JPH07118143A - ラグタイム制御型カプセル剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 （ａ）キャップとボディに分離可能な、水が
透過又は通過可能で且つ実質的に水不溶性ないし難溶性
のカプセル殻と、（ｂ）該カプセル殻内の両端部にそれ
ぞれ配置された、水により膨張する体積膨張部材と、
（ｃ）該体積膨張部材によって挟まれたカプセル殻内の
中央部に配置された、少なくとも１種の薬理活性成分を
含有する薬物貯留体とからなるラグタイム制御型カプセ
ル剤。 【効果】 ラグタイムの再現性が良好であり、種々の薬
理活性成分に適用することができ、服用が容易である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、一定のラグタイム（投
与後、薬理活性成分を保持したまま放出しない時間）の
後に薬理活性成分が放出されるように製剤設計された薬
物放出制御型カプセル剤に関する。本発明は、患者の生
理学的日内リズムに合わせた製剤の開発を可能にし、高
血圧症、異型狭心症、気管支喘息等の慢性疾患で苦しむ
患者のクオリティ・オブ・ライフの向上に貢献するもの
である。

【０００２】

【従来の技術】従来、経口薬物放出制御製剤といえば、
薬物の放出速度または放出持続時間を制御することに主
眼がおかれていたが、最近、製剤を投与後、薬物がどの
くらいのラグタイムを経て放出されるべきかということ
にも関心が寄せられるようになってきた。

【０００３】ラグタイムを有する製剤としては、例え
ば、水吸収性で非膨潤性の材質から成るコア部に主薬を
担持させ、コアが水で飽和するまでの間主薬の溶出開始
を遅延させる浸透圧利用製剤（特開昭６１−２４９９１
７号公報）、主薬を含有する核に水溶性高分子から成る
層を圧縮被覆し、被覆層の侵食に要する時間を利用して
主薬の溶出開始を遅延させるもの（特開昭６４−７０４
１４号公報及び特開平１−３１３４２７号公報）、に主
薬を含有する核に疎水性物質から成る放出制御層を被覆
又は圧縮被覆し、主薬の溶出開始を遅延させるもの（特
開平４−２３５１２３号公報及び特開平４−２７３８１
６号公報）、水膨潤性担体から成る核の周囲に主薬含有
層を形成し、さらにその周囲に溶融性物質を結合剤とし
て水不溶性非溶融性物質から成る被覆層を形成し、水膨
潤性担体の膨潤圧によって一定時間後に被覆層が破裂す
ることを利用するもの（特開平４−３３８３２３号公
報）、あるいは主薬と膨潤剤から成る核に生分解性高分
子物質から成る被膜を施し、膨潤剤の膨潤圧によって一
定時間後に被膜が破裂することを利用するもの（国際公
開公報ＷＯ９２／１６１９１）等が提案されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】こうしたラグタイム製
剤に関心が寄せられるようになってきた背景として、一
つには、例えば高血圧症、狭心症、気管支喘息等の慢性
疾患で苦しむ患者に対し、患者の生理学的日内リズムに
合わせた無理のない薬物治療を提供しようとする要求の
高まりがある。

【０００５】例えば、通常、ヒトの収縮期血圧および拡
張期血圧はいずれも夜間の睡眠中に下降し、ほぼ午前４
時頃最低となった後、早朝から急勾配で上昇し始め、午
前１０時頃に一日の内で最高値に達すると言われてい
る。こうした血圧の日内リズムに対応した降圧効果を持
つ血圧降下剤が開発されれば、従来のように患者の身体
が要求しないにも拘らず薬物にさらされて副作用が発現
するというようなことがなくなる。

【０００６】また、狭心症の一種である異型狭心症の発
作が頻発する時間帯は、運動量の多い昼間よりも深夜か
ら早朝にかけて（午前０時頃から午前８時頃まで）が圧
倒的に多いという。このような異型狭心症発作を確実に
防ぐことにも生理学的日内リズムに合わせた薬物放出制
御製剤は有用である。狭心症治療薬の投与量の無駄がな
くなるので副作用発現も軽減するはずである。

【０００７】さらに、生理学的日内リズムに合わせた薬
物放出制御製剤は、循環器系治療薬ばかりでなく、気管
支喘息の治療薬にも適用するとその有用性は数段高ま
る。就寝中の煩わしい喘息発作を確実に制御することが
できれば、患者にとって大きな福音となるはずである。

【０００８】このように、生理学的日内リズムに合わせ
たラグタイムを有する薬物放出制御製剤は、治療薬とし
て優れたメリットを有しているにも拘らず、これまで実
用化に成功したものはほとんどない。特に、経口剤とし
ての生理学的日内リズムに合わせた薬物放出制御製剤の
開発・実用化はかなり遅れている。

【０００９】本発明の目的は、臨床上有用な生理学的日
内リズムに合わせた薬物放出制御経口製剤を提供するこ
とである。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、（ａ）キャッ
プとボディに分離可能な、水が透過又は通過可能で且つ
実質的に水不溶性ないし難溶性のカプセル殻と、（ｂ）
該カプセル殻内の両端部にそれぞれ配置された、水によ
り膨張する体積膨張部材と、（ｃ）該体積膨張部材によ
って挟まれたカプセル殻内の中央部に配置された、少な
くとも１種の薬理活性成分を含有する薬物貯留体とから
なることを特徴とするラグタイム制御型カプセル剤を提
供するものである。

【００１１】以下、本発明のカプセル剤についてさらに
詳細に説明する。

【００１２】（ａ） カプセル殻：本発明において使用
されるカプセル殻は、水の透過又は通過が可能で実質的
に水不溶性ないし難溶性の材質から成るキャップとボデ
ィに分離可能なカプセル殻であって、水または胃腸管液
に実質的に不溶であるがカプセル壁を介して水または胃
腸管液が透過又は通過可能なものであることが必要であ
る。水または胃腸管液に溶ける材質であっても、表面を
不溶性の物質でコーティングし、実質的に水または胃腸
管液に不溶性としたものであればカプセル殻として使用
することができる。また、カプセル殻それ自体が水また
は胃腸管液が透過又は通過しない材質のものであって
も、カプセル殻の両端部周辺に水または胃腸管液が通過
可能な程度の微小な孔を開けたものも本発明において使
用可能である。特に好ましいものは、水または胃腸管液
に不溶性でかつ水または胃腸管液を透過する半透性の材
質からなるカプセル殻である。

【００１３】そのようなカプセル殻の具体例としては、
例えば、セルロースアセテートなどの半透性皮膜組成物
から成る分離可能なカプセル殻、ゼラチンカプセルをホ
ルマリン蒸気で処理して水不溶性にした分離可能なカプ
セル殻、シリコンやエチルセルロース等の水不溶性の材
質からなり、カプセル殻の両端部周辺に少なくとも１個
の孔を開けて水または胃腸管液の通過を可能にした分離
可能なカプセル殻などが挙げられる。また、市販のゼラ
チンカプセル殻にセルロースアセテート、エチルセルロ
ース、シリコン等の水不溶性物質をコーティングし、さ
らにカプセル殻の両端部周辺に少なくとも１個の孔を開
け、水または胃腸管液の通過を可能にした分離可能なカ
プセル殻も使用可能である。一般的に、より長時間のラ
グタイムを得ようとする場合は孔の数を少なくすればよ
く、短時間のラグタイムでよい場合はより多数の孔を設
ければよい。

【００１４】カプセル殻の大きさは、経口投与に適した
ものであれば特に問わないが、通常、１〜４号程度の大
きさのもので、カプセルのキャップとボディが同じ深さ
であるものが推奨される。

【００１５】（ｂ） 体積膨張部材：本発明において使
用される体積膨張部材は、水または胃腸管液で浸潤され
たときに膨張し、その体積膨張力によってカプセル殻を
キャップとボディに分離させることを目的として、上記
カプセル殻内の両端または両端付近に少なくとも各１個
配置されるものである。製造の簡便さを考慮すると、カ
プセル殻内の両端または両端付近に各１個づつ対称に配
置するのが望ましい。

【００１６】体積膨張部材は生理活性物質を含まず、少
なくとも１種の水で膨張しうる物質から構成される。

【００１７】かかる膨張性物質としては、水または胃腸
管液を吸収して体積が膨大するような物質であって医薬
品添加物として使用可能な安全なものであれば特に制限
はなく、具体的には、例えば、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム（ＥＣＤ−５０５：五徳薬品）、架橋し
たポリビニルピロリドン（ポリプラスドンＸＬ：ＧＡ
Ｆ、またはコリドンＣＬ：ＢＡＳＦ）、クロスカルメロ
ースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ：旭化成）、カル
ボキシメチルスターチナトリウム（Exprotab：Edward M
endell、またはプリモジエル：松谷化学工業）、カルボ
キシメチルセルロース（ＮＳ−３００：五徳薬品）、部
分アルファー化デンプン（ＰＣＳ：旭化成）、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ：信越化
学）等の通常錠剤等の崩壊剤として使用される高分子物
質；アルギン酸ナトリウム、ポリ（エチレンオキサイ
ド）、ポリアクリルアミド、ポリカーボネート、ポリビ
ニルアセテート、ポリアクリル酸、アクリレート共重合
体、ポリエチレングリコール、コンニャク・パウダー等
の合成または天然の各種高分子化合物等が挙げられ、こ
れらはそれぞれ単独で又は複数組合わせて使用すること
ができる。なかでも、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、架橋したポリビニルピロリドン、カルボキシメ
チルスターチナトリウム、及びポリ（エチレンオキサイ
ド）で分子量が４００万以上のもの（アルコックスＥ−
２４０：明成化学工業）は膨張性に特に優れており、好
ましく使用される。

【００１８】これら膨張性物質は、粉末のままで、また
は造粒して顆粒とした後、カプセル殻内に充填して用い
るか、またはこれらをさらに圧縮又は非圧縮成形して錠
剤の形状（円柱状のものを含む）等に成形して使用され
る。カプセル殻内部での体積膨張部材の位置安定性を考
慮すると、流動性を有する粉末や顆粒よりも一般的には
錠剤の形状に成形したものが望ましい。錠剤の形状のも
のを使用する場合は、その直径がカプセル殻内径にほぼ
等しいものがより望ましい。

【００１９】膨張性物質の膨張性、成形性、カプセル内
部での位置安定性等を調節する目的で、体積膨張部材に
は、通常の製剤助剤、例えば賦形剤、結合剤、滑沢剤等
を任意に配合することができる。

【００２０】体積膨張部材の大きさは、一方の体積膨張
部材当たり一般にカプセル内容積の１５〜４５％、好ま
しくは２０〜４０％の範囲内が適当である。また、体積
膨張部材の膨張の度合は厳密に制限されるものではな
く、カプセル殻の大きさ、体積膨張部の大きさ、望まれ
るラグタイムの長さ等に応じて任意に選択することがで
きるが、一般には、３７℃の水に浸漬したとき、５時間
後にもとの体積の少なくとも１.２倍、好ましくは１.５
倍以上に膨張するものが適当である。

【００２１】体積膨張部材は必ずしもカプセル殻の両端
に接して配置する必要はなく、カプセル殻両端の内壁と
体積膨張部材との間に空洞があっても差し支えない（図
１参照）。この場合、空洞部分の容積と、製剤全体の比
重とのバランスを調節することにより、例えば胃内で浮
遊し滞留し得る製剤を得ることも可能である。

【００２２】薬物の放出開始までのラグタイムは、体積
膨張部材の体積膨張速度および最大膨張体積を調節する
ことにより制御される。体積膨張速度および最大膨張体
積は、使用する膨張性物質の種類、添加量及び混合比率
によって調節可能であり、これは当業者であれば簡単な
実験を行なうことにより容易に知ることができる。

【００２３】（ｃ） 薬物貯留体 本発明の目的に使用される薬物貯留体は、上述の体積膨
張部材とカプセル殻によって区画されるカプセル殻中央
部の空間に配置され、両側に体積膨張部の膨張圧を受け
とめる面を有し、少なくとも１種の薬理活性成分を含有
する固形製剤である。

【００２４】薬物貯留体は含有する薬理活性成分の種類
またはその治療目的に合わせて徐放性とすることもでき
るし、速放性であってもよく、薬物貯留体からの薬理活
性成分の溶出挙動はなんら制限されるものではない。従
って、薬物貯留体には、通常の製剤助剤、例えば賦形
剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤等を任意に配合することが
できる。

【００２５】薬物貯留体の形状は、例えばペレット状、
錠剤状、円柱状、小カプセル状等任意に選択することが
できるが、位置安定性、体積膨張部材からの圧力の受け
止め、製造の容易さ等を考慮すると、錠剤の形状、（円
柱状のものを含む）が好ましく、その直径はカプセル殻
内径にほぼ等しい程度のものであって、かつカプセルの
軸方向に錠剤の軸方向を合わせて配置するのが望まし
い。錠剤は圧縮成型されたものであっても或いは非圧縮
成型されたものでもよく、裸錠、コーティング錠を問わ
ない。また有核錠、多層錠等であってもかまわない。

【００２６】薬物貯留体として侵食性マトリックス錠剤
を用いるのは好ましい一つの例である。侵食性マトリッ
クス錠剤とは、薬理活性成分にヒドロキシプロピルセル
ロース（ＨＰＣ）やヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス（ＨＰＭＣ）等の水溶性高分子を適当量添加し、必要
に応じて適宜通常の製剤助剤を加えて常法に従って成形
して得られるものであり、水溶性高分子の粘度グレード
の選択及びその添加量により、薬理活性成分の放出パタ
ーンを容易に制御することができ、ラグタイム後の溶出
制御が可能なため好都合である。さらに侵食性マトリッ
クス錠剤が水溶性のコーティング剤で被覆された錠剤で
あるときには、ラグタイムの再現性がより良好となるの
でより好ましい。コーティング剤としては、例えばＨＰ
ＭＣ、ＨＰＣ、ポリビニルピロリドン等を使用すること
ができる。

【００２７】本発明のカプセル剤に使用される薬理活性
成分（薬物）の選択範囲は、生理学的日内リズムに合わ
せた投与設計が必要な又は望ましい薬物であれば特に限
定されず、例えば、異型狭心症による発作予防のために
はニフェジピンやニソルジピンなどのジヒドロピリジン
系化合物をはじめ、塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミ
ル、プレニラミンなどのカルシウム拮抗剤が対象薬剤に
なる。また、血圧降下剤の服用時に高血圧症患者がしば
しば夜間に陥る過度の血圧低下を防ぐことも可能である
ので、ニフェジピンやニソルジピンの他に、ニトレンジ
ピン、ニモジピン、ニルジピン、ニルバジピン、ニカル
ジピンやフェロジピンなどのカルシウム拮抗剤系の血圧
降下剤も対象になる。さらに、アラセプリル、デラプリ
ル、ラミプリル、リジノプリルやイミダプリル等のＡＣ
Ｅ（angiotensin converting enzyme）阻害剤系の血圧
降下剤もその適用対象薬物になる得る。

【００２８】また、気管支喘息の治療薬として使用され
ているテオフィリンなどの気管支拡張剤、クロモグリク
酸ナトリウム、トラニラスト、フマル酸ケトチフェン、
塩酸アゼラスチン、オキサトミド、アンレキサノクスや
レピリナストなどの抗アレルギー剤や抗トロンボキサン
Ａ₂剤なども適用対象に含まれる。

【００２９】本発明の薬物放出制御カプセル剤は、例え
ば以下に示すごとくして、極めて容易に製造することが
できる。

【００３０】市販のハード・ゼラチンカプセルのキャッ
プとボディをホルマリン蒸気中で約１６時間（２０℃）
暴露するか、又はキャップとボディ各々の外側表面にセ
ルロースアセテートの１０％アセトン溶液を適量塗布
し、乾燥して、半透性の水不溶性カプセルを得る。所望
により、さらにキャップとボディの底面にドリルで細孔
を開けてもよい。又は、市販のハード・ゼラチンカプセ
ルのキャップとボディ各々の外側表面にエチルセルロー
スの１０％アセトン溶液を適量塗布し、乾燥して、水不
溶性カプセルとし、さらにキャップとボディそれぞれの
底面にドリルで細孔を開け、水の通過が可能な水不溶性
カプセルを得る。

【００３１】こうして製造したカプセルのボディに、別
途製造した体積膨張部材と薬物貯留体を、体積膨張部
材、薬物貯留体、再び体積膨張部材の順に充填し、キャ
ップで蓋をする。必要に応じ、さらに例えばゼラチン水
溶液（５−１０ｗ／ｗ％）をキャップとボディの接続部
に塗布し、乾燥させることにより、キャップとボディの
接続部をシールしてもよい。

【００３２】このようにして製造される本発明のカプセ
ル剤の一例を添付の図１に示す。図１は本発明のカプセ
ル剤（１）の長軸方向断面の模式図であり、カプセル殻
はキャップ（２）がボディ（３）に嵌合された分離可能
な通常の硬カプセルであることができる。このカプセル
殻内の両端部には、それぞれ体積膨張部（４）及び
（５）が配置され、これら体積膨張部に挟まれたカプセ
ル殻内の中央部には薬物貯留体（６）が配置されてい
る。

【００３３】上記構成からなる本発明のカプセル剤を経
口投与すると、胃液又は腸液がカプセル殻を透過又は通
過してカプセル殻内に入り、体積膨張部材に吸収され
る。そうすると体積膨張部材は徐々に膨張し、薬物貯留
体の両側のカプセル殻内の空間を全部満たし、さらに膨
張しつづけて、ついには図２に示すように、キャップ
（２）とボディ（３）とが分離するに至る。その結果、
薬物貯留体（６）がカプセル殻から胃又は腸内に解放さ
れ、そして該薬物貯留体から薬物が放出される。

【００３４】

【作用】上記のように構成された本発明の薬物放出制御
カプセル剤は、夕食後あるいは就寝前に服用されると、
水または胃腸管液がカプセル内に浸入し、体積膨張部材
を膨潤・膨張させ始める。これによりカプセルは内部か
らボディとキャップを分離する向きに持続的な力を受け
る。体積膨張部材の膨張が進むとついにカプセルのボデ
ィとキャップが分離し、同時に、カプセル内の薬物貯留
体が胃腸管内に解放され、薬物の放出が始まる。水また
は胃腸管液のカプセル内浸入開始からカプセルのボディ
とキャップの分離、それに引き続いて起こる薬物放出開
始までの時間がラグタイムである。

【００３５】本発明のカプセル剤は、カプセルが胃腸管
運動や食餌等の機械的ストレスで破損することがなく、
また胃腸管内のｐＨ値にも影響を受けることもないの
で、ラグタイムの再現性が高く、患者の毎日の生理学的
日内リズムに合わせた製剤を提供することが可能であ
る。

【００３６】すなわち、例えば本発明のカプセル剤を就
寝前に服用することにより、毎日の生理学的日内リズム
に合った最適血漿中濃度を保証したり、就寝中の不快な
気管支喘息発作や異型狭心症発作を予防することができ
る。

【００３７】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明する。

【００３８】実施例１：市販のゼラチンカプセル（ワー
ナーランバート社製ハードゼラチンカプセル、ＣＯＮＩ
−ＳＮＡＰ ＳＰＲＯ ＃Ｄ）をホルマリン蒸気下で１６
時間（２０℃）処理し、水に不溶性であるが水が浸透す
る分離可能なカプセル殻（Ａ）を製した。

【００３９】次に、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム（ＥＣＧ−５０５：五徳薬品）を単発打錠機（Kors
ch ＥＫ０）を用いて打錠圧０.５トンで打錠し、１錠重
量が８０ｍｇの体積膨張部材（Ｂ）（直径６ｍｍ、厚み
３.０５ｍｍ）を作製した。

【００４０】 ニフェジピン（微粉砕結晶） ４０.０ｇ ＨＰＭＣ−２２０８ ２９.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ 計 ７０.０ｇ 一方、上記原料を均一に混合し、単発打錠機（Korsch
ＥＫ０）を用いて打錠圧０.５トンで打錠し、１錠の重
量が７０ｍｇであるニフェジピン錠剤（直径６ｍｍ、厚
み２.５ｍｍ）を作製した。

【００４１】ＴＣ−５Ｓ ４.８％ ＰＥＧ−４０００ １.６％ 三二酸化鉄 １.６％ 純水 ９２.０％ さらに、上記組成のコーティング液を調整し、コーティ
ング機（フロイント製ＨＣＴ−ＭＩＮＩ）を用いて、先
に作製したニフェジピン錠剤をコーティング（コーティ
ング量：３ｍｇ）し、薬物貯留体（Ｃ）を得た。

【００４２】こうして個別に作製したカプセル殻
（Ａ）、体積膨張部材（Ｂ）２個および薬物貯留体
（Ｃ）１個を用いてラグタイムを有する薬物放出制御カ
プセル剤を作製した。すなわち、カプセル殻（Ａ）のボ
ディに体積膨張部材（Ｂ）、薬物貯留体（Ｃ）、体積膨
張部材（Ｂ）の順に充填した後、カプセル殻（Ａ）のキ
ャップをはめて薬物放出制御カプセル剤を作製した。

【００４３】実施例２：カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム（ＥＣＧ−５０５）を単発打錠機（Korsch Ｅ
Ｋ０）を用いて打錠圧０.７トンで打錠し、１錠重量が
１００ｍｇの体積膨張部材（Ｄ）（直径６ｍｍ、厚み
３.５ｍｍ）を作製した。

【００４４】この体積膨張部材（Ｄ）２個と実施例１記
載の薬物貯留体（Ｃ）１個とを、実施例１と同様の方法
でカプセル殻（Ａ）に充填し薬物放出制御カプセル剤を
作製した。

【００４５】実施例３：カルボキシメチルセルロースカ
ルシウム（ＥＣＧ−５０５）を単発打錠機（Korsch Ｅ
Ｋ０）を用いて打錠圧１.２５トンで打錠し、１錠重量
が１２０ｍｇの体積膨張部材（Ｅ）（直径６ｍｍ、厚み
３.７ｍｍ）を作製した。

【００４６】この体積膨張部材（Ｅ）２個と実施例１記
載の薬物貯留体（Ｃ）１個とを、実施例１と同様の方法
でカプセル殻（Ａ）に充填し薬物放出制御カプセル剤を
作製した。

【００４７】実施例４： カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５） ４.９５ｇ 結晶セルロース（Avicel ＰＨ ３０１：旭化成） ０.０５ｇ 計 ５.００ｇ 上記原料を均一に混合した後、単発打錠機（Korsch Ｅ
Ｋ０）を用いて打錠圧０.７５トンで打錠し、１錠の重
量が１１０ｍｇの体積膨張部材（Ｅ）（直径６ｍｍ、厚
み３.５ｍｍ）を作製した。

【００４８】この体積膨張部材（Ｆ）２個と実施例１記
載の薬物貯留体（Ｃ）１個とを、実施例１と同様の方法
でカプセル殻（Ａ）に充填し薬物放出制御カプセル剤を
作製した。

【００４９】実施例５：アルギン酸ナトリウムの粉末を
単発打錠機（Korsch ＥＫ０）を用いて打錠圧０.２トン
で打錠し、１錠重量が７０ｍｇの体積膨張部材（Ｇ）
（直径６ｍｍ、厚み３.５ｍｍ）を作製した。

【００５０】この体積膨張部材（Ｇ）２個と実施例１記
載の薬物貯留体（Ｃ）１個とを、実施例１と同様の方法
でカプセル殻（Ａ）に充填し薬物放出制御カプセル剤を
作製した。

【００５１】実施例６：実施例１記載のカプセル殻
（Ａ）のボディにアルギン酸ナトリウムの粉末を６０ｍ
ｇ充填し、その上に実施例１記載の薬物貯留体（Ｃ）１
個を載せて、さらにアルギン酸ナトリウムの粉末を６０
ｍｇを充填した後、カプセル殻（Ａ）のキャップをかぶ
せて薬物放出制御カプセル剤を作製した。

【００５２】実施例７： ポリ（エチレンオキサイド）（アルコックスＥ２４０：明成化学工業） ４.００ｇ 乳糖（２００mesh） ２.００ｇ 計 ６.００ｇ 上記原料を均一に混合した後、単発打錠機（Korsch Ｅ
Ｋ０）を用いて打錠圧０.７５トンで打錠し、１錠の重
量が１１０ｍｇの体積膨張部材（Ｈ）（直径６ｍｍ、厚
み３.５ｍｍ）を作製した。

【００５３】この体積膨張部材（Ｈ）２個と実施例１記
載の薬物貯留体（Ｃ）１個とを、実施例１と同様の方法
でカプセル殻（Ａ）に充填し薬物放出制御カプセル剤を
作製した。

【００５４】実施例８： カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５） ２.５０ｇ ポリビニルピロリドン（ポリプラスドンＸＬ：ＧＡＦ社製) ２.５０ｇ 計 ５.００ｇ 上記原料を均一に混合した後、単発打錠機（Korsch Ｅ
Ｋ０）を用いて打錠圧０.７５トンで打錠し、１錠の重
量が１００ｍｇの体積膨張部材（Ｉ）（直径６ｍｍ、厚
み３.５ｍｍ）を作製した。

【００５５】この体積膨張部材（Ｉ）２個と実施例１記
載の薬物貯留体（Ｃ）１個とを、実施例１と同様の方法
でカプセル殻（Ａ）に充填し薬物放出制御カプセル剤を
作製した。

【００５６】実施例９：市販のゼラチンカプセル（ワー
ナーランバート社製ハードゼラチンカプセル、ＣＯＮＩ
−ＳＮＡＰ ＳＰＲＯ ＃Ｄ）をボディとキャップに分離
し、各々の表面にセルロースアセテートの１０％アセト
ン溶液を塗布し乾燥させる操作を３回繰り返して、水に
不溶性であるが水を浸透させる分離可能なカプセル（Ａ
−２）を作製した。

【００５７】一方、ポリビニルピロリドン（ポリプラス
ドンＸＬ）を単発打錠機（KorschＥＫ０）を用いて打錠
圧０.４５トンで打錠し、１錠重量が８０ｍｇの体積膨
張部材（Ｊ）（直径６ｍｍ、厚み３.２５ｍｍ）を作製
した。

【００５８】この体積膨張部材（Ｊ）２個と実施例１記
載の薬物貯留体（Ｃ）１個とを、実施例１と同様の方法
でカプセル殻（Ａ−２）に充填し薬物放出制御カプセル
剤を作製した。

【００５９】実施例１０：実施例９で作製したカプセル
殻（Ａ−２）のボディとキャップのそれぞれの底面に１
箇所ずつ計２箇所の細孔を開けて液体の通過が可能なカ
プセル殻（Ａ−３）を作製し、実施例９と同様の方法で
薬物放出制御カプセル剤を作製した。

【００６０】実施例１１：市販のゼラチンカプセル（ワ
ーナーランバート社製ハードゼラチンカプセル、ＣＯＮ
Ｉ−ＳＮＡＰ ＳＰＲＯ ＃Ｄ）をボディとキャップに分
離し、各々の表面にエチルセルロースの１０％アセトン
溶液を塗布し乾燥させる操作を３回繰り返して、水に不
溶性の分離可能なカプセルを作製した。さらに、この側
面および底面に計６箇所の細孔を開けて液体の通過が可
能なカプセル殻（Ａ−４）を作製した。

【００６１】ポリビニルピロリドン（ポリプラスドンＸ
Ｌ）を単発打錠機（Korsch ＥＫ０）を用いて打錠圧０.
４５トンで打錠し、１錠の重量が８０ｍｇの体積膨張部
材（Ｋ）（直径６ｍｍ、厚み３.２５ｍｍ）を作製し
た。

【００６２】この体積膨張部材（Ｋ）２個と実施例１記
載の薬物貯留体（Ｃ）１個とを、実施例１と同様の方法
でカプセル殻（Ａ−４）に充填し薬物放出制御カプセル
剤を作製した。

【００６３】実施例１２：実施例１記載のカプセル殻
（Ａ）のキャップとボディのそれぞれの底面に１箇所ず
つ計２箇所の細孔を開け液体の透過性を高めた分離可能
なカプセル殻（Ａ−５）を作製した。

【００６４】 カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＥＣＧ−５０５） ２.５０ｇ 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ） ２.５０ｇ 計 ５.００ｇ 上記原料を均一に混合した後、単発打錠機（Korsch Ｅ
Ｋ０）を用いて打錠圧０.３トンで打錠し、１錠重量が
１００ｍｇの体積膨張部材（Ｌ）（直径６ｍｍ、厚み
３.６ｍｍ）を作製した。

【００６５】この体積膨張部材（Ｌ）２個と実施例１記
載の薬物貯留体（Ｃ）１個とを、実施例１と同様の方法
でカプセル殻（Ａ−５）に充填し薬物放出制御カプセル
剤を作製した。

【００６６】実施例１３： ポリビニルピロリドン（ポリプラスドンＸＬ） ２４.８７ｇ 三二酸化鉄（赤色） ０.０３ ステアリン酸マグネシウム ０.１０ ―――――――――――――――――――――――――――――――― ポリビニルピロリドン（ポリプラスドンＸＬ） ４７.０ 結晶セルロース（Avicel ＰＨ３０１） ２.７ 酸化マグネシウム ６.０ ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｈ） １４.０ ステアリン酸マグネシウム ０.３ ―――――――――――――――――――――――――――――――― 計 ９５.０ｇ 上記組成物を多層打錠機（菊水製作所製ＲＴ−３Ｌ−９
ＫＦ）を用いて打錠圧０.７５トンで打錠し、１錠重量
は９５ｍｇ、直径６ｍｍ、厚み３.５ｍｍの二層から成
る体積膨張部材（Ｍ）を得た。

【００６７】 ニフェジピン（微粉砕結晶） ４０.０ｇ ＨＰＭＣ−２２０６、５０ｃｐ ２２.１ ＨＰＭＣ−２２０８、３００００ｃｐ ７.４ ステアリン酸マグネシウム ０.５ 計 ７０.０ｇ 一方、上記原料を均一に混合し、ロータリー打錠機（菊
水製作所製クリーンプレス・コレクト１９Ｋ）を用いて
打錠圧０.５トンで打錠し、１錠の重量が７０ｍｇ、直
径６ｍｍ、厚み２.５ｍｍであるニフェジピン含有侵食
性マトリックス錠剤を作製した。さらにこの錠剤に、実
施例１と同様にして噴霧コーティング（コーティング
量：３ｍｇ）し、薬物貯留体（Ｎ）を作製した。

【００６８】体積膨張部材（Ｍ）２個と薬物貯留体
（Ｎ）１個とを、実施例１と同様の方法でカプセル殻
（Ａ）に充填し薬物放出制御カプセル剤を作製した。

【００６９】以上の実施例１〜１３で得られた薬物放出
制御カプセル剤からの薬理活性成分（ニフェジピン）の
溶出試験結果を図３〜図７に示す。また、実施例１３で
得られた薬物放出制御カプセル剤をミニブタに経口投与
した場合の血漿中ニフェジピン濃度の測定結果を図８に
示す。

【００７０】

【発明の効果】本発明の薬物放出制御カプセル剤は、水
に不溶性の分離可能なカプセルを使用しているため、消
化管運動や食餌等の機械的ストレスで製剤が破損させら
れることがなく、またｐＨの影響も受けないので、ラグ
タイムの再現性が良好である。また、適用する薬剤の種
類によってラグタイムが影響されるようなことはなく、
種々の薬理活性成分への適用が容易である。

【００７１】一方、本発明の薬物放出制御カプセル剤
は、通常のカプセル剤と外見は全く同じように設計でき
るので服用しやすく、患者に苦痛を与えることはない。

【００７２】また、本発明の薬物放出制御カプセル剤は
それ自体が浮遊する機能をも備えているので通常の経口
剤に比べて胃内滞留時間が延長させるという利点もあ
る。

【００７３】本発明の薬物放出制御カプセル剤を用いれ
ば、患者の毎日の生理学的日内リズムに合わせた製剤を
提供することが可能である。すなわち、製剤を夕方ある
いは就寝前に服用することにより、患者の毎日の生理学
的日内リズムに合った最適血漿濃度を保証し、就寝中の
不快な発作を予防でき、高血圧症、異型狭心症や気管支
喘息等の慢性疾患で苦しむ患者のクオリティ・オブ・ラ
イフの向上に貢献することができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の薬物放出制御カプセル剤の一例の断面
の模式図である。

【図２】体積膨張部材の膨張によりカプセルのキャップ
とボディが分離し、薬物貯留体が放出される様子を模式
的に表した図である。

【図３】実施例１、２および３で得られたそれぞれの薬
物放出制御カプセル剤からのニフェジピンの溶出試験結
果を示すグラフである（日局パドル法：９００ｍｌ、ｐ
Ｈ６.８のリン酸緩衝液＋１％ラウリル硫酸ナトリウ
ム、１００ｒｐｍ、３７℃）。

【図４】実施例４で得られた薬物放出制御カプセル剤か
らのニフェジピンの溶出試験結果を示すグラフである
（日局パドル法：９００ｍｌ、ｐＨ６.８のリン酸緩衝
液、５０ｒｐｍまたは１００ｒｐｍ、３７℃）。

【図５】実施例５および６で得られたそれぞれの薬物放
出制御カプセル剤からのニフェジピンの溶出試験結果を
示すグラフである（日局パドル法：９００ｍｌ、ｐＨ
６.８のリン酸緩衝液＋１％ラウリル硫酸ナトリウム、
１００ｒｐｍ、３７℃）。

【図６】実施例１０および１１で得られたそれぞれの薬
物放出制御カプセル剤からのニフェジピンの溶出試験結
果を示すグラフである（日局パドル法：９００ｍｌ、ｐ
Ｈ６.８のリン酸緩衝液＋１％ラウリル硫酸ナトリウ
ム、１００ｒｐｍ、３７℃）。

【図７】実施例１３で得られた薬物放出制御カプセル剤
からのニフェジピンの溶出試験結果を示すグラフである
（日局パドル法：９００ｍｌ、ｐＨ１.２またはｐＨ６.
８のリン酸緩衝液＋１％ラウリル硫酸ナトリウム、５０
ｒｐｍ、３７℃）。

【図８】実施例１３で得られた薬物放出制御カプセル剤
をミニブタに経口投与し、血漿中ニフェジピン濃度を測
定した結果を示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 （ａ）キャップとボディに分離可能な、
   水が透過又は通過可能で且つ実質的に水不溶性ないし難
   溶性のカプセル殻と、（ｂ）該カプセル殻内の両端部に
   それぞれ配置された、水により膨張する体積膨張部材
   と、（ｃ）該体積膨張部材によって挟まれたカプセル殻
   内の中央部に配置された、少なくとも１種の薬理活性成
   分を含有する薬物貯留体とからなることを特徴とするラ
   グタイム制御型カプセル剤。