JPH07116192B2 - Ｄｃ−５２誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗腫瘍活性を有する新規なDC-52誘導体に関
する。

従来の技術 DC-52は、特開昭57-17089に開示されている下式で示さ
れる抗生物質である。

DC-52は、各種細菌に抗菌活性をもつ他、リンホサイテ
ィック・リューケミアP388等に抗腫瘍活性を有する有用
な物質である。

一方、DC-52の誘導体として抗腫瘍活性を有し下式で示
されるDX-52-1が知られている（特開昭59-210086）。

発明が解決しようとする問題点 他の抗腫瘍抗生物質と同様、さらに優れた抗腫瘍活性を
有するDC-52誘導体は常に求められている。

問題点を解決するための手段 本発明の優れた抗腫瘍活性を有するDC-52誘導体は次の
式（Ｉ）で表される： ｛式中、Ｒは水素、炭素数１〜18のアルカノイルオキ
シ、オレオイルオキシ、リノロイルオキシ、リノレノイ
ルオキシ、レチノイルオキシ、無置換もしくは置換のベ
ンゾイルオキシ（置換基はハロゲン又は低級アルコキシ
である）、メルカプト、炭素数１〜18のアルカノイルチ
オ、オレオイルチオ、リノロイルチオ、リノレノイルチ
オ、レチノイルチオ、無置換もしくは置換のベンゾイル
チオ（置換基はハロゲン又は低級アルコキシである）、
アジド、アミノ、−NHZ〔式中、Ｚはα−アミノ酸のカ
ルボキシルのOHを除く残基（該残基のアミノ及び又は存
在する場合のカルボキシルはペプチド合成化学で常用さ
れるそれらの保護基で保護されていてもよい）、ピルボ
イル、シトロイル又はアセチルである〕、シアノ又はハ
ロゲンであり、Ｘはシアノ又はヒドロキシである｝〔以
下、化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物について
も同様〕。

式（Ｉ）のＲの定義中、炭素数１〜18のアルカノイルオ
キシ及び炭素数１〜18のアルカノイルチオにいう炭素数
１〜18のアルカノイルは直鎖状のものでも分枝状のもの
でもよく、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリル、バレリル、ｎ−ヘキサノイ
ル、ｎ−ヘプタノイル、ｎ−オクタノイル、ｎ−ノナノ
イル、ｎ−デカノイル、ｎ−ウンデカノイル、ラウロイ
ル、ミリストイル、パルミトイル、ステアロイル等を包
含する。置換ベンゾイルオキシ及び置換ベンゾイルチオ
の置換基中、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素で
あり、低級アルコキシは炭素数１〜４の直鎖状又は分枝
状アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシ等を包含す
る。

式（Ｉ）のＲの定義に関し、α−アミノ酸はＬ体でもＤ
体でもよくＬ−アラニン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−リジ
ン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−ヒスチ
ジン、Ｄ−アラニン等を包含する。又α−アミノ酸のカ
ルボキシルのOHを除く残基のアミノ及び又はカルボキシ
ルが保護される場合の保護基としてはペプチド合成化学
で常用されるものであれば特に限定ないが、アミノに対
しホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ｔ−ブ
トキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジ
ル等が、カルボキシルに対し、メチル、エチル、ベンジ
ル、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジル等があげられる。

Ｒの定義中ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素であ
る。

化合物（Ｉ）の薬理上許容される塩も化合物（Ｉ）と同
様優れた抗腫瘍活性を有する。かかる塩は薬理上許容さ
れる酸付加塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、
アンモニウム塩及び薬理上許容される有機塩基付加塩を
包含する。薬理上許容される酸付加塩は薬理上許容され
る無機酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等、及び薬理上許容
される有機酸付加塩例えば酢酸塩、安息香酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエン酸
塩、シュウ酸塩、グリオキシル酸塩、アスパラギン酸
塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、プロパ
ンスルホン酸塩、メタンジスルホン酸塩、α，β−エタ
ンジスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等を包含す
る。アルカリ金属塩はナトリウム塩、カリウム塩等、ア
ルカリ土類金属塩はカルシウム塩、マグネシウム塩等を
包含する。薬理上許容される有機塩基付加塩はエタノー
ルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピペリジン
等の付加塩を包含する。

次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。まず、DX
-52-1とジフェニルジアゾメタンとを不活性溶媒中反応
させて式（II） で表される化合物を製造する。不活性溶媒としてはクロ
ロホルム、塩化メチレン、メタノール、エタノール、テ
トラヒドロフラン等が単独もしくは混合して用いられ
る。ジフェニルジアゾメタンはDX-52-1に対し通常１〜
1.5当量用いる。反応は通常室温で行い、１〜数時間で
終了する。

次に化合物（II）と式（III） R₁H （III） 〔式中、R₁は式（Ｉ）のＲの定義における一部の基と同
義であり、炭素数１〜18のアルカノイルオキシ、オレオ
イルオキシ、リノロイルオキシ、リノレノイルオキシ、
レチノイルオキシ、又は無置換もしくは置換のベンゾイ
ルオキシ（置換基はハロゲン又は低級アルコキシであ
る）である〕で表されるカルボン酸の反応性誘導体とを
不活性溶媒中塩基の存在下反応させることにより、式
（IV） 〔式中、R₁は式（III）におけると同義である〕で表さ
れる化合物を製造する。反応性誘導体は酸クロライド、
酸無水物（N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド等
により生成される酸無水物、市販の酸無水物等）、活性
エステル（ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−オキシコ
ハク酸イミドエステル等）、混合酸無水物（炭酸モノエ
チルエステル、炭酸モノイソブチルエステル等との混合
酸無水物）等を包含する。反応性誘導体の使用量は化合
物（II）の１〜２当量が適当である。塩基はピリジン、
トリエチルアミン、ジメチルアミノピリジン等を包含
し、通常化合物（II）の１〜２当量使用する。不活性溶
媒としては塩化メチレン、クロロホルム、トルエン、テ
トラヒドロフラン、ピリジン、アセトニトリル等が単独
もしくは混合して用いられる。反応は通常０〜50℃で行
い、１時間から１日で終了する。

又、化合物（II）とｐ−トルエンスルホニルクロリドと
を不活性溶媒中酸捕捉剤の存在下反応させることにより
式（Ｖ） で表される化合物を製造する。不活性溶媒としては塩化
メチレン、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフ
ラン、ピリジン等が単独もしくは混合して用いられる。
ｐ−トルエンスルホニルクロリドの適当使用量は化合物
（II）の１〜５当量である。酸捕捉剤はピリジン、トリ
エチルアミン、ジメチルアミノピリジン等を包含し、通
常化合物（II）の１〜５当量使用する。反応は通常０℃
〜室温で行い１時間〜１日で終了する。

次に化合物（Ｖ）をアルカリ金属ハロゲン化物、アルカ
リ土類金属ハロゲン化物又はテトラブチルアンモニウム
フルオライドとを不活性溶媒中反応させることにより式
（VI） （式中、Halはハロゲンである）で表される化合物を製
造する。アルカリ金属ハロゲン化物は塩化リチウム、臭
化リチウム、ヨウ化リチウム、フッ化カリウム、フッ化
セシウム等を包含し、アルカリ土類金属ハロゲン化物は
臭化マグネシウム、臭化カルシウム等を包含する。アル
カリ金属ハロゲン化物、アルカリ土類金属ハロゲン化物
又はテトラブチルアンモニウムフルオライドの使用量は
化合物（Ｖ）の１〜10当量が適当である。不活性溶媒と
してはジメチルスルホキシド、N,N−ジメチルホルムア
ミド、ジエチレングリコール、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン等が単独もしくは混合して用いられる。反
応は通常０〜100℃で行い１〜48時間で終了する。

化合物（VI）は又、化合物（II）と一般合成化学で常用
されるハロゲン化剤とを反応させることによっても得る
ことができる。特にジエチルアミノスルフルトリフルオ
ライドを用いたフッ素体の合成があげられる〔シンセシ
ス,787（1973）、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリー40,574（1975）、テトラヘドロンレターズ,5
73（1977）〕。

又、化合物（Ｖ）と水素化ホウ素ナトリウム２倍モルと
をジメチルスルホキシド中、室温で２日反応させること
により式（VII） で表される化合物を製造する。

又、化合物（Ｖ）とソジウムハイドロスルフィド１〜２
当量とをジメチルスルホキシド中室温から80℃で１〜８
時間反応させることにより式（VIII） で表される化合物を製造する。

次に化合物（VIII）と化合物（III）とを前記化合物（I
I）と化合物（III）との反応におけると同様の条件下に
反応させて式（IX） 〔式中、R₂は式（Ｉ）のＲの定義における一部の基と同
義であり、炭素数１〜18のアルカノイルチオ、オレオイ
ルチオ、リノロイルチオ、リノレノイルチオ、レチノイ
ルチオ、又は無置換もしくは置換のベンゾイルチオ（置
換基はハロゲン又は低級アルコキシである）である〕で
表される化合物を製造する。

化合物（IX）は又、化合物（Ｖ）と式（Ｘ） R₂H （Ｘ） 〔式中、R₂は式（IX）におけると同義である〕で表され
るチオカルボン酸のアルカリ塩、例えばナトリウム塩と
を不活性溶媒中反応させることによっても得ることがで
きる。不活性溶媒としてはジメチルスルホキシド、N,N
−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、アセト
ニトリル等が単独もしくは混合して用いられる。反応は
通常室温から100℃の間で行われ、１時間〜２日で終了
する。

化合物（IX）はさらに又、化合物（II）と化合物（Ｘ）
とをアゾジカルボキシレート及びトリフェニルホスフィ
ンの存在下反応させることによっても得ることができ
る。本反応はシンセシス、１（1981）に準拠して行うこ
とができる。

又、化合物（Ｖ）とアジ化ナトリウムもしくはアジ化リ
チウム又はシアン化ナトリウムとを不活性溶媒中反応さ
せることにより式（XI） 〔式中、R₃は式（Ｉ）のＲの定義における一部の基と同
義であり、アジド又はシアノである〕で表される化合物
を製造する。不活性溶媒としてはジメチルスルホキシ
ド、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル等が単独もしくは混合して用いられ
る。アジ化ナトリウム、アジ化リチウム、シアン化ナト
リウムの使用量は化合物（Ｖ）の２〜10当量が適当であ
る。反応は通常室温から80℃で行い、２時間から１日で
終了する。

化合物（IV），（VI），（VII），（VIII），（IX）又
は（XI）は通常の酸加水分解反応に付すことにより式
（Ｉ−１） 〔式中、R₄は式（Ｉ）においてアミノ及び−NHZを除く
Ｒと同義である〕で表される化合物に変換する。このよ
うな方法は例えばグリーン著、プロテクティブ・グルー
プス・イン・オーガニック・シンセシス174（1981）
（ジョン ウイリー アンド サンズ インコーポレイ
テッド）に記載されている。好ましくは化合物（IV），
（VI），（VII），（VIII），（IX）又は（XI）とトリ
フルオロ酢酸とを無溶媒で又は不活性溶媒中反応させる
ことにより化合物（Ｉ−１）を得る。不活性溶媒は塩化
メチレン、トルエン等を包含する。トリフルオロ酢酸は
原料化合物の５〜100当量使用するのが適当である。本
反応を原料化合物の1-50当量のアニソール、フェノー
ル、ハイドロキノン、エタンチオール等の存在下に行う
場合には好ましくない副産物の生成を抑えることができ
る。反応は通常０℃から室温で行い30分〜８時間で終了
する。

R₄がアジドである化合物（Ｉ−１）を不活性溶媒中５〜
10％（W/W）パラジウム−炭素等の触媒の存在下水素添
加することにより式（Ｉ−２） で表される化合物を製造する。不活性溶媒は含水メタノ
ール、含水エタノール等を包含する。触媒の使用量は化
合物（Ｉ−１）に対し10〜100％（W/W）が適当である。
本反応を塩酸酸性下（pH1〜３）に行う場合には一般に
反応速度をあげたり副産物の生成を抑えることができ
る。反応は通常、常温常圧下に行い１〜10時間で終了す
る。

次に化合物（Ｉ−２）と式（XII） Z₁OH （XII） 〔式中、Z₁は式（Ｉ）に関し、Ｚの定義の一部と同義で
あり、α−アミノ酸のカルボキシルのOHを除く残基であ
って、そのアミノ及び存在する場合のカルボキシルがペ
プチド合成化学で常用されるそれらの保護基で保護され
ているもの、ピルボイル、シトロイル又はアセチルであ
る〕で表される化合物の反応性誘導体とを不活性溶媒中
必要に応じ塩基の存在下反応させることにより式（Ｉ−
３） 〔式中、Z₁は式（XII）におけると同義である〕で表さ
れる化合物を製造する。反応性誘導体は酸クロライド、
活性エステル、酸無水物、混合酸無水物等を包含し、通
常、化合物（Ｉ−２）の１〜３当量使用する。不活性溶
媒はテトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、トルエン、アセトニトリル、ピリジン等を包含す
る。塩基はピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアミ
ノピリジン等を包含し、通常、化合物（Ｉ−２）の１〜
３当量使用する。反応は通常０〜50℃で行い１〜24時間
で終了する。

Z₁がα−アミノ酸のカルボキシルのOHを除く残基であっ
て、そのアミノ及び又は存在する場合のカルボキシルが
ペプチド合成化学で常用されるそれらの保護基で保護さ
れているものである化合物（Ｉ−３）は必要に応じ、ペ
プチド合成化学で常用される脱保護反応に付すことによ
り式（Ｉ−４） （式中、Z₂はα−アミノ酸のカルボキシルのOHを除く残
基である）で表される化合物に変換する。前記化合物
（Ｉ−３）の合成及び上記脱保護反応は例えば泉屋ら
著、ペプチド合成、23〜249（丸善、1975年）に記載の
方法に準じて行うことができる。

Ｘがヒドロキシである化合物（Ｉ）〔以下、化合物（Ｉ
−５）という〕はＸがシアノである化合物（Ｉ）を水又
は有機溶媒中銀塩の存在下保持し、その後必要に応じ反
応液を水又は塩酸で処理することにより得ることができ
る。

有機溶媒はアセトニトリル、メタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等を包含し、これらは
単独もしくは混合して用いられる。銀塩は硝酸銀、塩素
酸銀、過塩素酸銀、フッ化銀等を包含する。銀塩の使用
量は通常Ｘがシアノである化合物（Ｉ）の１当量でよい
が、反応時間の短縮、化合物（Ｉ−５）の収率向上のた
めに３当量ぐらいまで過剰に用いてもよい。反応は通常
０〜50℃で行い、30分〜数時間で終了する。

化合物（１−５）は又、Ｙがシアノである化合物（Ｉ）
を水又は含水の親水性溶媒中塩化水素の存在下に保持す
ることによっても得ることができる。塩酸は通常0.1〜1
2規定で用いる。親水性溶媒はメタノール、エタノー
ル、テトラヒドロフラン等を包含する。反応は通常室温
〜100℃で行い、１時間〜１日で終了する。

上記各反応において目的生成物は反応液を直接減圧濃縮
するか、酢酸エチル、塩化メチレン、クロロホルム、ト
ルエン等の有機溶媒による抽出後抽出液を減圧濃縮し、
残渣をシリカゲル、HP10樹脂、HP20樹脂（三菱化成）を
用いたカラムクロマトグラフィーに付して精製すること
ができる。

化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩はリンホサイ
ティック・リューケミアP-388等に対し強い抗腫瘍活性
を有し、人を含む哺乳動物の抗腫瘍剤として有用である
と考えられる。式（Ｉ）中Ｒが炭素数１〜18、特に１〜
６のアルカノイルチオでＸがシアノ又はヒドロキシ、特
にヒドロキシである化合物（Ｉ）、及びＲがアジドでＸ
がヒドロキシである化合物（Ｉ）並びにそれらの薬理上
許容される塩は抗腫瘍活性が特に優れている。

次に化合物（Ｉ）の薬理活性を実験例で説明する。

実験例１ 抗腫瘍活性 代表的化合物（Ｉ）のリンホサイティック・リューケミ
アP-388に対する抗腫瘍活性を第１表に示す。

実験方法は以下の通りである。

体重約22gのCDF1雄マウス１群５匹に、リンホサイティ
ック・リューケミアP-388腫瘍細胞１×10⁶個を腹腔内移
植した。移植後24時間後に、薬剤のリン酸緩衝生理食塩
水溶液0.2mlを１回腹腔内に投与した。薬剤の延命効果
をT/Cで示した。

実験例２ 急性毒性 LD₅₀はddyマウスに薬剤を１回腹腔内に投与し、１群５
匹のマウスの投与後14日間の生死を観察し、各投与群の
死亡率より、ベーレンス・ケルバー法に従いLD₅₀を算出
した。

結果を次表に示す。

化合物（Ｉ）又はその薬理上許容される塩は単独で又は
通常少なくとも１種の製剤上許容される補助剤と共に抗
腫瘍組成物として用いることができる。例えば化合物
（Ｉ）もしくはその塩を生理食塩水やグルコース、ラク
トース、マンニトール等の水溶液に溶解して注射剤とし
て適当な医薬組成物とする。又は化合物（Ｉ）又はその
塩を常法に従って凍結乾燥し、これに塩化ナトリウムを
加えることによって粉末注射剤を作成する。本医薬組成
物は必要に応じ、製剤分野で周知の添加剤、例えば製剤
上許容される塩等を含有することができる。本組成物の
投与量は患者の年令、症状等によって異なるが人を含む
哺乳動物に対し化合物（Ｉ）として0.003〜1mg/kg/day
投与する。投与は例えば１日１回（単回投与又は連日投
与）又は間欠的に１週間に１〜３回,2,3週間に１回静脈
注射により投与する。望まれる場合は同様の投与量，投
与方法で経口投与も可能である。経口投与形態は錠剤、
カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、アンプル剤等を包含し、
これらは製薬分野で周知の医薬補助剤を含む。又、望ま
れる場合は同様の投与量，投与形態で動脈内投与、腹腔
内投与、胸腔内投与等も可能である。

本抗腫瘍組成物は人を含む哺乳動物の白血病、胃癌、大
腸癌、肺癌、乳癌、子宮癌等に効果があると期待され
る。

実施例 代表的化合物（Ｉ）の構造及び化合物番号を第２表に示
す。

以下の実施例及び参考例で示される物理化学的データは
次の機器類によって測定された。

IR 日本分光 IR-810 及び日立赤外分光光度計215型 NMR バリアン EM-390（90MHz） 日本電子 FX-100（100MHz）ブルーカー AM400（400
MHz） MS 日立B-80及び日本電子JMSO1SG II型 実施例１ 化合物１の合成 化合物ｂ（参考例２）772mgを塩化メチレン15mlに溶解
し、アニソール0.75mlおよびトリフルオロ酢酸3mlを加
え室温にて１時間30分撹拌する。反応混合物を減圧濃
縮、トルエン共沸した後、残渣をアセトンに溶解し炭酸
水素ナトリウム水溶液を加えてpH7に調整する。この混
合物を減圧で濃縮、乾燥しクロマト精製（ワコーゲルC-
200 100ml、クロロホルム：メタノール＝1:0〜10:1）し
て化合物1 452mg（75％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）9.00（1H,br.s）,7.17（1H,t）,
6.71（2H,m）,4.37（2H,m）,3.99（2H,m）,3.81（3H,
s）,3.49（2H,m）,3.3-2.9（2H,m）,2.4-2.7（3H,m）,
2.35（3H,s）,2.25（2H,t）,1.95（1H,dd）,1.53（2H,
m）,1.25（24H,m）,0.87（3H,t）。

IR（KBr;cm^-1）3700-2400,2928,2856,1732,1705,1594,1
475,1264,1174,1099,1076,787。

Mass（Me ester,EI;m/z）609（M⁺）,578（−OCH₃）。

実施例２ 化合物２の合成 化合物1 509mgをアセトニトル8mlおよび水2mlに溶解
し、硝酸銀522mgを加え室温にて３時間撹拌する。反応
混合物に１規定塩酸3.5mlを加え沈澱を濾過し、濾液を
減圧濃縮する。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を
加えアセトニトリルで抽出する。有機層を乾燥後減圧濃
縮し、クロマト精製（ワコーゲルC-200 40ml,クロロホ
ルム：メタノール＝5:1〜4:1）し化合物２をナトリウム
塩として203mg（39％）得る。¹ H‐NMR（Na塩，CD₃OD;ppm）7.08（1H,t）,6.67（1H,
d）,6.65（1H,d）,4.76（1H,m）,4.67（1H,m）,3.74（3
H,s）,3.51（1H,m）,3.11（1H,m）,2.63（3H,s）,2.3-
2.0（3H,m）,1.48（2H,m）,1.4-1.1（24H,m）,0.88（3
H,t） IR（Na塩,KBr;cm^-1）3600-2400,3370,2930,2860,1725,1
594,1477,1268,1060。

SIMS（m/z）,569（−OH）,524,497,299,255,227 実施例３ 化合物３の合成 524mgの化合物ａ（参考例１）を塩化メチレン10mlに溶
解し、トリエチルアミン0.17ml、およびヘプタノイルク
ロライド0.19mlを加え、室温にて１時間撹拌する。反応
混合物をクロロホルムで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、
乾燥、減圧濃縮する。残渣をクロマト精製（ワコーゲル
C-200 50ml,トルエン：酢酸エチル＝15:1）し、粗生成
物602mgを得る。このものを、塩化メチレン12mlに溶解
し、アニソール0.5mlとトリフルオロ酢酸2.4mlを加え、
室温にて２時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し、残
渣をアセトンに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加
えて、pH8に調整する。この混合物を減圧で濃縮後、ク
ロマト精製（ワコーゲルC-200 80ml,クロロホルム：メ
タノール＝100:1）して、目的物270mg（58％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.17（1H,t）,6.72（2H,m）,4.37
（2H,m）,3.99（2H,m）,3.80（3H,s）,3.50（2H,m）,2.
8-3.3（2H,m）,2.40-2.77（3H,m）,2.33（3H,s）,2.23
（2H,t）,1.93（1H,dd）,1.07-1.73（8H,m）,0.83（3H,
t）。

IR（KBr;cm^-1）2942,2862,1730,1700,1594,1460-1480,1
386,1098,788。

実施例４ 化合物４の合成 DX-52-1、400mgをピリジン15mlに溶解し、このものに、
無水酢酸1.5mlを加え、室温にて６時間撹拌を行なう。
氷冷下、水3mlを加え１時間撹拌をつづける。反応液を
減圧下濃縮を行ない、得られた残渣を水に溶解させ、次
に、炭酸水素ナトリウムでpH7に設定し、このものをカ
ラムクロマト（HP-20 50ml,水：アセトン＝8:2）精製
し、目的物157mg（35％）を得る。¹ H‐NMR（D₂O‐DCl,pD1.7;ppm）7.4-7.2（1H,m）,7.0-
6.8（2H,m）,4.73（1H,d）,4.6-4.0（5H,m）,3.82（3H,
s）,3.55（1H,dd）,3.4-3.2（1H,m）,2.92（3H,s）,2.9
-2.7（3H,m）,2.45（1H,dd）,2.0（3H,s）。

IR（KBr;cm^-1）2960,1740,1680,1598,1483,1398,1273,1
102。

実施例５ 化合物５の合成 リノール酸590μｌをトルエン10mlに溶解し三塩化リン1
16μｌを加えて室温にて４時間撹拌する。反応混合物を
減圧濃縮し、残渣を再びトルエン3mlに溶解する。この
溶液を化合物a500mgのピリジン溶液7ml中に滴下し、室
温にて１時間撹拌する。反応混合物に氷約1gを加えて30
分間撹拌後、酢酸エチルで抽出する。有機層を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、乾燥
後減圧濃縮する。

この残渣を塩化メチレン10mlに溶解しアニソール1mlお
よびトリフルオロ酢酸1mlを加え、室温にて２時間撹拌
する。反応混合物を減圧濃縮、トルエン共沸し残渣をク
ロマト精製（ワコーゲルC-200 40ml,ヘキサン：酢酸エ
チル＝2:1〜0:1）して、化合物5 390mg（66％）を得
る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）10.43（1H,br.s）,7.20（1H,t）,
6.75（2H,d）,5.37（4H,m）,4.45（1H,m）,4.4-3.9（4
H,m）,3.86（3H,s）,3.24（2H,m）,2.79（3H,s）,2.67
（2H,m）、2.4-1.8（6H,m）,1.7-1.0（16H,m）、0.89
（3H,t）。

IR（CHCl₃;cm^-1）3500-2500 3360,3015,2940,2868,173
0,1598,1479,1465 1383,1270,1060。

SIMS（m/z）,593（−OH）、548,521,299,255,227。

実施例６ 化合物６の合成 化合物5 370mgをアセトニトリル6mlおよび水1mlに溶解
し、硝酸銀464mgを加え室温にて５時間撹拌する。反応
混合物に１規定塩酸3mlを加え沈澱を濾去する。濾液を
減圧濃縮し残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えpH8
とした後、クロマト精製（ダイヤイオンHP-20 70ml,
水：アセトン＝1:0〜1:1）し化合物６をナトリウム塩と
して150mg（40％）得る。¹ H‐NMR（Na塩，CDCl₃;ppm）7.10（1H,t）,6.70（1H,
d）,6.64（1H,d）,5.35（4H,m）,4.81（1H,m）,4.65（1
H,s）,4.21（1H,d）,3.98（2H,m）,3.77（3H,s）,3.68
（1H,m）,3.49（1H,d）,3.17（1H,m）,2.77（2H,t）,2.
20（2H,m）,2.04（4H,m）,1.50（2H,t）,1.4-1.2（14H,
m）,0.89（3H,t）。

IR（Na塩，CHCl₃;cm^-1）3500-2500,3360,3015,2940,286
8,1730,1598,1479,1465,1383,1270,1060。

SIMS（m/z）,593（−OH）,548,521,299。

実施例７ 化合物７の合成 化合物ａ、313mgを塩化メチレン6mlに溶解し、トリエチ
ルアミン0.37ml、およびパラフルオロベンゾイルクロラ
イド0.32mlを加え、室温にて４時間撹拌する。反応混合
物をクロロホルムで希釈後、飽和食塩水で洗浄し、乾
燥、減圧濃縮する。残渣をクロマト精製（ワコーゲルC-
200 75ml,トルエン：酢酸エチル＝15:1）し、目的物の
エステル体377mgを得る。次にこのものを塩化メチレン
3.5mlに溶解し、アニソール70μｌとトリフロオロ酢酸
0.7mlを加え、室温にて１時間撹拌する。反応混合物を
減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム水でpH7に設定し、ク
ロマト精製（HP20,50ml,メタノール）し、粗精製物を得
る。このものをクロロホルムに溶解させ、更にクロマト
精製（ワコーゲルC-200 40ml、クロロホルム：メタノー
ル＝100:1〜10:1）し、目的物274mg（95％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）、9.95（1H,br.s）、7.92（2H,d
d）、6.67-7.33（5H,m）,4.75（1H,dd）,4.50（1H,t）,
4.30（1H,dd）,4.0（1H,d）,3.83（3H,s）,3.37-3.60
（2H,m）,2.3-3.2（5H,m）,2.3（3H,s）,1.93（1H,d
d）。

IR（KBr;cm^-1）2950,2844,1690-1740,1595,1509,1476,1
260,1153,1095,855,766。

実施例８ 化合物８の合成 化合物ａ、2.03gをピリジン40mlに溶解し、氷冷下、ｐ
−トルエンスルホニルクロライド2.96gを加えて、０〜
５℃で１晩反応する。反応液を約10mlまで減圧濃縮した
後、ジメチルスルホキシド40mlを加え、塩化リチウム1.
65gを加えて、50℃で５時間反応する。トルエンで希釈
した後、1N−塩酸、食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮
する。残渣を塩化メチレン12mlに溶解し、アニソール0.
2mlとトリフルオロ酢酸2mlを加え、室温にて１時間撹拌
する。反応混合物を減圧濃縮し、残渣をアセトンに溶解
し、炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、pH8に調整す
る。この混合物を減圧濃縮し、残渣をクロマト精製（ワ
コーゲルC-200,100ml,クロロホルム：メタノール＝150:
1）して、目的物928mgを得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）10.4（1H,br.s）,7.3-7.05（1H,
m）,6.72（2H,d）,4.46（1H,t）,4.08（1H,d）,3.81（3
H,s）,3.8-3.6（2H,m）,3.6-2.85（4H,m）,2.8-2.4（3
H,m）,2.36（3H,s）,2.15（1H,dd）。

IR（KBr;cm^-1）2952,1712,1573,1474,1441,1386,1265,1
222,1097,1075。

実施例９ 化合物９の合成 化合物8 120mgを濃塩酸1.2mlに溶解し50℃にて１時間加
熱撹拌する。放冷後、反応混合物をそのままクロマト精
製（ダイヤイオンHP-20,20ml,水：アセトン＝1:0〜7:
3）し化合物9 18.4mg（16％）を得る。¹ H‐NMR（CD₃OD;ppm）7.23（1H,t）,6.89（1H,d）,6.79
（1H,d）,4.76（1H,dd）,4.62（1H,d）,4.27（1H,dd）,
4.25（1H,s）,3.85（3H,s）,3.82（1H,dd）,3.74（1H,d
d）,3.73（1H,m）,3.52（1H,dd）,2.9-2.6（3H,m）,2.6
6（3H,s）,2.53（1H,dd）。

IR（KBr;cm^-1）3600-2400,3375,2970,2940,2850,1727,1
598,1478,1267,1190,1026。

SIMS（m/z）,367（MH⁺）,349（−OH）。

実施例10 化合物10の合成 ブロム体ｄ、151mgを塩化メチレン3mlに溶解し、アニソ
ール0.3ml、トリフルオロ酢酸0.3mlを加えて、室温で１
時間撹拌する。反応液を減圧濃縮後、残渣をアセトンに
溶解し、重そう水を加えてpH8とする。減圧濃縮後、ク
ロマト精製（ワコーゲルC-200,15ml,クロロホルム：ア
セトン＝10:1）して、目的物22mg（20％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.4-7.2（1H,m）,6.72（2H,d）,
6.5-5.8（1H,br.s）,4.45（1H,m）,4.05（1H,br.s）,3.
83（3H,s）,2.38（3H,s）,2.2（1H,dd）。

IR（KBr;cm^-1）2948,1715,1593,1474,1385,1298,1264,1
097,1074,787。

実施例11 化合物11の合成 化合物ｃ、204mgをジメチルスルホキシド4mlに溶解し、
ヨウ化リチウム201mgを加えて50℃で２時間撹拌する。
反応液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄後、乾燥し
て、減圧濃縮する。残渣をクロマト精製（ワコーゲルC-
200 10ml,トルエン：酢酸エチル＝20:1）して粗生成物
を得る。このものを塩化メチレン3mlに溶解し、アニソ
ール0.3ml、トリフルオロ酢酸0.3mlを加え、室温に1.5
時間撹拌を行なう。反応液を減圧濃縮後、クロマト精製
（ワコーゲルC-200,10ml,クロロホルム：アセトン＝20:
1）して、目的物47mg（33％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）8.6-7.8（1H,br.s）,7.4-7.1（1
H,m）,6.72（2H,d）,4.11（1H,m）,3.99（1H,d）,3.86
（3H,s）,3.77-2.50（9H,m）,2.39（3H,s）,2.18（1H,d
d）。

IR（KBr;cm^-1）2948,1720,1593,1474,1383,1262,1219,1
285,1097,1073。

実施例12 化合物12の合成 化合物ｅ、211mgを塩化メチレン4mlに溶解し、アニソー
ル0.2ml、トリフルオロ酢酸0.4mlを加えて、室温で１時
間撹拌する。反応液を減圧濃縮後、残渣をアセトンに溶
解し、重そう水を加えてpH8とする。減圧濃縮後、クロ
マト精製（ワコーゲルC-200,20ml,クロロホルム：メタ
ノール＝20:1）して目的物104mg（73％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃-CD₃OD;ppm）7.3-7.0（1H,m）,6.9-6.6
（2H,m）,4.10（1H,t）,3.89（1H,d）,3.79（3H,s）,3.
7-3.4（2H,m）,3.3-2.4（5H,m）,2.40（3H,s）,1.95（1
H,dd）,1.29（3H,d）。

IR（KBr;cm^-1）2950,1720,1697,1592,1475,1263,1098,1
074,1058。

実施例13 化合物13の合成 化合物f 281mg、ハイドロキノン280mgおよびエタンチオ
ール0.55mlの混合物にトリフルオロ酢酸5.5mlを加え室
温にて４時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮、トルエ
ン共沸しクロマト精製（ワコーゲルC-200,40ml,ヘキサ
ン：酢酸エチル＝2:1〜1:1）して化合物13 199mg（定量
的）を得る。¹ H‐NMR（CD₃COCD₃;ppm）7.20（1H,t）,6.86（1H,d）,
6.80（1H,d）,5.08（1H,br.s）,4.42（1H,t）,3.87（1
H,m）,3.85（3H,s）,3.82（1H,s）,3.57（1H,dd）,3.15
（1H,d）,3.04（3H,m）,2.69（2H,m）,2.54（3H,s）,2.
24（1H,dd）,1.40（1H,t）。

IR（KBr;cm^-1）3600-2400,3440,2940,2850,2578,1720,1
673,1594,1479,1267,1198,1140,786,721 SIMS（m/z）,374（MH⁺）,347（−CN）,326,227。

実施例14 化合物14の合成 化合物ｇ、805mgを塩化メチレン8.5mlに溶解し、アニソ
ール0.34ml、トリフルオロ酢酸1.7mlを加えて室温で２
時間撹拌する。反応液を減圧濃縮後、クロマト精製（HP
-20 50ml、アセトン）し、粗生成物891mgを得る。更に
クロマト精製（ワコーゲルC-200,50ml,クロロホルム：
メタノール＝5:1）し、粗生成物を得る。更に、重そう
水に溶解し、クロマト精製（HP-20 60ml、水：アセトン
＝1:1）し、目的物をナトリウム塩として415mg（73％）
得る。¹ H‐NMR（D₂O,pD6.7;ppm）7.18-7.13（1H,m）,6.76-6.7
1（2H,m）,4.38（1H,s）,4.20（1H,s）,3.71（3H,s）,
3.8-3.65（2H,m）,3.47（1H,d）,3.34（1H,d）,3.08（1
H,br.s）,2.95-2.62（3H、ｍ）,2.53（1H、ｍ）,2.37
（3H、ｓ）,2.11（3H,s）,1.94（1H,dd）。

IR（KBr;cm^-1）2948,1683,1593,1474,1387,1354,1297,1
263,1134,1097,1074,1038,787。

実施例15 化合物15の合成 化合物14のナトリウム塩1.24gをメタノール12mlおよび
アセトニトリル12mlに溶解し、硝酸銀823mgを加え室温
にて１時間30分撹拌する。反応混合物を減圧濃縮し残渣
に１規定塩酸10mlを加えて沈澱を濾去する。濾液をクロ
マト精製（ダイヤイオンHP-20 水：メタノール＝1:0〜
1:1）し化合物15,1.13g（98％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃＋CD₃OD;ppm）7.17（1H,t）,6.77（1H,
d）,6.72（1H,d）,4.77（1H,dd）,4.29（1H,d）,4.03
（1H,s）,3.93（1H,d）,3.87（3H,s）,3.47（1H,dd）,
3.40（1H,dd）,3.26（1H,dd）,2.90（1H,dd）,2.73（3
H,s）,2.60（2H,m）,2.24（3H,s）,2.17（1H,dd）。

IR（KBr;cm^-1）3700-2200,3400,2945,1690,1595,1475,1
378,1262,1131,1097,1078,1055,1033。

SIMS（m/z）,389（−OH）347,331,317,301。

実施例16 化合物16の合成 化合物ｆ、500mgをピリジン10mlに溶解し塩化パルミト
イル0.54mlを加え室温にて20時間撹拌する。反応混合物
に氷約1gを加え30分間撹拌した後、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽
和食塩水で洗浄後、乾燥し減圧濃縮する。

残渣を塩化メチレン9mlに溶解し、アニソール0.9mlおよ
びトリフルオロ酢酸1.8mlを加え室温にて１時間撹拌す
る。反応混合物を減圧濃縮、トルエン共沸しクロマト精
製（ワコーゲルC-200,40ml,ヘキサン：酢酸エチル＝1:
1）して化合物16 580mg（定量的）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）9.27（1H,br.s）,7.22（1H,t）,
6.75（1H,d）,6.73（1H,d）,4.54（1H,m）,4.23（1H,
m）,4.10（2H,m）,3.79（3H,s）,3.5-3.1（4H,m）,2.77
（3H,s）,2.44（2H,t）,2.22（1H,m）,1.50（2H,m）,1.
21（24H,m）,0.86（3H,t）。

IR（KBr;cm^-1）3700-2400,2928,2860,1706,1690,1595,1
473,1267,1078,784,738。

実施例17 化合物17の合成 化合物16 580mgをアセトニトリル8mlおよび水4mlに溶解
し、硝酸銀1.13gを加え室温にて６時間撹拌する。反応
混合物に１規定塩酸7mlを加え沈澱を濾去する。濾液を
減圧濃縮後、クロマト精製（ダイヤイオンHP-20,100ml,
水：アセトン＝1:0〜0:1）し化合物17 224mg（39％）を
得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.32（1H,br.s）,7.09（1H,t）,
6.68（1H,d）,6.61（1H,d）,4.94（1H,m）,4.58（1H,
m）,3.93（1H,s）,3.83（3H,s）,3.69（1H,m）,3.56（1
H,d）,3.47（1H,d）,3.33（1H,dd）,3.26（1H,dd）,2.8
7（1H,t）,2.54（2H,m）,2.49（3H,s）,2.35（2H,m）,
2.08（1H,t）,1.44（2H,m）,1.26（24H,m）,0.88（3H,
t）。

IR（KBr;cm^-1）3400-2400,3410,2930,2858,1685,1582,1
477,1391,1265,1098,1029,771,610。

SIMS（m/z）,585（−OH）,347 255,227。

実施例18 化合物18の合成 化合物ｈ、410mgを塩化メチレン5mlに溶解し、アニソー
ル50μｌ、トリフルオロ酢酸0.8mlを加え、室温で１時
間撹拌する。反応液を減圧濃縮後、残渣をジメチルスル
ホキシドと重そう水に溶解し、クロマト精製（HP-20 40
ml,アセトン）する。得られた粗生成物を更にクロマト
精製（ワコーゲルC-200,40ml,クロロホルム：メタノー
ル＝100:1）し、目的物278mg（90％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）9.1（1H,br.s）,7.90（2H,dd）,
6.60-7.30（5H,m）,4.57（1H,t）,4.05（1H,d）,3.87
（3H,s）,3.7（2H,m）,3.47（2H,m）,2.3-3.2（5H,m）,
2.33（3H,s）,1.95（1H,dd）。

IR（KBr;cm^-1）2946,2842,1700-1735,1657,1595,1505,1
475,1260,1226,1200,1155,918,844。

実施例19 化合物19の合成 化合物ｉ、1.21gを塩化メチレン25mlに溶解し、トリフ
ルオロ酢酸2.5mlを加え、室温で２時間撹拌する。反応
液を減圧濃縮後、クロマト精製（ワコーゲルC-200,120m
l,クロロホルム：メタノール＝20:1）し、目的物874mg
（100％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.3-7.1（1H,m）,6.73（2H,d）,
4.4-4.2（1H,m）,4.00（1H,d）,3.82（3H,s）,3.7-2.45
（9H,m）,2.38（3H,s）,2.05（1H,dd）。

IR（KBr;cm^-1）2955,2120,1720,1596,1480,1395,1272,1
100,1080。

実施例20 化合物20の合成 化合物19 223mgをアセトニトリル5mlおよび水1mlに溶解
し、硝酸銀476mgを加え室温にて３時間撹拌する。反応
混合物に１規定塩酸3mlを加え沈澱を濾去する。濾液を
減圧濃縮後、クロマト精製（ダイヤイオンHP-20 50ml,
水：アセトン＝1:0〜4:1）し化合物20 118mg（54％）を
得る。¹ H‐NMR（D₂O;ppm）7.20（1H,t）,6.85（1H,d）,6.78
（1H,d）4.61（1H,dd）,4.47（1H,dd）,4.14（1H,dd）,
4.12（1H,s）,3.83（1H,dd）,3.61（1H,dd）,3.42（1H,
m）,3.38（1H,dd）,3.35（1H,dd）,2.82（1H,m）,2.78
（3H,s）,2.7-2.6（2H,m）,2.30（1H,dd）。

IR（KBr;cm^-1）3700-2400,3400,2110,1594,1479,1395,1
379,1267,1098,1058,1032,791。

SIMS（m/z）,374（MH⁺）,356（−OH）,300,255,227。

実施例21 化合物21の合成 化合物ｊ、130mgを塩化メチレン2.6mlに溶解し、アニソ
ール0.2ml、トリフルオロ酢酸0.3mlを加えて、室温で１
時間撹拌する。反応液を減圧濃縮後、アセトンに溶解
し、重そう水を加えて10分間撹拌する。減圧濃縮後残渣
をクロマト精製（ワコーゲルC-200,12ml,クロロホル
ム：メタノール＝100:1）し、得られた目的物を更に、
クロロホルム−エーテル−ｎ−ヘキサンにより結晶化し
て、目的物81mg（89％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃-CD₃OD;ppm）7.4-7.1（1H,m）,6.84（2
H,d）,4.40（1H,t）,3.99（1H,d）,3.89（3H,s）,3.7-
2.5（9H,m）,2.38（3H,s）,2.08（1H,dd）。

IR（KBr;cm^-1）2954,1725,1593,1474,1386,1298,1266,1
096,1073,788。

実施例22 化合物22の合成 化合物19、1.6gを水40ml、メタノール50mlに溶解し、1N
−塩酸10mlを加える。５％−パラジウム炭素600mgを加
え、常圧水素雰囲気下で、接触還元を行なう。触媒を濾
去後、減圧濃縮する。残渣をクロマト精製（HP-20,100m
l,メタノール：水＝1:9）し、目的物を塩酸塩として、8
11mg（46％）得る。¹ H‐NMR（CD₃OD;ppm）7.4-6.7（3H,m）,4.42（1H,m）,
4.20（1H,d）,3.83（3H,s）,2.35（3H,s）。

実施例23 化合物23の合成 ピルビン酸88mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解し、Ｎ
−ヒドロキシサクシンイミド115mg、N,N′−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド206mgを加えて、室温で20分撹拌
する。これを濾過して、活性エステル溶液を得る。化合
物22、172mgを無水テトラヒドロフラン3.2mlに溶解し、
トリエチルアミン112μｌを加える。この溶液に、先に
調製した活性エステル溶液を加え、室温で２時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロマト精製（HP-20,
50ml,水：アセトン＝7:3〜1:1）し、目的物114mg（67
％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.3-7.1（1H,m）,7.05-6.83（1H,
m）,6.82-6.60（2H,m）,4.34（1H,m）,3.93（1H,d）,3.
85（3H,s）,3.7-3.4（4H,m）,3.2-2.8（2H,m）,2.41（3
H,s）,2.37（3H,s）,2.07（1H,dd）。

IR（KBr;cm^-1）2946,1722,1683,1592,1525,1474,1358,1
265。

実施例24 化合物24の合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−アラニン134mgを
無水テトラヒドロフランに溶解し、Ｎ−ハイドロキシサ
クシンイミド69mgを加え、更に、N,N′−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド124mgを加えて室温で30分撹拌す
る。濾過して、活性エステル溶液を得る。化合物22、17
1mgを無水テトラヒドロフラン5mlに溶解し、トリエチル
アミン112μｌを加える。この溶液に、先に調製した活
性エステルを加え、室温で２時間反応する。反応液を酢
酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄後、乾燥して、減圧濃
縮する。残渣をクロマト精製（ワコーゲルC-200,10ml,
クロロホルム：メタノール＝25:1）し、目的物179mg（8
0％）を得る。¹ H‐NMR（CD₃OD;ppm）7.32（5H,s）,7.3-6.5（3H,m）,
5.09（2H,s）,4.4-3.9（3H,m）,3.85（3H,s）,2.35（3
H,s）,1.20（3H,d）。

IR（KBr;cm^-1）3350,2960,1725,1670,1600,1485,1273,1
079。

実施例25 化合物25の合成 化合物24 177mgを48％臭化水素−酢酸溶液3.6mlに溶解
し、室温で４時間撹拌する。反応液に重そう水を加えて
pH5とした後、減圧濃縮する。残渣をクロマト精製（HP-
20,30ml、水：アセトン＝9:1）し、目的物37mg（28％）
を得る。¹ H‐NMR（D₂O;ppm）7.4-7.1（1H,m）,7.05-6.8（2H,
m）,3.83（3H,s）,2.22（3H,br.s）,1.35（3H,br.s）。

IR（KBr;cm^-1）3400,2946,1677,1591,1560,1474,1389,1
262,1098,1075。

実施例26 化合物26の合成 化合物k 390mgを塩化メチレン8mlに溶解しアニソール0.
8mlおよびトリフルオロ酢酸0.8mlを加え室温にて３時間
撹拌する。反応混合物を減圧濃縮、トルエン共沸し残渣
をクロマト精製（ワコーゲルC-200 20ml、ヘキサン：酢
酸エチル＝1:1〜0:1）して化合物26 280mg（84％）を得
る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.3-5.6（9H,m）,4.6-4.3（2H,
m）,4.1-3.7（2H,m）,3.80（3H,s）,3.45（2H,m）,3.3-
2.8（2H,m）,2.7-2.2（3H,m）,2.31（6H,s）,2.2-1.3
（7H,m）,1.98（3H,s）,1.69（3H,s）、1.00（6H,s）。

実施例27 化合物27の合成 化合物26 170mgをアセトニトリル7mlおよび水1.5mlに溶
解し硝酸銀226mgを加え室温にて１時間撹拌する。反応
混合物を約1mlまで減圧濃縮し、炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えpH8に調整した後クロマト精製（ダイヤイオ
ンHP-20 50ml、アセトン：水＝1:0〜0:1）して化合物27
29.8mg（17％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.2-5.5（9H,m）,4.82（1H,m）,
4.64（1H,m）,4.0-3.7（3H,m）,3.76（3H,s）,3.61（1
H,m）,3.43（1H,m）,3.16（1H,m）,2.48（3H,s）,2.28
（3H,s）,1.98（3H,s）,1.9-1.2（6H,m）,1.71（3H,
s）,1.01（6H,s）。

IR（CHCl₃;cm^-1）3600-3200,2970,2940,1705,1596,147
7,1268,1152。

SIMS（m/z）629（−Na）,613。

実施例28 化合物28の合成 化合物l 500mgを塩化メチレンル10mlに溶解し、チオア
ニソール0.5mlおよびトリフルオロ酢酸1mlを加え室温に
て１時間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮、トルエン共
沸し、クロマト精製（ワコーゲルC-200 40ml、ヘキサ
ン：酢酸エチル＝1:2）して化合物28 353mg（94％）を
得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.14（1H,t）,6.69（1H,d）,6.66
（1H,d）,4.52（1H,m）,4.33（1H,m）,4.2-4.0（2H,
m）,3.83（3H,s）,3.5-3.2（4H,m）,2.9-1.9（6H,m）,
2.74（3H,s）,1.7-1.0（10H,m）,0.82（3H,m）。

IR（KBr;cm^-1）3700-2200,2924,2858,1718,1699,1669,1
593,1266,1173,1124,720。

実施例29 化合物29の合成 化合物28 353mgをアセトニトリル7mlおよび水2mlに溶解
し、硝酸銀782mgを加え室温にて６時間撹拌する。反応
混合物を過し、液を約2mlまで減圧濃縮後クロマト
精製（ダイヤイオンHP-20 100ml、水：アセトン＝1:0〜
1:1）して化合物29 216mg（59％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.95（1H,br.s）,7.09（1H,t）,
6.68（1H,d）,6.60（1H,d）,4.94（1H,m）,4.57（1H,
m）,3.90（1H,s）,3.82（3H,s）,3.66（1H,m）,3.56（1
H,dd）,3.45（1H,d）,3.34（1H,dd）,3.25（1H,dd）,2.
87（1H,t）,2.51（2H,m）,2.47（3H,s）,2.35（2H,m）,
2.06（1H,dd）,1.45（2H,m）,1.3-1.1（6H,m）,0.84（3
H,t）。

IR（KBr;cm^-1）3700-2200 3420,2940,2860,1690,1594,1
476,1264,1078。

SIMS（m/z）459（−OH）,387,347,313。

実施例30 化合物30の合成 化合物m 1.11gを塩化メチレンル20mlに溶解し、アニソ
ール1mlおよびトリフルオロ酢酸2mlを加え室温にて１時
間撹拌する。反応混合物を減圧濃縮、トルエン共沸し、
クロマト精製（ダイヤイオンHP-20 200ml、水：アセト
ン＝1:0〜0:1）して化合物30 604mg（79％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃-CD₃OD;ppm）7.20（1H,t）,6.80（1H,
d）,6.76（1H,d）,4.59（1H,ddd）,4.45（1H,ddd）,4.1
7（1H,ddd）,4.09（1H,d）,3.85（3H,s）,3.52（1H,
s）,3.49（1H,dd）,3.22（1H,dd）,3.00（1H,dd）,2.8-
2.6（3H,m）,2.35（3H,s）,2.08（1H,dd）。

IR（KBr;cm^-1）3700-3200,2960,2700-2200,1706,1594,1
477,1266,978,739。

SIMS（m/z）360（MH⁺）,333（−CN）、286、261。

実施例31 化合物31の合成 化合物30 331mgをジメチルスルホキシド3mlおよび水3ml
に溶解し、フッ化銀234mgを加え室温にて10時間撹拌す
る。反応混合物を過し、液を直接クロマト精製（ダ
イヤイオンHP-20 100ml、水：アセトン＝1:0〜1:1）し
て化合物31 261mg（80％）を得る。¹ H‐NMR（CD₃OD;ppm）7.22（1H,dd）,6.86（1H,d）,6.7
8（1H,d）,4.9-3.8（4H,m）,4.44（1H,m）,4.11（1H,
s）,3.84（3H,s）,3.6-3.2（2H,m）,2.78（3H,s）,2.9-
2.5（3H,m）,2.32（1H,dd）。

IR（KBr;cm^-1）3700-2400 3380,3130,1592,1574,1476,1
401,1390,1265,1037,999。

SIMS（m/z）425（−OH,＋グリセロール）、351（M
H⁺）、334、333（−OH）、288、261。

実施例32 化合物32の合成 リノール酸580mgをトルエン10mlに溶解し、三塩化リン1
55μｌを加え室温にて４時間撹拌する。反応混合物を減
圧濃縮し、残渣を再びトルエン5mlに溶解する。この溶
液を化合物f 539mgの塩化メチレン溶液5ml中に滴下し、
トリエチルアミン0.70mlおよびジメチルアミノピリジン
65mgを加え室温にて３時間撹拌する。反応混合物に水を
加えて塩化メチレンで抽出する。有機層を飽和食塩水で
洗浄乾燥後、減圧濃縮して粗生成物を得る。

このものを塩化メチレン30mlに溶解し、アニソール1.6m
lおよびトリフルオロ酢酸3mlを加え室温にて１時間撹拌
する。反応混合物を減圧濃縮、トルエン共沸し、クロマ
ト精製（ワコーゲルC-200 60ml、ヘキサン：酢酸エチル
＝2:1〜1:1）して化合物32 534mg（71％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）10.02（1H,br.s）,7.19（1H,t）,
6.74（1H,d）,6.72（1H,d）,5.6-5.1（4H,m）,4.57（1
H,m）,4.25（1H,m）,4.11（2H,m）,3.87（3H,s）,3.6-
3.2（4H,m）,2.9-1.9（12H,m）,2.78（3H,s）,1.8-1.1
（16H,m）,0.89（3H,m）。

IR（KBr;cm^-1）3700-2200 3450,2930,2855,1723,1683,1
594,1475,1266,1196,1140,720。

実施例33 化合物33の合成 化合物32 534mgをジメチルスルホキシド8mlおよび水2ml
に溶解し、硝酸銀1.21gを加え室温にて２時間撹拌す
る。反応混合物を過し、液を直接クロマト精製（ダ
イヤイオンHP-20 100ml、水：アセトン＝1:0〜0:1）し
て組成物256mgを得る。このものをさらにクロマト精製
（ワコーゲルC-200 20ml、クロロホルム：メタノール＝
5:1〜3:1）した後、メタノールに溶解し、等モル量の炭
酸水素ナトリウム水溶液を加えて減圧濃縮し化合物33を
ナトリウム塩として180mg（38％）得る。¹ H‐NMR（フリーカルボン酸、CDCl₃-CD₃OD;ppm）7.14
（1H,t）,6.73（1H,d）,6.69（1H,d）,5.5-5.2（4H,
m）,4.78（1H,dd）,4.21（1H,d）,3.97（1H,s）,3.86
（3H,s）,3.52（1H,dd）,3.42（1H,d）,3.33（1H,dd）,
3.25（1H,dd）,2.89（1H,dd）,2.77（2H,t）,2.72（3H,
s）,2.7-2.5（2H,m）,2.41（2H,m）,2.1-2.0（4H,m）,
1.6-1.4（2H,m）,1.4-1.1（14H,m）,0.89（3H,t）。

IR（フリーカルボン酸、CHCl₃;cm^-1）3600-2400,2940,2
860,1680,1596,1477,1268。

SIMS（フリーカルボン酸、m/z）609（−OH）。

以下に示す参考例で得られる化合物の構造及び化合物番
号を第３表に示す。

参考例１ 化合物ａの合成 DX52-1、15.5gをメタノール50ml、クロロホルム250mlに
溶解し、ジフェニルジアゾメタン13.9gを加えて、室温
で１晩撹拌する。反応液を濾過後、濾液を減圧下濃縮
し、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸を加えて、過剰
の試薬を分解した後、重そう水、飽和食塩水で洗浄後、
乾燥、減圧濃縮を行なう。得られた残渣をクロマト精製
（ワコーゲルC-200,600ml,トルエン：酢酸エチル＝15:1
〜10:1）して、目的物12.45g（55％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.33（10H,s）,7.3-7.0（1H,m）,
6.89（1H,s）,6.8-6.6（2H,m）,4.27（1H,t,J＝4.2H
z）,4.01（1H,d,J＝3Hz）,3.77（3H,s）,3.8-3.55（2H,
m）,3.5-2.8（4H,m）,2.78-2.5（3H,m）,2.15（3H,s）,
2.0（1H,dd,J＝9Hz,13.5Hz）。

IR（KBr;cm^-1）3450,2950,1730,1594,1480,1273,1170。

参考例２ 化合物ｂの合成 化合物a 785mgを塩化メチレン15mlに溶解し、トリエチ
ルアミン0.25mlおよび塩化パルミトイル0.6mlを加え室
温にて２時間撹拌する。反応混合物をクロロホルムで希
釈後、飽和食塩水で洗浄し、乾燥、減圧濃縮する。残渣
をクロマト精製（ワコーゲルC-200,60ml,トルエン：酢
酸エチル＝20:1）し化合物b 1.13g（98％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.4-7.2（10H,m）,7.17（1H,t）,
6.90（1H,s）,6.71（2H,m）,4.43（1H,m）,4.34（1H,
m）,3.99（2H,m）,3.79（3H,s）,3.41（2H,m）,3.3-2.0
（8H,m）,2.0-1.0（26H,m）,0.87（3H,t）。

参考例３ 化合物ｃの合成 化合物a,1.24gをピリジン20mlに溶解し、ｐ−トルエン
スルホニルクロリド1.4gを加えて室温で１晩反応する。
酢酸エチルで希釈し、1N塩酸、食塩水で洗浄後、乾燥
し、減圧濃縮する。残渣をクロマト精製（ワコーゲルC-
200,100ml,n−ヘキサン：酢酸エチル＝2:1）した後、酢
酸エチル−エチルエーテルで結晶化し、目的物1.09g（6
7％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.60（2H,d）,7.31（10H,s）,7.4
5-6.95（3H,m）,6.87（1H,s）,6.8-6.5（2H,m）,4.40
（1H,dd）,4.25-3.6（3H,m）,3.63（3H,s）,3.5-2.75
（4H,m）,2.7-2.45（3H,m）,2.32（3H,s）,2.06（3H,
s）、2.45（1H,m）。

IR（KBr;cm^-1）2942,1732,1595,1496,1476,1456,1367,1
266,1170,742。

参考例４ 化合物ｄの合成 化合物c,1.36gをジメチルスルホキシド20mlに溶解し、
臭化リチウム869mgを加えて、70℃で2.5時間撹拌する。
反応液を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄後、乾燥し
て、減圧濃縮する。残渣をクロマト精製（ワコーゲルC-
200 80ml,n−ヘキサン：酢酸エチル＝5:1）で精製して
目的物958mg（82％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.4-7.0（11H,m）,6.90（1H,s）,
6.72（2H,d）,4.42（1H,t）,4.02（1H,d）,3.80（3H,
s）,3.70-3.58（2H,m）,3.56-3.30（3H,m）,3.20-2.40
（4H,m）,2.12（3H,s）,2.35-1.95（1H,m）。

IR（KBr;cm^-1）2950,1729,1592,1495,1474,1457,1383,1
297,1263,1166,1075,999,784,756,700。

参考例５ 化合物ｅの合成 化合物c,400mgをジメチルスルホキシド8mlに溶解し、こ
れに水素化ホウ素ナトリウム45mgを加え、室温で撹拌す
る。４時間後、及び１晩後、各45mgの上記還元剤を加
え、更に１晩撹拌する。反応液を酢酸エチルで希釈し、
食塩水で洗浄、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をクロマト
精製（ワコーゲルC-200 50ml,n−ヘキサン：酢酸エチル
＝5:1）し、目的物211mg（71％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）、7.5-7.0（11H,m）,6.92（1H,
s）,6.72（2H,d）,4.11（1H,q）,3.79（4H,s）,3.6-2.4
（7H,m）,2.15（3H,s）,1.92（1H,dd）,1.28（3H,d）。

IR（KBr;cm^-1）2950,1728,1591,1496,1474,1458,1262,1
166,1098,1076,1058,741,700。

参考例６ 化合物ｆの合成 化合物c,5.00gをジメチルスルホキシド100mlに溶解し硫
化水素ナトリウム667mgを加え、50℃にて１時間加熱撹
拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水
で洗浄後乾燥し減圧濃縮する。残渣をクロマト精製（ワ
コーゲルC-200,200ml,ヘキサン：塩化メチレン：アセト
ン＝21:14:1）し化合物f1.01g（88％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.5-7.1（11H,m）,6.92（1H,s）,
6.75（1H,d）,6.74（1H,d）,4.39（1H,t）,3.94（1H,
d）,3.81（3H,s）,3.6-3.3（3H,m）,3.1-2.5（4H,m）,
2.15（3H,s）,2.06（1H,m）。

IR（KBr;cm^-1）3450,2950,2840,1727,1593,1478,1268,1
168,1076,700。

参考例７ 化合物ｇの合成 化合物ｃ、950mgをジメチルスルホキシド14mlに溶解
し、チオ酢酸カリウム700mgを加えて50℃で２時間撹拌
する。反応液を酢酸エチルで希釈後、食塩水で洗浄し、
乾燥、減圧濃縮する。残渣をクロマト精製（ワコーゲル
C-200 100ml,トルエン：酢酸エチル＝20:1）し、目的物
805mg（99％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.36（10H,s）,7.3-7.0（1H,m）,
6.90（1H,s）,6.69（2H,d）,4.48（1H,t）,3.93（1H,
d）,3.81（3H,s）,3.6-2.3（9H,m）,2.18（3H,s）,2.12
（3H,s）,1.95（1H,dd）。

IR（KBr;cm^-1）2946,1730,1686,1591,1495,1473,1455,1
384,1354,1262,1166,1074,698。

参考例８ 化合物ｈの合成 ジイソプロピルアゾジカルボキシレート177μｌをテト
ラヒドロフラン1.5mlに溶解する。氷冷撹拌下、トリフ
ェニルホスフィン236mgを加え、同温度で10分撹拌を行
なう。次に化合物a,306mgとｐ−フルオロチオベンゾイ
ックアシド141mgを3mlのテトラヒドロフランに溶解し、
この溶液を上記反応液に加え、そのまま室温で3.5時間
撹拌を行なう。溶媒を留去後、残渣をクロマト精製（ワ
コーゲルC-200 50ml、トルエン：酢酸エチル＝10:1）
し、目的物312mg（79％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.88（2H,dd）,6.63-7.37（15H,
m）,7.2（1H,s）,4.58（1H,t）,4.05（1H,d）,3.83（3
H,s）,3.7（2H,m）,3.42（2H,m）,2.37-3.23（5H,m）,
2.13（3H,s）,1.95（1H,dd）。

IR（KBr;cm^-1）2946,1729,1657,1595,1505,1474,1457,1
262,1227,1203,1075,917,844,699。

参考例９ 化合物ｉの合成 化合物c,1.5gをN,N−ジメチルホルムアミド35mlに溶解
し、アジ化ナトリウム1.44gを加えて、50℃で６時間撹
拌する。酢酸エチルで希釈後、1N−塩酸、食塩水で洗
浄，乾燥後減圧濃縮して、目的物1.21g（100％）を得
る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.5-7.0（11H,m）,6.90（1H,s）,
6.73（2H,d）,4.33（1H,dd）,3.99（1H,d）,3.81（3H,
s）,3.7-2.4（9H,m）,2.15（3H,s）,2.1-1.95（1H,
m）。

IR（KBr;cm^-1）2105,1730,1593,1479,1265。

参考例10 化合物ｊの合成 化合物c,170mgをジメチルスルホキシド3mlに溶解し、シ
アン化ナトリウム75mgを加えて、室温で１晩撹拌する。
酢酸エチルで希釈後、食塩水で洗浄，乾燥後、減圧濃縮
する。残渣をクロマト精製（ワコーゲルC-200,15ml,ト
ルエン：酢酸エチル＝15:1）して目的物132mg（99％）
を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.34（10H,s）,7.25-7.05（1H,
m）,6.89（1H,s）,6.85-6.60（2H,m）,4.34（1H,t）,3.
88（1H,d）,3.79（3H,s）,3.6-3.3（4H,m）,3.25-2.4
（5H,m）,2.10（3H,s）,2.25-1.85（1H,m）。

IR（KBr;cm^-1）2948,1729,1594,1496,1474,1386,1264,1
168,1075,698。

参考例11 化合物ｋの合成 レチノール酸654mgをトルエン10mlに溶解し三塩化リン1
33μｌを加え室温にて３時間撹拌する。反応混合物を減
圧濃縮し、残渣を再びトルエン3mlに溶解する。この溶
液を化合物ａのピリジン溶液7ml中に滴下し、室温にて
１時間撹拌する。反応混合物に氷約2gを加え30分間撹拌
後、塩化メチレンで抽出する。有機層を炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、乾燥後減圧濃縮して粗生成物を得
る。この粗生成物をクロマト精製（ワコーゲルC-200 60
ml、ヘキサン：酢酸エチル＝9:1〜4:1）して化合物k 39
0mg（51％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.4-5.5（20H,m）,4.7-4.3（2H,
m）,4.1-3.9（2H,m）,3.80（3H,s）,3.39（2H,m）,3.3-
2.9（2H,m）,2.8-2.4（3H,m）,2.23（3H,s）,2.2-1.4
（6H,m）,2.12（3H,s）,1.96（3H,s）,1.71（3H,s）,1.
04（6H,s）。

参考例12 化合物ｌの合成 化合物f 500mgを塩化メチレン10mlに溶解し、トリエチ
ルアミン385μｌおよびヘプタノイルクロライド287μｌ
を加え室温にて30分間撹拌する。反応混合物に飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液を加え塩化メチレンで抽出する。
有機層を乾燥、減圧濃縮し、クロマト精製（ワコーゲル
C-200 30ml、ヘキサン：酢酸エチル＝4:1）して化合物l
538mg（89％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.4-7.2（10H,m）,7.13（1H,t）,
6.87（1H,s）,6.67（2H,d）,4.45（1H,m）,3.92（1H,
d）,3.82（3H,s）,3.5-2.2（9H,m）,2.10（3H,s）,1.92
（1H,dd）,1.6-1.0（10H,m）,0.81（3H,t）。

IR（KBr;cm^-1）2950,2930,1733,1682,1540,1263,1160,1
074,699。

参考例13 化合物ｍの合成 化合物b 2.00gをアセトニトリル40mlに溶解し、フッ化
セシウム4.48gおよび18−クラウン−6 1.56gを加え50℃
にて16時間加熱撹拌する。反応混合物を減圧濃縮して炭
酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥後減圧濃縮し、ク
ロマト精製（ワコーゲルC-200 100ml、ヘキサン：酢酸
エチル：クロロホルム＝7:2:1）して化合物m 1.11g（71
％）を得る。¹ H‐NMR（CDCl₃;ppm）7.5-7.2（10H,m）,7.17（1H,t）,
6.90（1H,s）,6.72（2H,d）,4.9-4.2（3H,m）,3.99（1
H,m）,3.81（3H,s）,3.5-2.4（7H,m）,2.13（3H,m）,2.
07（1H,dd）。

IR（CHCl₃;cm^-1）2960,1730,1597,1480,1464,1269,117
0,1102,1000。

SIMS（m/z）526（MH⁺）、499（−CN）、360,330。

参考例14 注射剤 化合物15、0.1g及びグルコース50gに蒸留水を加え１
の溶液とする。この溶液を0.22μの孔径を有するメンブ
ランフィルター（ミリポア社、FGLD 14200）及びN₂ガス
を用いて加圧（0.5kg/cm²）下に濾過する。濾液を20ml
の白色アンプルに10mlあて分注し常法でシールする。こ
れにより注射剤を得る。

発明の効果 化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩は優れた抗腫
瘍活性を有する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き 審査官 池田 正人

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式 ｛式中、Ｒは水素、炭素数１〜18のアルカノイルオキ
   シ、オレオイルオキシ、リノロイルオキシ、リノレノイ
   ルオキシ、レチノイルオキシ、無置換もしくは置換のベ
   ンゾイルオキシ（置換基はハロゲン又は低級アルコキシ
   である）、メルカプト、炭素数１〜18のアルカノイルチ
   オ、オレオイルチオ、リノロイルチオ、リノレノイルチ
   オ、レチノイルチオ、無置換もしくは置換のベンゾイル
   チオ（置換基はハロゲン又は低級アルコキシである）、
   アジド、アミノ、−NHZ〔式中、Ｚはα−アミノ酸のカ
   ルボキシルのOHを除く残基（該残基のアミノ及び又は存
   在する場合のカルボキシルはペプチド合成化学で常用さ
   れるそれらの保護基で保護されていてもよい）、ピルボ
   イル、シトロイル又はアセチルである〕、シアノ又はハ
   ロゲンであり、Ｘはシアノ又はヒドロキシである｝で表
   されるDC-52誘導体及びその薬理上許容される塩。