JPH07126163A - 制御放出性ピロカルピン送達システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 治療有効量のピロカルピン又はその医薬上許
容される塩を、患者のピロカルピン血清濃度を少なくと
も６時間、約５〜約40ng／mlに維持する量で患者に投与
することからなる口内乾燥症、眼球乾燥症、又は高眼内
圧に罹患した患者の治療方法。ピロカルピン及びカルシ
ウムポリカルボフィルの均一混合物を含有し、単位投与
形態中に約５〜約30mgのピロカルピンを含有し、カルシ
ウムポリカルボフィルのピロカルピンに対する比が約1
0:1〜約20:1である制御放出性製剤。 【効果】 ピロカルピン血清濃度を約５〜約40ng／mlに
維持することにより、副作用を伴うことなく、口内乾燥
症、眼球乾燥症、又は高眼内圧の症状を効果的に軽減す
る。本発明の製剤は、上記のピロカルピン血清濃度が約
６時間又はそれ以上持続する速度でピロカルピンを放出
することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は一般に「ドライマウス症
候群」として知られる口内乾燥症、及び眼球乾燥症（結
膜及び角膜の乾燥）に全般的に関する。より詳細には、
本発明は患者の口内乾燥症又は眼球乾燥症の症状を軽減
する方法に関する。また本発明は高眼内圧を軽減する方
法に関する。

【０００２】

【従来技術】通常、ヒトは１日に０．５〜１リットルの
唾液を分泌する。個人差は大きいが平均して唾液の６５
％が顎下腺から、２３％が耳下腺から、８％が小粘膜か
ら、４％が舌下腺から分泌される。口内乾燥症は唾液腺
が充分な量の唾液を分泌しない状態である。これは不快
感をひきおこし、場合によっては非常に重くなることが
ある。唾液が分泌されないと口内はひりひりし、喉や舌
に急激な変化が起こることがある。急速に歯の齲蝕が起
こり、舌が平滑になったり、ひび割れたり、感染しやす
くなることがある。またしばしば味覚がなくなり、唾液
には重要な消化酵素が含まれているのでしばしば消化に
ついての問題を引き起こす。夜間に口内乾燥が続くと睡
眠が妨げられ、頻繁に（１時間ごとにすら）目をさます
ようになる。さらに口内乾燥症の結果、歯周病及び齲歯
が増加し、歯を失うこともある。

【０００３】口は体の中で最も外環境にさらされる領域
の一つである。通常、粘膜は鼻、口及び喉において連続
的な保護層を形成する。口内乾燥症の患者は、口内の体
液が減少するだけでなく、細胞と接触している体液を保
持し、刺激や感染に対する防御壁を形成するムコ蛋白及
びムコ多糖の量が充分でなくなる。口内乾燥症の影響の
始まりは気づかれず、その疾患を有するか否かの明確な
境界はない。また個々の患者により症状、程度、期間が
異なる。口内乾燥が最も共通してみられる症状である。
味覚の変化が食物の選択及び認知に変化をきたす。味覚
の変化の後、味覚が低下し、味覚が全くなくなることも
ある。

【０００４】口腔部（舌、歯肉、口、頬など）の粘膜組
織のただれ、潰瘍、裂溝、腫脹、出血、被膜、さらに舌
のびらんなどがおきる可能性がある。唾液の減少により
不完全消化、食物の蓄積、歯垢、歯肉出血、義歯ブリッ
ジ部の痛み、極度の口臭が生じる。また種々の口部組織
の腫脹や発語困難をきたす可能性がある。唇が乾燥した
りひび割れたりすることもある。齲歯発生率が劇的に増
加するかもしれない。

【０００５】このような状態の患者は米国内で数百万人
いると推定される。しかし口内乾燥症患者の実数はつか
めていない。というのは、最近までこの問題の蔓延又は
深刻さはほとんど知られていなかったからである。５０
才以上の人口の約１０％及び６５才以上の人口の約２５
％が口内乾燥症患者と推定される。患者の大多数は女性
である。

【０００６】口内乾燥症のいくつかの直接的な第一の原
因は、シェーグレン症候群のような自己免疫疾患、放射
線治療、栄養失調、ホルモン平衡失調、関節炎及び老化
である。頭又は首の部分に１週間当たり１０００ラドほ
どの少ない放射線治療がなされても、６週間後には８５
％の患者が口内乾燥症になり、３カ月後には９５％が口
内乾燥症になる。放射線口内乾燥症はすぐに始まり、１
週間後に唾液分泌量が５０％を越えて減少し、６週間治
療後には７５％を越えて減少する。口内乾燥症は進行
性、持続性及び回復不能性で、照射３年後には唾液分泌
が９５％を越えて減少する。大唾液腺の一部のみが電離
放射線の通路にかかる患者では、照射されていない部分
が増殖し、損なわれた腺房を部分的に補う。口内乾燥症
の最も重篤なケースは、頭及び首部の外科手術後の放射
線療法、及び狼瘡、シェーグレン症候群、慢性関節リウ
マチのような自己免疫疾患により起こる。例えば、P.C.
Fox et al., J. Am.Dental Assoc. 110:519-525 (198
5)参照。

【０００７】放射線療法後における唾液分泌減少は、癌
であるという「悪いニュース」、あるいは吐気、頭痛、
嚥下困難などの数々の化学及び放射線療法の副作用で既
に損ねられている患者の生活の質に重大な影響を及ぼ
す。前記のように、唾液は口の硬、軟組織の保持のた
め、あるいは味覚、嚥下、発語などの口頭の機能を正常
に行うために重要である。

【０００８】第二に、口内乾燥症は強力な抗高血圧薬、
抗うつ薬、鎮痙薬、利尿薬、筋弛緩薬、抗精神病薬、食
欲抑制薬、パーキンソン病治療薬を含む４００を越える
薬物の投与による副作用である。放射線療法及び化学療
法により引き起こされた唾液腺機能不全に加えて、涙腺
及び唾液腺分泌の低下を特徴とする他の多くの種類の慢
性炎症及び他の免疫疾患が知られている（例えばシェー
グレン症候群）。これは結果として乾性角結膜炎（ＫＣ
Ｓ）及び口内乾燥症となる慢性症状である。

【０００９】シェーグレン症候群の治療は、症状の緩和
及び慢性の口内乾燥症及び眼球乾燥症（結膜及び角膜の
乾燥）の局所的な損傷影響を限定することを目的とす
る。眼球の乾燥は人工涙液の使用に反応する。人工涙液
は３０分毎に適用しなければならないこともある。徐放
性涙液製剤が文献に報告されているが限られた成功しか
収めていない。ソフトコンタクトレンズが角膜を保護す
るために推奨されているが、感染症の危険が増加する。
涙液の蒸発を防ぐために夜間サランラップでおおった
り、あるいは潜水用ゴーグルをつけることが提案されて
いる。シェーグレン症候群患者の口内乾燥症は治療が困
難であるが、水あるいは人工唾液の頻繁な摂取、チュー
インガム、キャンディなどで一時的に緩和される。

【００１０】口内乾燥症の症例は、わずかに乾燥を感じ
るぐらいの軽いものから、患者が咀嚼、嚥下、消化、発
語などに重大な問題を有するようになる重いものまで様
々である。口を通しての呼吸もまた口内乾燥症を誘発す
ることがある。また季節的に誘発される口内乾燥症もあ
る。Balslev らの米国特許第 4,438,100号で述べられて
いるように、口内乾燥症の他の原因には、生理的なもの
（例えば、老化、閉経、術後、脱水症）や精神的なもの
（神経質）がある。

【００１１】最近まで口内乾燥症の治療には大きな欠点
があった。例えば、軽い症状の口内乾燥症は、液体、ハ
ードキャンディ、咽喉トローチ(throat lozenge)を摂る
ことによっていくらか軽減されていた。一般に食物は唾
液分泌を増加する。二次的な口内乾燥症の影響は、甘味
キャンディ、レモンドロップ、ペパーミントドロップ、
チューインガム等の甘味、酸味、あるいは苦味のある食
物により広く軽減できることが知られている。しかし口
内乾燥症患者は齲歯、歯肉疾患にかかりやすいので、従
来のキャンディやトローチの摂取により糖分の摂取が増
加することは現実の問題となる。さらに液体あるいはキ
ャンディは、より重篤な口内乾燥症の症例にはたいてい
効果がなく、軽い症例でも長時間持続する効果は得られ
ない。

【００１２】口内乾燥症に対する一般的な対策は合成唾
液の使用である。市販の人工唾液が多種あり、それらは
アルコール、鉱油、グリセリン、及びポリエチレングリ
コールの組合せを含有する。豚ムチン又はカルボキシメ
チルセルロース（ＣＭＣ）を基剤とし、全必須電解質、
緩衝液、及び任意に着香料及び／又は甘味料を含有する
多くの市販商品がある。通常、電解質はカリウム、ナト
リウム、マグネシウム、カルシウム、塩素、炭酸水素、
燐酸、及びフッ素である。ムチンを基剤とするデンマー
クブランドの商品（Saliva-Orthana) 及びオランダ製の
試験用を除いて、ほとんどの人工唾液はＣＭＣを基剤と
し、Orex（登録商標）(Young Dental)、Xero-Lube （登
録商標）(Scherer) 、Moi-Stir（登録商標）(Kingswood
Laboratories)、及びSalivart（登録商標）(Westport
Pharmaceuticals)の商標で市販されている。Va-Oralube
(First Texas Labs.,ダラス) は、適切な電解質及びＣ
ＭＣに加えてソルビトールとフッ素を含有する。Moi-St
ir（登録商標）(KingswoodCo., トロント) は高濃度の
ナトリウムを含有しミント味である。Salube (Oraphorm
Co., オーストラリア) は小さな滴下びんで市販されて
いる。Saliment (Richmond Pharm. Co.,オンタリオ) も
ＣＭＣを基剤としレモン味である。Xero-lube (Scherer
Labs., ダラス, テキサス州) 、Artisial (Jouvenal,
パリ, フランス) 、及びGlandosane (Fresenius, Bad H
omburg, 西ドイツ) は通常のスプレーびんで市販されて
いる。またグリセリン、ヒドロキシエチルセルロース、
及びポリエチレンオキサイド類も合成唾液の基剤として
使用できることが知られている。しかしながら、多くの
患者はこのような製剤が刺激性であったりあるいは味が
悪かったり、また口内を滑らかにする効果が比較的短時
間しか続かないことを知るのである。

【００１３】口内乾燥症の症状を軽減するためのいま一
つの一般的な対策は、永続的又は着脱可能な歯科装置を
介して定常性又は制御性の合成唾液源を口に装着する方
法である。口蓋の唾液源は繰り返し再充填する必要があ
る。へりに唾液源を有する着脱可能な上顎義歯は煩雑さ
が少ない。この義歯には穴があり、そこから注射器で充
填し、使用時に流出させ、毎食後に洗浄する。このへり
の付いた着脱可能な義歯には約３ｍｌの合成唾液を入れ
るスペースがある。この義歯は注文品なので高価で、厚
さのために装着感が悪く、発語のじゃまになることがあ
り、一日に数回洗浄し再充填しなければならない。J.A.
Toljanic, Quintessence of Dental Technology, 1985
年 6月, 355-358 頁、及び The Journal of Prosthetic
Dentistry, 52巻, 4号, 540-544 頁には、図を示して
解説し、この問題に関する関連文献が挙げられている。
口内乾燥症に関する有益な背景技術文献としては P.C.
Fox et al. (1985), J. Am. Dental Assoc. 110:519-52
5(1985) がある。また、副交感神経様作用薬、すなわち
唾液分泌を制御する副交感神経系の作用を模倣した薬物
による実験もいくつか行われている。しかしながら、こ
れらの薬物については重大な副作用とともに投与量の制
御の問題が報告されている。これらの薬物は一般に錠剤
又はカプセルの形態で投与される。唾液分泌を促進する
薬物としては次のものが知られている。 (a) ピロカルピン化合物（塩酸塩、硝酸塩、又はヤボラ
ンジ葉もしくはその抽出物） (b) ネオスチグミン及びその臭化物、臭化ジスチグミン
（ウブレチド; Ubretid)、臭化ピリドスチグミン（メス
チノン; Mestinon) (c) ニコチン酸、ニコチン酸アミド (ニコビオン 500;
Nicobion 500) 、及びベンゾピロン（ベナロット; Vena
lot) (d) カルバコール（ドリル; Doryl)、ヨウ化カリウム、
及びアネトールトリチオン（スルファレムＳ２５; Sulf
arlem S 25)

【００１４】間接的に唾液分泌を促進する薬物としては
次のものが知られている。アスコルビン酸（ビタミン
Ｃ）、クエン酸錠、リンゴ酸、レモングリセリン綿棒(s
wab)、及びパラフィンワックス 上記の情報は、Imfeld, Acta Parodontologics, 13巻,
4号, 1083/111-10996-124頁 (1984) 、及びVissink et
al., Ned Tijdschrift Geneesked, 129巻, 43号, 2054
-2057 (1985)にまとめられている。

【００１５】以下の参考文献は口内乾燥症治療のための
組成物及び方法に関する。Balslev らの米国特許第 4,4
38,100号は、ムチン及び酸化殺菌剤を含有する粘性の人
工唾液を開示する。Mikhail の米国特許第 4,209,505号
は、ピロカルピン又はピロカルピン誘導体を含有する口
内乾燥を緩和するための口内洗剤を開示する。この文献
には、口内乾燥症を軽減しようと種々のタイプの治療食
も使用した（成功はしなかったが）ことも記されてい
る。

【００１６】Reamらの米国特許第 4,151,270号は、唾液
分泌を刺激するよう処方されたチューインガム組成物を
教示する。このガムはフルクトース及び有機酸（アジピ
ン酸、アスコルビン酸、クエン酸、フマル酸、乳酸、リ
ンゴ酸、あるいは酒石酸など）を含有する。米国特許第
4,938,963号は、口内乾燥の症状を軽減するのに有効な
量のエリオジクチオン液状組成物を患者に経口投与する
ことからなる口内乾燥症の治療方法を開示する。エリオ
ジクチオン液状組成物はエリオジクチオン液状抽出物と
甘味料を含有する。

【００１７】米国特許第 4,917,674号は、口内を湿らす
二枚のパッドを有する、口内乾燥症患者を治療するため
の医療用具を開示する。それぞれのパッドは、水を飽和
状態にしみ込ませることができ、その水を口内に徐々に
補給するためのスポンジ部分を少なくとも一つ有する。
米国特許第 4,906,455号は、アジピン酸、フマル酸、コ
ハク酸、スベリン酸、セバシン酸、アゼライン酸及びピ
メリン酸からなる群より選択される食用品質の有機酸を
含有するガムを患者に少なくとも約２０分間噛ませる口
内乾燥症の治療方法を開示する。

【００１８】米国特許第 4,820,506号は、水に(a) 食用
品質の有機酸味料を約２〜約３重量％、(b) 糖、合成甘
味料、及び還元された糖関連化合物からなる群より選択
される口内微生物相に緩和な食用品質の甘味料、及び
(c) 飽和リン酸カルシウム溶液を溶解させた水性溶液か
ら実質的になる、ヒト唾液の分泌を促進する組成物を教
示する。

【００１９】経口的に摂取されるピロカルピンを用いる
口内乾燥症の治療法が従来より知られている。ピロカル
ピン５mgのカプセル又は錠剤を１日に３〜４回投与する
ことにより唾液腺機能は顕著に改善されるが、多数の副
作用も現れることが報告されている。しかしながら、こ
の治療法は、ピロカルピンが非常に強力な副交感神経様
作用薬であることから、体内の多くの副交感神経作用部
位に作用するという問題がある。このため、この薬物に
は多くの副作用がある可能性があり、また治療血中濃度
と中毒血中濃度があまり離れていない。

【００２０】またピロカルピンは眼球乾燥症（結膜及び
角膜の乾燥）の治療に使用できることが知られている。
さらにピロカルピンは高眼内圧(excessive intraocular
pressure)を軽減するためにも使用されている。しかし
残念ながら、眼球乾燥症及び高眼内圧の治療を必要とす
る患者にピロカルピンを投与することによるこれらの疾
患の治療は、経口的に摂取されるピロカルピンを用いる
口内乾燥症の治療と同様の問題が伴う。したがって、有
効でしかも発汗、潮紅、胃痙攣のような通常ピロカルピ
ン治療に関係する副作用が実質的にない方法で、ピロカ
ルピンを患者に投与することによる眼球乾燥症及び高眼
内圧の治療方法が必要となってきた。

【００２１】

【発明の要旨】本発明は、口内乾燥症、眼球乾燥症、又
は高眼内圧に罹患した患者の治療方法を提供する。この
治療方法は、治療有効量のピロカルピン又はその医薬上
許容される塩を、その患者のピロカルピン血清濃度を少
なくとも６時間、約５〜約４０ｎｇ／ｍｌに維持する量
で前記患者に投与することからなる。ピロカルピンをこ
の血清濃度に維持することにより、口内乾燥症、眼球乾
燥症、及び高眼内圧の症状を効果的に軽減するといった
ピロカルピンの治療的に有益な結果が達成される。

【００２２】本発明はまた、放射線療法を受ける患者の
口内乾燥症を予防する方法を提供する。この方法は、予
防有効量のピロカルピン又はその医薬上許容される塩
を、放射線療法を開始する前に、その患者のピロカルピ
ン血清濃度を少なくとも６時間、約５〜約４０ｎｇ／ｍ
ｌに維持する量で前記患者に投与することからなる。

【００２３】さらに本発明は、化学療法を受ける患者の
口内乾燥症を予防する方法を提供する。この方法は、予
防有効量のピロカルピン又はその医薬上許容される塩
を、化学療法を開始する前に、その患者のピロカルピン
血清濃度を少なくとも６時間、約５〜約４０ｎｇ／ｍｌ
に維持する量で前記患者に投与することからなる。

【００２４】さらに本発明は、ピロカルピンの制御放出
性製剤を提供する。この製剤は、血清濃度が約５〜約４
０ｎｇ／ｍｌで長時間、例えば約６時間又はそれ以上持
続する速度でピロカルピンを放出することができる。こ
の製剤は、ピロカルピン及びカルシウムポリカルボフィ
ル(calcium polycarbophil) の均一混合物を含有し、単
位投与形態をとり、その中に約５〜約３０ｍｇのピロカ
ルピンを含有し、カルシウムポリカルボフィルのピロカ
ルピンに対する比が約１０：１〜約２０：１である。本
発明で使用されるカルシウムポリカルボフィルとして
は、米国薬局方に記載のもの、又は国際出願公開ＷＯ９
２／０３１２４（もしくは特表平５−５０２８９４号公
報）に記載のものが示される。例えば、ジビニルグリコ
ールで架橋されたポリアクリル酸のカルシウム塩が挙げ
られる。

【００２５】本発明は従来技術のピロカルピン錠剤と比
較して幾つかの有利な点を有する。ピロカルピンは体内
の多くの副交感神経作用部位に作用する非常に強力な副
交感神経様作用薬であるため、この薬物には多くの副作
用がある可能性があり、また治療血中濃度と中毒血中濃
度があまり離れていない。本明細書で説明する制御放出
性送達は、血清濃度を良好にかつ厳格に制御することが
でき、このため口内乾燥症及び眼球乾燥症を管理するた
めのはるかに良い治療対策を提供する。

【００２６】またピロカルピンを標準的な経口錠剤、カ
プセル、又は液体で投与する場合、その強力な性質と一
つにはその生物学的半減期が短いことにより、通常２４
時間中に５ｍｇを数回投与する。これは頻繁な投与を必
要とする。大多数の口内乾燥症患者は、他にも重いスト
レスの多い生理学的状態にある年配の患者である。この
ような従来の経口送達システムにより正確で規則に従っ
た投薬を自分で行うことは非常に困難である。

【００２７】好ましくは、約０．１〜約３０重量％のカ
ルボマーポリマー（carbomer polymer) 及び、約０．１
〜約３０重量％のヒドロキシメチルセルロース及び／又
はヒドロキシプロピルメチルセルロースが単位投与量中
に含まれる。カルボマーポリマーとはアリルスクロース
で架橋されたポリアクリル酸である。本発明による持続
性送達方法は、２４時間又はそれ以下毎に１回又は２回
の投与を必要とするだけであり、自宅あるいは施設に収
容された環境にある患者集団に対してより正確で再現性
のある投薬を行うためのより良好な送達を可能にする。

【００２８】最も重要な点は、従来技術の経口投与によ
る投与形態では初期血中濃度が非常に高くなることであ
る。血中濃度の低下は多くの生物学的因子に依存し、通
常、血中薬物濃度は次回の服用量が送達される前に治療
有効濃度未満に低下する。したがって、従来技術の経口
投与薬は、初めに高い血中濃度を示して好ましくない副
作用を引き起こし、その後は患者が所望の治療効果を得
られず無防備になる治療有効濃度より下の濃度になる。
本発明の持続性投与形態は、その均一な送達速度ゆえに
「山と谷」の影響を最小限にし、口内乾燥症及び眼球乾
燥症あるいは眼内圧力のより良好な治療的管理を可能に
する。

【００２９】本発明の基本的側面は、ピロカルピン血清
濃度を約５〜約４０ｎｇ／ｍｌに維持することにより、
上記のような望ましくない副作用を伴うことなく所望の
治療効果が得られることを発見したことにある。好まし
くは、血清濃度を約５〜約２５ｎｇ／ｍｌに維持する。
このような血清濃度は唾液分泌を刺激し、結膜及び角膜
に体液を供給し、眼圧を緩和するのに充分である。同時
にこのような血清濃度は心血管に悪影響を及ぼすことが
なく、発汗、潮紅、又は胃痙攣を起こすこともない。

【００３０】所望の血清濃度を達成するための方法は限
定されない。好ましくは制御された経口送達システムを
採用するが、所望の血清濃度を長時間、例えば約６〜約
２４時間又はそれ以上、好ましくは少なくとも約８時
間、より好ましくは少なくとも約１０時間、最も好まし
くは少なくとも約１２時間持続するように修正してあれ
ば他の送達手段も採用できる。好適な投与形態として
は、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、及び経口液剤又
は懸濁剤、バッカル剤などの経口投与製剤、及び舌下投
与製剤、皮下、筋肉又は静脈内投与製剤、及び直腸投与
製剤が挙げられる。局所投与には、本発明の化合物をク
リーム剤、軟膏剤又はローション剤の形態で使用する。

【００３１】本明細書及び特許請求の範囲において血清
ピロカルピン濃度という場合、特にことわりのない限
り、代表的な患者を基準にして決定した平均濃度を意味
する。明らかに、血液化学（酵素量及び濃度）、肝機能
などについて個体差があるため、ピロカルピンの半減期
は個体間で著しい差がある場合もある。したがって、あ
る人が本発明の投与形態を服用しても、所望の時間全て
にわたって目的とする血清濃度が得られないこともあ
る。しかしこのような人も、従来の即放出性ピロカルピ
ン製剤を服用した人によって達成される時間に比べては
るかに長時間、目的とする血清濃度が維持されるため本
発明の利益を享受することができる。

【００３２】さらに、特異的な人の場合、従来の即放出
性ピロカルピン製剤が長時間の放出時間を反映した血清
プロファイルを示すことがある。このような人の場合
は、本発明の投与形態により目的とするピロカルピン血
清濃度を示す時間をさらに延長させ、その後の投与の必
要回数を減らすことができる。

【００３３】血漿中のピロカルピンの分析は、以下の一
般的なＨＰＬＣ分析法により行われる。血液サンプル
を、適当な濃度の酵素不活性化剤ＮａＦを含有するヘパ
リン化チューブに集める。サンプルを標準的な臨床遠心
分離機で約５〜１０分間遠心分離して血漿を分離する。
血漿を取り出し、さらに追加量のＮａＦを添加して酵素
を不活性化する。分析の準備が整うまで血漿サンプルを
冷凍しておく。

【００３４】血漿サンプルを室温にもどす。サンプルを
再び遠心分離して過剰のフッ化ナトリウムを除く。血漿
サンプルの一定量を取り、既知量の内部標準─ピロシン
(pilosine)を添加する。サンプルを一定量の塩化メチレ
ンで抽出する。有機層を分離し、溶媒を緩和な窒素気流
下、４０℃で蒸発乾固させる。既知量の１ｍＭ ＨＣｌ
を添加し、サンプルをエーテルで抽出して他の有機物質
を除去する。水層を真空下乾燥して残っているエーテル
を除去する。こうして調製したサンプルを下記の条件下
でＨＰＬＣにより分析した。 移動相：５５／３０／１５ ７ｍＭリン酸カリウム ｐ
Ｈ４．０／アセトニトリル／メタノールの混合物 カラム：１５０ｃｍ×４．６ｍｍ I.D. 5ミクロン Sph
erisorb ODS-1 含有 検出：ＵＶ検出器 ２１４ｎｍ 流速 １．２ｍｌ／分

【００３５】上記の条件は、必要ならば、適当な分離を
得るために最適化してもよい。ピロカルピンの血漿中濃
度はピーク高の比（ピロカルピン／内部標準）を試験サ
ンプルと標品で比較することにより求められる。製剤は
単位投与形態にするのが便利であり、当該分野で既知の
いかなる方法で調製してもよい。

【００３６】好適な実施態様における送達システムは、
ピロカルピン及びカルシウムポリカルボフィルの均一混
合物を含有し、単位投与形態中に約５〜約３０ｍｇのピ
ロカルピンを含有し、カルシウムポリカルボフィルのピ
ロカルピンに対する比が約１０：１〜約２０：１である
単位投与形態である。本発明の制御放出性組成物は、カ
ルシウムポリカルボフィルとピロカルピン又はその塩を
他の賦形剤と共にもしくは賦形剤なしで、顆粒化、又は
直接圧縮、直接押出、直接混和および直接成形のような
直接法により直接成型することができる。

【００３７】徐放性マトリックスには、医薬投与形態で
慣用の食用非毒性の成分を任意に添加してもよい。した
がって、本発明の組成物は、約０．１〜約９９重量％、
好ましくは約１〜約９５重量％の範囲内の量で１または
それ以上の賦形剤を任意に含んでもよい。例えば、ラク
トース、マンニトール、コーンスターチ、ポテトスター
チ、微結晶セルロース、カルボマーポリマー、ヒドロキ
シメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン、アカシア（アラビアゴ
ム）、ゼラチン、クロスカルメロースナトリウム、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などの賦
形剤、及び他の賦形剤、着色剤、希釈剤、緩衝剤、湿潤
剤、保存剤、着香剤、及び薬理学的に許容される担体な
どが挙げられる。任意に含んでもよい他の慣用成分とし
ては、保存剤、安定化剤、可塑剤、補助溶媒、接着防止
剤又はシリカ流動化剤又は滑沢剤〔例えば、Syloid（商
標）二酸化ケイ素〕、及びＦＤ＆Ｃ（米国食品医薬品化
粧品法）着色剤などである。

【００３８】

【実施例】

実施例１−投与形態の調製 薬剤の定量組成 以下は、３段階の強さのピロカルピン塩酸塩制御放出性
錠剤（１５ｍｇ、２０ｍｇ及び２５ｍｇ）を調製するた
めに使用した基本顆粒の定量組成である（ＵＳＰは米国
薬局方の、ＮＦは米国国民医薬集の略称である）。

【００３９】

【表１】

【００４０】(1) 必要に応じて、製造工程における損失
を補うためにラベル表示の５％まで越えて使用した。 (2) 不活性成分の量は表示値の９０〜１００％に調整し
た。 (3) 顆粒化液のアルコール含有量は、使用する顆粒化・
乾燥装置に合わせて０〜２０％Ｖ／Ｖに変更した。顆粒
化液は顆粒化塊を乾燥する間に除去された。 (4) アルコールの認可及び入手可能性により必要に応じ
て無水アルコール（ＵＳＰ）に置換した。 (5) ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳＰ）の
代わりに任意にヒドロキシプロピルセルロース（ＮＦ）
を用いた。

【００４１】薬剤の定量組成 ピロカルピン塩酸塩制御放出性１５ｍｇ、２０ｍｇ及び
２５ｍｇ錠剤は基本顆粒から下記に詳述するように製造
した。 ピロカルピン塩酸塩制御放出性１５ｍｇ錠剤 最終錠剤重量： ３２４．００ｍｇ⁽¹⁾ 錠剤機： ３／８インチ 円板面−はす縁又はそ
の均等物 ピロカルピン塩酸塩制御放出性２０ｍｇ錠剤 最終錠剤重量： ４３２．００ｍｇ⁽¹⁾ 錠剤機： ７／１６インチ 円板面−はす縁又は
その均等物 ピロカルピン塩酸塩制御放出性２５ｍｇ錠剤 最終錠剤重量： ５４０．００ｍｇ⁽¹⁾ 錠剤機： ７／１６インチ 円板面−はす縁又は
その均等物 (1) 最終錠剤重量は、目的薬物力価を得るために基本顆
粒のピロカルピン塩酸塩含量を基準にして±５％の範囲
で変更してもよい。

【００４２】薬剤の定量組成 下記に説明するピロカルピン塩酸塩制御放出性１５ｍｇ
錠剤の組成物を製造し、実施例２の第１相臨床試験に使
用した。

【００４３】

【表２】

【００４４】(1) 必要に応じて、製造工程における損失
を補うためにラベル表示の５％まで越えて使用した。 (2) 不活性成分の量は表示値の９０〜１１０％に調整し
た。 (3) 顆粒化液のアルコール含有量は、使用する顆粒化・
乾燥装置に合わせて０〜３０％Ｖ／Ｖに変更した。顆粒
化液は顆粒化塊を乾燥する間に除去された。 (4) アルコールの認可及び入手可能性により必要に応じ
て無水アルコール（ＵＳＰ）に置換した。 (5) ヒドロキシプロピルセルロース（ＮＦ．１）の代わ
りに任意にヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＵＳ
Ｐ）を用いた。

【００４５】実施例２ 米国食品医薬品局、第１相臨床試験を以下の手順にした
がって行なった。８人の健康なボランティアが試験に登
録した。各ボランティアはピロカルピン塩酸塩制御放出
性１５ｍｇ錠剤を１２時間毎に１錠合計３回服用した。
被験者は試験中、入院患者として綿密にモニターされ
た。

【００４６】この初期臨床試験の目的は、唾液分泌を促
進するピロカルピン塩酸塩の制御放出性製剤の安全性と
薬効を８人の正常人で実証することであった。特定の目
的は、多回投与耐性、初期薬効及び初期薬物動力学を評
価することであった。この試験に登録した８人の被験者
は全般的に非常に健康で、経口避妊薬以外は医薬品を服
用していなかった。口内乾燥の症状を訴える者はいなか
った。彼らは通常の唾液腺機能を示した。これらのボラ
ンティアは、Carolinas Medical Centerにおいて入院患
者として三夜過ごし、２日間は頻繁にモニターされ唾液
を採取された。繰り返し採血をするためにヘパリン化カ
テーテルを末梢血管に挿入した。被験者は、試験薬剤を
１２時間間隔で３回、水と共に経口で服用した。約２２
個（１０ｍｌ）の血液サンプル（合計２２０ｍｌ）を２
日間にわたって得た。非侵襲性のCarlson/Crittendenカ
ップを用い直接採取方法により耳下腺及び無刺激の全唾
液を繰り返し採取した。考えられる悪影響を観察するた
めに患者を綿密にモニターした。

【００４７】８人の被験者を注意深くモニターするため
に、幾つかの実験室的及び臨床的パラメーターを測定し
た。最初に全ての参加者に、ＥＫＧ、尿検査、全血球算
定、電解質測定、ＨＩＶ検査、及び肝機能検査を含めて
完全な身体的検査を行なった。３日間の入院中、その身
体的検査を毎日繰り返し、参加者が試験薬剤を服用した
日にＥＫＧ、全血球算定、尿検査、及び電解質測定を含
む実験室的検査を繰り返した。入院中は頻繁に血圧、脈
拍及び体温を測定した。毒性又は悪影響は、臨床医によ
り観察されず、いずれの被験者にもみられなかった。投
与量は許容量であり、ピロカルピン塩酸塩の即放出性投
与形態に通常みられる発汗、潮紅、胃痙攣などの副作用
はいずれの被験者にもみられなかった。

【００４８】１回投与後及び３回投与後に、被験者の無
刺激全唾液分泌量と耳下腺唾液分泌をモニターした。８
人の被験者から得た唾液量データを表３〜８に示す。図
１は、１回投与後及び３回投与後に時間間隔をかえて数
回測定した平均全唾液量データ（被験者８人）を示す。
図２及び図３は、それぞれ１回投与後及び３回投与後の
右及び左耳下腺唾液量の平均（被験者８人）を示す。こ
のデータは投与１時間以内に唾液分泌速度に刺激があ
り、少なくとも約８〜１２時間はその効果が持続するよ
うであることを示す。

【００４９】血液サンプルは１回投与後及び３回投与後
に採取した。８人の被験者から得たピロカルピン血漿濃
度データを表９及び表１０に詳細に示す。８人の被験者
から得た１回投与後及び３回投与後の平均血漿濃度デー
タを時間関数として図４及び図５にそれぞれ示す。この
データはＣ_max （最大濃度）がピロカルピン塩酸塩約８
〜１２ｎｇ／ｍｌであることを示すようだ。Ｃ_max に達
する時間は約１時間である。試験中、毒性又は悪影響は
観察されなかった。ピロカルピン塩酸塩制御放出性送達
システムは十分許容し得るものであり、ピロカルピン塩
酸塩の即放出性投与形態で通常みられる副作用は観察さ
れなかった。

【００５０】８人の参加者全てにおいて、試験中の身体
的検査で特筆すべき変化はなかった。同様に、試験を通
じて実験室的パラメーターは平常値内で安定していた。
参加者の中で何らかのピロカルピンの望ましくない副作
用を経験したことを示唆するような症状あるいは訴えも
なかった。例えば、８人の被験者の中で発汗の増加、潮
紅あるいは消化器系の不快を訴えた者はいなかった。結
論として、上述のパラメーターによれば試験薬剤による
悪影響の形跡はなく、すべての参加者は試験中、健康で
あった。

【００５１】

【表３】

【００５２】

【表４】

【００５３】

【表５】

【００５４】

【表６】

【００５５】

【表７】

【００５６】

【表８】

【００５７】

【表９】

【００５８】

【表１０】

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明の組成物の１回投与後及び３回投与後に
時間間隔をかえて数回測定した平均全唾液量データ（被
験者８人）を示すグラフである。

【図２】本発明の組成物の１回投与後及び３回投与後の
右耳下腺唾液量データ（被験者８人）を示すグラフであ
る。

【図３】本発明の組成物の１回投与後及び３回投与後の
左耳下腺唾液量データ（被験者８人）を示すグラフであ
る。

【図４】本発明の組成物の１回投与後の８人の被験者か
ら得た平均血漿濃度データを時間関数として示したグラ
フである。

【図５】本発明の組成物の３回投与後の８人の被験者か
ら得た平均血漿濃度データを時間関数として示したグラ
フである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/32 Ｂ 47/38 Ｂ Ｃ

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 治療有効量のピロカルピン又はその医薬
   上許容される塩を、口内乾燥症、眼球乾燥症、又は高眼
   内圧に罹患した患者に、当該患者のピロカルピン血清濃
   度を少なくとも６時間、約５〜約４０ｎｇ／ｍｌに維持
   する量で投与することからなる口内乾燥症、眼球乾燥
   症、又は高眼内圧に罹患した患者の治療方法。
2. 【請求項２】 患者が放射線療法を受ける者であり、放
   射線療法を開始する前に予防有効量のピロカルピンを投
   与する請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】 患者が化学療法を受ける者であり、化学
   療法を開始する前に予防有効量のピロカルピンを投与す
   る請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】 口内乾燥症又は眼球乾燥症が化学的に誘
   発される口内乾燥症又は眼球乾燥症である請求項１記載
   の方法。
5. 【請求項５】 口内乾燥症又は眼球乾燥症が年齢に関連
   する口内乾燥症又は眼球乾燥症である請求項１記載の方
   法。
6. 【請求項６】 口内乾燥症又は眼球乾燥症が季節的に誘
   発される口内乾燥症又は眼球乾燥症である請求項１記載
   の方法。
7. 【請求項７】 ピロカルピン及びカルシウムポリカルボ
   フィル(calcium polycarbophil) の均一混合物を含有
   し、単位投与形態中に約５〜約３０ｍｇのピロカルピン
   を含有し、カルシウムポリカルボフィルのピロカルピン
   に対する比が約１０：１〜約２０：１である単位投与形
   態の製剤。
8. 【請求項８】 単位投与形態中にカルボマーポリマー(c
   arbomer polymer)を約０．１〜約３０重量％含有する請
   求項７記載の製剤。
9. 【請求項９】 単位投与形態中にヒドロキシメチルセル
   ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はそ
   れらの混合物を約０．１〜約３０重量％含有する請求項
   ７記載の製剤。
10. 【請求項１０】 単位投与形態中にカルボマーポリマー
    (carbomer polymer)を約０．１〜約３０重量％含有する
    請求項９記載の製剤。