JPH07145191A - ガラクトシルホスフォネート誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 は、水素原子、アシル基であり、Ｒ2 は水
素原子、アシル基もしくはＲ1とＲ2が一緒になってフェ
ニルメチレン基を示し、Ｒ3 は、水素原子、低級アルキ
ル基、アシル基であり、Ｒ4 は、水素原子、低級アルキ
ル基、アシル基もしくはＲ3とＲ4が一緒になってジメチ
ルメチレン基を示し、Ｒ5 は水素原子、低級アルキル基
であり、Ｒ6 は、水素原子、アシル基であり、Ｒ7 は、
水素原子、アシル基もしくはＲ6とＲ7が一緒になってジ
メチルメチレン基を示し、Ｒ8 は、水素原子、アシル
基、ベンゾイル基であり、Ｒ9 は、水素原子、アシル
基、ベンゾイル基を示す）で表されるガラクトシルホス
フォネート誘導体又はその製薬上許容しうる塩。 【効果】本発明化合物及びその製薬上許容しうる塩は、
シアル酸含有及びフコース含有糖鎖の生合成を阻害す
る、更に詳しくはシアル酸転移酵素とＣＭＰ−シアル酸
の反応を阻害することにより炎症反応の予防及び治療に
有効である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なガラクトシルホ
スフォネート誘導体及びその合成中間体に関する。更に
詳しくは、炎症反応の予防及び治療を目的とするシアル
酸含有及びフコース含有糖鎖の生合成を阻害する新規な
ガラクトシルホスフォネート誘導体及びその合成中間体
に関する。

【０００２】

【従来の技術】血小板や白血球と血管内皮細胞との相互
作用は炎症反応の必須の反応であり、これにより補体の
活性化、凝固、免疫応答等の一連の反応が生じることが
知られている。血小板や白血球と血管内皮細胞との相互
作用を司る接着分子には、ＬＥＣＡＭ−１、ＥＬＡＭ−
１、ＧＭＰ−１４０等のセレクチンファミリーと呼ばれ
るシアル酸含有、フコース含有糖鎖を認識する分子群；
血管内皮細胞に発現するＩＣＡＭ−１、ＩＣＡＭ−２、
ＩＣＡＭ−３、ＶＣＡＭ−１、ＶＣＡＭ−２等のイムノ
グロブリンスーパーファミリー；それらと結合するイン
テグリンファミリーの３つの分子群が知られている。セ
レクチンのリガンドはシアル酸、フコース含有糖鎖であ
り、末端のシアル酸やフコースを酵素的に除去すると細
胞の相互作用が低下することから、これらの末端糖鎖は
細胞接着における重要性が指摘されている。よって、セ
レクチンのリガンドであるシアル酸、フコース含有糖鎖
の生合成に関する、ＣＭＰ−シアル酸合成酵素、シアル
酸転移酵素、ＧＭＰ−フコース合成酵素、フコース転移
酵素等を標的とした阻害剤は、セレクチンのリガンドの
生合成を阻害することにより、血小板、白血球と血管内
皮細胞との相互作用を阻害することが示唆されている。
シアル酸転移酵素阻害活性又は拮抗作用を有する化合物
としては特開昭６１−８３１２５号公報、特開昭６２−
２２３１２４号公報、特開平４−２９０８９４号公報等
が知られているが、これらに記載されている化合物はい
ずれもシアル酸誘導体である。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、より安
定で優れたシアル酸含有及びフコース含有糖鎖の生合成
阻害活性を有する化合物を見い出すべく鋭意検討した結
果、シアル酸誘導体でなく、ガラクトシルホスフォネー
ト誘導体を用いることにより、シアル酸含有及びフコー
ス含有糖鎖の生合成阻害作用を有し、抗炎症剤として有
用な化合物を見い出し本発明を完成した。

【０００４】

【課題を解決するための手段】即ち、本発明によれば、
新規なガラクトシルホスフォネート誘導体は、下記一般
式［Ｉ］で表される。

【０００５】

【化３】

【０００６】（式中、Ｒ1 は、水素原子、アシル基であ
り、Ｒ2 は水素原子、アシル基もしくはＲ1とＲ2が一緒
になってフェニルメチレン基を示し、Ｒ3 は、水素原
子、低級アルキル基、アシル基であり、Ｒ4 は、水素原
子、低級アルキル基、アシル基もしくはＲ3とＲ4が一緒
になってジメチルメチレン基を示し、Ｒ5 は水素原子、
低級アルキル基であり、Ｒ6 は、水素原子、アシル基で
あり、Ｒ7 は、水素原子、アシル基もしくはＲ6とＲ7が
一緒になってジメチルメチレン基を示し、Ｒ8 は、水素
原子、アシル基、ベンゾイル基であり、Ｒ9 は、水素原
子、アシル基、ベンゾイル基を示す）で表される新規な
ガラクトシルホスフォネート誘導体又はその製薬上許容
しうる塩。また、その中間体であるガラクトース誘導体
は、下記一般式［II］で示される。

【０００７】

【化４】

【０００８】（式中、Ｒは、水酸基、ハロゲン原子、エ
ステル化されてもよいホスホノ基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ
3、Ｒ4は前記と同じである）で表されるガラクトース誘
導体又はその塩。

【０００９】本明細書において、種々の定義に用いる語
句の意味は以下の通りである。「低級アルキル基」と
は、炭素数１乃至５好ましくは１乃至４の直鎖又は分枝
状のアルキルを意味し、具体的にはメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチ
ル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチ
ル基、イソペンチル基、１，１−ジメチルプロピル基等
であり、好ましくはメチル基、エチル基であり、特に好
ましくはメチル基である。

【００１０】「アシル基」とは、炭素数１乃至６好まし
くは１乃至５の直鎖又は分枝状のアシル基を意味し、具
体的にはホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブ
チリル基、バレリル基、ヘキサノイル基、ベンゾイル
基、トルオイル基、サリチロイル基、シンナモイル基、
ナフトイル基、フロイル基等であり、好ましくはホルミ
ル基、アセチル基、ベンゾイル基であり、特に好ましく
はアセチル基、ベンゾイル基である。

【００１１】「ハロゲン原子」とは、具体的にはフッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等であり、好ま
しくは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子であり、特に好
ましくは臭素原子である。

【００１２】「エステル化されてもよいホスホノ基」と
は、具体的には例えばホスホノ基及び低級アルキル基に
よってエステル化されたホスホノ基であり、例えばメチ
ルホスホノ基、ジメチルホスホノ基、エチルホスホノ
基、エチルメチルホスホノ基、ジエチルホスホノ基、プ
ロピルホスホノ基、メチルプロピルホスホノ基、エチル
プロピルホスホノ基、ジプロピルホスホノ基等であり、
好ましくはメチルホスホノ基、ジメチルホスホノ基、エ
チルホスホノ基、エチルメチルホスホノ基、ジエチルホ
スホノ基であり特に好ましくはメチルホスホノ基、ジメ
チルホスホノ基である。

【００１３】「製薬上許容しうる塩」とは、例えば塩酸
塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等の各種
無機酸付加塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、
グリコ−ル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、マレイン酸塩、フマ−ル酸塩、メタンスルホン
酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、アスコルビン酸塩等
の各種有機酸付加塩；アスパラギン酸塩、グルタミン酸
塩等の各種アミノ酸との塩；ナトリウム塩、カリウム塩
等の各種アルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム
塩等の各種アルカリ土類金属塩；アンモニウム塩、トリ
メチルアンモニウム塩、トリエチルアンモニウム塩等の
各種アンモニウム塩等の各種が含まれるが、これらに限
定されるものではない。また、一般式［Ｉ］及び［II］
で示される化合物は２個以上の不斉炭素を有しており、
光学的に純粋なジアステレオマー、そのラセミ体、ある
いは、それらの組合せ、及び比率が任意の混合物が存在
し、本発明は、それらのいかなる異性体をも包含する。
さらに、一般式［Ｉ］で示される化合物は場合によって
は、水和物であってもよい。

【００１４】化合物［Ｉ］を医薬製剤として使用する場
合、通常、それ自体公知の薬理学的に許容される担体、
賦形剤、希釈剤、増量剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、緩
衝剤、乳化剤、芳香剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味
剤、溶解補助剤、その他の添加剤、具体的には水、植物
油、エタノール、ベンジルアルコール又はヒドロキシプ
ロピルアルコールのようなアルコール、ポリエチレング
リコール、グリセロールトリアセテート、ゼラチン、ラ
クトース、でんぷん等のような炭水化物、ステアリン酸
マグネシウム、タルク、ラノリン、ワセリン、乳糖、白
糖、ブドウ糖、マンニット、ソルビット、結晶セルロー
ス、アラビアゴム、デキストリン、プルラン、ケイ酸、
アルミニウム、リン酸カルシウム、ワックス類、ホウ
酸、ＤＬロイシン、脂肪酸ナトリウム、ラウリル硫酸マ
グネシウム、デキストリン、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ポリビニルピロリドン、マクロゴール、カ
ルナウバロウ、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピ
レン、グリコール、カカオ脂、ラウリン酸、レシチン、
グリセリン、パラオキシ安息香酸ナトリウム、安息香酸
ナトリウム、サリチル酸、ソルビン酸カリウム等と混合
して錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、坐剤、注射剤、点眼
剤、液剤、カプセル剤、トローチ剤、エアゾール剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤等の形態により
経口又は非経口的に投与することができる。投与量は、
疾患の種類及び程度、投与する化合物並びに投与経路、
患者の年齢、性別、体重等により変わり得るが、経口投
与の場合、通常、成人１日当たり化合物［Ｉ］を０．０
０１〜１０００ｍｇ特に０．１〜１００ｍｇを投与する
のが好ましい。

【００１５】次に、これらガラクトシルホスフォネート
誘導体の製造方法について述べるが、本発明化合物の製
造方法は例示の製造方法に限定されるものではないこと
は勿論である。以下、合成法を示し、更に詳しく説明す
る。

【００１６】

【化５】

【００１７】一般製法 １ 工程１ ガラクトピラノース誘導体（化合物１）（Ｃａｒｂｏｈ
ｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９３ １７７−１９
０ １９８３記載）を塩化亜鉛、塩化鉄、塩化アルミニ
ウム、硫酸銅−硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の酸の
存在下に氷冷下乃至加温下に、好ましくは室温でジメチ
ルホルムアミド等の極性有機溶媒中又は無溶媒で、ジメ
チルアセタール又はアセトンを反応させることにより、
化合物２を得る。

【００１８】工程２ 氷冷下乃至加温下、好ましくは氷冷下で水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属とテトラブ
チルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウム
クロライド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テト
ラメチルアンモニウムクロライド等のテトラアルキルア
ンモニウムハライドの両者を、エーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の溶媒又はそれらの混合溶媒中に添加
し、攪拌、混合して懸濁液となす。次に、工程１で得ら
れた化合物２を添加したエーテル、ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の溶媒又はそれらの混合溶媒に溶解してなる化
合物２の溶液を、予め準備しておいた前記懸濁液中に加
え、更に臭化アリル、塩化アリル等のハロゲン化アリル
を加えて反応させることにより化合物３を得る。

【００１９】工程３ 工程２で得られた化合物３をメタノール、エタノール等
のアルコール性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン、
塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒又はそれらの混
合溶媒中に添加して溶解又は懸濁させ、氷冷下乃至加温
下、好ましくは氷冷下にオゾンガス、酸素ガス又はそれ
らの混合ガスを通じて酸化した後、必要に応じて窒素ガ
スを通じ、最後に水素化ホウ素ナトリウムを加えて氷冷
下乃至室温で還元反応に付すことにより化合物４を得
る。

【００２０】工程４ （Ｒ＝Ｂｒの場合） 工程３で得られた化合物４をベンゼン、トルエン、キシ
レン、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒又はそれ
らの混合溶媒中に、四臭化炭素及びトリフェニルホスフ
ィン、トリメチルホスフィン等のホスフィンを加えて臭
素化することにより化合物５を得る。

【００２１】工程４ （Ｒ＝Ｃｌの場合） 工程３で得られた化合物４をベンゼン、トルエン、キシ
レン、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒又はそれ
らの混合溶媒中に、五塩化リン、又は四塩化炭素及びト
リフェニルホスフィン、トリメチルホスフィン等のホス
フィンを添加して塩素化することにより化合物５を得
る。

【００２２】工程４ （Ｒ＝Ｉの場合） 工程３で得られた化合物４をベンゼン、トルエン、キシ
レン、塩化メチレン、クロロホルム、エーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒又はそれ
らの混合溶媒中に、Ｎ−ヨードスクシンイミド及びトリ
フェニルホスフィン、トリメチルホスフィン等のホスフ
ィンを添加してヨウ素化することにより化合物５を得
る。

【００２３】工程５ 工程４で得られた化合物５をトリメチルホスファイト、
トリエチルホスファイト、トリフェニルホスファイト等
のトリ置換ホスファイトに加えて、還流好ましくは加熱
還流させて、反応させることにより化合物６を得る。

【００２４】工程６ 工程５で得られた化合物６を塩化メチレン、クロロホル
ム、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセ
トニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の溶媒又はそれらの混合溶媒に加え、トリエチル
アミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン等の塩基
及びチオフェノールを加えて反応させることにより化合
物７を得る。

【００２５】工程７ トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリフ
ェニルホスフィン等のトリ置換ホスフィンを添加したベ
ンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド等の溶媒又はそれらの混合溶媒に、氷冷下乃至加
温下、好ましくは氷冷下でアゾジカルボン酸ジイソプロ
ピル等の塩基を加える。この溶液を工程６で得られた化
合物７及び化合物８（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，
１３０９，１９７９記載）を加えたベンゼン、トルエ
ン、キシレン、塩化メチレン、クロロホルム、エーテ
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の
溶液又はそれらの混合溶液に添加して反応させることに
より化合物［Ｉ−ａ］を得る。

【００２６】工程８ 工程６と同様の操作を行うことにより、化合物［Ｉ−
ａ］から化合物［Ｉ−ｂ］を得る。

【００２７】工程９ 工程８で得られた化合物［Ｉ−ｂ］をメタノール、エタ
ノール等のアルコール性溶媒、水、塩化メチレン、クロ
ロホルム、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の溶媒又はそれらの混合溶媒に添加し、
塩酸、硫酸、硝酸等の無機酸、酢酸、クエン酸、トリフ
ルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸又はそれら
の水溶液に加えて反応させて加水分解することにより化
合物［Ｉ−ｃ］を得る工程である。

【００２８】工程１０ 工程９で得られた化合物［Ｉ−ｃ］をメタノール、エタ
ノール等のアルコール性溶媒、水、アセトン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等の溶媒又はそれら
の混合溶媒に添加し、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の塩基を
加える。次いで、Ｄｏｗｅｘ ＨＣＲ−Ｓ（Ｈ+ ）、Ａ
Ｇ５０Ｗ−Ｘ８（Ｈ+）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−
１２０Ｂ（Ｈ+）等を加え、無水酢酸、ジメチルアミノ
ピリジン、ピリジンを加えるか、あるいは化合物［Ｉ−
ｂ］を無水酢酸又は塩化アセチルと共に塩化メチレンに
添加し、ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミンを
加えて反応させることにより化合物［Ｉ−ｄ］を得る。

【００２９】本発明化合物は、以下の製造方法によって
も合成することができる。 一般製法 ２

【００３０】

【化６】

【００３１】工程１１ ガラクトピラノース誘導体（化合物９）（Ｃａｒｂｏｈ
ｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，３６，１５９，１９
７４）をピリジン等の有機溶媒中、塩化ベンゾイル、臭
化ベンゾイル等のハロゲン化ベンゾイルを加えて反応さ
せるか、又は他の周知のベンゾイル化の方法を採用する
ことにより化合物１０を得る。

【００３２】工程１２ 工程１１で得られた化合物１０を塩酸、硫酸、硝酸等の
無機酸、酢酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼン
スルホン酸等の有機酸を用いて又はそれらの水溶液を用
いて加水分解することにより化合物１１を得る。

【００３３】工程１３ ベンゼン、トルエン、キシレン、塩化メチレン、クロロ
ホルム、エーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の溶媒又はそれらの混合溶媒中に、工程１２
で得られた化合物１１及びジブチルスズオキシド等の塩
基を添加し、攪拌混合して懸濁液となし、これを加熱還
流する。次に、この懸濁液中に、臭化アリル、塩化アリ
ル等のハロゲン化アリル、及びテトラブチルアンモニウ
ムブロミド、テトラブチルアンモニウムクロライド、テ
トラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモ
ニウムクロライド等のテトラアルキルアンモニウムハラ
イドを加えて反応させることにより化合物１２を得る。

【００３４】工程１４ 工程１１と同様である。即ち、工程１３で得られた化合
物１２をピリジン等の有機溶媒中、塩化ベンゾイル、臭
化ベンゾイル等のハロゲン化ベンゾイルを加えて反応さ
せるか、又は他の周知のベンゾイル化の方法を採用する
ことにより化合物１３を得る。

【００３５】工程１５ 工程１４で得られた化合物１３を用い、工程３と同様の
操作を行うことにより、化合物１４を得る。

【００３６】工程１６ 工程１５で得られた化合物１４を用い、工程４と同様の
操作を行うことにより、化合物１５を得る。

【００３７】工程１７ 工程１６で得られた化合物１５を用い、工程５と同様の
操作を行うことにより、化合物１６を得る。

【００３８】工程１８ 工程１７で得られた化合物１６を用い、工程６と同様の
操作を行うことにより、化合物１７を得る。

【００３９】工程１９ 工程１８で得られた化合物１７を用い、工程７と同様の
操作を行うことにより、化合物［Ｉ−ｅ］を得る。

【００４０】工程２０ 工程１９で得られた化合物［Ｉ−ｅ］を用い、工程８と
同様の操作を行うことにより、化合物［Ｉ−ｆ］を得
る。

【００４１】工程２１ 化合物［Ｉ−ｆ］をメタノール、エタノール等のアルコ
ール性溶媒、水、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の溶媒又はそれらの混合溶媒に添加
し、更に水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マ
グネシウム、水酸化カルシウム等の塩基を加える。次い
で、Ｄｏｗｅｘ ＨＣＲ−Ｓ（Ｈ+）、ＡＧ５０Ｗ−Ｘ
８（Ｈ+）、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ ＩＲ−１２０Ｂ（Ｈ+
）等を加えて反応させることにより化合物［Ｉ−ｇ］
を得る。

【００４２】工程２２ 工程２２は、工程２１で得られた化合物［Ｉ−ｇ］に酢
酸、クエン酸、トリフルオロ酢酸、ベンゼンスルホン酸
等の有機酸又はそれらの水溶液を加えて加水分解するこ
とにより化合物［Ｉ−ｈ］を得る。これら上記一般製法
１及び２の各工程は、必要に応じてろ過、抽出、洗浄、
濃縮、乾燥、精製等の操作を行ってもよい。

【００４３】

【実施例】以下に、参考例及び実施例を挙げて本発明を
更に詳しく説明するが、本発明は実施例のみに限定され
るものではない。 参考例１ １，２−Ｏ−イソプロピリデン−４，６−Ｏ−ベンジリ
デン−α−Ｄ−ガラクトピラノース ４，６−Ｏ−ベンジリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノー
ス（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，９
３ １７７−１９０ １９８３記載）４ｇ（１４．９ｍ
ｍｏｌ）を室温で、アセトン（４００ｍｌ）に懸濁、攪
拌しつつ塩化亜鉛１２ｇを加え、４０時間攪拌した。内
容物を５％炭酸ナトリウム水溶液にあけ、生じた沈澱を
ろ過することで除去し、沈澱を熱アセトンで洗浄した。
ろ液を合わせ、減圧濃縮後、残渣をクロロホルムで３回
抽出、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧濃縮
し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール＝５０／１）で精製し、標
題化合物２．１ｇ（４６％）を油状物として得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：3520,2936,1604,1458,126
9,1112,1070,1057,700 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.41(3H, s), 1.56(3H, s),
2.47(1H, d, m), 3.71-3.81(6H, m), 4.05(1H, dd, J=1
2.0, 3.0Hz), 4.30(1H, dd, J=6.0, 3.0Hz), 4.41(1H,
dd, J=12.0, 1.5Hz), 4.45(1H, t, J=3.0Hz), 5.52(1H,
s), 6.02(1H, d,J=2.3Hz), 7.37-7.49(5H, m). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ３０９．１（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ16Ｈ20Ｏ6＝３０８．１２６

【００４４】参考例２ ３−Ｏ−（２−プロペニル）−４，６−Ｏ−ベンジリデ
ン−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクト
ピラノース 氷冷下、水素化ナトリウム（油性、６０％）１．２６ｇ
（３１．５ｍｍｏｌ）と、テトラブチルアンモニウムブ
ロミド３４ｍｇ（１．０５ｍｍｏｌ）を無水テトラヒド
ロフラン（１０ｍｌ）、ジメチルホルムアミド（１ｍ
ｌ）からなる混合溶媒に懸濁し、ここに参考例１で得ら
れた１，２−Ｏ−イソプロピリデン−４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース６．４６ｇ（２
０．９５ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５０ｍ
ｌ）溶液を滴下した。室温で３０分攪拌後、臭化アリル
３．９ｍｌ（４５ｍｍｏｌ）をゆっくり滴下した後、１
時間攪拌した。内容物を氷水にあけ、エーテルで２回抽
出、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムに
て乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢
酸エチル＝４／１）で精製し、標題化合物５．５０ｇ
（７５％）を油状物として得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：2984,1647,1497,1458,137
5,1171,1080,1057,875,747,696 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.41(3H, s), 1.56(3H, s),
3.73(1H, dd, J=6.0, 3.0Hz), 3.78(1H, m), 4.08(1H,
dd, J=12.0, 3.0Hz), 4.13-4.41(5H, m), 5.22(1H, dq,
J=12.0, 3.0Hz), 5.35(1H, dq, J=15.0, 3.0Hz), 5.51
(1H, s), 5.98(1H,m), 6.03(1H, d, J=6.0Hz), 7.34-7.
38(3H, m), 7.45-7.48(2H, m). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ３４９．２（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ19Ｈ24Ｏ6＝３８４．１５７

【００４５】参考例３ メチル ２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−３，４−Ｏ−イ
ソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノシド メチル ３，４−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラ
クトピラノシド（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅ
ａｒｃｈ，３６，１５９，１９７４）８．６ｇ（３６．
７１ｍｍｏｌ）をピリジン（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷
下塩化ベンゾイル８．９５ｍｌ（７７．１ｍｍｏｌ）を
加えた。室温で１時間攪拌後、クロロホルムに溶解し、
希塩酸、水、飽和重曹水、水、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後、
残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン／酢酸エチル＝７／１）で精製し、標題化合物
１５．２８ｇ（９５％）を油状物として得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：2986,1721,1602,1584,145
2,1382,1267,1112,711 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.32(3H, s), 1.52(3H, s),
3.39(3H, s), 4.36-4.70(5H, m), 5.03(1H, d, J=3.6H
z), 5.19(1H, dd, J=8.1, 3.6Hz), 7.42-7.48(4H,m),
7.50-7.60(2H, m), 8.06-8.12(4H, m). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ24Ｈ26Ｏ8＝４４２．１６２

【００４６】参考例４ メチル ２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラク
トピラノシド 参考例３で得られたメチル ２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイ
ル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクト
ピラノシド１５．２ｇ（３４．３７ｍｍｏｌ）を８０％
酢酸水溶液に溶解し、５０℃にて３時間加熱攪拌した。
反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロ
マトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／５）
で精製し、標題化合物１４．６８ｇ（９９％）を油状物
として得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：3472,1720,1602,1584,145
2,1277,1116,1045,711 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.96(1H, br-s), 3.06(1H, br
-s), 3.42(3H, s), 4.17-4.23(2H, m), 4.52(1H, dd, J
=11.4, 6.9Hz), 4.72(1H, dd, J=11.4, 6.0Hz),5.08(1
H, d, J=3.7Hz), 5.28(1H, dd, J=10.1, 3.7Hz), 7.43-
7.48(4H, m), 7.50-7.60(2H, m), 8.05(4H, m). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ４０３．０（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ21Ｈ22Ｏ8＝４０２．１３１

【００４７】参考例５ メチル ３−Ｏ−（２−プロペニル）−２，６−ジ−Ｏ
−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド 参考例４で得られたメチル ２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイ
ル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド１４．２ｇ（３５．３
ｍｍｏｌ）、ジブチルスズオキシド１０．２４ｇ（４
１．１２ｍｍｏｌ）をトルエン（８００ｍｌ）に懸濁
し、Dean-Starkトラップを付して、途中約１００ｍｌの
含水トルエンを除きつつ６時間加熱還流させた。放冷
後、Dean-Starkトラップを除き、臭化アリル２０．７ｍ
ｌ（２４０ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムブロ
ミド６．６ｇ（２０．６ｍｍｏｌ）を加え、８時間加熱
還流した。減圧濃縮後、残渣をエーテルに溶解し、エー
テル溶液を５％重曹水、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後、シリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸
エチル＝４／１）で精製し、標題化合物１１．４８ｇ
（７５％）を油状物として得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：3068,3054,1720,1602,158
4,1452,1333,1316,1273,1107,710 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.37(3H, s), 4.00(1H, dd, J
=9.01, 3.0Hz), 4.10-4.19(4H, m), 4.63(2H, ABX, JAB
=12.0, JAX=6.0, JBX=6.1Hz), 5.09(1H, d, J=6.0Hz),
5.16(1H, d, J=9.0Hz), 5.26(1H, dd, J=15.0, 1.5Hz),
5.38(1H, dq, J=9.0, 3.0Hz), 5.79-5.92(2H, m), 7.4
3-7.56(4H, m), 7.56-7.58(2H, m), 8.06-8.09(4H,m). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ４４３．０（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ24Ｈ26Ｏ8＝４４２．１６３

【００４８】参考例６ メチル ３−Ｏ−（２−プロペニル）−２，４，６−ト
リ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクトピラノシド 参考例５で得られたメチル ３−Ｏ−（２−プロペニ
ル）−２，６−ジ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガラクト
ピラノシド４．０７ｇ（９．２０ｍｍｏｌ）をピリジン
（２５ｍｌ）に溶解し、氷冷下塩化ベンゾイル１．１８
ｍｌ（１０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪
拌後、エーテルで希釈し、希塩酸、水、飽和重曹水、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥させた。減圧濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝４／
１）で精製し、標題化合物４．２１ｇ（８４％）を油状
物として得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：3066,3032,2954,1723,165
0,1602,1584,1452,1334,1316,1266,1197,1117,1112,105
2,710 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.42(3H, s), 4.07-4.23(3H,
m), 4.39-4.46(2H, m),4.55(1H, dd, J=12.5, 8.7Hz),
5.11(1H, dq, J=10.3, 1.6Hz), 5.20-5.27(2H,m), 5.44
(1H, dd, J=10.3, 3.7Hz), 5.74-5.87(1H, m), 5.90(1
H, br-d, J=2.8Hz), 7.38-7.55(9H, m), 8.03-8.15(6H,
m). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ５４７．１（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ31Ｈ30Ｏ9＝５４６．１８９

【００４９】実施例１ ４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−Ｏ−（２−ヒドロキシ
エチル）−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガ
ラクトピラノース 参考例２で得られた３−Ｏ−（２−プロペニル）−４，
６−Ｏ−ベンジリデン−１，２−Ｏ−イソプロピリデン
−α−Ｄ−ガラクトピラノース５ｇ（１４．３５ｍｍｏ
ｌ）のメタノール（１００ｍｌ）、塩化メチレン（３０
ｍｌ）溶液に、−７８℃にてオゾン発生装置により発生
させたオゾン／酸素ガスを攪拌しつつ通じた。反応液が
薄い紫色を呈した時点で、反応液に窒素ガスを通じ、次
に水素化ホウ素ナトリウム１．０８５ｇ（２８．７ｍｍ
ｏｌ）を少量ずつ加えた後、氷冷下、１時間攪拌した。
内容物を氷−希塩酸にあけ、クロロホルムで３回抽出
し、水、５％炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で
順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧
濃縮後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ク
ロロホルム／メタノール＝２５／１）を行い、標題化合
物４．９２ｇ（９７％）を油状物として得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：3442,1700,1543,1455,138
4,1067,878,701 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.44(3H, s), 1.55(3H, s),
2.90(1H, d, J=6.0Hz), 3.86(1H, m), 4.03-4.19(3H,
m), 4.31-4.40(2H, m), 5.57(1H, s), 5.86(1H, d,J=3.
0Hz), 7.35-7.39(3H, m), 7.44-7.47(2H, m). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ３５３．１（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ18Ｈ24Ｏ7＝３５２．１５２

【００５０】実施例２ ４，６−Ｏ−ベンジリデン−１，２−Ｏ−イソプロピリ
デン−３−Ｏ−（２−ブロモエチル）−α−Ｄ−ガラク
トピラノース 実施例１で得られた４，６−Ｏ−ベンジリデン−３−Ｏ
−（２−ヒドロキシエチル）−１，２−Ｏ−イソプロピ
リデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース４．９ｇ（１３．
９ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン（１５０ｍｌ）溶液に
室温にて、四臭化炭素９．２ｇ（２７．８ｍｍｏｌ）、
トリフェニルホスフィン７．２９ｇ（２７．８ｍｍｏ
ｌ）を順次加え、１０分攪拌した後、飽和重曹水を加え
分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
濃縮後、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ
−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）を行い、標題化合物
５．０１ｇ（８７％）を油状物として得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：2984,1735,1615,1497,145
5,1372,1243,1222,1169,1083,1056,876,748,699 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.41(3H, s), 1.56(3H, s),
3.47-4.46(10H, m), 5.52(1H, s), 6.04(1H, d, J=3.0H
z), 7.31-7.40(3H, m), 7.45-7.60(2H, m). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ４１４．７／４１２．７
（Ｍ＋Ｈ）+ ／（Ｍ＋Ｈ−２）+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ
Ｃ18Ｈ23Ｏ6Ｂｒ＝４１４．０６７

【００５１】実施例３ ジメチル ｛４，６−Ｏ−ベンジリデン−１，２−Ｏ−
イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース−３−
Ｏ−イル｝エチルホスフォネート 実施例２で得られた４，６−Ｏ−ベンジリデン−１，２
−Ｏ−イソプロピリデン−３−Ｏ−（２−ブロモエチ
ル）−α−Ｄ−ガラクトピラノース５．０ｇ（１２．０
４ｍｍｏｌ）にトリメチルホスファイト２５ｍｌを加
え、２０時間加熱還流した。減圧下、過剰のトリメチル
ホスファイトを除去し、残渣をシリカゲルフラッシュク
ロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２５／
１）で精製し、標題化合物５．２８ｇ（９９％）を油状
物として得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：3460,2984,2954,1639,145
8,1376,1244,1170,1037,876,817,756,700 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.40(3H, s), 1.56(3H, s),
2.19(2H, dt, J=18.0, 6.0Hz), 3.70(6H, d, J=12.0H
z), 3.66-4.00(4H, m), 4.08(1H, dd, J=12.0, 2.0Hz),
4.37-4.45(2H, m), 5.50(1H, s), 6.03(1H, d, J=3.0H
z), 7.33-7.38(3H, m), 7.40-7.61(2H, m). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ４４５．０（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ20Ｈ29Ｏ9Ｐ＝４４４．１５３

【００５２】実施例４ メチル トリエチルアンモニウム ｛４，６−Ｏ−ベン
ジリデン−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガ
ラクトピラノース−３−Ｏ−イル｝エチルホスフォネー
ト 実施例３で得られたジメチル ｛４，６−Ｏ−ベンジリ
デン−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラク
トピラノース−３−Ｏ−イル｝エチルホスフォネート
５．３ｇ（１１．９３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフ
ラン（４０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン１０ｍｌ
（７１．６ｍｍｏｌ）、チオフェノール４．９ｍｌ（４
７．７ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。
溶媒及び過剰の試薬を減圧下除去した後、残渣をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール／トリエチルアミン＝６／１／０．１）で精製
し、標題化合物５．６３ｇ（９９％）を不定形化合物と
して得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：3396,2984,2944,1654,145
8,1372,1169,1056,876,757,701 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.28(9H, t, J=7.2Hz), 1.39
(3H, s), 1.54(3H, s), 2.07(2H, m), 3.02(6H, t, J=
7.2Hz), 3.56(3H, d, J=7.2Hz), 3.68(1H, dd, J=5.7,
2.0Hz), 3.76(1H, s), 3.91(2H, m), 4.07(1H, dd, J=1
2.5, 1.7Hz), 4.27(1H, m), 4.37(1H, d, J=12.5Hz),
4.48(1H, m), 5.50(1H, s), 6.03(1H, d, J=3.7Hz), 7.
34-7.40(3H, m), 7.45-7.47(2H, m). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ５３２．０（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ25Ｈ42ＮＯ9Ｐ＝５３１．２５９

【００５３】実施例５ （Ｎ4 −ベンゾイル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデ
ンシチジン−５’−イル） メチル ｛４，６−Ｏ−ベ
ンジリデン−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−
ガラクトピラノース−３−Ｏ−イル｝エチルホスフォネ
ート トリフェニルホスフィン２．１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の
無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、ア
ゾジカルボン酸ジイソプロピル１．５７ｍｌ（８．０ｍ
ｍｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。この懸濁液の１．
３ｍｌ（０．４７ｍｌ）を、実施例４で得られたメチル
トリエチルアンモニウム ｛４，６−Ｏ−ベンジリデ
ン−１，２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクト
ピラノース−３−Ｏ−イル｝エチルホスフォネート２１
０ｍｇ（０．３９５ｍｍｏｌ）及びＮ4 −ベンゾイル−
２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンシチジン（Ｊ．Ｏｒ
ｇ．Ｃｈｅｍ．，４４，１３０９，１９７９記載）１９
９ｍｇ（０．５１３ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラ
ン（４ｍｌ）溶液に氷冷下滴下し、１時間後室温に戻し
２４時間攪拌した。メタノール２ｍｌを加え反応液を濃
縮し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー
（酢酸エチル／メタノール＝９５／５）で精製し、標題
化合物２４２ｍｇ（７７％）を不定形化合物として得
た。 ［α］D＝＋２２．９（ｃ＝１．１０，ＣＨＣｌ3） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：2988,2936,1669,1626,155
9,1484,1383,1321,1247,1170,1059,876,756,702 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ:1.35(3/2H, s), 1.36(3/2H,
s), 1.40(3/2H, s), 1.41(3/2H, s), 1.54(3/2H, s),
1.55(3/2H, s), 1.56(3/2H, s), 1.57(3/2H, s), 2.15
(2H, m), 3.68(3/2H, d, J=11Hz), 3.69(3/2H, d, J=1
0.2Hz), 3.80-4.50(9H, m), 4.82(1H, m), 4.92(1H,
m), 5.51,5.54(1H, each s), 5.77(1H, br-s), 6.03(1/
2H, d, J=2.3Hz), 6.05(1H, d, J=2.3Hz), 7.33-7.86(1
2H, m), 8.74(1H,br-s). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ８００．０（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ38Ｈ46Ｎ3Ｏ14Ｐ＝７９９．２７

【００５４】実施例６ （Ｎ4 −ベンゾイル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデ
ンシチジン−５’−イル） トリエチルアンモニウム
｛４，６−Ｏ−ベンジリデン−１，２−Ｏ−イソプロピ
リデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース−３−Ｏ−イル｝
エチルホスフォネート 実施例５で得られた（Ｎ4 −ベンゾイル−２’，３’−
Ｏ−イソプロピリデンシチジン−５’−イル） メチル
｛４，６−Ｏ−ベンジリデン−１，２−Ｏ−イソプロ
ピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノース−３−Ｏ−イ
ル｝エチルホスフォネート１９２ｍｇ（０．２４ｍｍｏ
ｌ）を無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、ト
リエチルアミン０．２ｍｌ（１．４４ｍｍｏｌ）、チオ
フェノール０．１ｍｌ（０．９６ｍｍｏｌ）を加え、室
温で２０時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール／トリエチルアミン＝７／１／０．１）
で精製し、標題化合物１４５ｍｇ（６８％）を不定形化
合物として得た。 ［α］D＝＋２２．０（ｃ＝１．００，ＣＨＣｌ3） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：3372,3064,2984,1662,162
2,1564,1486,1383,1307,1245,1216,1171,1050,876,756,
704 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.52(9H, t, J=7.2Hz), 1.35
(3H, s), 1.38(3H, s), 1.53(3H, s), 1.59(3H, s), 2.
00(2H, m), 2.76(6H, q, J=7.2Hz), 3.65(1H, dd,J=5.
6, 1.5Hz), 3.78-3.86(2H, m), 4.06-4.11(2H, m), 4.2
5(1H, dd, J=5.6,3.8Hz), 4.35(1H, d, J=12.5Hz), 4.4
1(1H, br-s), 4.52(1H, m), 4.85(2H, ABX, JAB=6.2, J
AX=2.6, JBX=1.5Hz), 5.55(1H, s), 6.00(1H, d, br-
s), 6.03(1H,d, J=3.7Hz), 7.30-7.58(10H, m), 7.83(2
H, d, J=7.2Hz), 8.32(1H, br-s). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ８８７．０（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ43Ｈ59Ｎ4Ｏ14Ｐ＝８８６．３７６

【００５５】実施例７ （Ｎ4 −ベンゾイルシチジン−５’−イル） （Ｄ−ガ
ラクトピラノース−３−Ｏ−イル）エチルホスフォネー
ト 実施例６で得られた（Ｎ4 −ベンゾイル−２’，３’−
Ｏ−イソプロピリデンシチジン−５’−イル） トリエ
チルアンモニウム ｛４，６−Ｏ−ベンジリデン−１，
２−Ｏ−イソプロピリデン−α−Ｄ−ガラクトピラノー
ス−３−Ｏ−イル｝エチルホスフォネート２００ｍｇ
（０．２２５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（８ｍｌ）に溶
解し、９０％トリフルオロ酢酸水溶液１０ｍｌを加え、
室温で１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、分取薄
層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／水
／濃アンモニア水＝５０／５０／４／０．２）で精製
後、ゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ ＬＨ−２０、水）を
行い、標題化合物６５ｍｇ（４７％）を不定形化合物と
して得た。 ［α］D＝＋５５．５（ｃ＝０．４０，Ｈ2Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3390,1647,1567,1486,1393,1
314,1248,1108,1066,790,704 1H NMR(500MHz,D2O)δ:2.10(2H, m), 3.49(2H, ABX, JA
B=9.8, JAX=7.9, JBX=3.2Hz), 3.61-4.37(15H, m), 4.5
6(0.6H, d, J=7.8Hz), 5.24(0.4H, d, J=2.5Hz),5.97(1
H, d, J=7.5Hz), 7.52(0.6H, d, J=7.5Hz), 7.53(0.4H,
d, J=7.4Hz), 7.58(2H, t, J=7.8Hz), 7.70(1H, t, J=
7.8Hz), 7.93(2H, d, J=7.8Hz), 8.44(0.6H, d, J=7.5H
z), 8.45(0.4H, d, J=7.5Hz). FAB-MS(+):m/z 618.1(M+H)+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ24Ｈ32Ｎ3Ｏ14Ｐ＝６１７．１６２

【００５６】実施例８ （Ｎ4 −アセチル−２’，３’−ジ−Ｏ−アセチルシチ
ジン−５’−イル）トリエチルアンモニウム ｛１，
２，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−Ｄ−ガラクトピラ
ノース−３−Ｏ−イル｝エチルホスフォネート 実施例７で得られた（Ｎ4 −ベンゾイルシチジン−５’
−イル） （Ｄ−ガラクトピラノース−３−Ｏ−イル｝
エチルホスフォネート１７４ｍｇ（０．２８２ｍｍｏ
ｌ）をメタノール（６ｍｌ）、水（２４ｍｌ）に溶解
後、１規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１３
以上とし室温で３時間攪拌した。ＤｏｗｅｘＨＣＲ−Ｓ
（Ｈ+ ）を加えてｐＨ＝３付近にし、ろ過後、樹脂を濃
アンモニウム水で洗浄し、合わせたろ液を減圧下、濃
縮、乾固した。ここに無水酢酸０．５３ｍｌ、ジメチル
アミノピリジン３４ｍｇ、ピリジン５ｍｌを加え、室温
で１２時間攪拌した。反応液にメタノール５ｍｌを加え
減圧濃縮を行い、得られた残渣をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール／トリ
エチルアミン＝７／１／０．１）で精製し、標題化合物
１１３ｍｇ（４４％）を不定形化合物として得た。 ［α］D＝＋４４．０（ｃ＝０．９０，ＣＨＣｌ3） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：3402,2980,2478,1749,166
9,1626,1565,1493,1442,1373,1314,1061,816,789,753 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.24(9H, t, J=7.3Hz), 1.95
(2H, m), 2.03-2.23(21H,each-s), 2.93(6H, q, J=7.3H
z), 3.61-4.34(13H, m), 5.14(1H, m), 5.41-5.54(2H,
m), 5.66(0.6H, d, J=8.3Hz), 6.32(0.4H, d, J=3.7H
z), 6.37(0.6H, d,J=5.9Hz), 6.38(0.4H, d, J=5.8Hz),
7.42(1H, d, J=7.5Hz), 8.51(0.6H, d, J=7.5Hz), 8.5
3(0.4H, d, J=7.5Hz). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ９０９．１（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ37Ｈ57Ｎ4Ｏ20Ｐ＝９０８．３３０

【００５７】実施例９ メチル ２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−
（２−ヒドロキシエチル）−α−Ｄ−ガラクトピラノシ
ド 参考例６で得られたメチル ３−Ｏ−（２−プロペニ
ル）−２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−α−Ｄ−ガ
ラクトピラノシド４．２ｇ（７．６８ｍｍｏｌ）のメタ
ノール（１００ｍｌ）、塩化メチレン（３０ｍｌ）の溶
液に、−７８℃にてオゾン発生装置により、発生させた
オゾン／酸素ガスを攪拌しつつ通じた。反応液が薄い紫
色を呈した時点で、反応液に窒素ガスを通じ、次に水素
化ホウ素ナトリウム５８１ｍｇ（１５．３６ｍｍｏｌ）
を少しずつ加えた後、氷冷下、１時間攪拌した。内容物
を氷−希塩酸にあけ、クロロホルムで３回抽出し、水、
５％炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧濃縮後、
シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン／酢酸エチル＝４／１）で精製し、標題化合物３．９
２ｇ（９３％）を油状物として得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：3520,2936,1722,1602,145
2,1269,1112,1070,1050,712 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:2.51(1H, t, J=6.5Hz), 3.44
(3H, s), 3.57(2H, m), 3.78(2H, m), 4.19(1H, dd, J=
10.4, 3.5Hz), 4.39-4.44(2H, m), 4.58(1H, dd,J=10.
4, 6.1Hz), 5.25(1H, d, J=3.6Hz), 5.38(1H, dd, J=1
0.4, 3.6Hz), 5.90(1H, br-s), 7.40-7.65(9H, m), 8.0
1-8.15(6H, m). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ５５１．０（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ30Ｈ30Ｏ10＝５５０．１８３９

【００５８】実施例１０ メチル ２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−
（２−ブロモエチル）−α−Ｄ−ガラクトピラノシド 実施例９で得られたメチル ２，４，６−トリ−Ｏ−ベ
ンゾイル−３−Ｏ−（２−ヒドロキシエチル）−α−Ｄ
−ガラクトピラノシド８．２ｇ（１４．７１ｍｍｏｌ）
の塩化メチレン（２００ｍｌ）の溶液に、室温にて四臭
化炭素９．７５ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）、トリフェニル
ホスフィン７．７１ｇ（２９．４ｍｍｏｌ）を攪拌しつ
つ加え、５分後、飽和重曹水を加え、分液した。有機層
を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せた。減圧濃縮後、シリカゲルフラッシュクロマトグラ
フィー（ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製
し、標題化合物８．７０ｇ（９６％）を油状物として得
た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：2956,1723,1602,1584,145
2,1333,1269,1177,1110,1069,1050,758,709 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:3.30(2H, m), 3.43(3H, s),
3.80(1H, m), 4.10(1H, m), 4.20(1H, dd, J=10.6, 3.6
Hz), 4.41(2H, m), 4.56(1H, dd, J=13.2, 8.9Hz), 5.2
4(1H, d, J=3.6Hz), 5.42(1H, dd, J=10.6, 3.6Hz), 5.
91(1H, br-d, J=2.9Hz), 7.41-7.62(9H, m), 8.02-8.13
(6H, m). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ６１５．０／６１３．０
（Ｍ＋Ｈ＋２／Ｍ＋Ｈ）+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ30
Ｈ29Ｏ9Ｂｒ＝６１２．０９９

【００５９】実施例１１ ジメチル （２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−１−
Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクトピラノース−３−Ｏ−イ
ル）エチルホスフォネート 実施例１０で得られたメチル ２，４，６−トリ−Ｏ−
ベンゾイル−３−Ｏ−（２−ブロモエチル）−α−Ｄ−
ガラクトピラノシド３．７８ｇ（６．１６ｍｍｏｌ）に
トリメチルホスファイト１５ｍｌを加え、１５時間加熱
還流した。過剰のトリメチルホスファイトを減圧蒸留に
て除去し、残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフ
ィー（酢酸エチル）で精製し、標題化合物３．６８ｇ
（９３％）を油状物として得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：3610,3440,3064,2954,284
8,1720,1654,1602,1584,1452,1268,1109,1049,819,757,
712 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.80-2.02(2H, m), 3.43(3H,
s), 3.51(3H, d, J=10.9Hz), 3.57(3H, d, J=10.9Hz),
3.78(1H, m), 3.96(1H, m), 4.14(1H, m), 4.37-4.44(2
H, m), 4.55(1H, dd, J=12.9, 9.0Hz), 5.21(1H, d, J=
3.6Hz), 5.41(1H,dd, J=10.4, 3.6Hz), 5.90(1H, d, J=
3.1Hz), 7.40-7.65(9H, m), 8.03-8.13(6H, m). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ６４３．１（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ32Ｈ35Ｏ12Ｐ＝６４２．１８６

【００６０】実施例１２ メチル トリエチルアンモニウム ｛２，４，６−トリ
−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクト
ピラノース−３−Ｏ−イル｝エチルホスフォネート 実施例１１で得られたジメチル （２，４，６−トリ−
Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクトピ
ラノース−３−Ｏ−イル）エチルホスフォネート５．５
ｇ（８．５６ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（４
０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン７．１６ｍｌ（５
１．３ｍｍｏｌ）、チオフェノール３．５２ｍｌ（３
４．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて４８時間攪拌した。
溶媒及び過剰の試薬を減圧下除去した後、残渣をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール／トリエチルアミン＝９／１／０．１）で精製
し、標題化合物５．９５ｇ（９５％）を不定形化合物と
して得た。 ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：3420,2948,1720,1601,158
3,1269,1112,1052,757,717 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.20(9H, t, J=7.3Hz), 1.89
(2H, m), 2.88(6H, q, J=7.3Hz), 3.38(6H, br-s), 3.7
5(1H, m), 3.95(1H, m), 4.14(1H, dd, J=10.4Hz), 4.3
5-4.50(3H, t, m), 5.21(1H, d, J=3.5Hz), 5.34(1H, d
d, J=10.4, 3.5Hz), 5.97(1H, br-s), 7.38-7.51(9H,
m), 7.98-8.09(6H, m). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ７３０．１（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ37Ｈ48ＮＯ12Ｐ＝７２９．２９１

【００６１】実施例１３ （Ｎ4 −ベンゾイル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデ
ンシチジン−５’−イル） メチル ｛２，４，６−ト
リ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラク
トピラノース−３−Ｏ−イル｝エチルホスフォネート トリエチルホスフィン２．１ｇ（８．０ｍｍｏｌ）の無
水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）溶液に氷冷下、アゾ
ジカルボン酸ジイソプロピル１．５７ｍｌ（８．０ｍｍ
ｏｌ）を加え、３０分間攪拌した。この懸濁液の２．２
５ｍｌ（０．８３ｍｍｏｌ）を、実施例１２で得られた
メチル トリエチルアンモニウム ｛２，４，６−トリ
−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクト
ピラノース−３−Ｏ−イル｝エチルホスフォネート５０
５ｍｇ（０．６９２ｍｍｏｌ）及び実施例５で使用した
Ｎ4 −ベンゾイル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデン
シチジン２６８ｍｇ（０．６９２ｍｍｏｌ）の無水テト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液に氷冷下滴下し、１時
間後室温に戻し、１２時間攪拌した。メタノール２ｍｌ
を加え、反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュ
クロマトグラフィー（酢酸エチル／メタノール＝９８／
２）で精製し、標題化合物２２６ｍｇ（３３％）を不定
形化合物として得た。 ［α］D＝＋３８．８（ｃ＝０．６８，ＣＨＣｌ3） ＩＲ（ｆｉｌｍ，ｃｍ-1）：1720,1667,1626,1559,148
3,1451,1375,1265,1117,1109,1068,1027,711 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:1.36(3H, s), 1.58(3H, s),
1.98(2H, m), 3.42(3H, s), 3.52(3/2H, d, J=11Hz),
3.56(3/2H, d, J=10.2Hz), 3.75-5.02(19H, m), 5.21(1
/2H, m), 5.40(1/2H, d, J=12Hz), 5.74(1/2H, d, J=6.
0Hz), 5.98(1/2H, br-s), 7.38-7.58(12H, m), 7.82-8.
11(8H, m), 8.79(1H, br-s). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ９９８．１（Ｍ＋Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ50Ｈ52Ｎ3Ｏ17Ｐ＝９９７．３０３

【００６２】実施例１４ （Ｎ4 −ベンゾイル−２’，３’−Ｏ−イソプロピリデ
ンシチジン−５’−イル） トリエチルアンモニウム
｛２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−メチル
−α−Ｄ−ガラクトピラノース−３−Ｏ−イル｝エチル
ホスフォネート 実施例１３で得られた（Ｎ4 −ベンゾイル−２’，３’
−Ｏ−イソプロピリデンシチジン−５’−イル） メチ
ル ｛２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾイル−１−Ｏ−メ
チル−α−Ｄ−ガラクトピラノース−３−Ｏ−イル｝エ
チルホスフォネート２００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）を
無水テトラヒドロフラン（１ｍｌ）に溶解し、トリエチ
ルアミン０．１７ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、チオフェノ
ール０．０８ｍｌ（０．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で４
８時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカ
ゲルフラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール／トリエチルアミン＝９／１／０．１）で精製
し、標題化合物１８７ｍｇ（８６％）を不定形化合物と
して得た。 ［α］D＝＋４０．０（ｃ＝０．６３，ＣＨＣｌ3） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3420,1723,1652,1571,1486,1
452,1384,1268,1112,1056,713 1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:Broadenigのため測定不可能 ＦＡＢ−ＭＳ（−）：ｍ／ｚ ９８２．０（Ｍ−Ｈ−Ｅ
ｔ3Ｎ）+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ55Ｈ65Ｎ4Ｏ17Ｐ＝
１０８４．４０８

【００６３】実施例１５ （２’，３’−Ｏ−イソプロピリデンシチジン−５’−
イル） （１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクトピラノー
ス−３−Ｏ−イル｝エチルホスフォネート 実施例１４で得られた（Ｎ4 −ベンゾイル−２’，３’
−Ｏ−イソプロピリデンシチジン−５’−イル） トリ
エチルアンモニウム ｛２，４，６−トリ−Ｏ−ベンゾ
イル−１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガラクトピラノース−
３−Ｏ−イル｝エチルホスフォネート１７０ｍｇ（０．
１５７ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解後、１
規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ＝１３以上と
し、室温で３時間攪拌した。Ｄｏｗｅｘ ＨＣＲ−Ｓ
（Ｈ+ ）を加えてｐＨ＝３付近にし、ろ過後、樹脂を濃
アンモニア水で洗浄し、合わせたろ液を減圧下濃縮、乾
固した。残渣をゲルろ過（Ｓｅｐｈａｄｅｘ−ＬＨ−２
０、メタノール／水＝１／９）で精製し、標題化合物８
４．２ｍｇ（９５％）を不定形化合物として得た。 ［α］D＝＋７０．８（ｃ＝０．５２，Ｈ2Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3410,1653,1494,1381,1212,1
070 1H NMR(300MHz,D2O)δ:1.25(3H, s), 1.44(3H, s), 1.8
0(2H, m), 3.25(3H, s),3.33-3.71(7H, m), 3.91-3.96
(3H, m), 4.40(1H, br-s), 4.67(1H, d, J=3.0Hz), 4.8
2(2H, m), 5.74(1H, d, J=6.0Hz), 7.62(1H, d, J=6.0H
z). ＦＡＢ−ＭＳ（−）：ｍ／ｚ ５６６．１（Ｍ−Ｈ）
+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ21Ｈ34Ｎ3Ｏ13Ｐ＝５６７．１８３７

【００６４】実施例１６ シチジン−５’−イル （１−Ｏ−メチル−α−Ｄ−ガ
ラクトピラノース−３−Ｏ−イル）エチルホスフォネー
ト 実施例１５で得られた（２’，３’−Ｏ−イソプロピリ
デンシチジン−５’−イル） （１−Ｏ−メチル−α−
Ｄ−ガラクトピラノース−３−Ｏ−イル｝エチルホスフ
ォネート１２４ｍｇ（０．２１９ｍｍｏｌ）を８０％ト
リフルオロ酢酸−水（４ｍｌ）に溶解し、室温で１時間
攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水（５ｍｌ）
に溶解して１２時間放置した後、溶媒を減圧下留去して
標題化合物１１６ｍｇ（９９％）を不定形化合物として
得た。 ［α］D＝＋６３．０（ｃ＝０．８５２，Ｈ2Ｏ） ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：3386,1682,1540,1434,1204,1
136 1H NMR(300MHz,D2O)δ:2.16(2H, m), 3.48(3H, s), 3.6
7(1H, dd, J=10.1, 3.3Hz), 3.79-3.98(6H, m), 4.16-
4.43(6H, m), 4.91(1H, d, J=4.0Hz), 6.00(1H, d, J=
2.7Hz), 6.36(1H, d, J=7.8Hz), 8.76(1H, d, J=7.8H
z). ＦＡＢ−ＭＳ（＋）：ｍ／ｚ ５２８．１（Ｍ＋Ｈ）+
，５５０．１（Ｍ＋Ｎａ）+；ｃａｌｃｄ．ｆｏｒ Ｃ
18Ｈ30Ｎ3Ｏ13Ｐ＝５２７．１５２

【００６５】

【発明の効果】本発明化合物及びその製薬上許容しうる
塩は、シアル酸含有及びフコース含有糖鎖の生合成を阻
害する、更に詳しくはシアル酸転移酵素とＣＭＰ−シア
ル酸の反応を阻害することにより炎症反応の予防及び治
療に有効である。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 は、水素原子、アシル基であり、 Ｒ2 は水素原子、アシル基もしくはＲ1とＲ2が一緒にな
   ってフェニルメチレン基を示し、 Ｒ3 は、水素原子、低級アルキル基、アシル基であり、 Ｒ4 は、水素原子、低級アルキル基、アシル基もしくは
   Ｒ3とＲ4が一緒になってジメチルメチレン基を示し、 Ｒ5 は水素原子、低級アルキル基であり、 Ｒ6 は、水素原子、アシル基であり、 Ｒ7 は、水素原子、アシル基もしくはＲ6とＲ7が一緒に
   なってジメチルメチレン基を示し、 Ｒ8 は、水素原子、アシル基、ベンゾイル基であり、 Ｒ9 は、水素原子、アシル基、ベンゾイル基を示す）で
   表されるガラクトシルホスフォネート誘導体又はその製
   薬上許容しうる塩。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中、Ｒは、水酸基、ハロゲン原子、エステル化され
   てもよいホスホノ基であり、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は前記
   と同じである）で表されるガラクトース誘導体又はその
   塩。