシベンゾ
エート、mp185〜187°； ｊ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルメトキシアセテー
ト、mp149〜150°； ｋ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルクロロアセテート、
mp141〜142°； ｌ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニル（1,1−ジメチルエ
チル）カルボネート、mp122〜123°； ｍ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニル４−ニトロベンソエ
ート、mp210〜211°； ｎ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルブチルカルボネー
ト、mp72〜73°； ｏ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニル３−ピリジンカルボ
キシレート、mp158〜160°； ｐ） ４−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−
イル）アミノ−2,6−ジメチルフェニルアセテート、mp1
43〜144°； ｑ） ４−（４−クロロ−６−メチルピリミジン−２−
イル）アミノ−2,6−ジメチルフェニルメトキシアセテ
ート,mp126〜127°； ｒ） 2,6−ジメチル−４−（ピラジン−２−イル）ア
ミノフェニルアセテート、mp176〜177°； ｓ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニル４−クロロベンゾエ
ート、mp166〜167°； ｔ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニル３−メトキシプロパ
ノエート、mp125〜126°； ｕ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルジメチルカルバメー
ト、mp171〜173°； ｖ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニル４−ジメチルアミノ
−４−オキソブタノエート、mp210〜211°； ｗ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルアセトキシエタノエ
ート、mp127〜128°； ｘ） メチル2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H
−ピラゾール−３−イル）アミノフェニルプロパンジオ
エート、mp112〜113°； ｙ） メチル2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H
−ピラゾール−３−イル）アミノフェニル1,5−ペンタ
ンジオエート、mp108〜109°； ｚ） メチル2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H
−ピラゾール−３−イル）アミノフェニル1,4−ブタン
ジオエート、mp90〜91°； aa） 3,6−ジメトキシ−２−メチル−４−（１−フェ
ニル−1H−ピラゾール−３−イル）アミノフェニルアセ
テート、mp132〜134°； ab） 2,6−ジメチル−４−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（１−
フェニル−1H−ピラゾール−３−イル）〕−アミノフェ
ニルエタノエート、mp111〜112°； ac） 2,3,5,6−テトラメチル−４−（１−フェニル−1
H−ピラゾール−３−イル）アミノフェニルアセテー
ト、mp179〜180°； ad） 2,6−ジクロロ−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルアセテート、mp169
〜170°； ae） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルフェニルメトキシア
セテート、mp101〜101.5°； af） 2.5−ジメトキシ−４−（１−フェニル−1H−ピ
ラゾール−３−イル）アミノフェニルアセテート、mp14
9〜150°； ag） ベンゼン−1,4−ジカルボン酸、モノ−〔2,6−ジ
メチル−４−（１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イ
ル）アミノフェニル〕エステル、モノフェニルメチルエ
ステル、mp169〜171°； 実施例 ５ 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（Ｎ−メチル
−Ｎ−〔１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イル〕ア
ミノ）フェニルアセテート 窒素下、−78℃で乾燥テトラヒドロフラン（15ml）中に
入れた2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（Ｎ−
メチル−Ｎ−〔１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イ
ル〕アミノ）フェノール（0.6g）にブチルリチウム（1.
4Mヘキサン溶液1.29ml）を加えた。10分後にアセチルク
ロライド（0.2ml）を加えた。反応混合物を16時間放置
し、水中に注ぎついで酢酸エチルで抽出した。蒸発し次
に残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタ
ン／ヘキサン〔1:1〕）にかけついで−20°でヘキサン
から再結晶して標記化合物（0.35g）を得た。mp102〜10
3°。
実施例 ６ 適当なアシルクロライドおよびフェノールを用いて、実
施例５の方法で下記の化合物が製造された。
ａ） 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（Ｎ−
メチル−Ｎ−〔１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イ
ル〕アミノ）フェニルメトキシアセテート、mp102〜103
°； ｂ） 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（１−
フェニル−1H−ピラゾール−３−イル）アミノフェニル
アセテート、mp186〜187°；アセチルの位置はNOE差ス
ペクトルにより確認された。
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（１−メチ
ル−1H−ピラゾール−３−イル）アミノ〕−フェニルア
セテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（２−オキサ
ゾリルアミノ）−フェニルアセテート ４−〔（６−クロロピラジニル）アミノ〕−2,6−ビス
（1,1−ジメチルエチル）−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（1H−1,2,3
−トリアゾール−４−イルアミノ）−フェニルアセテー
ト 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（４−ピリミ
ジニルアミノ）−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（４−メチ
ル−２−ピリミジニル）アミノ〕−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（２−ピリミ
ジニルアミノ）−フェニルアセテート ４−〔（3,6−クロロ−４−ピリダジニル）アミノ〕−
2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−フェニルアセテー
ト 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（４−ピリダ
ジニルアミノ）−フェニルアセテート ６−〔（3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−アセ
トキシフェニル〕アミノ〕−３−ピリダジンメタノール
フェニルアセテート ４−〔（６−クロロ−３−ピリダジニル）アミノ〕−2,
6−ビス（1,1−ジメチル）−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（６−エト
キシ−３−ピリダジニルアミノ〕−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（６−メチ
ル−３−ピリダジニル）アミノ〕−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（３−ピリダ
ジニルアミノ）−フェニルアセテート 2,6−（1,1−ジメチルエチル）−６−（１−メチルエチ
ル）−４−（ピラジニルアミノ）−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（4H−1,2,4
−トリアゾール−４−イルアミノ）−フェニルアセテー
ト 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（ピラジニル
アミノ）−フェニルアセテート 2,6−ジメチル−４−（ピラジニルアミノ）−フェニル
アセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（1H−イミダ
ゾール−２−イルアミノ）フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（３−フェ
ニル−1,2,4−チアジアゾール−５−イル）アミノ〕−
フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（1,2,4−ト
リアジン−３−イルアミノ）−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（２−メチ
ル−３−チエニル）アミノ〕−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（５−メチ
ル−1,3,4−チアジアゾール−２−イル）アミノ〕−フ
ェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（１−メチ
ル−1H−ピラゾール−５−イル）アミノ〕−フェニルア
セテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（1H−ピラゾ
ール−３−イルアミノ）−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（ピラジニル
アミノ）−フェニルアセテート ４−〔（４−アミノ−５−ピリミジニル）アミノ〕−2,
6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−メチルエチル）−４−（ピラジニルア
ミノ）−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（６−メト
キシピラジニル）アミノ〕−フェニルアセテート メチル６−〔（3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−アセトキシフェニル〕アミノ〕−３−ピリダジンカル
ボキシレート 2,6−ビス（1,1−ジメチル）−４−〔（６−メトキシ−
３−ピリダジニル）アミノ〕−フェニルアセテート メチル５−〔（3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４
−ヒドロキシフェニル〕アミノ〕−ピラジンカルボキシ
レート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（５−フェ
ニルピラジニル）アミノ〕−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（５−メチ
ルピラジニル）アミノ〕−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（５−ピリミ
ジニルアミノ）−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（４−ピリダ
ジニルアミノ）−フェニルアセテート ２−（1,1−ジメチルエチル）−６−（１−メチルエチ
ル）−４−（３−ピリダジニルアミノ）−フェニルアセ
テート 2,3,6−トリメチル−４−（ピラジニルアミノ）−フェ
ニルアセテート ４−〔（６−クロロ−４−ピリミジニル）アミノ〕−2,
6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−フェニルアセテート ５−〔（3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−アセ
トキシフェニル〕アミノ〕−ピラジンメタノール 2,3,6−トリメチル−４−（２−ピリミジニルアミノ）
−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（4,6−ジ
メチル−２−ピリミジニル）アミノ〕−フェニルアセテ
ート ２−（1,1−ジメチルエチル）−６−（１−メチルエチ
ル）−４−（1H−ピラゾール−３−イルアミノ）−フェ
ニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（1H−1,2,4
−トリアゾール−３−イルアミノ）−フェニルアセテー
ト 2,6−ビス（1,1−ジメチル）−４−〔（２−メチル−2H
−1,2,3−トリアゾール−４−イル）アミノ〕−フェニ
ルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（１−メチ
ル−1H−1,2,3−トリアゾール−４−イル）アミノ〕−
フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（５−メチ
ル−３−イソキサゾリル）アミノ〕−フェニルアセテー
ト メチル２−チオフェンカルボキシレート３−〔（3,5−
ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−アセトキシフェニ
ル〕アミノ〕−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（１−メチ
ル−1H−ピラゾール−４−イル）アミノ〕−フェニルア
セテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（1H−ピラゾ
ール−４−イルアミノ）−フェニルアセテート エチル1H−ピラゾール−４−カルボキシレート５−
〔〔3,5−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−アセトキ
シフェニル〕アミノ−１−メチル 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（1,3−ジ
フェニル−1H−ピラゾール−５−イル）アミノ〕フェニ
ルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（１−メチ
ル−３−フェニル−1H−ピラゾール−５−イル）アミ
ノ〕−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（１−プロ
ピル−1H−ピラゾール−５−イル）アミノ〕−フェニル
アセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（１−プロ
ピル−1H−ピラゾール−３−イル）アミノ〕−フェニル
アセテート 2,3,6−トリメチル−４−（1H−ピラゾール−３−イル
アミノ）−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（６−メチ
ル−３−ピリダジニル）アミノ〕−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（ピラジニル
アミノ）−フェニルアセテートＮ−オキシド 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（２−メチ
ル−３−チエニルアミノ〕−フェニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−〔（5,6−ジ
メチル−1,2,4−トリアジン−３−イルアミノ〕−フェ
ニルアセテート 2,6−ビス（1,1−ジメチルエチル）−４−（1,3,4−チ
アジアゾール−２−イルアミノ）−フェニルアセテート 2,6−ビス（メチルエチル）−４−（1H−ピラゾール−
３−イルアミノ）−フェニルアセテート 実施例 ７ 1,4−ブタンジ酸、モノ（2,6−ジメチル−４−〔１−フ
ェニル−1H−ピラゾール−３−イル〕アミノフェニル）
エステル 窒素下０°で、乾燥ジクロロメタン（30ml）およびトリ
エチルアミン（2.25ml）中における４−（１−フェニル
−1H−ピラゾール−３−イル）アミノ−2,6−ジメチル
フェノール（1.8g）に無水コハク酸（0.84g）を加え
た。混合物を室温で16時間攪拌しついで水中に注いだ。
有機相を乾燥しそして蒸発した。得られた油状物をクロ
マトグラフィー（シリカ、２％メタノール／ジクロロメ
タン）にかけ次にヘキサン／酢酸エチルから結晶化して
標記生成物（1.5g）を得た。mp160〜161°。
実施例 ８ 実施例７の方法によって下記の化合物が製造された。
ａ） 1,5−ペンタンジ酸、モノ（2,6−ジメチル−４−
〔１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イル〕アミノフ
ェニルエステル、mp138〜140°； 実施例 ９ 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラゾール
−３−イル）アミノフェニル２−オキソプロパノエート ジクロロメタン（100ml）中におけるピルビン酸（2.6
g）に1,1′−カルボニルジイミダゾール（4.9g）をバッ
チ法で加え、そして0.5時間後に2,6−ジメチル−４−
（１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イル）アミノフ
ェノール（2.8g）を加えた。混合物を16時間放置しつい
で蒸発し、残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジク
ロロメタン）にかけ次に結晶化（ヘキサン／酢酸エチ
ル）して標記生成物（1.0g）を得た。mp123〜125°。
実施例 10 実施例９の方法によって下記の化合物が製造された。
ａ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルＮ−〔（フェニルメ
トキシ）カルボニル〕グリシネート、mp142〜143°； ｂ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニル４−ジメチルアミノ
ブタノエート、mp83〜85°。
実施例 11 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラゾール
−３−イル）アミノフェニルアセテート 実施例１からの生成物をトルエン中で木炭上の５％パラ
ジウム（0.15g）とともに４時間還流した。濾過し、蒸
発し次に残留物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロ
ロメタン／酢酸エチル〔95:5〕）にかけて標記化合物
（0.07g）を得た。mp114〜116°（シクロヘキサンか
ら）；さらに多形体も得られた。mp134°。
元素分析値（C19H19N3O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 実測値： 71.2 6.1 12.85 計算値： 70.9 5.9 12.5 実施例 12 実施例11の方法により実施例2aの化合物から下記の化合
物が製造された。
2,6−ジメチル−４−（１−〔３−トリフルオロメチル
フェニル〕−1H−ピラゾール−３−イル）アミノフェニ
ルアセテート、mp142〜143°。
実施例 13 ４−（１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イル）アミ
ノ−2,6−ジプロピルフェニルアセテート エタノール（150ml）中における実施例3b）からの４−
（１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イル）アミノ−
2,6−ジ（プロプ−２−エニル）フェニルアセテート
（3.5g）を大気圧下、木炭上の10％パラジウムで水素化
し次にシクロヘキサンから結晶化して標記生成物（1.8
g）を得た。mp71〜74°。
実施例 14 実施例13の方法を用いて、示されたプレカーサーから下
記の化合物が得られた。
ａ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルヒドロキシアセテー
ト、mp155〜157°。
ｂ） ４−（１−シクロヘキシル−1H−ピラゾール−３
−イル）アミノ−2,6−ジメチルフェニルヒドロキシア
セテート、mp160〜164° ａ）およびｂ）は2,6−ジメチル−４−（１−フェニル
−1H−ピラゾール−３−イル）アミノフェニルメトキシ
アセテートから、５気圧で６日間水素化し次に得られた
化合物の混合物をクロマトグラフィー（シリカ、ジクロ
ロメタン／酢酸エチル（9:1））で分解することにより
製造された。
ｃ） 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェニルグリシネート塩酸
塩；実施例10aから製造されついでエーテル性塩化水素
での処理に付された。mp230〜231° ｄ） ベンゼン−1,4−ジカルボン酸、モノ−〔2,6−ジ
メチル−４−（１−フェニル−1H−ピラゾール−３−イ
ル）アミノフェニル〕エステル；実施例4ag）に従って
モノベンジルエステスから製造された。mp221〜222°。
実施例 15 2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラゾール
−３−イル）アミノフェニルシアノアセテート 実施例4kの2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−
ピラゾール−３−イル）アミノフェニルクロロアセテー
ト（1g）およびシアン化ナトリウム（0.5g）をジメチル
スルホキシド中で16時間攪拌し、次にブラインで希釈
し、酢酸エチルで抽出しついで、蒸発して標記化合物
（0.3g）を得た。mp116〜117°（酢酸エチル／ヘキサン
から）。
実施例 16 ３−〔2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H−ピラ
ゾール−３−イル）アミノフェノキシカルボニル〕−１
−メチルピリジニウムヨージド 実施例4o）の2,6−ジメチル−４−（１−フェニル−1H
−ピラゾール−３−イル）アミノフェニル３−ピリジン
カルボキシレート（0.5g）をヨウ化メチル（100ml）中
で４日間還流し、未反応のヨウ化メチルを蒸発により除
去し次に得られた油状物をエーテルで磨砕して標記生成
物（0.15g）を得た。mp150°（分解）。
実施例17−組成物 ａ） 皮膚への局所デリバリー用 局所用の共溶媒型ゲル： 活性成分 0.5％ ヒドロキシプロピルセルロース 1.0％ エタノール 90.0％ 水 全体が100.0％になるまで ｂ） 眼病用デリバリー 活性成分（微粉化された） 2.0％ Carbopol 934P 1.0％ 水酸化ナトリウム pH7になるまで ベンズアルコニウムクロライド 0.01％ NaCl 0.9％ 水 全体が100.0％になるまで ｃ） 直腸デリバリー用浣腸 活性成分（微粉化された） 3.0％ グリセロール 2.5％ メチルパラベン 0.15％ プロピルパラベン 0.15％ 水 全体が100.0％になるまで ｄ） 皮下用油性注射剤 活性成分 3.0％ Miglyol 812 N 全体が100.0％になるまで ｅ） 鼻用懸濁液 活性成分（微粉化された） 1.0％ ポリソルベート80 0.5％ ベンズアルコニウムクロライド 0.01％ グリセロール 2.4％ アビセル（Avicel） 2.0％ 水 全体が100.0％になるまで
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＥＤ 31/42 31/425 31/455 31/47 ＡＢＧ 31/495 31/50 31/505 31/53 Ｃ０７Ｄ 215/38 231/38 Ｂ Ｚ 233/88 235/30 Ａ 237/20 237/24 239/42 Ｚ 241/20 241/28 249/04 ５０４ 249/14 ５０２ 253/06 Ｄ 261/14 263/48 285/08 285/135 311/92 １０１ 333/36 333/40 401/12 ２３１ 521/00 (72)発明者 アプルトン，リチヤード・アントニー イギリス国レスターシヤー州エル・イー14 ４キユー・ジー．ニアーメルトンモウブ レイ．ウイコウム．フイアトルフイールド （番地なし) (72)発明者 デイクソン，ジヨン イギリス国レスターシヤー州ニアーメルト ンモウブレイ．グレイトダルビー．メイン ストリート．チヤーチフアーム ハウス （番地なし) (72)発明者 ウイルキンソン，デイビツド・ジヨン イギリス国レスターシヤー州エル・イー６ ３アール・ジエイ．コールビル．グリー ンヒルロード174

Claims (5)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式 〔式中、 R1はＣ（Ｏ）YZまたはSO2R10を示し、 Ｙは単結合、Ｏ、NR11またはCOを示し、 Ｚは水素、アルキルを示すかまたはヒドロキシ、アルコ
    キシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
    ル、COR12R13、アリールアルコキシ、Ar1、複素環、ハ
    ロ、シアノまたはNR14R15から選択される１個以上の置
    換基により置換されたアルキルを示し、 R2、R3、R5およびR6は同一または相異なることができ
    て、水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲンを示
    し、 R4およびR11は同一または相異なることができて、水素
    またはアルキルを示し、 R10はアルキルを示し、 Ｘはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキ
    シカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ハ
    ロ、CONR16R17、NR18R19またはAr2から選択される１個
    以上の置換基で場合により置換された複素環を示し、 Ar1およびAr2は同一または相異なることができて、アリ
    ールを示すかまたはハロゲン、ニトロ、アルコキシ、カ
    ルボキシ、アルキルもしくはトリハロアルキルから選択
    される１個以上の置換基で置換されたアリールを示し、 R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は同一ま
    たは相異なることができて、水素、アルキルまたはベン
    ジルオキシカルボニルを示す〕 を有する、製剤として使用するための化合物またはその
    薬学的に許容し得るＮ−オキシド、Ｎ−アルキル、塩、
    エステルまたはアミド誘導体。
  2. 【請求項２】R2およびR6のうちの少なくとも１つが水素
    以外である請求項１記載の式Ｉの化合物またはその誘導
    体。
  3. 【請求項３】式 （式中、Ｘ、R2、R3、R4、R5およびR6は後述の定義を有
    する）の化合物を式 R1L2 Ｖ （式中、L2は離脱基でありそしてR1は後述の定義を有す
    る）の化合物と反応させ、次に得られた下記式Ｉの化合
    物を所望により薬学的に許容し得るＮ−オキシド、Ｎ−
    アルキル、塩、エステルまたはアミド誘導体に変換する
    ことからなる、式 〔式中、 R1はＣ（Ｏ）YZまたはSO2R10を示し、 Ｙは単結合、Ｏ、NR11またはCOを示し、 Ｚは水素、アルキルを示すかまたはヒドロキシ、アルコ
    キシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
    ル、COR12R13、アリールアルコキシ、Ar1、複素環、ハ
    ロ、シアノまたはNR14R15から選択される１個以上の置
    換基により置換されたアルキルを示し、 R2、R3、R5およびR6は同一または相異なることができ
    て、水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲンを示
    し、 R4およびR11は同一または相異なることができて、水素
    またはアルキルを示し、 R10はアルキルを示し、 Ｘはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキ
    シカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ハ
    ロ、CONR16R17、NR18R19またはAr2から選択される１個
    以上の置換基で場合により置換された複素環を示し、 Ar1およびAr2は同一または相異なることができて、アリ
    ールを示すかまたはハロゲン、ニトロ、アルコキシ、カ
    ルボキシ、アルキルもしくはトリハロアルキルから選択
    される１個以上の置換基で置換されたアリールを示し、 R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は同一ま
    たは相異なることができて、水素、アルキルまたはベン
    ジルオキシカルボニルを示すが、但し R2およびR6が同時に水素であることはない〕 を有する化合物またはその薬学的に許容し得るＮ−オキ
    シド、Ｎ−アルキル、塩、エステルまたはアミド誘導体
    の製造方法。
  4. 【請求項４】式 （式中、XcはＸより多く飽和された対応する複素環を示
    しそしてＸ、R1、R2、R3、R4、R5およびR6は後述の定義
    を有する）の対応する化合物を酸化し、次に得られた下
    記式Ｉの化合物を所望によりその薬学的に許容し得るＮ
    −オキシド、Ｎ−アルキル、塩、エステルまたはアミド
    誘導体に変換することからなる、式 〔式中、 R1はＣ（Ｏ）YZまたはSO2R10を示し、 Ｙは単結合、Ｏ、NR11またはCOを示し、 Ｚは水素、アルキルを示すかまたはヒドロキシ、アルコ
    キシ、アシルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニ
    ル、COR12R13、アリールアルコキシ、Ar1、複素環、ハ
    ロ、シアノまたはNR14R15から選択される１個以上の置
    換基により置換されたアルキルを示し、 R2、R3、R5およびR6は同一または相異なることができ
    て、水素、アルキル、アルコキシまたはハロゲンを示
    し、 R4およびR11は同一または相異なることができて、水素
    またはアルキルを示し、 R10はアルキルを示し、 Ｘはアルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アルコキ
    シカルボニル、カルボキシ、ヒドロキシアルキル、ハ
    ロ、CONR16R17、NR18R19またはAr2から選択される１個
    以上の置換基で場合により置換された複素環を示し、 Ar1およびAr2は同一または相異なることができて、アリ
    ールを示すかまたはハロゲン、ニトロ、アルコキシ、カ
    ルボキシ、アルキルもしくはトリハロアルキルから選択
    される１個以上の置換基で置換されたアリールを示し、 R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18およびR19は同一ま
    たは相異なることができて、水素、アルキルまたはベン
    ジルオキシカルボニルを示すが、但し R2およびR6が同時に水素であることはない〕 を有する化合物またはその薬学的に許容し得るＮ−オキ
    シド、Ｎ−アルキル、塩、エステルまたはアミド誘導体
    の製造方法。
  5. 【請求項５】式 （式中、Xaは１−フェニルまたは２−トリフルオロメチ
    ルフェニルで置換された1H−ピラゾール−３−イルを示
    し、R2aおよびR6aは同一であるかまたは相異なっていて
    もよくて、低級アルキル、ハロゲンおよび低級アルコキ
    シから選択されそしてR3aおよびR5aの両方は水素を示
    す）を有する化合物。
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