JPH07126189A - 抗潰瘍併用療法用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】安全性の高い消化管潰瘍治療用製剤を提供す
る。 【構成】抗菌物質および抗潰瘍性物質を、その少なくと
も一方を消化管粘膜付着性固型製剤として組み合わせて
なる併用療法用製剤。 【効果】本発明の併用療法用製剤は、消化管粘膜に付着
するため消化管内での滞留時間が長く、薬効成分の薬理
活性を持続させることができ、抗菌物質および抗潰瘍性
物質の各薬効が相乗的に増強され、薬効成分、特に抗菌
物質の投与量はきわめて微量ですみ、副作用が少ない。
また、本剤は強い抗ヘリコバクター・ピロリ活性を示す
抗潰瘍剤としても有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、抗菌物質および抗潰瘍
性物質を、その少なくとも一方を消化管粘膜付着性固型
製剤として組み合わせてなる併用療法用製剤に関する。
本発明の製剤は抗潰瘍剤等として用いられる。

【０００２】

【従来の技術】１９８３年にヘリコバクター・ピロリ
（Helicobacter pylori、以下ＨＰと略記することがあ
る）が分離されて以来〔ランセット（Lancet），１，１
２７３(１９８３)〕、胃炎や消化性潰瘍との関連が注目
されている。これはＨＰが健常人粘膜では通常認められ
ないにもかかわらず〔アプミス（ＡＰＭＩＳ），９６，
８４(１９８８)〕、慢性胃炎あるいは胃潰瘍症例ではそ
の陽性率が高いためである。〔アメリカン ジャーナル
オブ ガストロエンテロロジー（Am. J. Gastroenter
ol.），８２，２２８３(１９８７)〕一方、Ｈ₂ブロッカ
ーやプロトンポンプ阻害剤（以下、ＰＰＩと略記するこ
とがある）の出現により胃・十二指腸潰瘍の治癒率は飛
躍的に上昇したが、これらの薬剤を用いた適切な治療に
もかかわらずなお改善の見られない難治症例があり、大
きな問題となっている。これらの難治性胃潰瘍症例につ
いて検討した報告〔日消誌，８９，５７１(１９９２)〕
では、ＨＰの陽性率がきわだって高く、ＨＰの産生する
アンモニアの影響と思われる胃粘膜内粘液の低下が観察
されている。またＨＰの持続感染が、潰瘍の治癒を遅延
させたり、あるいは潰瘍再発に関与しているとの報告が
ある〔ランセット（Lancet），３３５，１２３３(１９
９０)、ニュー イングランド ジャーナル オブ メ
ディスン（N. Engl. J. Med.），３２８，３０８(１９
９３)〕。これらの多くの臨床所見からＨＰの除去は潰
瘍の早期治癒あるいは再発防止に有用と考えられてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記の理由により種々
の抗ＨＰ活性を有する薬剤が胃・十二指腸潰瘍患者に投
与されてきた。一部、抗ＨＰ活性を有するＰＰＩも開発
されたが、そのＨＰに対する抗菌作用は必ずしも十分で
なく、単独で十分な治癒効果を挙げていないのが現状で
ある。また一方、Ｈ₂ブロッカーやＰＰＩなどの抗潰瘍
剤と抗菌作用物質との併用療法が実施され、一定の治療
成績を挙げている〔メディカル ジャーナル オブ オ
ーストラリア（Med. J. Aust.），１５１，４３１(１９
８８)、George LL ら，メディカル ジャーナル オブ
オーストラリア（Med. J. Aust.），１５３，１４５
(１９９０)、Peterson WL ら，ニュー イングランド
ジャーナル オブ メディスン（N. Engl. J. Med.），
３２４，１０４３(１９９１)、ニュー イングランド
ジャーナル オブ メディスン（N. Engl. J. Med.），
３２８，３０８(１９９３)等〕。これまで、ＨＰに対す
る抗菌作用物質としてアモキシシリン（以下、ＡＭＯＸ
と略記することがある）、メトロニダゾール（以下、Ｍ
Ｚと略記することがある）、ビスマス酢酸塩あるいはテ
トラサイクリンなどが単独あるいは併用して用いられて
いるが、その投与量は、かなり大量（例えば、ＡＭＯＸ
を７５０mg、またはＭＺを５００mg一日３回ずつ投与）
のため、しばしば下痢、吐き気、悪心などの副作用を伴
う。また、抗ＨＰ活性抗生物質（例、ＡＭＯＸ）とパン
トプラゾールを含有する医薬組成物（国際出願 ＷＯ９
２／０３１３５号公報）、アモキシシリンとオメプラゾ
ールとの併用投与〔スカンジナヴィアン ジャーナル
オブガストロエンテロロジー（Scandinavian Journal o
f Gastroenterology）24,49(1989)〕についても知られ
ているものの、その抗潰瘍作用は十分満足できるもので
はなく、上記したような副作用を伴う。一方、製剤を消
化管粘膜に付着させ消化管内の滞留時間を長くし、薬効
成分を生体により有効に利用させうるために消化管粘膜
付着性マトリックスが開発されている。上記製剤におい
て用いられる好適な薬効成分として、抗潰瘍剤や胃炎治
療剤などが挙げられてはいるものの（特開平５−１３２
４１６号公報）、抗菌物質および抗潰瘍性物質の少なく
とも１種を消化管粘膜付着性固型製剤として組み合わせ
た併用療法用製剤への応用については知られていない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らはかかる実情
に鑑み、より強い抗ＨＰ作用を伴う抗潰瘍効果を示し、
かつ、より安全性の高い胃・十二指腸潰瘍治療用製剤を
得るべく鋭意研究した。その結果、抗ＨＰ活性抗生物質
と抗潰瘍性物質との少なくとも一方が消化管粘膜付着性
固型製剤である抗ＨＰ活性抗生物質と抗潰瘍剤との併用
療法用製剤は、これら２種の薬効が相まって抗潰瘍性物
質本来の抗潰瘍作用と同時に抗生物質の抗ＨＰ活性を意
外にも相乗的に増強して、副作用の少ない製剤が得られ
ることを見いだし、さらに検討を加えた結果、本発明を
完成した。すなわち、本発明は、（１）抗菌物質および
抗潰瘍性物質を、その少なくとも一方を消化管粘膜付着
性固型製剤として組み合わせてなる併用療法用製剤、
（２）抗菌物質が抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質で
ある上記（１）記載の併用療法用製剤、（３）消化管粘
膜付着性固型製剤が、ポリグリセリン脂肪酸エステルを
含むマトリックスを含有してなる上記（１）記載の併用
療法用製剤、（４）消化管粘膜付着性固型製剤が抗菌物
質を含有してなる上記（１）記載の併用療法用製剤、
（５）抗菌物質がペニシリン系抗生物質である上記
（１）記載の併用療法用製剤、（６）抗菌物質がマクロ
ライド系抗生物質である上記（１）記載の併用療法用製
剤、（７）ペニシリン系抗生物質がアモキシシリンであ
る上記（５）記載の併用療法用製剤、（８）抗潰瘍性物
質がプロトンポンプ阻害活性物質である上記（１）記載
の併用療法用製剤、（９）プロトンポンプ阻害活性物質
が一般式

【化２】 （式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ¹、Ｒ³および
Ｒ⁴は同一または異なって水素、アルキル基またはアル
コキシ基を、Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素
基を、ｎは０または１をそれぞれ示す）で表される化合
物またはその塩である上記（８）記載の併用療法用製
剤、（１０）消化管粘膜付着性固型製剤が、水で粘性を
生じる物質を含有してなる上記（３）記載の併用療法用
製剤、（１１）水で粘性を生じる物質が消化管粘膜付着
性固型製剤の中に分散してなる上記（１０）記載の併用
療法用製剤、（１２）水で粘性を生じる物質が消化管粘
膜付着性固型製剤を被覆してなる上記（１０）記載の併
用療法用製剤、（１３）水で粘性を生じる物質がアクリ
ル酸系重合体またはその塩である上記（１０）記載の併
用療法用製剤、および（１４）抗菌物質および抗潰瘍性
物質を、その少なくとも一方を消化管粘膜付着性固型製
剤として組み合わせてなる併用療法用セットを提供す
る。

【０００５】本発明で用いる抗菌物質としては、例えば
抗ヘリコバクター・ピロリ（ＨＰ）活性物質、ビスマス
塩、イミダゾール系化合物、キノロン系化合物等があげ
られる。このうち、抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質
が好ましい。抗ヘリコバクター・ピロリ活性物質として
は、例えばペニシリン系抗生物質（例、アモキシシリ
ン、ベンジルペニシリン、ピペラシリン、メシリナム
等）、セフェム系抗生物質（例、セフィキシム、セファ
クロル等）、マクロライド系抗生物質（例、エリスロマ
イシン、クライスロマイシン等）、テトラサイクリン系
抗生物質（例、テトラサイクリン、ミノサイクリン、ス
トレプトマイシン等）、アミノグリコシド系抗生物質
（例、ゲンタマイシン、アミカシン等）、イミペネムな
どがあげられる。好ましくは、ペニシリン系抗生物質、
マクロライド系抗生物質、テトラサイクリン系抗生物
質、イミペネム等であり、さらに好ましくはペニシリン
系抗生物質、マクロライド系抗生物質およびイミペネム
である。この中で、アモキシシリン、イミペネムは低濃
度でＨＰに対して強い抗菌性を示すため好ましく、特に
アモキシシリンが好ましい。ビスマス塩としては、例え
ばビスマス酢酸塩、ビスマスクエン酸塩等があげられ
る。イミダゾール系化合物としては、例えばメトロニダ
ゾール、ミコナゾール等があげられる。キノロン系化合
物としては、例えばオフロキサシン、サイプロキサシン
等があげられる。本発明で用いる抗潰瘍性物質として
は、例えばＨ₂ブロッカー、プロトンポンプ阻害活性物
質などが用いられる。これらは一種または二種以上混合
して用いてもよい。このうちプロトンポンプ阻害活性物
質が好ましい。Ｈ₂ブロッカーとしては、例えばシメチ
ジン、ファモチジン、ラニチジンまたはこれらの誘導体
もしくはこれらの塩などが挙げられる。前記のＨ₂ブロ
ッカーは、例えば米国特許第３９５０３３３号、米国特
許第４２８３４０８号または米国特許第４１２８６５８
号等に記載された方法またはそれに準じた方法により製
造できる。

【０００６】プロトンポンプ阻害活性物質としては例え
ばベンツイミダゾール系化合物等があげられる。ベンツ
イミダゾール系化合物としては、例えば２−〔（ピリジ
ル）−メチルスルフィニルまたは−メチルチオ〕ベンツ
イミダゾールまたはその誘導体およびその塩等が好まし
い。より好ましくは、下記一般式（I）で表される化合
物およびその塩があげられる。

【化３】 〔式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ^bは水素原
子、アルキル基、アシル基、カルボアルコキシ基、カル
バモイル基、アルキルカルバモイル基、ジアルキルカル
バモイル基またはアルキルスルホニル基を、Ｒ^c、Ｒ^e
およびＲ^g は同一または異なって水素原子、アルキル
基、アルコキシ基またはアルコキシアルコキシ基を、Ｒ
^d は水素原子、アルキル基または式 −ＯＲ^f （式中、
Ｒ^f は置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で
表される基を、q は０または１をそれぞれ示す。〕ベン
ツイミダゾール系化合物は、例えば特開昭５２−６２２
７５号公報、特開昭５４−１４１７８３号公報、特開昭
５７−５３４０６号公報、特開昭５８−１３５８８１号
公報、特開昭５８−１９２８８０号公報、特開昭５９−
１８１２７７号公報、特開昭６１−５０９７８号公報、
特開昭６２−１１６５７６号公報、特開昭６２−２７７
３２２号公報、特開昭６２−２５８３２０号公報、特開
昭６２−２５８３１６号公報、特開昭６４−６２７０号
公報、特開昭６４−７９１７７号公報、特開平５−５９
０４３号公報、特開昭６２−１１１９８０号公報、特開
平５−１１７２６８号公報、ヨーロッパ特許公開第１６
６２８７号公報、ヨーロッパ特許公開第５１９３６５号
公報などに記載されている。

【０００７】上記一般式（Ｉ）において、Ａ環が置換さ
れている場合の置換基としては、例えば、ハロゲン原
子、置換されていてもよいアルキル基、置換されていて
もよいシクロアルキル基、置換されていてもよいアルケ
ニル基、置換されていてもよいアルコキシ基、シアノ
基、カルボキシ基、カルボアルコキシ基、カルボアルコ
キシアルキル基、カルバモイル基、カルバモイルアルキ
ル基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、アシル
基、カルバモイルオキシ基、ニトロ基、アシルオキシ
基、アリール基、アリールオキシ基、アルキルチオ基ま
たはアルキルスルフィニル基等が挙げられる。以下、上
記各置換基について説明する。ハロゲン原子としては、
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。この中
で、フッ素、塩素が好ましい。さらにフッ素が特に好ま
しい。置換されていてもよいアルキル基におけるアルキ
ル基としては、炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のも
の（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチ
ル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキ
シル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）が挙げ
られる。この中で炭素数１〜６の直鎖または分枝状のも
のが好ましい。さらに炭素数１〜３の直鎖または分枝状
のものが好ましい。該アルキル基の置換基としては、例
えばハロゲン、ニトロ、アミノ基(アルキル基、アシル
基等を１〜２個置換基として有していてもよい。)、シ
アノ基、ヒドロキシ基、カルボキシ基、アミジノ基、グ
アニジノ基、カルバモイル基などが挙げられる。

【０００８】置換されていてもよいシクロアルキル基に
おけるシクロアルキル基としては、例えば炭素数３〜７
のシクルアルキル基が挙げられる。該シクロアルキル基
の具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが
挙げられる。該シクロアルキル基は置換基を有していて
もよく、該置換基としては、例えばハロゲン、ニトロ、
アミノ基(アルキル基、アシル基等を１〜２個置換基と
して有していてもよい。)、シアノ基、ヒドロキシ基、
カルボキシ基、アミジノ基、グアニジノ基、カルバモイ
ル基などが挙げられる。置換されていてもよいアルケニ
ル基におけるアルケニル基としては、例えば炭素数２〜
１６の直鎖または分枝状アルケニル基がよい。該アルケ
ニル基の具体例としては、例えばアリル (allyl)、ビニ
ル、クロチル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン
−１−イル、２−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセン−
１−イル、２−メチル−２−プロペン−１−イル、３−
メチル−２−ブテン−１−イル等が 挙げられる。この
中で炭素数２〜６の直鎖または分枝状のアルケニル基が
好ましい。さらに炭素数２〜４の直鎖または分枝状のア
ルケニル基が好ましい。該アルケニル基は置換基を有し
ていてもよく、該置換基としては、例えばハロゲン、ニ
トロ、アミノ基(アルキル基、アシル基等を１〜２個置
換基として有していてもよい。)、シアノ基、アミジノ
基、グアニジノ基などの基が挙げられる。 上記アルケニ
ル基は二重結合に関する異性体(Ｅ、Ｚ体)を包含する。
置換されていてもよいアルコキシ基におけるアルコキシ
基としては、 例えば炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙
げられる。該アルコキシ基の具体例としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n
−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブ
トキシ、n−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペント
キシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキ
シ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペントキ
シ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中で炭
素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。さらに炭素数１
〜３のアルコキシ基が特に好ましい。該アルコシキ基は
置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えば
ハロゲン、ニトロ、アミノ基(アルキル基、アシル基等
を１〜２個置換基として有していてもよい。)、アミジ
ノ基、グアニジノ基などの基が挙げられる。

【０００９】上記アルキル基、シクロアルキル基、アル
ケニル基およびアルコキシ基上の置換基のハロゲンとし
ては、例えば塩素、臭素、フッ素、ヨウ素が挙げられ
る。上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基
およびアルコキシ基上の置換基であるアルキルアミノ基
におけるアルキル基としては、例えば炭素数１〜６の直
鎖または分枝状のアルキル基が好ましい。その具体例と
しては、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプ
ロピル、n−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、sec−
ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、n−ヘキシル、イ
ソヘキシルなどが挙げられる。その中で炭素数１〜４の
直鎖または分枝状のアルキル基が特に好ましい。上記ア
ルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアル
コキシ基上の置換基であるアシルアミノ基におけるアシ
ル基としては、 例えば有機カルボン酸から誘導されるア
シル基が挙げられる。この中で炭素数１〜６のアルカノ
イル基が好ましい。その具体例としては、例えばホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイ
ルなどが挙げられる。その中で炭素数１〜４のアルカノ
イル基が特に好ましい。上記アルキル基、シクロアルキ
ル基、アルケニル基およびアルコキシ基上の置換基の数
は１〜６、好ましくは１〜３である。

【００１０】置換されたアルキル基の具体例としては、
例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフ
ルオロメチル、トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、
１−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキ
シエチル、エトキシエチル、１−メトキシエチル、２−
メトキシエチル、２,２−ジメトキシエチル、２,２−ジ
エトキシエチル、２−ジエチルホスホリルエチルなどが
挙げられる。これらの中で、ジフルオロメチル、トリフ
ルオロメチル、ヒドロキシメチルが好ましい。さらにト
リフルオロメチルが特に好ましい。置換されたシクロア
ルキル基の具体例としては、例えば２−アミノシクロプ
ロパン−１−イル、４−ヒドロキシシクロペンタン−１
−イル、２,２−ジフルオロシクロペンタン−１−イル
などが挙げられる。置換されたアルケニル基の具体例と
しては、例えば２,２−ジクロロビニル、３−ヒドロキ
シ−２−プロペン−１−イル、２−メトキシビニルなど
が挙げられる。置換されたアルコキシ基の具体例として
は、例えばジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、２−メトキシエ
トキシ、４−クロロベンジルオキシ、２−(３,４−ジメ
トキシフェニル)エトキシなどが挙げられる。これらの
中でジフルオロメトキシが好ましい。

【００１１】カルボアルコキシ基のアルコキシ基として
は炭素数１〜７のもの（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−ペントキ
シ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシルオキ
シ、ヘプチルオキシ等）が挙げられる。カルボアルコキ
シアルキル基のアルコキシ基としては炭素数１〜４
（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ等）の、アルキル基としては炭素数
１〜４のもの（例、メチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、te
rt−ブチル等）が挙げられ、その例としては、カルボメ
トキシメチル、２−カルボメトキシエチル、２−カルボ
メトキシプロピル、カルボエトキシメチル、２−カルボ
エトキシエチル、１−カルボメトキシプロピル、カルボ
プロポキシメチル、カルボブトキシメチル等が挙げられ
る。カルバモイルアルキル基のアルキル基としては炭素
数１〜４のもの（例、メチル、エチル、n−プロピル、
イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、
tert−ブチル等）が挙げられる。

【００１２】ヒドロキシアルキル基のアルキル基として
は炭素数１〜７のもの（例、メチル、エチル、n−プロ
ピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブ
チル、tert−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネ
オペンチル、ヘキシル、ヘプチル等）が挙げられる。ア
シル基およびアシルオキシ基のアシル基としては、それ
ぞれ炭素数１〜４のアルカノイル基が挙げられ、その例
としては、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、
ブチリル、イソブチリルなどが挙げられる。アリール基
およびアリールオキシ基のアリール基としては炭素数６
〜１２のもの（例、フェニル、ナフチル等）が挙げられ
る。アルキルチオ基およびアルキルスルフィニル基のア
ルキル基としてはそれぞれ炭素数１〜６のもの（例、メ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペン
チル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等）が挙
げられる。置換されたＡ環上の置換基の数は、１〜４が
好ましく、さらに１〜２が特に好ましい。置換基のベン
ゼン環上の位置としては、４位および５位が挙げられ、
そのうち５位が好ましい。Ａ環の好ましい例としては、
ハロゲン原子、置換されていてもよいアルキル基、置換
されていてもよいシクロアルキル基、置換されていても
よいアルケニル基又は置換されていてもよいアルコキシ
基等で置換されていてもよいＡ環である。

【００１３】Ｒ^bで示されるアルキル基としては炭素数
１〜５のもの（例、メチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、te
rt−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチ
ル等）が、アシル基としては炭素数１〜４のもの（例、
炭素数１〜４のアルカノイル基等）が、カルボアルコキ
シ基のアルコキシとしては炭素数１〜４のもの（例、ホ
ルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチ
リル等）が、アルキルカルバモイル基およびジアルキル
カルバモイル基のアルキルとしてはそのアルキルがそれ
ぞれ炭素数１〜４のもの（例、メチル、エチル、n−プ
ロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチル等）が、アルキルスルホニル基の
アルキルとしては上記の炭素数１〜４のものがあげられ
る。Ｒ^bとしては、水素が好ましい。

【００１４】Ｒ^c、Ｒ^e またはＲ^g で示されるアルキル
基としては炭素数１〜１０の直鎖または分枝状のもの
（例、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n
−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、
ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）があげら
れる。この中で、炭素数１〜６の直鎖または分枝状のも
の、特に炭素数１〜３の直鎖または分枝状のものが好ま
しい。Ｒ^c、Ｒ^e またはＲ^g で示されるアルコキシ基と
しては炭素数１〜１０のもの（例、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ｎ−
ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキシ
ルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキシ、ノニルオ
キシ等）があげられる。この中で炭素数１〜６のアルコ
キシ基が好ましい。さらに炭素数１〜３のアルコキシ基
が特に好ましい。Ｒ^c、Ｒ^e またはＲ^g で示されるアル
コキシアルコキシ基のアルコキシとしてはそれぞれ炭素
数１〜４のもの（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、
sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等）があげられる。Ｒ^c
としては水素原子、アルキル基、アルコキシ基が好まし
い。Ｒ^eとしては水素原子、アルキル基、アルコキシ基
が好ましい。Ｒ^gとしては水素原子が好ましい。Ｒ^dで示
されるアルキル基としては炭素数１〜４のもの（例、メ
チル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等）があ
げられる。Ｒ^f で示される置換基を有していてもよい炭
化水素基の炭化水素基としては、炭素数１〜１３の炭化
水素基があげられ、例えば直鎖または分枝状の炭素数１
〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘキシルなど）、炭素数２〜６の
アルケニル基（例、ビニル、アリル、２−ブテニル、メ
チルアリル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペン
テニル、５−ヘキセニルなど）、炭素数２〜６のアルキ
ニル基（例、エチニル、プロパルギル、２−ブチン−１
−イル、３−ブチン−２−イル、１−ペンチン−３−イ
ル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−２−イ
ル、３−ヘキシン−１−イルなど）、炭素数３〜６のシ
クロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、炭素数３〜６
のシクロアルケニル基（例、シクロブテニル、シクロペ
ンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
ど）、炭素数７〜１３のアラルキル基（例、ベンジル、
１−フェネチル、２−フェネチルなど）、炭素数６〜１
０のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）等が挙
げられる。この中で直鎖または分枝状の炭素数１〜６の
アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペンチル、
イソペンチル、ヘキシルなど）が好ましい。さらに直鎖
または分枝状の炭素数１〜４のアルキル基が好ましい。

【００１５】置換基を有する炭化水素基における置換基
としては、例えばＣ_6-10アリール基（例、フェニル、ナ
フチルなど）、アミノ、Ｃ_1-6アルキルアミノ基（例、
メチルアミノ、 エチルアミノ、イソプロピルアミノな
ど）、ジＣ_1-6アルキルアミノ基（例、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノなど）、Ｎ−アラルキル−Ｎ−シク
ロアルキルアミノ（例、Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロヘキ
シルアミノなど）、Ｎ−アラルキル−Ｎ−アルキルアミ
ノ（例、Ｎ−（１−ナフチルメチル）−Ｎ−エチルアミ
ノなど）、アジド、ニトロ、ハロゲン（例、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコ
キシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキ
シなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ基（例、フェノキシ、
ナフチルオキシなど）、Ｃ_1-6アルキルチオ基（例、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオなど）、Ｃ_6-10ア
リールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオな
ど）、シアノ、カルバモイル基、カルボキシル基、Ｃ
_1-4アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニルなど）、Ｃ_7-11アリールオキシ
カルボニル基（例、フェノキシカルボニル、１−ナフチ
ルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカルボニルな
ど）、カルボキシ−Ｃ_1-4アルコキシ基（例、カルボキ
シメトキシ、２−カルボキシエトキシなど）、Ｃ_1-6ア
ルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、イソプロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキ
サノイルなど）、Ｃ_7-11アロイル基（例、ベンゾイル、
１−ナフトイル、２−ナフトイルなど）、Ｃ_6-10アリー
ルスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル、１−ナフチ
ルスルホニル、２−ナフチルスルホニルなど）、Ｃ_1-6
アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エ
チルスルフィニルなど）、Ｃ_6-10アリールスルフィニル
基（例、ベンゼンスルフィニル、１−ナフチルスルフィ
ニル、２−ナフチルスルフィニルなど）、Ｃ_1-6アルキ
ルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホ
ニルなど）、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）
を１〜４個含む５または６員複素環基（例、２−フリ
ル、２−チエニル、４−チアゾリル、４−イミダゾリ
ル、４−ピリジル、１,３,４−チアジアゾール−２−イ
ル、１−メチル−５−テトラゾリルなど）、ヘテロ原子
（例、窒素、酸素、硫黄など）を１〜４個含む５または
６員複素環カルボニル基（例、２−フロイル、２−テノ
イル、ニコチニル、イソニコチニルなど）、ヘテロ原子
（例、窒素、酸素、硫黄など）を１〜４個含む５または
６員複素環チオ基（例、４−ピリジルチオ、２−ピリミ
ジルチオ、１,３,４−チアジアゾール−２−イルチオ、
１−メチル−５−テトラゾリルチオなど）などが挙げら
れ、さらに複素環チオ基はベンゼン環と縮合して２環性
縮合環チオ基（例、２−ベンゾチアゾリルチオ、８−キ
ノリルチオなど）を形成していてもよい。この中でハロ
ゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）、ヒドロ
キシル、Ｃ_1-4アルコキシ基（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシなど）が好ましい。該置換基
の数は１〜５であり、好ましくは１〜３である。

【００１６】Ｒ^dとしては、置換されていてもよいアル
コキシ基および置換されていてもよいアルコキシアルコ
キシ基が好ましい。置換されていてもよいアルコキシ基
のアルコキシ基としては炭素数１〜８のもの（例、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ
−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブ
トキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペント
キシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオキ
シ等）が、置換されていてもよいアルコキシアルコキシ
基のアルコキシ基としてはそれぞれ炭素数１〜４のもの
（例、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキ
シ、tert−ブトキシ等）があげられる。Ｒ^dとしては、
特にハロゲン化されていてもよい炭素数１〜８、好まし
くは炭素数１〜４のアルコキシ基、ハロゲン化されてい
てもよいアルコキシアルコキシ基が好ましい。ハロゲン
化されていてもよいアルコキシ基の好ましい例として
は、例えば、２,２,２−トリフルオロエトキシ、２,２,
３,３,３−ペンタフルオロプロポキシ、１−（トリフル
オロメチル）−２,２,２−トリフルオロエトキシ、２,
２,３,３−テトラフルオロプロポキシ、２,２,３,３,
４,４,４−ヘプタフルオロブトキシ、２,２,３,３,４,
４,５,５−オクタフルオロペントキシ、メトキシなどが
あげられる。ハロゲン化されていてもよいアルコキシア
ルコキシ基の好ましい例としては、例えば３−メトキシ
プロポキシなどがあげられる。q は０が好ましい。

【００１７】本発明で用いられるベンツイミダゾール系
化合物として、さらに具体的には、例えば、一般式（I
I）

【化４】 （式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ¹、Ｒ³および
Ｒ⁴は同一または異なって水素、アルキル基またはアル
コキシ基を、Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素
基を、ｎは０または１をそれぞれ示す）で表される化合
物である。上記一般式（II）において、Ａ環としては、
前記一般式（Ｉ）のＡ環と同様のものがあげられる。

【００１８】Ｒ¹、Ｒ³またはＲ⁴で示されるアルキル基
としては、例えば炭素数１〜１０の直鎖または分枝状の
アルキル基が挙げられる。該アルキル基の具体例として
は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブ
チル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘ
キシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどが挙
げられる。この中で炭素数１〜６の直鎖または分枝状の
アルキル基が好ましい。さらに炭素数１〜３の直鎖また
は分枝状のアルキル基が特に好ましい。

【００１９】Ｒ¹、Ｒ³またはＲ⁴で示されるアルコキシ
基としては、例えば炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙
げられる。該アルコキシ基の具体例としては、例えばメ
トキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、
ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ、ｎ−ペントキシ、イソペントキシ、ネオペン
トキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、オクチルオ
キシ、ノニルオキシ、シクロブトキシ、シクロペントキ
シ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中で炭
素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。さらに炭素数１
〜３のアルコキシ基が特に好ましい。Ｒ²で示される置
換基を有していてもよい炭化水素基としては、前記Ｒ^f
で示されるものと同様のものがあげられる。Ｒ¹は好ま
しくは、炭素数１〜６のアルキル基または炭素数１〜６
のアルコキシ基である。さらに好ましくは炭素数１〜３
のアルキル基である。Ｒ³は好ましくは水素または炭素
数１〜６のアルキル基である。さらに好ましくは水素で
ある。Ｒ²は好ましくは、１）ハロゲン、２）ヒドロキ
シルまたは３）炭素数１〜４のアルコキシ基で置換され
ていてもよい炭素数１〜６のアルキル基である。さらに
好ましくは、１）ハロゲンまたは２）炭素数１〜４のア
ルコキシ基で置換されていてもよい炭素数１〜３のアル
キル基である。Ｒ⁴は好ましくは水素である。

【００２０】本発明で用いられるベンツイミダゾール系
化合物の具体例として、２−〔２−〔３−メチル−４−
(２,２,３,３−テトラフルオロプロポキシ)ピリジル〕
メチルチオ〕ベンツイミダゾール（以下、化合物Ａと称
する）、２−〔２−〔３−メチル−４−(２,２,２−ト
リフルオロエトキシ)ピリジル〕メチルスルフィニル〕
ベンツイミダゾール（ランソプラゾール）、２−〔(２
−ピリジル)メチルスルフィニル〕ベンツイミダゾール
（チモプラゾール）、２−〔２−(３,５−ジメチル−４
−メトキシピリジル)メチルスルフィニル〕−５−メト
キシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール（オメプラゾール）、
２−〔２−〔４−(３−メトキシプロポキシ)−３−メチ
ルピリジル〕メチルスルフィニル〕−１Ｈ−ベンツイミ
ダゾールナトリウム塩、２−〔２−(３,４−ジメトキ
シ)ピリジル〕メチルスルフィニル〕−５−ジフルオロ
メトキシ−１Ｈ−ベンツイミダゾール（パントプラゾー
ル）等が挙げられる。

【００２１】本発明で用いられるベンツイミダゾール系
化合物またはその塩は、例えば上記した公知の日本及び
ヨーロッパ特許公開公報に記載の方法およびそれらに準
じた方法により製造される。ベンツイミダゾール系化合
物の塩は、好ましくは生理学的に受容される塩として用
いられる。生理学的に受容される塩としては、無機塩基
との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩などが
用いられる。用いられる無機塩基としては例えばアルカ
リ金属（例、ナトリウム、カリウムなど）、アルカリ土
類金属（例、カルシウム、マグネシウムなど）などが、
有機塩基としては、例えばトリメチルアミン、トリエチ
ルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエ
チレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、ジシクロヘ
キシルアミンなどが、塩基性アミノ酸としては例えばア
ルギニン、リジンなどが挙げられる。 これらの塩は、自体公知の方法、例えば特開昭６４−７
９１７７号公報及び特開昭５９−１６７５８７号公報等
に記載の方法またはそれに準じた方法により製造され
る。

【００２２】本発明の製剤は、（１）抗菌物質含有消化
管粘膜付着性固型製剤と抗潰瘍性物質との組み合わせ、
（２）抗潰瘍性物質含有消化管粘膜付着性固型製剤と抗
菌物質との組み合わせ、（３）抗菌物質および抗潰瘍性
物質を併せ含有する消化管粘膜付着性固型製剤、および
（４）抗菌物質含有消化管粘膜付着性固型製剤と抗潰瘍
性物質含有消化管粘膜付着性固型製剤との組み合わせと
して用いられる。好ましくは、抗菌物質含有消化管粘膜
付着性固型製剤と抗潰瘍性物質との組み合わせである。
抗菌物質及び（又は）抗潰瘍性物質含有消化管粘膜付着
性固型製剤は、消化管内の任意の特定部位に付着する、
消化管内での滞留時間が長い、及び（又は）吸収部位に
おける薬効成分の吸収を促進させる消化管粘膜付着性固
型製剤であれば、いかなるものでもよい。このような製
剤のマトリックスとして好ましくはポリグリセリン脂肪
酸エステルを含有するマトリックスがあげられ、例え
ば、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび水で粘性を生
じる物質（以下、粘性物質と略記することもある）を配
合してなる消化管粘膜付着性マトリックス等が用いられ
る。このほかに脂質および水で粘性を生じる物質を配合
してなる消化管粘膜付着性マトリックス等も用いられ
る。好ましくは、ポリグリセリン脂肪酸エステルおよび
粘性物質を配合してなる消化管粘膜付着性マトリックス
が用いられる。消化管粘膜付着性マトリックスとして
は、ポリグリセリン脂肪酸エステルまたは脂質を含むマ
トリックスの中に粘性物質が分散しているもの、ポリグ
リセリン脂肪酸エステルまたは脂質を含むマトリックス
が粘性物質で被覆されているものなどが好ましい。該消
化管粘膜付着性マトリックスの融点は、例えば、約３０
〜１２０℃、好ましくは約４０〜１２０℃である。

【００２３】ポリグリセリン脂肪酸エステルとしては、
ポリグリセリンと脂肪酸とのエステルである限り、モノ
エステル、ジエステルおよびポリエステルのいずれでも
よい。ポリグリセリン脂肪酸エステルは、結晶多形性を
示さず、しかも薬効成分との相互作用が殆どないという
特性を有するため、薬効成分と共存する場合、薬効成分
は殆ど失活せず、長期にわたり安定である。ポリグリセ
リンは、「１分子中にｎ個（環状）〜（ｎ＋２）個（直
鎖・分枝状）の水酸基と、（ｎ−１）個（直鎖・分枝
状）〜ｎ個（環状）のエーテル結合を有する多価アルコ
ール」〔“ポリグリセリンエステル”坂本薬品工業株式
会社編集、発行（１９８６年５月２日）第１２頁〕であ
り、直鎖もしくは分枝状のいずれでもよい。例えば下記
式（III）

【化５】 （式中、ｎは重合度を示し、２以上の整数である）で表
される化合物などが使用できる。ｎは、通常、２〜５
０、好ましくは２〜２０、さらに好ましくは２〜１０で
ある。該ポリグリセリンの具体例としては、例えばジグ
リセリン、トリグリセリン、テトラグリセリン、ペンタ
グリセリン、ヘキサグリセリン、ヘプタグリセリン、オ
クタグリセリン、ノナグリセリン、デカグリセリン、ペ
ンタデカグリセリン、エイコサグリセリン、トリアコン
タグリセリンなどが挙げられる。これらのポリグリセリ
ンの中で、例えばテトラグリセリン、ヘキサグリセリ
ン、デカグリセリンなどが繁用される。

【００２４】脂肪酸としては、例えば炭素数８〜４０、
好ましくは１２〜２２の飽和または不飽和脂肪酸などが
挙げられる。該脂肪酸としては、例えばパルミチン酸、
ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、
ミリスチン酸、ラウリン酸、リシノール酸、カプリル
酸、カプリン酸、ベヘン酸などが挙げられる。これらの
脂肪酸の中で、例えばステアリン酸、オレイン酸、ラウ
リン酸、リノール酸、ベヘン酸などが好ましい。ポリグ
リセリン脂肪酸エステルの具体例としては、例えばベヘ
ン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド、カプリル酸モノ（デ
カ）グリセリド、カプリル酸ジ（トリ）グリセリド、カ
プリン酸ジ（トリ）グリセリド、ラウリン酸モノ（テト
ラ）グリセリド、ラウリン酸モノ（ヘキサ）グリセリ
ド、ラウリン酸モノ（デカ）グリセリド、オレイン酸モ
ノ（テトラ）グリセリド、オレイン酸モノ（ヘキサ）グ
リセリド、オレイン酸モノ（デカ）グリセリド、オレイ
ン酸ジ（トリ）グリセリド、オレイン酸ジ（テトラ）グ
リセリド、オレイン酸セスキ（デカ）グリセリド、オレ
イン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、オレイン酸ペンタ
（ヘキサ）グリセリド、オレイン酸デカ（デカ）グリセ
リド、リノール酸モノ（ヘプタ）グリセリド、リノール
酸ジ（トリ）グリセリド、リノール酸ジ（テトラ）グリ
セリド、リノール酸ジ（ヘキサ）グリセリド、ステアリ
ン酸モノ（ジ）グリセリド、ステアリン酸モノ（テト
ラ）グリセリド、ステアリン酸モノ（ヘキサ）グリセリ
ド、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリド、ステアリン
酸トリ（テトラ）グリセリド、ステアリン酸トリ（ヘキ
サ）グリセリド、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリセ
リド、ステアリン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、ステ
アリン酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、ステアリン酸デ
カ（デカ）グリセリド、パルミチン酸モノ（テトラ）グ
リセリド、パルミチン酸モノ（ヘキサ）グリセリド、パ
ルミチン酸モノ（デカ）グリセリド、パルミチン酸トリ
（テトラ）グリセリド、パルミチン酸トリ（ヘキサ）グ
リセリド、パルミチン酸セスキ（ヘキサ）グリセリド、
パルミチン酸ペンタ（テトラ）グリセリド、パルミチン
酸ペンタ（ヘキサ）グリセリド、パルミチン酸デカ（デ
カ）グリセリドなどが挙げられる。好ましいポリグリセ
リン脂肪酸エステルとしては、例えばベヘン酸ヘキサ
（テトラ）グリセリド（例えば、理研ビタミン(株)製、
商品名 ポエムＪ−４６Ｂ，または坂本薬品工業(株)
製、商品名 ＨＢ−３１０など）、ステアリン酸ペンタ
（テトラ）グリセリド（例えば、坂本薬品工業(株)製、
商品名 ＰＳ−３１０など）、ステアリン酸モノ（テト
ラ）グリセリド（例えば、坂本薬品工業(株)製、商品名
ＭＳ−３１０など）、ステアリン酸ペンタ（ヘキサ）
グリセリド（例えば、坂本薬品工業(株)製、商品名 Ｐ
Ｓ−５００など）、ステアリン酸セスキ（ヘキサ）グリ
セリド（例えば、坂本薬品工業(株)製、商品名 ＳＳ−
５００など）、ステアリン酸モノ（デカ）グリセリドま
たはそれらの混合物などが挙げられる。

【００２５】上記したポリグリセリン脂肪酸エステル
は、１種または２種以上の混合物として用いられる。ポ
リグリセリン脂肪酸エステルの分子量は、通常約２００
〜５０００、好ましくは約３００〜２０００、さらに好
ましくは約５００〜２０００である。ポリグリセリン脂
肪酸エステルのＨＬＢ（Hydrophile-lipophile balanc
e; 親水性親油性バランス）は、通常１〜２２、好まし
くは１〜１５、さらに好ましくは２〜９程度である。Ｈ
ＬＢの異なる二種以上のポリグリセリン脂肪酸エステル
を適宜混合して目的とするＨＬＢを調整してもよい。ポ
リグリセリン脂肪酸エステルのＨＬＢを調整すると、薬
効成分の放出性および溶出性をコントロールできる。ポ
リグリセリン脂肪酸エステルは、薬効成分、粘性物質お
よびマトリックスの形態に応じて適宜選択することがで
きるが、常温（約１５℃）で固型のものが使用される。
ポリグリセリン脂肪酸エステルの融点は、例えば約１５
〜８０℃、好ましくは約３０〜７５℃、さらに好ましく
は約４５〜７５℃程度である。２種以上のポリグリセリ
ン脂肪酸エステルを混合物として使用する場合、消化管
粘膜付着性マトリックスが常温で固型である限り、液状
のポリグリセリン脂肪酸エステルと併用してもよい。

【００２６】脂質としては、融点約４０〜１２０℃、好
ましくは約４０〜９０℃のものが用いられる。脂質とし
ては、例えば、炭素数１４〜２２の飽和脂肪酸（例え
ば、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘ
ン酸など）又はその塩（例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩）；炭素数１６〜２２の高級アルコール（例えば、
セチルアルコール、ステアリルアルコールなど）；上記
脂肪酸とのモノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセ
リド（例えば、１−モノステアリン、１−モノパルミチ
ンなど）である脂肪酸グリセリンエステル；油脂類（例
えば、ヒマシ油、綿実油、大豆油、菜種油、牛脂など、
およびこれらの硬化油）；ロウ類（例えば、蜜ロウ、カ
ルナバロウ、鯨ロウなど）；炭化水素類（例えば、パラ
フィン、マイクロクリスタリンワックスなど）、ホスホ
リピッド（例えば、水添レシチンなど）等が挙げられ
る。これらの脂質の中で、例えば油脂類、ロウ類、炭素
数１４〜２２の飽和脂肪酸、炭素数１６〜２２の高級ア
ルコール、炭化水素類等が好ましく、さらに、硬化綿実
油、硬化ヒマシ油、硬化大豆油、カルナバロウ、ステア
リン酸、ステアリルアルコール、マイクロクリスタリン
ワックス等が好ましい。

【００２７】水で粘性を生じる物質（粘性物質）は、水
により粘性が発現し消化管粘膜に対して付着性を示すと
共に、製剤的に許容される物質であれば特に制限されな
い。この中で、水により膨潤し著しく増粘する物質が特
に好ましい。粘性物質としては、例えば、ポリマー、天
然粘性物質などが挙げられる。該ポリマーとしては、２
０℃における該ポリマーの２％水溶液の粘度が、約３〜
５００００cps、好ましくは約１０〜３００００cps、さ
らに好ましくは約１５〜３００００cps を示すものが好
適である。但し、中和により増粘するポリマーの場合に
は、２０℃における０．２％中和液の粘度は、約１００
〜５０００００cps、好ましくは約１００〜２００００
０cps、さらに好ましくは約１５００〜１０００００cps
を示すポリマーが望ましい。

【００２８】上記ポリマーとしては、好ましくは酸性ポ
リマーがあげられ、その例としてはカルボキシル基、ス
ルホ基またはこれらの塩を有するポリマーが挙げられ
る。特に好ましくはカルボキシル基またはその塩を有す
るポリマーである。カルボキシル基またはその塩を有す
るポリマーとしては、例えば、アクリル酸を構成モノマ
ーとするアクリル酸系重合体（共重合体も含む）とその
塩が挙げられる。該塩としては、ナトリウム、カリウム
塩などの一価の金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩
などの二価の金属塩などが挙げられる。アクリル酸系重
合体またはその塩としては、カルボキシル基約５８〜６
３重量％を含み、分子量２０万〜６００万、好ましくは
１００万〜５００万のポリマーが挙げられる。好ましい
アクリル酸系重合体またはその塩には、アクリル酸単独
重合体とその塩も含まれる。このようなポリマーは、局
外規（１９８６年１０月）にカルボキシビニルポリマー
として記載されている。前記ポリマーの具体例として
は、例えば、カーボマー〔商品名：カーボポール（以
下、カーボポールと称する）ザ ビー エフグッドリッ
チ社（The B. F. Goodrich Company）〕９４０，９３
４，９３４Ｐ，９４０，９４１，１３４２（ＮＦ ＸＶ
ＩＩ)など、ハイビスワコー１０３、１０４、１０５
（和光純薬工業株式会社）、ＮＯＶＥＯＮ ＡＡ１〔ザ
ビー エフ グッドリッチ社（The B. F. Goodrich C
ompany）の商品名〕、カルシウムポリカーボフィル（Ｕ
ＳＰＸＸＩＩ）などが挙げられる。

【００２９】天然粘性物質としては、例えば、ムチン、
カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギ
ン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガ
ム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラ
ン、ワキシ−スターチ、スクラルフェート、セルロース
およびその誘導体（例、セルローススルフェート等）な
どが挙げられる。本発明で用いられる粘性物質として
は、アクリル酸系重合体またはその塩が好ましい。これ
らの粘性物質は単独であるいはこれらの二種以上を併用
してよい。粘性物質の使用量は、消化管粘膜付着性マト
リックス中、例えば約０．００５〜９９重量％、好まし
くは、約０．５〜４５重量％、さらに好ましくは約１〜
３０重量％である。例えば、ポリグリセリン脂肪酸エス
テルまたは脂質を含むマトリックス中に粘性物質が分散
している場合、粘性物質は全重量の約０．００５〜９５
重量％、好ましくは約０．５〜３０重量％、さらに好ま
しくは約５〜２５重量％であり、マトリックスが粘性物
質で被覆される場合、全重量の約０．００５〜９５重量
％、好ましくは約０．５〜３０重量％、さらに好ましく
は約５〜２５重量％である。消化管粘膜付着性マトリッ
クスとして、例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステルに
粘性物質を配合してなる消化管粘膜付着性マトリックス
または脂質に粘性物質を配合してなる消化管粘膜付着性
マトリックスなどが用いられる場合、ポリグリセリン脂
肪酸エステルおよび脂質の使用量は、重量換算で、固型
製剤中の薬効成分に対してそれぞれ約０．００１〜１０
０００倍、好ましくは約０．００１〜５０倍である。さ
らに、前記ポリグリセリン脂肪酸エステルを含むマトリ
ックスに、脂質を含有させてもよい。脂質としては、製
剤上許容しうる水不溶性物質であり、かつ薬効成分の溶
出速度を調整する作用を有するものが用いられ、例え
ば、前記した脂質が挙げられる。脂質とポリグリセリン
脂肪酸エステルとを併用する場合、脂質の使用量は、消
化管粘膜への付着性が損われない範囲であればよく、例
えば、重量換算で、薬効成分に対して約０．０１〜１０
０倍、好ましくは約１〜２０倍である。

【００３０】前記の消化管粘膜付着性固型製剤には、薬
効成分の吸収を促進させるために有機酸を適量併用して
もよい。有機酸としては、例えば酒石酸、クエン酸、コ
ハク酸、アスコルビン酸などが用いられる。さらに、前
記の固型製剤には特に支障のない限り、固型医薬製剤
（例、細粒剤、顆粒剤等）の製造に用いられる慣用の添
加剤を使用してもよい。添加剤としては、例えば、乳
糖、コーンスターチ、タルク、結晶セルロース（アビセ
ルなど）、粉糖、ステアリン酸マグネシウム、マンニト
ール、軽質無水ケイ酸、炭酸マグネシウム、炭酸カルシ
ウム、Ｌ−システインなどの賦形剤；澱粉、ショ糖、ゼ
ラチン、アラビアゴム粉末、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、プ
ルラン、デキストリンなどの結合剤；カルボキシメチル
セルロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、クロスカルメロースナトリウムなどの崩壊
剤；アルキル硫酸ナトリウムなどのアニオン系界面活性
剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポ
リオキシエチレン脂肪酸エステルおよびポリオキシエチ
レンヒマシ油誘導体等の非イオン系界面活性剤などの界
面活性剤；水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水
酸化アルミニウム、硫酸アルミニウム、メタケイ酸アル
ミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、
スクラルファートなどの制酸剤や粘膜保護剤；着色剤；
矯味剤；吸着剤；防腐剤；湿潤剤；帯電防止剤、崩壊延
長剤などが挙げられる。これらの添加剤の添加量は、粘
膜に対する付着性を損わない範囲で適宜選択される。

【００３１】前記ポリグリセリン脂肪酸エステルまたは
脂質を含むマトリックスの中に粘性物質が分散している
消化管粘膜付着性固型製剤としては、ポリグリセリン脂
肪酸エステルまたは脂質、粘性物質および薬効成分が固
型製剤中に分散していればよい。分散方法は自体公知の
方法が採用される。前記消化管粘膜付着性固型製剤の製
造方法としては自体公知の方法が採用される。例えばポ
リグリセリン脂肪酸エステルまたは脂質を融点以上に加
熱して溶融し、粘性物質及び薬効成分を同時にまたは別
々に添加して分散させた後、冷却する方法が挙げられ
る。加熱温度は、例えば、約４０〜１５０℃、好ましく
は約５０〜１１０℃、より好ましくは約５０〜９０℃で
ある。上記の方法は慣用の造粒機などを用いればよく、
例えば、噴霧冷却、例えばスプレーチリングなどにより
球形の固型剤（例、細粒剤）とするのが好ましい。スプ
レーチリングは、例えば１０〜６０００回転／分、好ま
しくは９００〜６０００回転／分、より好ましくは１０
００〜３０００回転／分の高速回転ディスク上に一定流
速で、溶融したポリグリセリン脂肪酸エステルまたは脂
質中に粘性物質及び薬効成分が分散した混合物を滴下す
る等により行うことができる。回転ディスクとしては、
例えば、直径５〜１００cm、好ましくは１０〜２０cmの
平滑円盤、例えばアルミニウム製円盤などが使用でき
る。また、溶融した前記混合物の滴下速度は、所望する
粒径に応じて選択できるが、通常、約２〜２００ｇ／
分、好ましくは約５〜１００ｇ／分である。このように
して得られた粒状物は、より真球に近いため、後工程で
のコーティング時に、均一なコーティング被膜を効率よ
く形成できる。

【００３２】上記方法以外に、例えばポリグリセリン脂
肪酸エステルまたは脂質、粘性物質および薬効成分を練
合などにより分散して造粒することにより調製する方法
を採用してもよい。この際使用する溶媒としては、慣用
の溶媒（例、メタノール、アセトニトリル、クロロホル
ム等）が挙げられる。さらに、例えば溶融造粒法を用い
て消化管粘膜付着性固型製剤を製造してもよい。溶融造
粒法としては、ポリグリセリン脂肪酸エステルまたは脂
質を、それらの融点近傍、例えば該融点から約５℃下ま
わる温度範囲で加熱溶融し、上記スプレーチリングなど
の造粒工程に付し、細粒とし、これと粘性物質および薬
効成分を所望の温度で加熱しながら浮遊させて消化管粘
膜付着性マトリックスとする方法等が挙げられる。この
場合には、薬効成分に対する熱の作用を抑制できるの
で、薬効成分がペプタイドやタンパク質などであって
も、その成分の失活を抑制しながら固型製剤を容易に得
ることができる。前記の、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ルまたは脂質を含むマトリックスが粘性物質で被覆され
ている消化管粘膜付着性固型製剤は、該固型製剤が粘性
物質、好ましくは少なくとも粘性物質を含有するコーテ
ィング剤で被覆されていればよい。コーティング剤は、
前記粘性物質に加えて、前記ポリグリセリン脂肪酸エス
テル、前記脂質および水不溶性ポリマーの少なくとも１
つの成分を含んでいてもよい。この場合、前記の固型製
剤中の成分に対して相溶性に乏しいか、相溶しない粘性
物質を用いると、粘性物質が分散した被膜で固型製剤を
被覆できる。さらにコーティング剤は、添加剤を含有し
ていてもよい。

【００３３】水不溶性ポリマーとしては、例えば、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースフタレート（日局１
１）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート
サクシネート（信越化学工業(株)製、カルボキシメチル
エチルセルロース（フロイント産業製，ＣＭＥＣ，局外
規１９８６）、セルロースアセテートトリメリテート
（イーストマン（Eastman）社製）、セルロースアセテ
ートフタレート（日局１１）、エチルセルロース（旭化
成(株)製、ＦＭＣ）、アミノアルキルメタアクリレート
コポリマー〔レーム ファルマ社製、商品名 オイドラ
ギット（Eudragit）Ｅ１００〕、アミノアルキルメタク
リレートコポリマー（レーム ファルマ社製、商品名
オイドラギットＲＳ，ＲＮ１００Ｌ、ＲＳＰＭＬ，ＲＮ
１００，ＲＳＰＭ）、メタクリル酸コポリマーＬ（レー
ム ファルマ社製、商品名 オイドラギットＬ１０
０）、メタクリル酸コポリマーＬ−Ｄ（レーム ファル
マ社製、商品名 オイドラギットＬ−３０−Ｄ−５
５）、メタクリル酸コポリマーＳ（レーム ファルマ社
製、商品名 オイドラギットＳ−１００）、ポリビニル
アセテートフタレート〔カラルコン（COLORCON）社
製〕、商品名 オイドラギットＮＥ３０−Ｄ（レーム
ファルマ社製）などが挙げられる。これらの水不溶性ポ
リマーは、１種またはこれらの２種以上が用いられる。

【００３４】コーティング剤中の粘性物質の使用量は、
コーティング剤中の固型分全体の約０．００５〜１００
重量％、好ましくは約０．０５〜９５重量％、さらに好
ましくは約０．０５〜３０重量％、より好ましくは約１
〜１０重量％である。また、コーティング剤として、ポ
リグリセリン脂肪酸エステル、脂質および水不溶性ポリ
マーの少なくとも１つの成分と粘性物質とを併用する場
合、粘性物質は、コーティング剤中の固型分全体に対し
て約０．００５〜９５重量％、好ましくは約０．５〜３
０重量％、さらに好ましくは約５〜２５重量％である。
さらに、コーティング剤において、ポリグリセリン脂肪
酸エステル、脂質および水不溶性ポリマーから選択され
た二種以上の成分を併用してもよく、この場合、ポリグ
リセリン脂肪酸エステル及び／又は脂質の総量１重量部
に対して、他の成分は約０．０００１〜１０００重量
部、好ましくは約０．０１〜１００重量部、より好まし
くは約０．０１〜１０重量部である。

【００３５】コーティング剤の被覆量は、固型製剤の種
類、所望する粘膜に対する付着性などに応じて選択でき
る。固型製剤に対するコーティング量は、例えば錠剤で
は０．１〜３０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％
程度であり、丸剤、顆粒剤では０．１〜５０重量％、好
ましくは１〜２０重量％程度であり、細粒剤では０．１
〜１００重量％、好ましくは１〜５０重量％程度であ
る。被覆に際しては、必要に応じて、一般的に用いられ
る前記添加剤をコーティング剤に添加して被覆してもよ
く、コーティング剤と、前記添加剤をそれぞれ別々に用
いて被覆してもよい。添加剤の使用量は、例えばコーテ
ィング剤の固型分に対して約０．１〜７０重量％、好ま
しくは約１〜５０重量％、より好ましくは約２０〜５０
重量％である。被覆方法としては、自体公知の方法、例
えば、パンコーティング法、流動コーティング法、転動
コーティング法などが採用できる。コーティング剤が、
水または有機溶媒を含む溶液または分散液である場合に
は、スプレーコーティング法も採用できる。前記水また
は有機溶媒の使用量は、例えば約２５〜９９重量％であ
る。有機溶媒の種類は特に制限されず、例えばメタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコー
ル類；アセトン等のケトン類；クロロホルム、ジクロロ
メタン、トリクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類な
どが使用できる。

【００３６】コーティング剤において、ポリグリセリン
脂肪酸エステル及び／又は脂質を用いる場合、ポリグリ
セリン脂肪酸エステル及び／又は脂質と、必要に応じて
その他の添加剤とを加熱溶融して混合し、水と混和して
乳化した後、固型製剤の表面に噴霧し、乾燥することに
より、被覆製剤としてもよい。また、コーティングパン
のような装置内で、温風により予熱した固型製剤に、コ
ーティング剤を投入して溶融、展延させることにより被
覆製剤としてもよい。固型製剤は、通常約２５〜６０
℃、好ましくは約２５〜４０℃で被覆する。被覆に要す
る時間は、コーティング方法、コーティング剤の特性や
使用量、固型製剤の特性などを考慮して適宜選択でき
る。消化管粘膜付着性固型製剤において、消化管内で前
記粘性物質による粘膜付着性が確保される限り、必要に
応じて、さらに、消化管粘膜付着性固型製剤は慣用の胃
溶解性または水溶性被膜等で被覆されていてもよい。

【００３７】消化管粘膜付着性固型製剤の形態として
は、例えば細粒剤、顆粒剤、丸剤、前記細粒剤または顆
粒剤を打錠した錠剤、カプセル内に前記細粒剤や顆粒剤
を充填したカプセル剤の形態などで挙げられる。このう
ち、細粒剤、顆粒剤が好ましい。細粒剤の粒径分布は、
例えば、１０〜５００μm の粒子７５重量％以上、５０
０μm 以上の粒子５重量％以下、１０μm 以下の粒子１
０重量％以下である。好ましい細粒剤の粒径分布は、１
０５〜５００μm の粒子７５重量％以上、５００μm 以
上の粒子５重量以下、７４μm 以下の粒子１０重量％以
下である。顆粒剤の粒径分布は、例えば、５００〜１４
１０μm の粒子９０重量％以上、１７７μm 以下の粒子
５重量％以下である。

【００３８】本発明の併用療法用製剤は、抗菌物質およ
び抗潰瘍性物質の少なくとも一方の成分が、消化管粘膜
付着性固型製剤であればよい。例えば、１）抗菌物質の
みが消化管粘膜付着性固型製剤である、２）抗潰瘍性物
質のみが消化管粘膜付着性固型製剤である、３）抗菌物
質および抗潰瘍性物質の両者が同時に、もしくは別々に
消化管粘膜付着性固型製剤である場合等があげられる。
好ましくは、抗菌物質のみが消化管粘膜付着性固型製剤
である場合である。一方の薬効成分が消化管粘膜付着性
固型製剤の場合、他方は、薬理学的に許容され得る担体
または賦形剤と混合して医薬組成物、例えば、有効成分
を自体公知の方法によって造粒したもの（例、錠剤、顆
粒、細粒、カプセル剤等）、有効成分をあらかじめ水溶
液としたもの、有効成分を凍結乾燥することによって固
型状の混合物としたもの、有効成分の水溶液としたもの
を凍結乾燥することによって固型状としたもの、有効成
分を油中に分散させたもの、有効成分をシロップに分散
させたものなどとして用いる。各成分を別個の製剤とし
たセット（キット）としてもよい。

【００３９】本発明の併用療法用製剤は、通常、これら
の有効成分を薬理学的に許容され得る担体もしくは賦形
剤と混合してなる医薬組成物として経口または非経口的
に用いられる。本発明の併用療法用製剤としては、上記
の有効成分を、公知の製剤学的製造法に準じ、所望によ
り製剤学的に許容され得る希釈剤、賦形剤などを用い、
混合して一剤とする、それぞれの有効成分を別途、所望
により製剤学的に許容され得る希釈剤、賦形剤などを用
い各製剤とする、またはそれぞれ別途製剤化したものを
セットとしてもよい。例えば（１）抗菌物質含有消化管
粘膜付着性固型製剤と抗潰瘍性物質とを組み合わせた併
用療法用セット、（２）抗潰瘍性物質含有消化管粘膜付
着性固型製剤と抗菌物質とを組み合わせた併用療法用セ
ット、（３）抗菌物質および抗潰瘍性物質を併せ含有す
る消化管粘膜付着性固型製剤を組み合わせた併用療法用
セット、および（４）抗菌物質含有消化管粘膜付着性固
型製剤と抗潰瘍性物質含有消化管粘膜付着性固型製剤と
を組み合わせた併用療法用セットとして用いられる。別
途製剤化した場合、これらを別々に、同時に、または時
間差をおいて、同一対象に対して同一経路または異なっ
た経路で投与してもよい。

【００４０】本発明の併用療法用製剤中における抗菌物
質、抗潰瘍性物質の含量は調剤により適宜選択されれば
よいが、例えば抗菌物質は、約０．１〜９５重量％、好
ましくは約１〜９５重量％、さらに好ましくは約１０〜
９０重量％である。また抗潰瘍剤は、約０．１〜９５重
量％、好ましくは約１〜９５重量％、さらに好ましくは
約１０〜９０重量％である。使用する抗菌物質は、抗潰
瘍性物質との個々の組み合わせによって異なるが、例え
ば、抗潰瘍性物質の約０．００１〜１００倍（重量
比）、好ましくは、約０．００５〜１５倍（重量比）で
ある。

【００４１】経口投与のための組成物としては例えば錠
剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳
剤、懸濁剤などが挙げられる。かかる組成物は自体公知
の方法によつて製造され、担体もしくは賦形剤として、
乳糖、でんぷん、ショ糖、ステアリン酸マグネシウムな
どが用いられる。非経口投与のための組成物としては、
例えば坐剤、外用剤などとすることができる。 坐剤としては例えば、直腸坐剤、膣坐剤等が挙げられ、
外用剤としては例えば軟膏剤（クリームを含む）、膣投
与製剤、経鼻投与製剤、経皮製剤等が挙げられる。たと
えば坐剤とするには、自体公知の方法にしたがい、本発
明の組成物を油性または水性の固状、半固状あるいは液
状の坐剤とすることができる。

【００４２】本発明の併用療法用製剤は、ヘリコバクタ
ー・ピロリを保持する哺乳動物（例えばネコ，イヌ，ウ
シ，ウマ，ヤギ，サル，ヒト等）の治療に有用であり、
これら動物の保持するヘリコバクター・ピロリの除菌に
著効を奏する。かかる対象疾患としては、例えば、胃炎
または消化性潰瘍などが挙げられる。このうち消化性潰
瘍の治療に特に有効である。

【００４３】本発明の併用療法用製剤は低毒性であり、
ヒトを含む哺乳動物に経口的または非経口的に投与する
ことができる。なお、所望により前記したと同様に薬理
学的、製剤学的に許容され得る添加剤（例えば、希釈
剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、安定化剤など）
を混合またはこれらを用いて製剤化したものを使用する
こともできる。本発明の併用療法用製剤の投与量は剤
形、投与方法、あるいは使用する薬効成分の種類等によ
っても異なる。本発明では、抗菌物質を通常使用量以
下、２分の１から１０分の１程度に減量できる。例えば
ヒト成人には抗菌物質および抗潰瘍性物質をそれぞれ１
日当たり約０.２〜１０mg/kgおよび約０.０５〜４０mg
／kg投与するのが好ましい。さらに好ましくは、１日当
たり抗菌物質量として、約０.３〜６mg／kgが、また抗
潰瘍性物質としては、約０.１〜１５mg／kgである。

【００４４】本発明の併用療法用製剤においては、抗菌
物質と抗潰瘍性物質とが別途製剤化したものを同時に同
一対象に投与することができ、また、時間差をおいて同
一対象に例えば患者の症状に応じ抗菌物質、抗潰瘍性物
質の順にあるいは逆の順序で投与することができる。各
成分の投与回数は異なっていてもよい。

【００４５】

【実施例】以下に、参考例、実施例および実験例を示
す。 参考例１ 抗ヘリコバクター・ピロリ活性の in vitro 測定法 （方法）２倍階段希釈した被検抗生物質溶液２mlをシャ
ーレに入れ、さらに、約５０℃に加温して溶解した７w/
w％ウマ血液添加ブルセラ寒天１８mlを加え均一に撹拌
して室温で固化させ、測定用寒天平板を作成した。次い
で１０⁶ＣＦＵ／mlの菌液５μl を接種したのち、Campy
Pak^TM（ＢＢＬ社、米国）と含水脱脂綿とを入れたガス
パックジャー中で微好気下、３７℃で４日間培養した。
ここで抗生物質としてはベンジルペニシリン、アモキシ
シリン、ピペラシリン、メシリナム、イミペネム、エリ
スロマイシン、テトラサイクリンおよびストレプトマイ
シンを用いた。菌株としては（１）ヘリコバクター・ピ
ロリ ＮＣＴＣ １１６３７、（２）ヘリコバクター・
ピロリ ＮＣＴＣ １１９１６および（３）ヘリコバク
ター・ピロリ ＣＰＹ ４３３を各々用いた。抗菌活性
は、肉眼的に菌の発育を認めない抗生物質の最小濃度に
より判定した。（結果）上記の測定法により、ベンジル
ペニシリン、アモキシシリン、ピペラシリン、メシリナ
ム、イミペネム、エリスロマイシン、テトラサイクリン
およびストレプトマイシンは、１．０μg／ml以下の濃
度では前記３種のいずれの菌株の発育も認められず、強
い抗菌活性を示した。

【００４６】参考例２ 化合物Ａ含有消化管粘膜付着性固型製剤の製造 ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（坂本薬品(株)
製、商品名 ＨＢ−３１０）１２ｇを８５℃に加熱溶融
し、化合物Ａ ４ｇおよびアクリル酸系重合体（和光純
薬(株)、ハイビスワコー１０４）４ｇを添加し、８０℃
に保って１５分間撹拌し分散させた。溶融混合物を、１
５００rpm で回転している直径１５cmのアルミニウム製
デイスクに１０ｇ／分の速度で滴下することにより３０
メッシュの篩を通過し、かつ８０メッシュの篩を通過し
ない（以下、３０／８０メッシュと略記する）球状の細
粒剤が得られた。

【００４７】参考例３ ＡＭＯＸ含有消化管粘膜付着性固型製剤の製造 ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（坂本薬品(株)
製、商品名 ＨＢ−３１０）７５ｇを７４℃に加熱溶融
し、ＡＭＯＸ １０ｇおよびアクリル酸系重合体（和光
純薬(株)、ハイビスワコー１０４）１５ｇを添加し、７
４℃に保って１５分間撹拌し分散させた。溶融混合物
を、２４００rpm で回転している直径１５cmのアルミニ
ウム製デイスクに１０ｇ／分の速度で滴下することによ
り３０／８０メッシュの球状の細粒剤が得られた。ヒト
あるいは動物への経口投与用として上記細粒剤１００mg
を４号カプセルに充填して、カプセル剤を作成した。

【００４８】参考例４ 化合物Ａ含有消化管粘膜付着性固型製剤の製造 ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（坂本薬品(株)
製、商品名 ＨＢ−３１０）２７．５ｇを８５℃に加熱
溶融し、化合物Ａ ８ｇ、アクリル酸系重合体（和光純
薬(株)、ハイビスワコー１０４）７．５ｇおよび酒石酸
１０ｇを添加し、８０℃に保って１５分間撹拌し分散
させた。溶融混合物を、２４００rpm で回転している直
径１５cmのアルミニウム製デイスクに１０ｇ／分の速度
で滴下することにより３０／８０メッシュの球状の細粒
剤が得られた。

【００４９】実施例１ 化合物ＡおよびＡＭＯＸ含有消化管粘膜付着性固型製剤
の製造 ベヘン酸ヘキサ（テトラ）グリセリド（坂本薬品(株)
製、商品名 ＨＢ−３１０）６５ｇを７４℃に加熱溶融
したものに、化合物Ａ １５ｇ、ＡＭＯＸ ５ｇおよび
アクリル酸系重合体（和光純薬(株)、ハイビスワコー１
０４）１５ｇを添加し、７４℃に保って１５分間撹拌し
各成分を分散させた。溶融混合物を、２４００rpm で回
転している直径１５cmのアルミニウム製デイスクに１０
ｇ／分の速度で滴下することにより化合物ＡおよびＡＭ
ＯＸを含む３０／８０メッシュの球状の細粒剤が得られ
た。

【００５０】実施例２ ＡＭＯＸ含有消化管粘膜付着性固型製剤と化合物Ａ含有
消化管粘膜付着性固型製剤との併用療法用製剤の製造 参考例２で得られた化合物Ａ含有消化管粘膜付着性固型
製剤 ５０mgおよび参考例３で得られたＡＭＯＸ含有消
化管粘膜付着性固型製剤 １００mgを３号カプセルに充
填し、カプセル剤が得られた。

【００５１】実施例３ ＡＭＯＸ含有消化管粘膜付着性固型製剤と化合物Ａとの
併用療法用製剤の調製 流動層造粒機（パウレック、ＦＤ−３５）を用いて、以
下の方法により化合物Ａ含有顆粒が得られた。化合物Ａ
１０mgを含む水分散液を、乳糖 ７２mgおよびコーン
スターチ １８mgからなる粉末にスプレーし、さらにヒ
ドロキシプロピルセルロース ４mgを含む水溶液をスプ
レーし、造粒、乾燥、整粒し、化合物Ａ含有顆粒が得ら
れた。得られた化合物Ａ含有顆粒１００mgおよび参考例
３で得られたＡＭＯＸ含有消化管粘膜付着性固型製剤１
００mgを３号カプセルに充填してカプセル剤とした。

【００５２】実施例４ ＡＭＯＸ含有消化管粘膜付着性固型製剤とランソプラゾ
ールとの併用療法用製剤の調製 １）ランソプラゾール含有腸溶性顆粒の製造 下記処方に従い、公知の転動造粒法により、ランソプラ
ゾール含有腸溶性顆粒を製造した。 (mg) ランソプラゾール 30.0 炭酸マグネシウム 22.4 ノンパレル 110.0 トウモロコシ澱粉 36.4 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（L-HPC-31） 40.0 ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-L） 1.4 メタアクリル酸コポリマーＬＤ（Eudragit L30D-55） 44.6 タルク 14.0 ポリエチレングリコール６０００ 4.4 酸化チタン 4.4 ポリソルベート８０（Rheodol TW-0120） ２．０ 軽質無水ケイ酸 ０．６ 精糖白糖 59.8 合 計 370.0 ランソプラゾール、炭酸マグネシウム、精糖白糖、トウ
モロコシ澱粉および低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース（L-HPC-31）を混和して、散布剤を調整した。ノン
パレル（商品名、ショ糖７５重量部をコーンスターチ２
５重量部で自体公知の方法で被覆した糖核、２０〜２８
メッシュ，フロイント産業製）を、遠心流動型造粒装置
（ＣＦ−１０００Ｓ，フロイント社製）に入れ、ヒドロ
キシプロピルセルロース（HPC-L）水溶液を噴霧しなが
ら上記散布剤で被覆した後、約４０℃、約１８時間真空
乾燥し、篩過した。得られた顆粒を流動層コーティング
機（Flo-コーター FLO-60，フロイント社製）に入れ、
ポリエチレングリコール６０００、タルク、酸化チタン
およびポリソルベート８０（レオドール（Rheodol）TW-
0120）含有の腸溶性オイドラギット（Eudragit）L30D-5
5（メタアクリル酸コポリマーＬＤ，レームファルマ社
製）懸濁液を噴霧して被覆した後、篩過し、約４２℃、
約１８時間真空乾燥し、腸溶性顆粒を得た。該顆粒とタ
ルクおよび軽質無水ケイ酸を混合し、ランソプラゾール
含有腸溶性顆粒を得た。２）上記１）で得られたランソ
プラゾール含有顆粒３７０mgおよび参考例３で得られた
ＡＭＯＸ含有消化管粘膜付着性固型製剤１００mgを０号
カプセルに充填してカプセル剤とした。

【００５３】実験例１ ＡＭＯＸ含有消化管粘膜付着性固型製剤と化合物Ａとの
相乗効果 ３０時間絶食させたＣrj：ＩＣＲマウス（一群４匹）に
ヘリコバクター・ピロリ ＣＰＹ ４３３を経口胃内感
染させ（１０^7.3菌数／マウス）、１３日後に、参考
例３で得られたＡＭＯＸ含有消化管粘膜付着性固型製剤
（〔表１〕中、単剤と略記）、および参考例３で得
られたＡＭＯＸ含有消化管粘膜付着性固型製剤と化合物
Ａを含む０．５％メチルセルロース懸濁液（〔表１〕
中、併用剤と略記）を、各々ＡＭＯＸとして５０mg／
kg、化合物Ａとして３０mg／kgずつとなるように経口投
与した。投与６、１６、２４および４８時間後に胃を摘
出し、胃壁破砕物および胃洗浄液を各々ＨＰの選択分離
培地に接種して微好気下に４日間培養後、生菌数を測定
して除菌率（陰性マウス／全マウス）を求めた。結果を
〔表１〕に示す。ここで胃内においてＨＰが陰性となっ
たマウスの匹数を除菌率として示した。

【表１】 ＡＭＯＸ含有消化管粘膜付着性固型製剤と化合物Ａとの
併用療法用製剤を投与した場合、投与１６時間後には全
てのマウスが陰性となったが、ＡＭＯＸ含有消化管粘膜
付着性固型製剤の単剤投与では半数が胃壁においてＨＰ
陽性であった。

【００５４】実験例２ ＡＭＯＸ含有消化管粘膜付着性固型製剤と化合物Ａとの
相乗効果 蒸留水にメチルセルロースを０.５重量％になるよう懸
濁し、該懸濁液１mlにＡＭＯＸ ０.０４５mgおよび化
合物Ａ ４.５mgを添加し、混合メチルセルロース懸濁
液とした。実験例１と同様の方法により、３０時間絶食
させたＣrj：ＩＣＲマウス（一群５〜６匹）にヘリコバ
クター・ピロリ ＣＰＹ ４３３を感染させ、１３日後
から、上記ＡＭＯＸと化合物Ａとの混合メチルセルロ
ース懸濁液（〔表２〕中、懸濁液と略記）、および
参考例３で得られたＡＭＯＸ含有消化管粘膜付着性固型
製剤と化合物Ａを含む０.５％メチルセルロース懸濁液
（〔表２〕中、AMOXと化合物Ａとの併用製剤と略記）
を、ＡＭＯＸが０mg／kgまたは０.３mg／kg、化合物Ａ
が３０mg／kgとなるように各々７日間連日経口投与し
た。最終投与２０時間後に胃を摘出し、胃壁破砕物およ
び胃洗浄液について実験例１と同様の手法により除菌率
を求めた。結果を〔表２〕に示す。

【表２】 ＡＭＯＸと化合物Ａとの混合メチルセルロース懸濁液を
投与したのに比べて、ＡＭＯＸ含有消化管粘膜付着性固
型製剤と化合物Ａとの併用療法用製剤を投与した方が、
マウスにおいてより強い抗ＨＰ活性が認められた。

【００５５】

【発明の効果】本発明の併用療法用製剤は、消化管粘膜
に付着するため消化管内での滞留時間が長く、薬効成分
の薬理活性を持続させることができ、抗ヘリコバクター
・ピロリ活性抗生物質および抗潰瘍性物質の各薬効が相
乗的に増強され、薬効成分、特に抗ＨＰ活性抗生物質の
投与量はきわめて微量ですみ、副作用が少ない。また、
本剤は強い抗ＨＰ活性を示す抗潰瘍剤としても有用であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/43 ＡＤＺ 9454−4Ｃ 31/435 9454−4Ｃ 31/44 ＡＣＬ 9454−4Ｃ 31/535 9454−4Ｃ 45/08 // Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】抗菌物質および抗潰瘍性物質を、その少な
   くとも一方を消化管粘膜付着性固型製剤として組み合わ
   せてなる併用療法用製剤。
2. 【請求項２】抗菌物質が抗ヘリコバクター・ピロリ活性
   物質である請求項１記載の併用療法用製剤。
3. 【請求項３】消化管粘膜付着性固型製剤が、ポリグリセ
   リン脂肪酸エステルを含むマトリックスを含有してなる
   請求項１記載の併用療法用製剤。
4. 【請求項４】消化管粘膜付着性固型製剤が抗菌物質を含
   有してなる請求項１記載の併用療法用製剤。
5. 【請求項５】抗菌物質がペニシリン系抗生物質である請
   求項１記載の併用療法用製剤。
6. 【請求項６】抗菌物質がマクロライド系抗生物質である
   請求項１記載の併用療法用製剤。
7. 【請求項７】ペニシリン系抗生物質がアモキシシリンで
   ある請求項５記載の併用療法用製剤。
8. 【請求項８】抗潰瘍性物質がプロトンポンプ阻害活性物
   質である請求項１記載の併用療法用製剤。
9. 【請求項９】プロトンポンプ阻害活性物質が一般式 【化１】 （式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ¹、Ｒ³および
   Ｒ⁴は同一または異なって水素、アルキル基またはアル
   コキシ基を、Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素
   基を、ｎは０または１をそれぞれ示す）で表される化合
   物またはその塩である請求項８記載の併用療法用製剤。
10. 【請求項１０】消化管粘膜付着性固型製剤が、水で粘性
    を生じる物質を含有してなる請求項３記載の併用療法用
    製剤。
11. 【請求項１１】水で粘性を生じる物質が消化管粘膜付着
    性固型製剤の中に分散してなる請求項１０記載の併用療
    法用製剤。
12. 【請求項１２】水で粘性を生じる物質が消化管粘膜付着
    性固型製剤を被覆してなる請求項１０記載の併用療法用
    製剤。
13. 【請求項１３】水で粘性を生じる物質がアクリル酸系重
    合体またはその塩である請求項１０記載の併用療法用製
    剤。
14. 【請求項１４】抗菌物質および抗潰瘍性物質を、その少
    なくとも一方を消化管粘膜付着性固型製剤として組み合
    わせてなる併用療法用セット。