JPH07157481A - Ｎｆ−１６１６−９０４物質の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は、ＮＦ−１６１６−９０４物質を好
収率且つ高純度製造し得る方法を提供することを目的と
する。 【構成】 本発明の方法は、一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹ はシアノ低級アルキル基等を示す。Ｒ² は水
素原子等を示す。Ｒ³ は水素原子等を示す。〕で表わさ
れるインドール誘導体を環化し、次いで得られるインド
ール誘導体をメチル化し、更に得られるインドール誘導
体の保護基であるＲ¹ を除去することを特徴とする式 【化２】 で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法であ
る。

Description

【発明の詳細な説明】 【０００１】 【産業上の利用分野】本発明はＮＦ−１６１６−９０４
物質の製造法、更に詳しくは、式 【０００２】 【化５】 【０００３】で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質
の製造法に関する。 【０００４】 【従来の技術及びその問題点】上記式（１）で表わされ
るＮＦ−１６１６−９０４物質は、公知化合物（ＥＰ第
０３０３２５０号、１９８９／２／１５公開）であり、
従来沖縄県西表島の土壌中より分離したシーラビア マ
イナー ＯＦＲ−１５６１（Ｔｈｉｅｌａｖｉａ ｍｉ
ｎｏｒ ＯＦＲ−１５６１）、（通商産業省工業技術院
微生物工業技術研究所、受託番号「微工研条寄第１９０
８号」（ＦＥＲＭ ＢＰ−１９８０）〕より単離された
物質を中間体として、それを加水分解することにより製
造していた。この方法によると、微生物を用いるため、
その培養条件を恒常に保つ必要があり、大量に製造する
ためには、特殊で高価な装置が必要であり、また、微生
物の中より、ＮＦ−１６１６−９０４物質の合成中間体
を好収率且つ高純度に単離し難いという欠点を有してい
た。 【０００５】工業的規模にて製造方法としては特開平３
−９９０７８号公報記載の方法が知られているが、該方
法では一般式 【０００６】 【化６】 【０００７】で表わされる化合物をメチル化する際に、
Ｎ−オキサイド部分も同時にＯ−メチル化される等、選
択性に問題があった。 【０００８】 【問題点を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研
究を重ねた結果、上記式（１）で表わされるＮＦ−１６
１６−９０４物質を好収率且つ高純度製造し得る方法を
見い出し、ここに本発明を完成するに至った。 【０００９】即ち、本発明は、（Ａ）一般式 【００１０】 【化７】 【００１１】〔式中Ｒ¹ はシアノ低級アルキル基、フェ
ニル環上に置換基として低級アルキルもしくは低級アル
コキシ基を有することのあるフェニルスルホニル低級ア
ルキル基、低級アルキルスルホニル低級アルキル基、フ
タルイミド低級アルキル基又はフェニル環上に置換基と
してアミノ基、低級アルキル基置換アミノ基及び低級ア
ルコキシ基から選ばれた基を１〜３個有することのある
フェニル低級アルキル基を示す。Ｒ² は水素原子、低級
アルキル基又はフェニル環上に置換基として低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子か
ら選ばれた基を有することのあるフェニル低級アルキル
基を示す。Ｒ³ は水素原子、低級アルコキシカルボニル
基、低級アルカノイル基、ベンゾイル基、フェニル環上
に置換基として低級アルキル基を有することのあるフェ
ニルスルホニル基、フェニル低級アルコキシカルボニル
基又はフェニル低級アルキル基を示す。〕で表わされる
インドール誘導体を環化して一般式 【００１２】 【化８】 【００１３】〔式中Ｒ¹ 及びＲ³ は前記に同じ。〕で表
わされるインドール誘導体を得る工程、（Ｂ）前記
（Ａ）工程で得られるインドール誘導体をメチル化して
一般式 【００１４】 【化９】 【００１５】〔式中Ｒ¹ 及びＲ³ は前記に同じ。〕で表
わされるインドール誘導体を得る工程、（Ｃ）前記
（Ｂ）工程で得られるインドール誘導体の保護基である
Ｒ¹ を除去する工程、及び（Ｄ）前記（Ｂ）工程で得ら
れるインドール誘導体のＲ³ が水素原子以外の時はＲ³
を除去する工程を備えたことを特徴とする式（１）で表
わされるＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法に係る。 【００１６】上記式（１）で表わされるＮＦ−１６１６
−９０４物質は、例えばモルモットマクロファージから
刺激によって放出されるスーパーオキサイド（Ｏ₂ ^- ）
に対する阻害効果、馬杉腎炎に対する抗蛋白尿作用等を
有しており、上記スーパーオキサイドラジカルの関与す
る例えばリウマチ等の自己免疫疾患、動脈硬化症、虚血
性心疾患、虚血性脳障害、肝不全、腎不全等に対する予
防及び治療剤として、また腎炎の予防及び治療剤として
各種臨床分野で有用である。 【００１７】本明細書において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。 【００１８】ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原
子、沃素原子、弗素原子等を例示できる。 【００１９】シアノ低級アルキル基としては、２−シア
ノエチル、２−シアノプロピル、２−シアノブチル、２
−シアノペンチル、２−シアノヘキシル、１，１−ジメ
チル−２−シアノエチル基等のアルキル部分が炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるシアノアルキ
ル基を例示できる。この中で特に２−シアノエチル基が
好ましい。 【００２０】フェニル環上に置換基として低級アルキル
基もしくは低級アルコキシ基を有することのあるフェニ
ルスルホニル低級アルキル基としては、２−フェニルス
ルホニルエチル、２−（４−メチルフェニルスルホニ
ル）エチル、２−（４−メトキシフェニルスルホニル）
エチル、２−（３，４−ジメチルフェニルスルホニル）
エチル、２−（２，４−ジメチルフェニルスルホニル）
エチル、２−（３，４−ジメトキシフェニルスルホニ
ル）エチル、２−（フェニルスルホニル）プロピル、２
−（フェニルスルホニル）ブチル、２−（フェニルスル
ホニル）ペンチル、２−（フェニルスルホニル）ヘキシ
ル、１，１−ジメチル−２−フェニルスルホニルエチル
基等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状のアルキル基又は炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状のアルコキシ基を有することがあり、アルキル
部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基で
あるフェニルスルホニルアルキル基を例示できる。この
中で特に２−フェニルスルホニルエチル基が好ましい。 【００２１】フタルイミド低級アルキル基としては、フ
タルイミドメチル、１−フタルイミドエチル、１−フタ
ルイミドプロピル、１−フタルイミドブチル、１−フタ
ルイミドペンチル、１−フタルイミドヘキシル、２−ジ
メチル−１−フタルイミドプロピル基等のアルキル部分
が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基である
フタルイミドアルキル基を例示できる。この中で特にフ
タルイミドメチル基が好ましい。 【００２２】低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシン、ブトキシ、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例
示できる。 【００２３】フェニル環上に置換基として低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子から
選ばれた基を有することのあるフェニル低級アルキル基
としては、ベンジル、１−フェニルエチル、１−フェニ
ルプロピル、１−フェニルブチル、１．１−ジメチル−
１−フェニルエチル、１−フェニルペンチル、１−フェ
ニルヘキシル、１−メチル−３−フェニルプロピル、２
−メトキシベンジル、３−エトキシベンジル、４−メト
キシベンジル、４−プロポキシベンジル、２，４−ジメ
トキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，
４，５−トリメトキシベンジル、２−メチルベンジル、
３−エチルベンジル、４−メチルベンジル、４−エチル
ベンジル、４−プロピルベンジル、３，４−ジメチルベ
ンジル、２，４−ジメチルベンジル、３，４，５−トリ
メチルベンジル、２−ニトロベンジル、３−ニトロベン
ジル、４−ニトロベンジル、２−クロルベンジル、３−
ブロモベンジル、４−フルオロベンジル基等のフェニル
環上に炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基、
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシ基、ニト
ロ基及びハロゲン原子から選ばれた基を有することがあ
り、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状の
アルキル基であるフェニルアルキル基を例示できる。こ
の中で特にベンジル基、４−メチルベンジル基及び４−
メトキシベンジル基が好ましい。 【００２４】低級アルキル基置換アミノ基としては、メ
チルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルア
ミノ、ペンチルアミノ、ヘキシルアミノ、（Ｎ−メチ
ル，Ｎ−エチル）アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、（Ｎ−メチル，Ｎ−プロピル）アミノ、（Ｎ−エ
チル，Ｎ−ブチル）アミノ基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状のアルキル基が置換しているアミノ基を例示
できる。 【００２５】フェニル環上に置換基としてアミノ基、低
級アルキル基置換アミノ基及び低級アルコキシ基から選
ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル低級アル
キル基としては、ベンジル、１−フェニルエチル、１−
フェニルプロピル、１−フェニルブチル、１，１−ジメ
チル−１−フェニルエチル、１−フェニルペンチル、１
−フェニルヘキシル、１−メチル−３−フェニルプロピ
ル、２−アミノベンジル、３−アミノベンジル、４−ア
ミノベンジル、１−（３−アミノフェニル）エチル、１
−（４−アミノフェニル）エチル、１−（４−アミノフ
ェニル）プロピル、１−（２，３−ジアミノフェニル）
プロピル、１−（２，３，４−トリアミノフェニル）ブ
チル、１−（４−アミノフェニル）ペンチル、１−（３
−アミノフェニル）ヘキシル、４−ジメチルアミノベン
ジル、１−（４−ジメチルアミノフェニル）エチル、１
−（３−ジメチルアミノフェニル）プロピル、１−（２
−ジメチルアミノフェニル）ブチル、２−メトキシベン
ジル、３−エトキシベンジル、４−プロポキシベンジ
ル、４−ブトキシベンジル、４−ペンチルオキシベンジ
ル、４−ヘキシルオキシベンジル、２，４−ジメトキシ
ベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、３，４，５−
トリメトキシベンジル基等のフェニル環上に置換基とし
てアミノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル
基置換アミノ基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状の
アルコキシ基を１〜３個有することがあり、アルキル部
分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基であ
るフェニルアルキル基を例示できる。この中で特にベン
ジル基、４−ジメチルアミノベンジル基、４−メトキシ
ベンジル基、２，４−ジメトキシベンジル基及び３，４
−ジメトキシベンジル基が好ましい。 【００２６】低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を例示できる。 【００２７】低級アルコキシカルボニル基としては、メ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカ
ルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボ
ニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシ
カルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例示
できる。特にこの中ではｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
基が好ましい。 【００２８】低級アルカノイル基としては、ホルミル、
アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペ
ンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイ
ル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカノイル
基を例示できる。 【００２９】フェニル環上に置換基として低級アルキル
基を有することのあるフェニルスルホニル基としては、
フェニルスルホニル、４−メチルフェニルスルホニル、
３−メチルフェニルスルホニル、４−エチルフェニルス
ルホニル、４−プロピルフェニルスルホニル基等の置換
基として炭素数１〜６の直鎖又は分子鎖状のアルキル基
を有することのあるフェニルスルホニル基を例示でき
る。 【００３０】低級アルキルスルホニル低級アルキル基と
しては、２−メチルスルホニルエチル、２−エチルスル
ホニルエチル、２−プロピルスルホニルエチル、２−
（メチルスルホニル）プロピル、２−（メチルスルホニ
ル）ブチル、２−（メチルスルホニル）ペンチル、２−
（メチルスルホニル）ヘキシル基等の置換基として炭素
数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルキル基を有するスル
ホニル基が置換した炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状の
アルキル基を例示できる。特にこの中では２−メチルス
ルホニルエチル基が好ましい。 【００３１】フェニル低級アルコキシカルボニル基とし
ては、ベンジルオキシカルボニル、２−フェニルエトキ
シカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニル、３−
フェニルプロポキシカルボニル、４−フェニルブトキシ
カルボニル、１，１−ジメチル−２−フェニルエトキシ
カルボニル、５−フェニルペンチルオキシカルボニル、
６−フェニルヘキシルオキシカルボニル、２−メチル−
３−フェニルプロポキシカルボニル基等のアルコキシ部
分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状のアルコキシであ
るフェニルアルコキシカルボニル基を例示できる。特に
この中でベンジルオキシカルボニル基が好ましい。 【００３２】本発明において出発物質として用いられる
一般式（３）のインドール誘導体は下記反応工程式−１
に示す方法に従い容易に製造される。 【００３３】 【化１０】 【００３４】〔式中Ｒ^1'はフェニル環上に置換基として
アミノ基、低級アルキル基置換アミノ基及び低級アルコ
キシ基から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェ
ニル低級アルキル基を示す。Ｒ^1'' はフェニル環上に置
換基として低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基を
有することのあるフェニルスルホニル低級アルキル基、
低級アルキルスルホニル低級アルキル基、フタルイミド
低級アルキル基又はフェニル環上に置換基としてアミノ
基、低級アルキル基置換アミノ基及び低級アルコキシ基
から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル低
級アルキル基を示す。Ｒ^1'''はシアノ低級アルキル基、
フェニル環上に置換基として低級アルキル基もしくは低
級アルコキシ基を有することのあるフェニルスルホニル
低級アルキル基又は低級アルキルスルホニル低級アルキ
ル基を示す。Ｒ^2'は低級アルキル基又はフェニル環上に
置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニト
ロ基及びハロゲン原子から選ばれた基を有することのあ
るフェニル低級アルキル基を示す。Ｘ¹ はハロゲン原
子、トシルオキシ基又はメタンスルホニルオキシ基を示
す。Ｒ⁵ はフェニル環上に置換基としてアミノ基、低級
アルキル基置換アミノ基及び低級アルコキシ基から選ば
れた基を１〜３個有することのあるフェニル基又はフェ
ニル環上に置換基としてアミノ基、低級アルキル基置換
アミノ基及び低級アルコキシ基から選ばれた基を１〜３
個有することがあり、アルキル部分の炭素数が１〜５で
あるフェニル低級アルキル基を示す。Ｒ⁶ はシアノ基、
フェニル環上に置換基として低級アルキル基もしくは低
級アルコキシ基を有することのあるフェニルスルホニル
基又は低級アルキルスルホニル基を示す。Ｒ⁷ は水素原
子又は炭素数１〜４の低級アルキレン基を示す。〕上記
反応工程式−１において、フェニル環上に置換基として
アミノ基、低級アルキル基置換アミノ基及び低級アルコ
キシ基から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェ
ニル基としては、フェニル、２−アミノフェニル、３−
アミノフェニル、４−アミノフェニル、２，３−ジアミ
ノフェニル、２，３，４−トリアミノフェニル、４−ジ
メチルアミノフェニル、３−ジメチルアミノフェニル、
２−ジメチルアミノフェニル、２−メトキシフェニル、
３−エトキシフェニル、４−プロポキシフェニル、４−
ブトキシフェニル、４−ペンチルオキシフェニル、４−
ヘキシルオキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニ
ル、３，４−ジメトキシフェニル、３，４，５−トリメ
トキシフェニル基等のフェニル環上に置換基としてアミ
ノ基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基置換
アミノ基及び炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シ基から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニ
ル基を例示できる。 【００３５】低級アルキルスルホニル基としては、メチ
ルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、ブチルスルホニル、イソプロピルスルホニル、ｔｅ
ｒｔ−ブチルスルホニル、ペンチルスルホニル、ヘキシ
ルスルホニル基等のアルキル部分が炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基であるアルキルスルホニル基を
例示できる。 【００３６】フェニル環上に置換基として低級アルキル
基もしくは低級アルコキシ基を有することのあるフェニ
ルスルホニル基としては、フェニルスルホニル、４−メ
チルフェニルスルホニル、４−メトキシフェニルスルホ
ニル、３，４−ジメチルフェニルスルホニル、２，４−
ジメチルフェニルスルホニル、３，４−ジメトキシフェ
ニルスルホニル、２，４−ジメトキシフェニルスルホニ
ル、３−エチルフェニルスルホニル、２−メチルフェニ
ルスルホニル、４−プロピルフェニルスルホニル、４−
ブチルフェニルスルホニル、２−メトキシフェニルスル
ホニル、３−エトキシフェニルスルホニル、４−プロポ
キシフェニルスルホニル、４−ブトキシフェニルスルホ
ニル基等のフェニル環上に置換基として炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル基もしくは炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を有することのあるフェニ
ルスルホニル基を例示できる。 【００３７】化合物（８−ａ）は、適当な溶媒中、脱水
剤もしくは酸の存在下又はこれらの非存在下に化合物
（６）と化合物（７−ａ）を反応させ、次いで得られる
生成物を適当な溶媒中で還元することにより製造され
る。 【００３８】化合物（６）と化合物（７−ａ）との反応
の際に用いられる溶媒としては、例えばベンゼン、トル
エン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。
酸としてはｐ−トルエンスルホン酸水和物、ベンゼンス
ルホン酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、酒石酸、メタンスル
ホン酸等の有機酸、硫酸等の無機酸等を例示できる。斯
かる酸の使用量は、化合物（６）に対して０．０１〜２
倍モル程度、好ましくは０．１〜０．２倍モル程度とす
るのがよい。脱水剤としては、硫酸ナトリウム、硫酸マ
グネシウム、モレキュラシーブ等を例示できる。斯かる
脱水剤の使用量は、化合物（６）に対して１〜５倍（ｗ
／ｗ）程度、好ましくは１〜２倍（ｗ／ｗ）程度とする
のがよい。化合物（７−ａ）は化合物（６）に対して１
〜２倍モル程度、好ましくは１〜１．４倍モル程度使用
するのがよい。該反応は通常２０〜１５０℃程度、好ま
しくは７０〜９０℃程度で行なわれ、一般に３〜６時間
程度で該反応は終了する。 【００３９】化合物（６）と化合物（７−ａ）の反応に
よる生成物の還元には、通常の還元反応の条件を広く適
用できる。例えば水素化硼素ナトリウム等の水素化還元
剤を用いる場合には水素化還元剤を生成物に対して０．
２〜１倍モル程度、好ましくは０．５〜０．８倍モル程
度使用するのがよい。溶媒としては、例えばメタノー
ル、エタノール等の低級アルコール類等を例示できる。
該反応は通常０〜５０℃程度、好ましくは１０〜３０℃
程度で行なわれ、一般に０．５〜１０時間程度で該反応
は終了する。 【００４０】化合物（６）と化合物（７−ｂ）との反応
は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に化合物
（６）と化合物（７−ｂ）とを反応させることにより製
造される。化合物（６）と化合物（７−ｂ）との反応に
当り、用いられる溶媒としては例えば水、メタノール、
エタノール等の低級アルコール類、アセトニトリル等の
非プロトン性極性溶媒等を例示できる。また塩基性化合
物としては、例えば水酸化ナトリウム、炭酸カリウム等
の無機塩基を例示できる。斯かる塩基性化合物の使用量
は、化合物（６）に対して通常１〜１０倍モル程度、好
ましくは２〜３倍モル程度とするのがよい。また化合物
（７−ｂ）は化合物（６）に対して通常１〜３倍モル程
度、好ましくは１〜１．５倍モル程度使用するのがよ
い。該反応は通常０〜１００℃程度、好ましくは６０〜
８０℃程度で行なわれ、一般に２〜５時間程度で該反応
は終了する。 【００４１】化合物（６）と化合物（７−ｃ）との反応
は、適当な溶媒中、塩基性化合物の存在下に化合物
（６）と化合物（７−ｃ）とを反応させることにより製
造される。化合物（６）と化合物（７−ｃ）との反応に
当り、用いられる溶媒としては例えば水、メタノール、
エタノール等の低級アルコール類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類等を例示できる。また塩
基性化合物としては、例えばトリエチルアミン、トリメ
チルアミン、ＤＢＵ、トリトンＢ等を例示できる。斯か
る塩基性化合物の使用量は、化合物（６）に対して通常
０．１〜５倍モル程度、好ましくは０．１〜１倍モル程
度とするのがよい。また化合物（７−ｃ）は化合物
（６）に対して通常１〜５倍モル程度、好ましくは１〜
２倍モル程度使用するのがよい。該反応は通常２０〜１
００℃程度、好ましくは６０〜８０℃程度で行なわれ、
一般に２〜７２時間程度で該反応は終了する。 【００４２】 【化１１】【００４３】〔式中Ｒ¹ は前記に同じ。Ｒ^2'は低級アル
キル基又はフェニル環上に置換基として低級アルキル
基、低級アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子から
選ばれた基を有することのあるフェニル低級アルキル基
を示す。Ｒ^3'は低級アルコキシカルボニル基、低級アル
カノイル基、ベンゾイル基、フェニル環上に置換基とし
て低級アルキル基を有することのあるフェニルスルホニ
ル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基又はフェニ
ル低級アルキル基を示す。Ｒ⁴ はフェニル環上に置換基
として低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基及
びハロゲン原子から選ばれた基を有することのあるフェ
ニル低級アルキル基、シアノ低級アルキル基又は低級ア
ルケニル基を示す。Ｘ² は水酸基を示す。Ｘ³ はハロゲ
ン原子（好ましくは塩素原子及び臭素原子）、トシルオ
キシ基又はメタンスルホニルオキシ基を示す。Ｘ⁴ はハ
ロゲン原子、トシルオキシ基、メタンスルホニルオキシ
基又はエタンスルホニルオキシ基を示す。Ｍはアルカリ
金属を示す。〕上記反応工程式−２において、低級アル
ケニル基としてはアリル、２−ブテニル、１−メチルア
リル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素数２
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルケニル基が挙げられる。 【００４４】化合物（８）と化合物（９）との反応は、
通常のアミド結合生成反応に従って実施される。アミド
結合生成反応は、公知の各種方法、例えば（イ）混合酸
無水物法、例えばカルボン酸（９）にイソプロピルクロ
ロホルメート等のハロカルボン酸アルキルエステルを反
応させて混合酸無水物とし、これにアミン（８）を反応
させる方法；（ロ）活性エステル法、例えばカルボン酸
（９）をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシ
コハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールエステル等の活性エステルとし、これにアミン
（８）を反応させる方法；（ハ）カルボジイミド法、即
ちカルボン酸（９）にアミン（８）をジシクロヘキシル
カルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、チオカル
ボイミダゾール等の活性化剤の存在下に縮合させる方
法；（ニ）その他の方法、例えばカルボン酸（９）を無
水酢酸等の脱水剤により、カルボン酸無水物とし、これ
にアミン（８）を反応させる方法、カルボン酸（９）と
低級アルコールとのエステルにアミン（８）を高圧高温
下に反応させる方法、カルボン酸（９）の酸ハロゲン化
物即ちカルボン酸ハライドにアミン（８）を反応させる
方法等により実施することができる。またカルボン酸
（９）をトリフェニルホスフィンやジエチルクロロホス
ファート等のリン化合物で活性化し、これにアミン
（８）を反応させる方法、更にカルボン酸（９）をホス
ゲン又はクロロ蟻酸トリクロロメチルエステル等により
Ｎ−カルボキシアミノ酸無水物とした後アミン（８）と
反応させる方法等によることもできる。また更にカルボ
ン酸（９）トリメチルシリルエトキシアセチレン等のア
セチレン化合物で活性化し、これにアミン（８）を反応
させる方法等によることもできる。 【００４５】上記（イ）に示す混合酸無水物法におい
て、使用される混合酸無水物は通常のショッテン−バウ
マン反応により得られ、これを通常単離することなくア
ミン（８）と反応させることにより化合物（１０）が製
造される。ショッテン−バウマン反応は塩基性化合物の
存在下に行なわれる。用いられる塩基性化合物として
は、ショッテン−バウマン反応に慣用の化合物が用いら
れ、例えばトリエチルアミン、トリメチルアミン、ピリ
ジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−
ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ
〔４，３，０〕ノネン−５（ＤＢＮ）、１，８−ジアザ
ビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７（ＤＢＵ）、
１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン（ＤＡ
ＢＣＯ）等の有機塩基、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩
基等を例示できる。該反応は、通常約−２０〜１００
℃、好ましくは０〜５０℃において通常約５分〜１０時
間、好ましくは５分〜２時間程度で行なわれる。得られ
た混合酸無水物とアミン（８）との反応は、通常約−２
０〜１５０℃、好ましくは１０〜５０℃において通常約
５分〜１０時間、好ましくは約５分〜５時間程度を要し
て行なわれる。また上記混合酸無水物は一般にこの種混
合酸無水物法に慣用の溶媒、具体的には塩化メチレン、
クロロホルム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエ
ーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
１，１，３，３−テトラメチルウレア、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等の適当な
溶媒もしくは混合溶媒中又は非存在下で行なわれる。尚
上記混合酸無水物の製造において使用されるハロカルボ
ン酸アルキルエステルとしてはクロロ蟻酸メチル、ブロ
モ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、
クロロ蟻酸イソブチル等を例示できる。ハロカルボン酸
アルキルエステルは通常アミン（８）に対し少くとも等
モル量、好ましくは約１〜１．５倍モル量用いられる。
またカルボン酸（９）の使用量は、通常アミン（８）に
対して少なくとも等モル量、好ましくは約１〜１．５倍
モルとするのが好ましい。 【００４６】上記（ロ）に示す活性エステル法は、例え
ばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルを用いる場合
を例にとれば、反応に影響を与えない適当な溶媒中塩基
性化合物の存在下又は非存在下に行なわれる。また該反
応の反応系内にはジシクロヘキシルカルボジイミド、カ
ルボニルジイミダゾール等の縮合剤を添加してもよい。
ここで塩基性化合物としては、前記ショッテン−バウマ
ン反応に用いられる塩基性化合物をいずれも使用可能で
ある。また溶媒としては、具体的には塩化メチレン、ク
ロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素
類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリア
ミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒
等が挙げられる。該反応は、通常０〜１５０℃、好まし
くは１０〜１００℃で、５〜３０時間で終了する。アミ
ン（８）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルとの
使用割合は、化合物（９）に対してそれぞれ通常少なく
とも等モル、好ましくは等モル〜２倍モルとするのが望
ましい。 【００４７】またアミン（８）とカルボン酸（９）と
を、トリフェニルホスフィン、トリフェニルホスフィン
−２，２′−ジピリジルジスルフィド、ジエチルクロロ
ホスファート、ジフェニルホスフィニルクロリド、フェ
ニル Ｎ−フェニルホスホラミドクロリデート、シアノ
リン酸ジエチル、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジ
ニル）ホスフィニッククロリド等のリン化合物の縮合剤
の存在下に反応させることによっても、化合物（１０）
を得ることができる。ここで使用される塩基性化合物と
しては、公知のものを広く使用でき、例えば前記ショッ
テン−バウマン反応に用いられる塩基性化合物の他に水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができ
る。溶媒としては、前記混合酸無水物法に用いられる溶
媒の他、例えばピリジン、アセトン、アセトニトリル等
又は上記溶媒の二種以上の混合溶媒等を挙げることがで
きる。該反応は、通常−２０〜１５０℃程度、好ましく
は０〜１００℃付近にて行なわれ、一般に５分〜３０時
間程度にて反応は終了する。縮合剤及びカルボン酸
（９）の使用量は、アミン（８）に対して、それぞれ、
少なくとも等モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル程
度とするのがよい。 【００４８】またアミン（８）とカルボン酸（９）とを
縮合剤の存在下に反応させることによっても化合物（１
０）を得ることができる。該反応は、適当な溶媒中、触
媒の存在下又は非存在下に行なわれる。ここで使用され
る溶媒としては、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ク
ロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ア
セトニトリル、ジメチルホルムアミド等を例示できる。
使用される触媒としては、ジメチルアミノビリジン、４
−ピペリジノピリジン等の有機塩基、ピリジニウムトシ
ラート等の塩、カンファースルホン酸、酸化水銀等を例
示できる。縮合剤としては、例えばトリメチルシリルエ
トキシアセチレン等のアセチレン化合物が挙げられる。
縮合剤は、アミン（８）に対して通常等モル〜１０倍モ
ル量、好ましくは２〜６倍モル量用いるのがよい。また
カルボン酸（９）は、アミン（８）に対して通常少なく
とも等モル程度、好ましくは等モル〜２倍モル程度用い
るのがよい。該反応は、通常０〜１５０℃程度、好まし
くは室温〜１００℃付近にて行なわれ、一般に１〜１０
時間程度にて反応は終了する。 【００４９】化合物（１０）又は化合物（１４）をそれ
ぞれ化合物（３−ｂ）又は化合物（３−ａ）に導く反応
は、Ｒ⁴ がフェニル低級アルキル基である場合には、化
合物（１０）又は化合物（１４）を還元することにより
行なわれる。この還元反応は、例えば適当な溶媒中触媒
の存在下、接触水素添加することにより行なうことがで
きる。使用される溶媒としては、例えば水、酢酸、メタ
ノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール
類、ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素類、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、エチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、酢酸エ
チル、酢酸メチル等のエステル類、ジメチルホルムアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒又はこれらの混合溶媒等が
挙げられる。また使用される触媒としては、例えばパラ
ジウム、パラジウム−黒、パラジウム−炭素、白金、酸
化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等が挙げられ
る。触媒の使用量は、化合物（１０）又は化合物（１
４）に対して一般に０．０２〜１倍量程度とするのがよ
い。反応温度は、通常−２０〜１００℃付近、好ましく
は０〜８０℃付近、水素圧は通常１〜１０気圧とするの
がよく、該反応は一般に０．５〜２０時間程度で終了す
る。また適当な溶媒中、パラジウム−炭素等の触媒と蟻
酸アンモニウム、リン酸水素ナトリウム（ＮａＨ₂ ＰＯ
₂ ）等の水素源との組合わせにより触媒的加水素分解す
ることによっても上記反応を行なうことができる。溶媒
としては、例えばメタノール、エタノール等の低級アル
コール類、ジオキサン等のエーテル類等を挙げることが
できる。触媒の使用量としては、化合物（１０）又は化
合物（１４）に対して通常２０〜２００％（ｗ／ｗ）程
度、好ましくは４０〜５０％（ｗ／ｗ）程度であり、水
素源として用いる化合物については化合物（１０）又は
化合物（１４）に対して５〜１０倍モル程度用いるのが
よい。該反応は、通常２０〜１５０℃程度、好ましくは
５０〜８０℃程度で行なわれ、一般に１〜１０時間程度
で完結する。 【００５０】化合物（１０）又は化合物（１４）をそれ
ぞれ化合物（３−ｂ）又は化合物（３−ａ）に導く反応
において、Ｒ⁴ がシアノ低級アルキル基である場合に
は、塩基性化合物の存在下に化合物（１０）又は化合物
（１４）を加水分解することにより実施される。ここで
使用される塩基性化合物としては、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化バリウム等を例示できる。斯かる塩基性化合物は、化
合物（１０）又は化合物（１４）に対して通常１〜１５
モル程度、好ましくは１〜１０モル程度とするのがよ
い。また使用される溶媒としては、水、メタノール、エ
タノール、イソプロパノール等のアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエー
テル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等やこれらの混合溶
媒等を例示できる。上記反応は、通常０〜２００℃程
度、好ましくは室温〜１５０℃程度にて好適に進行し、
一般に０．５〜１５時間程度で完結する。 【００５１】化合物（１０）又は化合物（１４）をそれ
ぞれ化合物（３−ｂ）又は化合物（３−ａ）に導く反応
において、Ｒ⁴ が低級アルケニル基の場合には適当な溶
媒中、塩基の存在下水素源を有する化合物又は触媒を用
いることによって行なわれる。用いられる溶媒として
は、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル類、塩化メチレン等のハロゲン炭化水素類、ジメチル
ホルムアミド等やこれらの混合溶媒を挙げることができ
る。また塩基としてはアニリン、Ｎ−メチルアニリン、
ジメチルアニリン、アルコキシアミン、ベンジルオキシ
アミン、モルホリン、トリメチルシリルジメチルアミ
ン、テトラメチルシリルジメチルアミン、ｎ−ブチルア
ミン等の有機アミン、酢酸アンモニウム、蟻酸アンモニ
ウム、蟻酸トリエチルアンモニウム等の塩を例示でき
る。水素源を有する化合物としては、水素化硼素ナトリ
ウム、トリエチルシラン、トリ−ｎ−ブチルシラン等を
例示できる。触媒としてはパラジウム、パラジウム−炭
素、酢酸パラジウム−トリフェニルフォスフィン、テト
ラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、イリジ
ウム等が挙げられる。触媒を用いる場合には、塩基は化
合物（１０）又は化合物（１４）に対して通常１〜５倍
モル程度、好ましくは２〜３倍モル程度使用するのがよ
く、触媒は化合物（１０）又は化合物（１４）に対して
１〜２０％モル程度、好ましくは２〜８％モル程度使用
するのがよい。反応温度としては通常２０〜１００℃程
度、好ましくは５０〜８０℃程度がよく、一般に１〜２
０時間程度で該反応は完結する。水素源を有する化合物
と塩基を用いる場合には、水素源を有する化合物の使用
量は、化合物（１０）又は化合物（１４）に対して通常
２〜１０倍モル程度、好ましくは２〜４倍モル程度とす
るのがよく、また塩基の使用量は、化合物（１０）又は
化合物（１４）に対して通常２〜１０倍モル程度、好ま
しくは２〜４倍モル程度とするのがよい。反応温度とし
ては通常２０〜１００℃程度、好ましくは６０〜８０℃
程度がよく、一般に１〜２４時間程度で該反応は完結す
る。 【００５２】化合物（１０）と化合物（１３−ａ）又は
化合物（１３−ｂ）との反応は、一般に適当な不活性溶
媒中塩基性化合物の存在下又は非存在下にて行なわれ
る。用いられる不活性溶媒としては、例えばジクロロメ
タン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水
素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレングリ
コールジメチルエーテル等のエーテル類、ジメチルスル
ホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等又はこれらの混合溶媒を挙げることができ
る。また塩基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、カリウム、ナト
リウム、ナトリウムアミド、カリウムアミド、ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウム−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシド等の金属アルコラート、ナトリウムベ
ンジルオキシド等の金属フェニル低級アルコキシド、ｎ
−ブチルリチウム、メチルリチウム等の低級アルキルリ
チウム化合物、水素化ナトリウム、リチウムジイソプロ
ピルアミド、ピリジン、エチルジイソプロピルアミン、
ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ＤＢＮ、
ＤＢＵ、ＤＡＢＣＯ等の有機塩基等を挙げることができ
る。化合物（１０）と化合物（１３−ａ）又は化合物
（１３−ｂ）との使用割合としては、特に限定がなく広
い範囲内で適宜選択すればよいが、前者に対して後者を
通常少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル〜５倍
モル量用いるのがよい。該反応は、通常０〜１２０℃程
度、好ましくは０〜１００℃にて行なわれ、一般に３０
分〜３０時間程度で反応は終了する。また該反応には、
テトラｎ−ブチルアンモニウムブロミド、フェニルトリ
エチルアンモニウムクロリド等の四級アンモニウムハラ
イド塩等や１８−クラウン−６、ベンゾ−１８−クラウ
ン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジシクロヘキ
サノ−１８−クラウン−６、１２−クラウン−４、１５
−クラウン−５等のクラウンエーテル等の相関移動触媒
等を添加してもよい。 【００５３】化合物（３−ａ）又は化合物（３−ｂ）を
それぞれ化合物（３−ｃ）又は化合物（３−ｄ）に導く
反応は、塩基性化合物の存在下、化合物（３−ａ）又は
化合物（３−ｂ）を加水分解することにより行なわれ
る。ここで使用される塩基性化合物としては、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化バリウム等を例示できる。斯かる塩基性化
合物は、化合物（３−ａ）又は化合物（３−ｂ）に対し
て通常１〜１５倍モル程度、好ましくは１〜１０倍モル
程度とするのがよい。また使用される溶媒としては、
水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメト
キシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
やこれらの混合溶媒等を例示できる。上記反応は、通常
０〜２００℃程度、好ましくは室温〜１５０℃程度にて
好適に進行し、一般に０．５〜１５時間程度で完結す
る。 【００５４】化合物（３−ａ）又は化合物（３−ｂ）に
おけるＲ^2'がフェニル低級アルキル基である場合には、
前記化合物（１４）又は化合物（１０）をそれぞれ化合
物（３−ａ）又は（３−ｂ）に導く還元反応と同様の条
件下に、化合物（３−ａ）又は化合物（３−ｂ）を還元
することによっても、それぞれ化合物（３−ｃ）、化合
物（３−ｄ）に導くことができる。 【００５５】化合物（１０）と化合物（１１）との反応
は、適当な溶媒中で行なわれる。化合物（１１）として
は、具体的には水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウム等の金属水酸化物等を例示できる。溶媒と
してはメタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等
やこれらの混合溶媒等を例示できる。化合物（１１）は
化合物（１０）に対して通常２〜１５倍モル程度、好ま
しくは８〜１０倍モル程度使用するのがよい。該反応は
通常２０〜６０℃程度、好ましくは２０〜３０℃程度で
行なわれ、一般に２〜６時間程度で該反応は終了する。 【００５６】化合物（１２）を化合物（３−ｂ）に変換
する反応は、適当な溶媒中、化合物（１２）を化合物
（１２）に対して０．５当量の酸と反応させた後、化合
物（１５）と反応させることにより行なわれる。使用さ
れる溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロト
ン性極性溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類等やこれらの混合溶媒等が
挙げられる。この際、使用される酸としては硼酸等の弱
酸がよい。化合物（１５）はアルキル化剤として使用さ
れ、具体的には沃化メチル、沃化エチル等のアルキル沃
素化合物、臭化ベンジル、臭化フェネチル等のフェニル
アルキル臭素化合物、ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等の
ジアルキル硫酸等を例示できる。化合物（１５）は化合
物（１２）に対して通常２〜２０倍モル程度、好ましく
は２〜１０倍モル程度使用するのがよい。該反応は通常
０〜５０℃程度、好ましくは１０〜３０℃程度で行なわ
れ、一般に２〜６時間程度で該反応は終了する。 【００５７】化合物（１４）から化合物（３−ｃ）に導
く反応は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に加水分
解することによって行なわれる。使用される溶媒として
はジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒、
メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメト
キシエタン等のエーテル類、等を例示できる。塩基性化
合物としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム等の金属水酸化物等を例示できる。
斯かる塩基性化合物は化合物（１４）に対して通常２〜
２０倍モル程度、好ましくは５〜１０倍モル程度使用す
るのがよい。該反応は通常１０〜６０℃程度、好ましく
は２０〜３０℃程度で行なわれ、一般に２〜６時間程度
で該反応は終了する。 【００５８】化合物（１２）から化合物（３−ｄ）に導
く反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒下、酸を用いて
化合物（１２）を中和することにより行なわれる。ここ
で溶媒としては水、メタノール、エタノール、イソプロ
パノール等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒等
やこれらの混合溶媒等を例示できる。また酸としては塩
酸、硫酸、硝酸等の無機酸、酢酸、蟻酸、蓚酸、クエン
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸等
の有機酸を例示できる。斯かる酸の使用量は化合物（１
２）に対して通常２〜２０倍モル程度、好ましくは５〜
１０倍モル程度がよい。該反応は１０〜６０℃程度、好
ましくは２０〜３０℃程度で行なわれ、該反応は０．１
〜０．５時間で終了する。 【００５９】 【化１２】 【００６０】〔式中Ｒ¹ 及びＲ^2'は前記に同じ。Ｒ^4'は
シアノ低級アルキル基又はフェニルスルホニル低級アル
キル基を示す。〕化合物（４−ａ）は化合物（３−ｄ）
を環化することにより製造される。この環化反応には、
前記反応工程式−１における化合物（８）と化合物
（９）との反応と同様の反応条件が適用できる。特にジ
シクロヘキシルカルボジイミドを用いる方法が好まし
い。 【００６１】また、化合物（４−ａ）は化合物（３−
ｂ）を環化することにより製造される。この環化は、適
当な溶媒中、メルカプタン誘導体のアルカリ金属塩又は
水酸化アルカリの存在下に、メルカプタン誘導体を反応
させるか、又は硫化ナトリウム等の硫化アルカリ金属塩
を反応させることにより行なわれる。使用される溶媒と
してはアセトニトリル、酢酸エステル等の極性溶媒、ジ
オキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の非プロトン性極性溶媒等やこれらの混合溶媒等
を例示できる。メルカプタン誘導体としては、例えばチ
オフェノール、２−チオナフトール、２−メルカプトベ
ンズイミダゾール、４−メトキシチオフェノール、２−
ナフタレンチオール、２−メルカプトピリジン、４−メ
ルカプトピリジン、２−メルカプトイミダゾール、２−
メルカプト−１−メチルイミダゾール、２−メルカプト
チアゾリン、２−メルカプトベンズチアゾール、２−メ
ルカプトベンズオキサゾール、２−メチル−１，２，４
−トリアゾール−５−チオール、２−メルカプトピリミ
ジン、２−メルカプトアニリン、４，６−ジメチル−２
−メルカプトピリミジン等を例示できる。またアルカリ
金属塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム
塩等を例示できる。メルカプタン誘導体のアルカリ金属
塩の使用量としては化合物（３−ｂ）に対して通常１〜
８倍モル程度、好ましくは２〜４倍モル程度とするのが
よい。水酸化アルカリとしては、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
水酸化アルカリは、メルカプタン誘導体に対して当モル
使用するのが好ましい。上記反応は通常１０〜５０℃程
度、好ましくは２０〜３０℃程度で行なわれ、一般に１
〜１０時間程度で該反応は終了する。 【００６２】また化合物（４−ａ）は、化合物（１０−
ａ）から加水分解と環化とを同時に行なうことにより製
造され得る。この加水分解と環化を同時に行なう反応
は、例えば前記の溶媒中、前記のメルカプタン誘導体
と、メルカプタン誘導体に対して少過剰の水酸化アルカ
リとを反応させることにより行なわれる。この場合、水
酸化アルカリの使用量は、メルカプタン誘導体に対して
１．５〜５倍モル程度、好ましくは２〜４倍モル程度と
するのがよい。メルカプタン誘導体の使用量、反応温度
及び反応時間は前記と同じでよい。 【００６３】 【化１３】 【００６４】〔式中Ｒ¹ 、Ｒ^2'、Ｒ^3'及びＲ^4'は前記に
同じ。〕化合物（３−ｃ）を環化して（４−ｂ）に導く
反応は、前記反応工程式−３における化合物（３−ｄ）
を環化して（４−ａ）に導く反応と同様の反応条件下に
行なわれる。 【００６５】化合物（３−ａ）を環化して（４−ｂ）に
導く反応は、前記反応工程式−３における化合物（３−
ｂ）を環化して（４−ａ）に導く反応と同様の反応条件
下に行なわれる。 【００６６】化合物（１４−ａ）に加水分解と環化を同
時に起こさせて化合物（４−ｂ）に導く反応は、前記反
応工程式−３における化合物（１０−ａ）の加水分解と
環化とを同時に行なって化合物（４−ａ）に導く反応と
同様の反応条件下に行なわれる。 【００６７】 【化１４】 【００６８】〔式中Ｒ¹ 及びＲ³ は前記に同じ。〕化合
物（４）をメチル化して化合物（５）に得る反応は、適
当な溶媒中、触媒の存在下又は非存在下化合物（４）に
ジアゾメタンさせるか、又は塩基の存在下メチル化剤を
作用させることにより行なわれる。メチル化剤として
は、ジメチル硫酸、沃化メチル、トリルメチルトリアゼ
ン等のフェニルメチルトリアゼン、トリメチルオキソニ
ウムテトラフルオロボレイト（メチルメアワイン）、
２，２，２−トリメトキシ−△⁴ −オキサホスホレン誘
導体、ｐ−トルエンスルホン酸メチル、トリフルオロメ
タンスルホン酸メチル等を例示できる。ジアゾメタンを
作用させる場合、使用される溶媒としては、例えばメタ
ノール、エタノール、プロパノール等の低級アルコール
類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテ
ル、エチレングリコールモノメチルエーテル等のエーテ
ル類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類等やこれらの混合溶媒を例示でき
る。また使用される触媒としては、三臭化硼素、三弗化
硼素−ジエチルエーテル等のルイス酸等を例示できる。
ジアゾメタンは、化合物（４）に対して通常大過剰量、
好ましくは１０〜２０倍当量程度使用するのがよい。該
反応は、通常−３０〜１００℃程度、好ましくは−２０
〜７０℃付近にて行なわれ、一般に０．５〜２０時間程
度で該反応は完結する。また、メチル化剤を作用させる
場合、使用される溶媒としては例えばジメチルホルムア
ルデヒド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸
トリアミド等の非極性プロトン溶媒、水、アセトニトリ
ル等が例示でき、使用される塩基としては炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の無機塩基、トリエチルアミ
ン、ＤＢＵ、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基
等が例示できる。メチル化剤の使用量としては化合物
（４）に対して通常１〜１０倍モル程度、好ましくは２
〜３倍モル程度とするのがよい。また塩基の使用量とし
ては化合物（４）に対して通常２〜４倍モル程度、好ま
しくは２〜３倍モル程度とするのがよい。該反応は通常
１０〜５０℃程度、好ましくは２０〜３０℃程度で行な
われ、一般に２〜６時間程度で該反応は終了する。 【００６９】上記反応工程式−３における化合物（３−
ｄ）から化合物（４−ａ）を得る反応では、化合物（４
−ａ）を単離することなく、ジメチル硫酸等のメチル化
剤と反応させることにより、環化とメチル化とを同時に
行ない得る。また、上記反応工程式−４における化合物
（３−ｃ）から化合物（４−ｂ）を得る反応でも、化合
物（４−ｂ）を単離することなく、ジメチル硫酸等のメ
チル化剤と反応させることにより、環化とメチル化とを
同時に行ない得る。 【００７０】 【化１５】 【００７１】〔式中Ｒ¹ 及びＲ^3'は前記に同じ。〕化合
物（５−ａ）を脱保護して化合物（１）を得る反応は、
適当な溶媒中、加水分解又は還元処理することにより行
なわれる。 【００７２】例えばＲ¹ がフェニル環上に置換基として
アミノ基、低級アルキル基置換アミノ基、低級アルキル
基及び低級アルコキシ基から選ばれた基を１〜３個有す
ることのあるフェニル低級アルキル基を示す化合物（５
−ａ）の場合には、該化合物（５−ａ）を還元処理すれ
ばよい。この還元は前記反応工程式−１における化合物
（１０）又は化合物（１４）の還元と同様の反応条件下
に行なわれる。また該化合物（５−ａ）を脱保護して化
合物（１）を得る反応は適当な溶媒中もしくは無溶媒中
酸の存在下でも行ない得る。溶媒としては、ジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等の
ハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエ
ーテル等のエーテル類等やこれらの混合溶媒等を例示で
きる。酸としては、トリフルオロメタンスルホン酸、ト
リフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トリクロロ酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無
機酸等を例示できる。斯かる酸は化合物（５−ａ）に対
して通常０．１〜２００倍モル程度、好ましくは１〜８
０倍モル程度使用するのがよい。この反応系内にはアニ
ソール、ｍ−クレゾール等のフェノール類を添加するこ
とができる。フェノール類は化合物（５−ａ）に対して
通常２〜１００倍モル程度、好ましくは１０〜３０倍モ
ル程度使用するのがよい。上記反応は通常２０〜１００
℃程度、好ましくは２０〜８０℃程度で行なわれ、一般
に０．５〜１５時間程度で該反応は終了する。 【００７３】Ｒ¹ がフタルイミド低級アルキル基を示す
化合物（５−ａ）の場合には、該化合物（５−ａ）に適
当な溶媒中でヒドラジンを作用させればよい。溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性
極性溶媒等を例示できる。ヒドラジンは化合物（５−
ａ）に対して通常１〜５倍モル程度、好ましくは２〜３
倍モル程度使用するのがよい。上記反応は通常５０〜１
００℃程度、好ましくは６０〜８０℃程度で行なわれ、
一般に２〜４時間程度で該反応は終了する。 【００７４】Ｒ¹ がシアノ低級アルキル基又はフェニル
環上に置換基として低級アルキルもしくは低級アルコキ
シ基を有することのあるフェニルスルホニル基を示す化
合物（５−ａ）の場合には、該化合物（５−ａ）を加水
分解処理すればよい。この加水分解は適当な溶媒中又は
無溶媒下、アルカリの存在下で行なわれる。溶媒として
は、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の低
級アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の
エーテル類、ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極
性溶媒等を例示できる。アルカリとしては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等を例示でき
る。斯かるアルカリは化合物（５−ａ）に対して通常１
〜１００倍モル程度、好ましくは２〜１０倍モル程度使
用するのがよい。上記反応は通常０〜１００℃程度、好
ましくは２０〜３０℃程度で行なわれ、一般に０．５〜
６時間程度で該反応は終了する。 【００７５】化合物（５−ｂ）を脱保護して化合物（１
−ａ）を得る反応は、前記化合物（５−ａ）を脱保護し
て化合物（１）を得る反応と同様の反応条件下に行なう
ことができる。 【００７６】化合物（５−ａ）のインドールの１位を保
護して化合物（５−ｂ）に導く反応は、前記反応工程式
−２における化合物（１０）に化合物（１３−ａ）又は
化合物（１３−ｂ）を反応させて化合物（１４）に導く
反応と同様の反応条件下に行ない得る。 【００７７】化合物（１−ａ）のインドールの１位を脱
保護して化合物（１）に導く反応は、前記反応工程式−
２における化合物（３−ａ）又は化合物（３−ｂ）をそ
れぞれ化合物（３−ｃ）、化合物（３−ｄ）に導く反応
と同様の反応条件下に行ない得る。 【００７８】上記反応工程式−２において原料化合物と
して用いられる化合物（９）は、例えば下記反応工程式
−７に示す方法に従い製造される。 【００７９】 【化１６】 【００８０】〔式中Ｒ^4'' はフェニル環上に置換基とし
て低級アルコキシ基、低級アルキル基、ニトロ基及びハ
ロゲン原子から選ばれた基を有することのあるフェニル
低級アルキル基又は低級アルケニル基を示す。Ｒ^4'''は
シアノ低級アルキル基、フェニル環上に置換基として低
級アルキル基もしくは低級アルコキシ基を有することの
あるフェニルスルホニルアルキル基又は低級アルキルス
ルホニルアルキル基を示す。Ｘ⁵ はハロゲン原子又はト
シルオキシ基を示す。〕化合物（１６）と化合物（１
８）との反応は、適当な溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等の
低級アルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等の非プロトン性極性溶媒、塩化メチレン、エチレ
ンジクロリド等のハロゲン化炭化水素類等やこれらの混
合溶媒等を例示できる。化合物（１８）は化合物（１
６）に対して通常１〜４倍モル程度、好ましくは１〜３
倍モル程度使用するのがよい。上記反応は通常０〜１０
０℃程度、好ましくは２０〜３０℃程度で行なわれ、一
般に２〜３０時間程度で該反応は終了する。 【００８１】化合物（１７）と化合物（１９）との反応
は、塩基の存在下適当な溶媒中で行なわれる。溶媒とし
ては、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、
ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶
媒、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等
のアルコール類、アセトニトリル等を例示できる。塩基
としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、水素化ナトリウム等を例示できる。塩基の使
用量は、化合物（１７）に対して通常２〜１０倍モル程
度、好ましくは２〜３倍モル程度とするのがよい。化合
物（１９）は化合物（１７）に対して通常１〜１０倍モ
ル程度、好ましくは１．５〜６倍モル程度使用するのが
よい。上記反応は通常０〜１００℃程度、好ましくは２
０〜３０℃程度で行なわれ、一般に２〜１０時間程度で
該反応は終了する。 【００８２】化合物（１７）と化合物（２０）との反応
は、適当な溶媒中塩基性化合物の存在下に行なわれる。
溶媒としては、水、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド等の非プロトン性極性溶媒等を例示できる。塩基性
化合物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
ＤＢＵ等を例示できる。塩基の使用量は、化合物（１
７）に対して通常１〜５倍モル程度、好ましくは２〜３
倍モル程度とするのがよい。化合物（２０）の使用量は
化合物（１７）に対して通常１〜５倍モル程度、好まし
くは２〜３．５倍モル程度使用するのがよい。上記反応
は通常０〜３０℃程度、好ましくは１５〜２５℃程度で
行なわれ、一般に２〜２４時間程度で該反応は終了す
る。 【００８３】上記で得られる各々の工程の目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製することがで
きる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈
法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プレパラテ
ィブ薄層クロマトグラフィー等を挙げることができる。 【００８４】 【発明の効果】本発明の方法によれば、上記式（１）で
表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質を好収率且つ高
純度製造し得る。 【００８５】 【実施例】以下に参考例及び実施例を挙げる。 【００８６】参考例１ ２−ベンジルオキシイミノイソカプロン酸の製造 ２−ケトイソカプロン酸 カルシウム塩（純度７３％）
１６８ｇとＯ−ベンジルヒドロキシアミン塩酸塩１１７
ｇをメタノール１０００ｍｌに溶かした溶液を室温で５
日間放置後濃縮乾固した。酢酸エチルに溶かし、飽和食
塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を濃縮
し、ヘキサンを加えて結晶化し、２−ベンジルオキシイ
ミノイソカプロン酸を得た。収量１５５．１ｇ（収率９
０％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；０．９０（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９４−２．１６（１Ｈ，
ｍ）、２．５０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、５．２６
（２Ｈ，ｓ）、７．３０−７．４３（５Ｈ，ｍ）。 【００８７】参考例２ ２−ベンジルオキシイミノイソカプロイル クロリドの
製造 ２−ベンジルオキシイミノイソカプロン酸１５５ｇと塩
化チオニル１８０ｍｌの混合物を６０〜６５℃で４時間
撹拌した後、過剰の塩化チオニルを減圧留去し、粗製の
２−ベンジルオキシイミノイソカプロイル クロリド１
７８ｇ（定量的）を得た。 【００８８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．８７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８７−２．１
０（１Ｈ，ｍ）、２．４９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
５．３７（２Ｈ，ｓ）、７．３０−７．４５（５Ｈ，
ｍ）。 【００８９】参考例３ ２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロン酸の製
造 ２−ヒドロキシイミノイソカプロン酸５０ｇをジメチル
ホルムアミド２５０ｍｌに溶解し、氷冷下水酸化ナトリ
ウム２７．６ｇを水１２５ｍｌに溶解したものを徐々に
加え、室温にて１時間撹拌した。混合物を１５℃まで冷
却した後、１５〜２０℃でアクリロニトリル６８．３ｍ
ｌを滴下し、約４時間室温で撹拌した後、終夜放置し
た。反応液を氷冷下３Ｎ塩酸にてｐＨ３〜４とし、更に
３０℃で飽和食塩水２００ｍｌを加えて酢酸エチルで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去して２−（２−シアノエトキシ
イミノ）イソカプロン酸を得た。収量５４．２ｇ（収率
７９．４％）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；０．９４（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９７−２．２０（１
Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、
２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、４．４７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、９．００（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 【００９０】参考例４ ２−アリルオキシイソカプロン酸の製造 ２−ヒドロキシイミノイソカプロン酸１４．５２ｇの乾
燥ジメチルホルムアミド溶液２００ｍｌに水素化ナトリ
ウム（６０％）８．８０ｇを加えて室温で１時間撹拌し
た。次いで、アリルブロミド２６．０ｍｌを加え、室温
で３２時間撹拌した後、反応液を氷冷下、飽和塩化アン
モニウム溶液に移し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を
飽和食塩水で３度洗い、溶媒を留去した。残渣をメタノ
ール２００ｍｌに溶解し、４Ｎ−水酸化ナトリウム水７
５ｍｌを加えて室温で２０分間撹拌した。室温で溶媒を
留去し、残渣に水３００ｍｌとジエチルエーテル１５０
ｍｌを加えて分配した。水溶液を氷冷下濃塩酸２７ｍｌ
で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩
水で２度洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して、上記目的物を１６．６６ｇ、橙色油状物質とし
て得た。 【００９１】¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ；０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、１．９４−２．１６（１Ｈ，ｍ）、２．５０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．７４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ，６Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ，３Ｈｚ，１０．５Ｈｚ）、５．３４（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈｚ，１７Ｈｚ）、
５．９８（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，
１７Ｈｚ）。 【００９２】参考例５ ２−アリルオキシイソカプロイル クロリドの製造 ２−アリルオキシイソカプロン酸１６．６６ｇの乾燥塩
化メチレン溶液７５ｍｌに塩化チオニル３５ｍｌを加
え、撹拌下に４時間還流した。溶媒を留去して上記目的
物を１９．０９ｇ、橙色油状物質として得た。 【００９３】¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ；０．９０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、１．９０−２．０８（１Ｈ，ｍ）、２．４９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、４．８４（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ，６Ｈｚ）、５．３０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ
＝１．５Ｈｚ，３Ｈｚ，１０．５Ｈｚ）、５．３６（１
Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，３Ｈｚ，１７Ｈｚ）、
６．０２（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，１０．５Ｈｚ，
１７Ｈｚ）。 【００９４】参考例６ Ｎ−（４−ジメチルアミノベンジル）−Ｌ−トリプトフ
ァン メチルエステルの製造 Ｌ−トリプトファン メチルエステル 塩酸塩３５ｇを
酢酸エチル２００ｍｌ中に懸濁させ、これに飽和重曹水
溶液２００ｍｌを投入し、３０分撹拌した。酢酸エチル
層を分液し、飽和重曹水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄
し、芒硝で乾燥した後溶媒を留去した。得られたＬ−ト
リプトファン メチルエステルをベンゼン２００ｍｌに
溶解させ、これに４−ジメチルアミノベンズアルデヒド
２２．６ｇ及びｐ−トルエンスルホン酸水和物１．３１
ｇを加え、水分留去装置を付けて４時間還流した。冷却
後反応液を飽和重曹水溶液にて洗浄し、次いで芒硝にて
乾燥後、溶媒を濃縮乾固した。得られたイミンを粗製の
ままメタノール２００ｍｌに溶解させ、水素化硼素ナト
リウム４．８８ｇを少量づつ加えた。添加終了後２時間
室温撹拌した。析出した上記目的物を結晶として得た。
収量３８．５ｇ（収率７１．９％）。 【００９５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
１．８５（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．８９（６Ｈ，ｓ）、
３．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、３．６０（３
Ｈ，ｓ）、３，５−３．８（３Ｈ，ｍ）、６．６３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９５（１Ｈ，ｓ）、
７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０−７．
３（３Ｈ，ｍ）、７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
８．２（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【００９６】上記参考例６と同様にしてＬ−トリプトフ
ァン メチルエステル 塩酸塩及び４−メトキシベンズ
アルデヒドよりＮ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−ト
リプトファン メチルエステルを得た。 【００９７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
２．８２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．１２−３．２０（２
Ｈ，ｍ）、３．５６−３．７２（３Ｈ，ｍ）、３．６３
（３Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，ｓ）、６．７３−７．
６２（９Ｈ，ｍ）、８．１１（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【００９８】上記参考例６と同様にしてＬ−トリプトフ
ァン メチルエステル 塩酸塩及び３，４−ジメトキシ
ベンズアルデヒドよりＮ−（３，４−ジメトキシベンジ
ル）−Ｌ−トリプトファン メチルエステルを得た。 【００９９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
２．０２（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．１０−３．２０（２
Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．５５−３．７０
（１Ｈ，ｍ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．８４（３
Ｈ，ｓ）、３．７５−３．９０（２Ｈ，ｍ）、６．６８
−７．６１（８Ｈ，ｍ）、８．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１００】上記参考例６と同様にしてＬ−トリプトフ
ァン メチルエステル 塩酸塩及び２，４−ジメトキシ
ベンズアルデヒドよりＮ−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）−Ｌ−トリプトファン メチルエステルを得た。 【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ；２．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）、３．０７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，１４Ｈｚ）、３．１９（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１４Ｈｚ）、３．４８（３
Ｈ，ｓ）、３．５８，３．６５（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、３．６３（３Ｈ，ｓ）、３．７４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ，８Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、
６．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．３４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８Ｈｚ）、６．９９（１
Ｈ，ｓ）、７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０
５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、７．１６
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、７．３２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１０２】参考例７ Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｌ−トリプトファン メチ
ルエステル 塩酸塩の製造 トリプトファン メチルエステル 塩酸塩１００ｇをメ
タノール６００ｍｌに溶解し、トリエチルアミン５４．
７ｍｌ、及びアクリロニトリル１２９．７ｍｌを加え、
７時間加熱還流した。一夜放置後、反応混合物を濃縮
し、イソプロパノールで共沸し、残渣にイソプロパノー
ル１００ｍｌを加え、氷冷下濃塩酸３９．２ｍｌ滴下後
１時間撹拌した。析出晶を濾取し、イソプロパノール
（８５０ｍｌ）／水（２５０ｍｌ）から再結晶し、続い
て減圧乾燥して上記目的物１０２．３ｇ（収率８４．７
％）を得た。 【０１０３】ｍｐ１８９〜１９０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；２．９６（２
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２．３Ｈｚ）、３．４１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）、３．５１−３．５６
（１Ｈ，ｍ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、４．４１−４．
４７（１Ｈ，ｍ）、７．０３−７．１９（１Ｈ，ｍ）、
７．２６（１Ｈ，ｓ）、７．３７−７．４２（１Ｈ，
ｍ）、７．４９−７．５４（１Ｈ，ｍ）。 【０１０４】参考例８ Ｎ−（２−フェニルスルホニルエチル）−ＤＬ−トリプ
トファンの製造 ＤＬ−トリプトファン１３．２０ｇ及び水酸化ナトリウ
ム５．８２ｇを水６５ｍｌに溶解後、エタノール８０ｍ
ｌ及び２−フェニルスルホニルエチルブロミド１６．９
２ｇを加え、撹拌下に５時間還流した。エタノールを減
圧留去し、残渣の粘稠性溶液を水３５０ｍｌで希釈後、
酢酸６．０ｍｌで酸性とし、２日間室温で放置した。粗
結晶を濾取し、水洗後、０．５Ｎ−水酸化ナトリウム水
１４０ｍｌに再び溶解した。酢酸５．６ｍｌを加えて
４．５時間後、白色固体を濾取し、水洗して上記目的物
１７．８５ｇを得た。 【０１０５】ｍｐ２０８〜２１０℃、白色粉末¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）；２．
６４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１２Ｈｚ）、２．８５
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，１２Ｈｚ）、２．９０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、３．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、３．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、６．９４
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０４（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６０（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、７．７３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１０．８４
（１Ｈ，ｓ）。 【０１０６】参考例９ Ｎ−（２−フェニルスルホニルエチル）−ＤＬ−トリプ
トファン メチルエステルの製造 メタノール１０．５ｍｌに、−５℃以下で撹拌しながら
塩化チオニル２．７ｍｌを滴下した。この溶液に、Ｎ−
（２−フェニルスルホニルエチル）−ＤＬ−トリプトフ
ァン１．８６ｇを加え、撹拌下１６時間要して室温まで
昇温した。更に５０〜５５℃で２時間撹拌し、放冷後、
反応液を氷水に移し、炭酸水素ナトリウムを加えてアル
カリ性とした後、塩化メチレンで抽出した。抽出液を硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去し、塩酸塩の形態の
上記目的物を淡黄色油状物質として２．０６ｇ得た。 【０１０７】¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）；２．０４（１Ｈ，ｂｒｓ）、２．６９（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１３Ｈｚ）、３．０２（１Ｈ，
ｄｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１３Ｈｚ）、３．０３（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１４Ｈｚ）、３．１８（１Ｈ，
ｄｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１４Ｈｚ）、３．２０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、３．５４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．５Ｈｚ，７．５Ｈｚ）、３．６４（３Ｈ，ｓ）、
７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．１２（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ）、７．２１（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５６（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１４
（１Ｈ，ｂｒｓ） ｍｐ１８１−１８３℃、無色針状晶（再結晶溶媒：メタ
ノール、塩酸塩）。 【０１０８】参考例１０ Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイ
ル｝−Ｎ−（４−ジメチルアミノベンジル）−Ｌ−トリ
プトファン メチルエステルの製造 Ｎ−（４−ジメチルアミノベンジル）−Ｌ−トリプトフ
ァン メチルエステル３２．６５ｇをジメチルホルムア
ミド２００ｍｌに溶解させ、これに２−（２−シアノエ
トキシイミノ）イソカプロイル クロリド６０．２５ｇ
及び炭酸カリウム３８．５ｇを氷冷下に加え、混合物を
終夜室温で撹拌した。反応液を酢酸エチルを希釈し、飽
和食塩水、炭酸カリウム水溶液、次いで再び飽和食塩水
にて洗浄後、芒硝にて乾燥した。溶媒を留去し上記目的
物５０．３ｇを得た。 【０１０９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．９５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．４７−
２．５７（４Ｈ，ｍ）、２．８６−２．９３（２Ｈ，
ｍ）、２．９２（６Ｈ，ｓ）、３．５７−３．７０（１
Ｈ，ｍ）、３．６５（３Ｈ，ｓ）、３．９６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．１５−４．２５（２Ｈ，
ｍ）、４．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．５３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．９６（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０−７．４（５Ｈ，ｍ）、８．
３５（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１１０】参考例１１ Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイ
ル｝−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｌ−トリ
プトファン メチルエステルの製造 Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｌ−トリプトフ
ァン メチルエステル０．９ｇをジメチルホルムアミド
１０ｍｌに溶かし、これに２−（２−シアノエトキシイ
ミノ）イソカプロイル クロリド０．９３ｇ及び炭酸カ
リウム０．５ｇを加えて室温で３時間反応させた。反応
液を酢酸エチルで希釈し、水、飽和重曹水、次いで飽和
食塩水で洗浄した後、芒硝で有機層を乾燥した。溶媒を
留去後、得られた残渣をシリカゲルカラムに付し、１％
メタノール−塩化メチレンで溶出するものから上記目的
物０．７７ｇ（収率５７．５％）を得た。 【０１１１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９−２．
１（１Ｈ，ｍ）、２．４５−２．５７（４Ｈ，ｍ）、
３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．８
３（３Ｈ，ｓ）、４．１９（３Ｈ，ｍ）、４．５３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ）、６．４８−７．４０（８Ｈ，
ｍ）。 【０１１２】参考例１２ Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイ
ル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−トリプトフ
ァン メチルエステルの製造 Ｎ−（４−ジメトキシベンジル）−Ｌ−トリプトファン
メチルエステル３．３８ｇを塩化メチレン６０ｍｌに
溶かし、これに２−（２−シアノエトキシイミノ）イソ
カプロイル クロリド４．６３ｇを加え、次いで氷冷下
トリエチルアミン４．１５ｍｌを加え、室温で２時間撹
拌した。有機層を水、５％塩酸、飽和重曹水、飽和食塩
水にて洗浄し芒硝で乾燥した。溶媒を留去して上記目的
物７．４３ｇを得た。 【０１１３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、１．９−２．
１（１Ｈ，ｍ）、２．４３−２．５６（４Ｈ，ｍ）、
３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、４．０
３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．１０−４．２５
（３Ｈ，ｍ）、４．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、
６．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．９−７．４（５Ｈ，
ｍ）。 【０１１４】参考例１３ Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイ
ル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｌ−トリプトファン
メチルエステルの製造 塩化メチレン４．２リットルとジメチルホルムアミド３
６０ｍｌの混液に２−（２−シアノエトキシイミノ）カ
プロン酸８３６．９ｇを投入し、氷冷下オキシ塩化燐４
３３ｍｌを滴下後、３０℃で１．５時間撹拌した。別に
Ｎ−（２−シアノエチルトリプトファン メチルエステ
ル 塩酸塩１０００ｇを水５．２リットルに懸濁させ、
塩化メチレン５．２リットル及び炭酸カリウム３４０４
ｇを加え、室温で撹拌し、溶解後９℃まで冷却した。こ
の液に先に得た液を９〜２０℃で１．５時間要して滴下
した。滴下後２０〜２３℃で３０分撹拌し、次に分液し
た。有機層は炭酸カリウム液（炭酸カリウム４９ｇを水
５．２リットルに溶解）、３Ｎ塩酸、水で順次洗浄した
後、溶媒を留去した。残渣を６０％イソプロパノール
８．３３ｍｌで加熱溶解後、冷却して結晶化し、結晶を
濾取、乾燥して、上記目的物１３２１．６ｇ（収率８
６．６％）を得た。 【０１１５】ｍｐ１００〜１０１℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ ＯＤ）δｐｐｍ；０．６１（０．
９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．６５（０．９Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、０．９０（２．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．８Ｈｚ）、０．９１（２．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ）、１．５３−１．６１（０．６Ｈ，ｍ）、１．８２
−２．１４（１Ｈ，ｍ）、２．１９（１．４Ｈ，ｄｔ，
Ｊ＝４．３Ｈｚ，１．８Ｈｚ）、２．４２−２．５７
（１．４Ｈ，ｍ）、２．６４（０．６Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
６．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ）、２．７２（１．４Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．０Ｈｚ）、２．８７（０．６Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，２．５Ｈｚ）、３．１８−３．３３（１
Ｈ，ｍ）、３．４３−３．６７（２．４Ｈ，ｍ）、３．
８１−３．８７（３．６Ｈ，ｍ）、４．０５（０．６
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２．２Ｈｚ）、４．２５
（１．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、４．３９（０．７
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，５．０Ｈｚ）、５．２０
（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，４．７Ｈｚ）、
６．９９−７．１７（３Ｈ，ｍ）、７．３４−７．３９
（１Ｈ，ｍ）、７．５０−７．５４（１Ｈ，ｍ）。 【０１１６】参考例１４ Ｎ−（２−ベンジルオキシイミノカプロイル）−Ｎ−フ
タルイミドメチル−Ｌ−トリプトファン ベンジルエス
テルの製造 ２−ベンジルオキシイミノイソカプロン酸３．１１ｇと
塩化チオニル１．２１ｍｌより調製した酸クロリドを塩
化メチレン１０ｍｌに溶かし、このものを氷冷下Ｎ−フ
タルイミドメチル−Ｌ−トリプトファン ベンジルエス
テル５．０ｇ及びトリエチルアミン２．３１ｍｌの塩化
メチレン５０ｍｌ溶液に１０分かけて滴下後、室温で１
２時間撹拌した。反応混合物を３％塩酸、飽和重曹水及
び水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮
した。残渣をシリカゲルカラムに付し上記目的物６．５
５ｇ（収率８８．６％）を得た。 【０１１７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．３４−
２．７５（３Ｈ，ｍ）、３．４４−３．６６（２Ｈ，
ｍ）、４．３７−４．４９（２Ｈ，ｍ）、４．８１（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ）、５．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１２．４Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、５．２５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ）、６．８５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ）、７．０１−７．６４（１９Ｈ，
ｍ）。 【０１１８】参考例１５ Ｎ−（２−ベンジルオキシイミノイソカプロイル）−Ｎ
−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｌ−トリプトファ
ン メチルエステルの製造 氷冷下２−ベンジルオキシイミノイソカプロイル クロ
リド７．５７ｇをＮ−（３，４−ジメトキシベンジル）
−Ｌ−トリプトファン メチルエステル６１．５ｇの塩
化メチレン６００ｍｌ溶液に５分要して滴下後、炭酸ナ
トリウム３５．４ｇを水３００ｍｌに溶かした溶液を５
分間要して滴下し、室温で６時間撹拌した。反応液を飽
和重曹水、希塩酸、飽和食塩水にて順次洗浄した後、硫
酸マグネシウムにて乾燥後、溶媒乾固して上記目的物１
１２ｇを得た。 【０１１９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８８−２．１
０（１Ｈ，ｍ）、２．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
３．３０−３．８０（３Ｈ，ｍ）、３．６６（３Ｈ，
ｓ）、３．６９（３Ｈ，ｓ）、３．８３（３Ｈ，ｓ）、
４．０３−４．１５（１Ｈ，ｍ）、４．４３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ，ｓ）、６．３５
−７．４０（１２Ｈ，ｍ）、６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８Ｈｚ）、７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１２０】上記参考例１５と同様にしてＮ−（４−メ
トキシベンジル）−Ｌ−トリプトファン メチルエステ
ル６７．０ｇよりＮ−（２−ベンジルオキシイミノイソ
カプロイル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−ト
リプトファン メチルエステル８５．１ｇを得た。 【０１２１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８７−２．１
０（１Ｈ，ｍ）、２．５０−２．６２（２Ｈ，ｍ）、
３．２８−３．６５（２Ｈ，ｍ）、３．６４（３Ｈ，
ｓ）、３．７５（３Ｈ，ｓ）、３．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４Ｈｚ）、４．０２−４．１３（１Ｈ，ｍ）、４．
４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．０７（２Ｈ，
ｓ）、６．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６．７８−
７．３５（１３Ｈ，ｍ）、７．８１（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１２２】参考例１６ Ｎ−（２−ベンジルオキシイミノイソカプロイル）−Ｎ
−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｌ−トリプトファ
ン メチルエステルの製造 Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｌ−トリプトフ
ァン メチルエステル１４．７２ｇの塩化メチレン溶液
（２００ｍｌ）に氷冷下、２Ｎ−炭酸ナトリウム４０ｍ
ｌ及び２−ベンジルオキシイミノイソカプロイル クロ
リド１０．１４ｇの塩化メチレン溶液（２０ｍｌ）を１
０回に分けて１時間要して撹拌下に加えた。添加終了
後、反応液を室温で５時間撹拌し、有機層を分液した。
有機層を飽和硫酸水素カリウム溶液、飽和食塩水、飽和
重曹水、飽和食塩水の順に洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去後、残渣の淡黄色油状物質をエタノ
ールで結晶化して上記目的物を１７．３０ｇ得た。 【０１２３】無色鱗片状晶、ｍｐ１３３−１３４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．７６，０．７８（各０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．９３，０．９５（各２．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ）、１．８０−２．３２（１．２Ｈ，ｍ）、２．
５６（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１３−
３．４６（０．２Ｈ，ｍ）、３．３２（０．９Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１５Ｈｚ）、３．４５（０．３
Ｈ，ｓ）、３．５５（２．７Ｈ，ｓ）、３．５７（０．
９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１５Ｈｚ）、３．６２（２．
７Ｈ，ｓ）、３．７５（２．７Ｈ，ｓ）、３．７７
（０．３Ｈ，ｓ）、３．８０（０．３Ｈ，ｓ）、４．０
８，４．５１（各０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．
１１（０．９Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，８．５Ｈｚ）、
４．６７，４．７５（各０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈ
ｚ）、４．９４（０．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．
０６（１．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．２２（０．
１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、６．２２（０．９Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８Ｈｚ）、６．２３（０．９Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．３８（０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ）、６．４０（０．１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ，８Ｈｚ）、６．７０（０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５
Ｈｚ）、６．９０（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、
７．００（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．０３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、７．２２−７．３９（６．９Ｈ，ｍ）、７．
４６（０．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７８
（０．９Ｈ，ｂｒｓ）、７．９４（０．１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 【０１２４】参考例１７ Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイ
ル｝−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｌ−トリ
プトファン メチルエステルの製造 （２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイル クロリ
ドを用い、上記参考例１６と同様の条件で上記目的物を
得た。 【０１２５】淡黄色油状物質¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．８０，０．８２（各０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．９５，０．９６（各２．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ）、１．８０−２．４０（１．８Ｈ，ｍ）、２．
４５（１．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．５０
（１．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１８−３．５
８（０．４Ｈ，ｍ）、３．３９（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１５Ｈｚ）、３．５１（０．６Ｈ，ｓ）、
３．６０（２．４Ｈ，ｓ）、３．６１（０．８Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１５Ｈｚ）、３．６５（２．４Ｈ，
ｓ）、３．７６（２．４Ｈ，ｓ）、３．８０（０．６
Ｈ，ｓ）、３．８３（０．６Ｈ，ｓ）、３．７０−３．
９７（０．４Ｈ，ｍ）、４．１６（１．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、４．２５（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ，８．５Ｈｚ）、４．１８，４．５４（各０．８Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、４．７６（０．４Ｈ，ｔ，Ｊ＝１
６Ｈｚ）、５．１０（０．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、６．２７（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８
Ｈｚ）、６．２９（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、
６．４３（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．４４
（０．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８Ｈｚ）、６．７
１（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０３（０．８
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．１
６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３４（１．８
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５４（０．２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１２６】参考例１８ Ｎ−（２−アリルオキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−
（２−シアノエチル）−ＤＬ−トリプトファン メチル
エステルの製造 Ｎ−（２−シアノエチル）−ＤＬ−トリプトファン メ
チルエステル及び２−アリルオキシイソカプロイル ク
ロリドを出発原料として用い、上記参考例１６と同様の
方法で上記目的物を合成した。 【０１２７】淡黄色油状物質¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．６７，０．６９（各０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．９１，０．９２（各２．２５Ｈ，ｄ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ）、１．５２−１．７４（０．２５Ｈ，
ｍ）、１．８４−２．１７（２Ｈ，ｍ）、２．５２
（０．７５Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１０Ｈｚ，１７Ｈ
ｚ）、２．５１，２．６０（各０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７Ｈｚ，１３Ｈｚ）、２．７４−２．８９（０．５Ｈ，
ｍ）、３．２１（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，
１６Ｈｚ）、３．３０−３．５６（１．７５Ｈ，ｍ）、
３．５７（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７６
（０．７５Ｈ，ｓ）、３．７７（２．２５Ｈ，ｓ）、
３．５６−３．８９（０．５Ｈ，ｍ）、４．１４（０．
７５Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．４８（０．５Ｈ，ｄ，
Ｊ＝５．５Ｈｚ）、４．５６（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ）、５．２３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１
１Ｈｚ）、５．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１
７Ｈｚ）、５．３８（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，
１０Ｈｚ）、５．９１（１Ｈ，ｄｄｔ，Ｊ＝５．５Ｈ
ｚ，１１Ｈｚ，１７Ｈｚ）、６．９９（０．７５Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．０３（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ）、７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５５（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．０５（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１２８】参考例１９ Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイ
ル｝−Ｎ−（２−フェニルスルホニルエチル）−ＤＬ−
トリプトファン メチルエステルの製造 Ｎ−（２−フェニルスルホニルエチル）−ＤＬ−トリプ
トファン メチルエステル及び２−（２−シアノエトキ
シイミノ）イソカプロイル クロリドを出発原料として
用い、上記参考例１６と同様の方法で上記目的物を合成
した。 【０１２９】淡黄色油状物質¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．６４，０．６６（各０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．９２（４．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、
１．４８−１．６８（０．２Ｈ，ｍ）、１．８０−２．
１９（１．６Ｈ，ｍ）、２．４８，２．６２（各０．８
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１３Ｈｚ）、２．６４−２．８
２（１Ｈ，ｍ）、２．６９（１．６Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、３．１３−３．４０（１．２Ｈ，ｍ）、３．４３
−３．６７（２．６Ｈ，ｍ）、３．７５（２．４Ｈ，
ｓ）、３．７８（０．６Ｈ，ｓ）、３．６７−４．０７
（２．４Ｈ，ｍ）、４．２６−４．４７（１．６Ｈ，
ｍ）、５．２３（０．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１１Ｈ
ｚ）、６．９４（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、
７．０３（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．０５
−７．２４（２．６Ｈ，ｍ）、７．３３−７．７１（６
Ｈ，ｍ）、７．８８（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
８．０８（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１３０】参考例２０ Ｎ−（２−アリルオキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−
（２−フェニルスルホニルエチル）−ＤＬ−トリプトフ
ァン メチルエステルの製造 Ｎ−（２−フェニルスルホニルエチル）−ＤＬ−トリプ
トファン メチルエステル及び２−アリルオキシイソカ
プロイル クロリドを出発原料として用い、上記参考例
１６と同様の方法で上記目的物を合成した。 【０１３１】淡黄色油状物質¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．６１，０．６３（各０．７５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．８９（４．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、
１．４８−１．７０（０．２５Ｈ，ｍ）、１．８０−
２．１３（１．２５Ｈ，ｍ）、２．２７−２．４５
（０．７５Ｈ，ｍ）、２．４５，２．５９（各０．７５
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１３Ｈｚ）、２．８７−３．０
３（０．７５Ｈ，ｍ）、３．１６−３．５７（１．５
Ｈ，ｍ）、３．５２（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）、３．５７−３．８７（１．５Ｈ，ｍ）、３．７４
（２．２５Ｈ，ｓ）、３．７５（０．７５Ｈ，ｓ）、
３．９５（０．７５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，８．５
Ｈｚ）、４．４５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ）、
４．５０（１．５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，５．５Ｈ
ｚ）、５．１６−５．３２（２Ｈ，ｍ）、５．４０
（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１１Ｈｚ）、５．８
１−６．０３（１Ｈ，ｍ）、６．９１（０．７５Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．０３（０．２５Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．５Ｈｚ）、７．１０−７．７０（８．５Ｈ，
ｍ）、７．８２（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
８．０６（０．７５Ｈ，ｂｒｓ）、８．１４（０．２５
Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１３２】参考例２１ Ｎ−（２−ベンジルオキシイミノイソカプロイル）−Ｎ
−（２−フェニルスルホニルエチル）−ＤＬ−トリプト
ファン メチルエステルの製造 Ｎ−（２−フェニルスルホニルエチル）−ＤＬ−トリプ
トファン メチルエステル及び２−ベンジルオキシイソ
カプロイルクロリドを出発原料として用い、上記参考例
１６と同様の方法で上記目的物を合成した。 【０１３３】淡黄色油状物質¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．６２，０．６３（各０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．９３（４．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、
１．５０−２．１０（１．８Ｈ，ｍ）、２．４９，２．
６８（各０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１３Ｈｚ）、
２．４７−２．６８（０．８Ｈ，ｍ）、３．１０−３．
６０（３．６Ｈ，ｍ）、３．７２（０．６Ｈ，ｓ）、
３．７４（２．４Ｈ，ｓ）、３．６０−３．９３（２
Ｈ，ｍ）、４．９９（０．４Ｈ，ｓ）、５．０６，５．
１６（各０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３Ｈｚ）、５．３２
（０．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１１Ｈｚ）、６．５６
（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．９５（０．２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．０４−７．２３（３
Ｈ，ｍ）、７．２３−７．６７（１１．４Ｈ，ｍ）、
７．７９（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９７
（０．２Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１３４】参考例２２ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−
（４−メトキシベンジル）−Ｎⁱⁿ−（４−メチルベンゼ
ンスルホニル）−Ｌ−トリプトファンの製造 Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイ
ル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎⁱⁿ−（４−メ
チルベンゼンスルホニル）−Ｌ−トリプトファン メチ
ルエステル０．７８ｇをメタノール１０ｍｌに溶かし、
これに水性メタノールに溶かした苛性ソーダ０．３６ｇ
を加え、終夜室温で撹拌した。更に６０℃で３時間撹拌
し、冷却後濃縮した。残渣を塩酸酸性とし、酢酸エチル
で抽出し、上記目的物０．６１ｇを得た。 【０１３５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ ＯＤ）
δｐｐｍ；０．９５−１．１０（６Ｈ，ｍ）、２．３
（３Ｈ，ｓ）、３．７０（３Ｈ，ｓ）、６．５−８．０
５（１３Ｈ，ｍ）、９．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１３６】参考例２３ Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシイミ
ノカプロイル）−Ｌ−トリプトファンの製造 Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイ
ル｝−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｌ−トリプトファン
メチルエステル１．５５ｇをメタノール１５ｍｌに懸
濁させ、氷冷下４Ｎ苛性ソーダ４．３ｍｌを加えた。室
温で１時間撹拌した後、反応液を濃塩酸１．８ｍｌを含
む水３０ｍｌの中に滴下した。析出晶を濾別し、水で洗
浄及び減圧乾燥して上記目的物１．０５ｇ（収率７９
％）を得た。 【０１３７】ＨＰＬＣ（５ｍＭ燐酸水素二ナトリウム：
アセトニトリル＝８５：１５）：ｔ_R ８．９：１８．８分＝１：７７ ｍｐ１１６−１１７℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐｍ；０．５５
（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、０．６０（０．９
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、０．７９（２．１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．８２（２．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
４Ｈｚ）、４．４５（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ，９．５Ｈｚ）、５．０６（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
５．８Ｈｚ，８．７Ｈｚ）、６．９４−７．５４（５
Ｈ，ｍ）、１０．８６（０．７Ｈ，ｂｒｓ）、１０．８
９（０．３Ｈ，ｂｒｓ）、１１．４４（０．３Ｈ，
ｓ）、１１．４７（０．７Ｈ，ｓ）。 【０１３８】参考例２４ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−フ
タルイミドメチル−Ｌ−トリプトファンの製造 Ｎ−（２−ベンジルオキシイミノカプロイル）−Ｎ−フ
タルイミドメチル−Ｌ−トリプトファン ベンジルエス
テル３．０ｇ及びトリフルオロ酢酸１ｍｌをエタノール
３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム−炭素を用い、水
素圧４気圧、１００℃で６時間かけて水素化した。反応
混合物は冷却後、触媒を濾過し、濾液を濃縮し、残渣に
塩化メチレン３０ｍｌを加えて難溶性の上記目的物０．
６６ｇ（収率３０．１％）を得た。 【０１３９】ＨＰＬＣ（４０％アセトニトリル−１％テ
トラブチルアンモニウムフォスフェート），ｔ_R ５．４
０：６．６５分＝４０．６：４９．６。 【０１４０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐ
ｍ；０．９８（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．０６
−２．６１（３Ｈ，ｍ）、３．１８−３．５７（２Ｈ，
ｍ）、４．２３−４．３９（１Ｈ，ｍ）、４．９５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ）、５．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４．４Ｈｚ）、６．５６−７．８８（９Ｈ，ｍ）、
１０．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）、１１．４７（１Ｈ，
ｓ）。 【０１４１】参考例２５ Ｎ−（４−ジメチルアミノベンジル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシイミノイソカプロイル）−Ｌ−トリプトファンの
製造 Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイ
ル｝−Ｎ−（４−ジメチルアミノベンジル）−Ｌ−トリ
プトファン メチルエステル１．７６ｇを３５ｍｌのジ
メチルホルムアミドに溶解させ、これに２０ｍｌの水に
溶解させた炭酸カリウム１．７６ｇを加え６０℃にて４
時間反応させた。反応液を水にあけ、酢酸エチルで洗浄
した。水層を中和し、酢酸エチルで抽出し、有機層を芒
硝で乾燥した。溶媒を留去して得た残渣をメタノール中
脱色炭処理して上記目的物０．９１ｇ（収率５９．２
％）を得た。 【０１４２】ＨＰＬＣ（４０％アセトニトリル−１％テ
トラブチルアンモニウムフォスフェート）：ｔ_R ４．
６：５．３分＝３５：４８¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ ＯＤ）δｐｐｍ；
１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ）、１．９−２．
４（１Ｈ，ｍ）、２．４−２．７（２Ｈ，ｍ）、３．０
２（６Ｈ，ｓ）、３．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈ
ｚ）、３．９８−４．１５（１Ｈ，ｍ）、４．２７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、６．５−７．５（９Ｈ，
ｍ）、８．０（１Ｈ，ｓ）。 【０１４３】参考例２６ Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシイミノイソカプロイル）−Ｌ−トリプトファンの
製造 Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイ
ル｝−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｌ−トリ
プトファン メチルエステル０．５ｇをメタノール５ｍ
ｌに溶かし、室温にて水性メタノールに溶かした苛性カ
リ０．２２ｇを加え終夜撹拌した。メタノールを留去し
て得た残渣に氷水を入れ、得られた水溶液を塩化メチレ
ンで洗浄した。水層を塩酸酸性とし、酢酸エチルで抽出
し、有機層を芒硝で乾燥した。溶媒を留去後、得られる
残渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、１％メタノー
ル−塩化メチレンより溶出する画分より上記目的物０．
３９ｇ（収量８８．９％）を得た。 【０１４４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．５６（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．７０
（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８２−１．０５
（４．８Ｈ，ｍ）、１．９５−２．１５（１Ｈ，ｍ）、
２．２０（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４７
（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５９（３Ｈ，
ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．３５−３．６５（２
Ｈ，ｍ）、４．０１−４．６２（３Ｈ，ｍ）、６．２５
−７．４８（８Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１４５】参考例２７ Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシイミノイソカプロイル）−Ｌ−トリプトファン
メチルエステルの製造 Ｎ−（２−ベンジルオキシイミノイソカプロイル）−Ｎ
−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｌ−トリプトファ
ン メチルエステル２１．４ｇをエタノール４００ｍｌ
に溶解し、１０％パラジウム−炭素８．４ｇ及び蟻酸ア
ンモニウム１１．２ｇを添加して４５〜４８℃で３時間
撹拌後、濾液を濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、
飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トに付し、ほぼ純粋な上記目的物９．５３ｇ（収率５６
％）を得た。 【０１４６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．９０−２．１
０（１Ｈ，ｍ）、２．５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
３．３７−３．６０（３Ｈ，ｍ）、４．０８−４．２０
（１Ｈ，ｍ）、４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ）、
６．３７−７．４０（８Ｈ，ｍ）、８．１０（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）、８．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１４７】参考例２８ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−
（４−メトキシベンジル）−Ｌ−トリプトファン メチ
ルエステルの製造 Ｎ−（２−ベンジルオキシイミノイソカプロイル）−Ｎ
−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−トリプトファン メ
チルエステル１０．０ｇをエタノール２００ｍｌに溶解
し、１０％パラジウム−炭素３．６ｇ及びトリフルオロ
酢酸５ｍｌを加え、常圧下４０〜４５℃で３４時間水素
化した。反応後濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマ
トに付し、上記目的物３．８９ｇ（収量４６％）を得
た。 【０１４８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、１．８７−２．１
０（１Ｈ，ｍ）、２．５０−２．６１（２Ｈ，ｍ）、
３．５３−３．６０（２Ｈ，ｍ）、３．５５（３Ｈ，
ｓ）、３．７３（３Ｈ，ｓ）、３．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１４Ｈｚ）、４．０８−４．２０（１Ｈ，ｍ）、４．
４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１４Ｈｚ）、６．６０−７．３８
（９Ｈ，ｍ）、７．９３（１Ｈ，ｂｒｓ）、８．１７
（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１４９】参考例２９ Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシイミ
ノイソカプロイル）−Ｌ−トリプトファン メチルエス
テルの製造 Ｎ−（２−シアノエトキシ）−Ｎ−｛２−（２−シアノ
エトキシイミノ）イソカプロイル｝−Ｌ−トリプトファ
ン メチルエステル０．４５ｇをテトラヒドロフラン２
０ｍｌに溶かし、これに４Ｎ苛性カリ水溶液０．７５ｍ
ｌを加え室温で終夜撹拌後、ジメチルホルムアミド２０
ｍｌ及び硼酸１２４ｍｇを加えた。撹拌３０分後ジメチ
ル硫酸０．４ｍｌを加え２時間撹拌した。反応液を酢酸
エチルで希釈し、水、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗
浄後、芒硝で乾燥した。溶媒を濃縮乾固し、得られる残
渣をシリカゲルカラムクロマトに付し、１％メタノール
−塩化メチレンにて溶出するものより上記目的物０．２
６ｇを得た。 【０１５０】ｍｐ１２２−１２４℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；０．７３（１．
５Ｈ，ｍ）、０．９１（４．５Ｈ，ｍ）、３．７１
（０．７５Ｈ，ｓ）、３．７６（２．２５Ｈ，ｓ）、
４．１８（０．２５Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）、
６．９−７．４（４Ｈ，ｍ）、７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ）、８．０（０．７５Ｈ，ｓ）、８．５（０．
７５Ｈ，ｂｒｓ）、８．９（０．２５Ｈ，ｓ）、９．４
１（０．２５Ｈ，ｓ）。 【０１５１】上記参考例２９と同様の方法でアルキル化
剤として臭化ベンジルを用いることにより、Ｎ−（２−
シアノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプ
ロイル）−Ｌ−トリプトファン ベンジルエステルを収
率３５．２％で得た。 【０１５２】参考例３０ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−（４−
メトキシベンジル）−Ｌ−トリプトファン ジナトリウ
ム塩の製造 Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイ
ル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−トリプトフ
ァン メチルエステル３６．４５ｇをメタノール２００
ｍｌに溶解し、これに４Ｎ苛性ソーダ水溶液７０ｍｌを
加えて室温で２時間、４０℃で２時間撹拌した。反応液
を濃縮し、ジエチルエーテル−酢酸エチルを用いて濾過
し、上記目的物３１．０２ｇを得た。 【０１５３】ｍｐ２０７−２１０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ −ＣＤ₃ ＯＤ）δｐｐｍ；
０．５７（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．６６
（１．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、０．９３（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、３．６９（１．５Ｈ，ｓ）、
３．７８（１．５Ｈ，ｓ）、６．２５−７．６２（９
Ｈ，ｍ）。 【０１５４】またこのジナトリウム塩を希塩酸で中和し
て定量的にＮ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイ
ル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−トリプトフ
ァンを得た。 【０１５５】ＨＰＬＣ（４０％アセトニトリル−１％テ
トラブチルアンモニウムフォスフェート）：ｔ_R ８．７
分：１１．６分＝３３：６６。 【０１５６】参考例３１ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−
（４−メトキシベンジル）−Ｌ−トリプトファン メチ
ルエステルの製造 Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−
（４−メトキシベンジル）−Ｌ−トリプトファンジナト
リウム塩０．４９ｇをジメチルホルムアミド２０ｍｌに
溶かし、これに硼酸６２ｍｇを加えて３０分室温で撹拌
した。次いでジメチル硫酸０．１ｍｌを加え、室温で３
時間撹拌後、終夜放置した。酢酸エチルで希釈し、水、
希塩酸、飽和重曹水にて順次洗浄し、芒硝で乾燥後濃縮
して、上記目的物０．３８ｇを得た。 【０１５７】ｍｐ１５５−１５８℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；０．９６（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．５６（２Ｈ，ｍ）、
３．６４（３Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．９
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５Ｈｚ）、６．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈ
ｚ）、７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、６．７
−７．４（５Ｈ，ｍ）、７．９７（１Ｈ，ｓ）、８．５
０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１５８】参考例３２ Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシイミノイソカプロイル）−Ｌ−トリプトファンの
製造 Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシイミノイソカプロイル）−Ｌ−トリプトファン
メチルエステル９．５３ｇをメタノール１００ｍｌに溶
解し、これに４Ｎ苛性ソーダ水溶液１７ｍｌを加えて室
温で２４時間撹拌後濃縮した。残渣に希塩酸を加えて酸
性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水にて
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して
上記目的物９．０ｇ（収率９７％）を得た。 【０１５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．５６（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．７０
（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．８２−１．０５
（４．８Ｈ，ｍ）、１．９５−２．１５（１Ｈ，ｍ）、
２．２０（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４７
（１．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．５９（３Ｈ，
ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．３５−３．６５（２
Ｈ，ｍ）、４．０１−４．６２（３Ｈ，ｍ）、６．２５
−７．４８（８Ｈ，ｍ）、８．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１６０】上記参考例３２と同様にしてＮ−（２−ヒ
ドロキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−（４−メトキシ
ベンジル）−Ｌ−トリプトファン メチルエステル２．
６３ｇよりＮ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイ
ル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−トリプトフ
ァン２．６５ｇを得た。 【０１６１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．５８（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．７２
（０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９０−１．０５
（４．８Ｈ，ｍ）、１．９５−２．１５（１Ｈ，ｍ）、
２．２０（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．４８
（１．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７９（３Ｈ，
ｓ）、３．４０−３．８５（２Ｈ，ｍ）、４．０５−
４．５０（３Ｈ，ｍ）、６．５５−７．４３（９Ｈ，
ｍ）、８．３２（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１６２】参考例３３ Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシイミノイソカプロイル）−Ｌ−トリプトファンの
製造 （１） Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−
（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−Ｌ−トリプ
トファン メチルエステル３．２９ｇのメタノール溶液
（３０ｍｌ）に４Ｎ−水酸化ナトリウム水１０．４ｍｌ
を加えて、室温で１６時間撹拌した。溶媒留去後の残渣
を水２００ｍｌに溶解し、氷冷下、濃塩酸１１ｍｌを加
えて酸性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和食塩水で２度洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して上記目的物を３．２０ｇ、淡黄色固体とし
て得た。 【０１６３】（２） Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシ
イミノ）イソカプロイル｝−Ｎ−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−Ｌ−トリプトファン メチルエステルを用
いて上記と同様の条件で上記目的物を得た。 【０１６４】¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ；０．５１，０．５２（各０．１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．７０，０．７１（各０．２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９０−１．０７（５．
４Ｈ，ｍ）、１．８８−２．３６（１．８Ｈ，ｍ）、
２．４８（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４３
−３．６４（１Ｈ，ｍ）、３．５４（１．５Ｈ，ｓ）、
３．５８（１．５Ｈ，ｓ）、３．７３（１．５Ｈ，
ｓ）、３．７４（１．５Ｈ，ｓ）、３．６４−３．９２
（１Ｈ，ｍ）、３．８１，４．３２（各０．５Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、３．９８，４．４５（各０．５
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ）、４．２３−４．４１（１Ｈ，
ｍ）、６．２２（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、
６．２５（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，９Ｈ
ｚ）、６．３７−６．５０（０．４Ｈ，ｍ）、６．６４
（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７３（０．８Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、６．９７（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、７．０５（０．５Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０
２−７．１２（１Ｈ，ｍ）、７．１２−７．２５（１
Ｈ，ｍ）、７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１
４（０．５Ｈ，ｂｒｓ）、８．２０（０．５Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 【０１６５】参考例３４ Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシイミノイソカプロイル）−Ｌ−トリプトファン
メチルエステルの製造 Ｎ−（２−ベンジルオキシイミノイソカプロイル）−Ｎ
−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｌ−トリプトファ
ン メチルエステル６．４５ｇのエタノール溶液（２０
０ｍｌ）に蟻酸アンモニウム３．５０ｇ及び１０％パラ
ジウム−炭素２．７５ｇを加え、３０℃で３時間、３８
℃で２．５時間撹拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮乾
固し、残渣に酢酸エチル２００ｍｌ及び水２００ｍｌを
加えて分配した。有機層を飽和食塩水で洗い、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝
８０：１）で分離精製し、上記目的物を３．８３ｇ得
た。 【０１６６】淡黄色固体¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．４３（１．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．９
７，０．９９（各２．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、
１．８６−２．４０（１．４Ｈ，ｍ）、２．５５（１．
６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．１５−３．４５
（０．４Ｈ，ｍ）、３．３６（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．５Ｈｚ，１５Ｈｚ）、３．４７（０．６Ｈ，ｓ）、
３．５５（２．４Ｈ，ｓ）、３．５５（０．８Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１５Ｈｚ）、３．６４（２．４Ｈ，
ｓ）、３．７４（２．４Ｈ，ｓ）、３．７７（０．６
Ｈ，ｓ）、３．８３（０．６Ｈ，ｓ）、４．１８（０．
８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，８．５Ｈｚ）、４．１８，
４．５８（各０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈｚ）、４．
６８，４．７５（各０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．５Ｈ
ｚ）、５．１７（０．２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
６．２４（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．２６
（０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ）、
６．３８−６．４７（０．４Ｈ，ｍ）、６．７９（０．
２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．９９（０．８Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、７．０７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、
７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３０
（１．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，
ｓ）、７．５７（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
８．００（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１６７】参考例３５ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−
（２−フェニルスルホニルエチル）−ＤＬ−トリプトフ
ァン メチルエステルの製造 （１） Ｎ−（２−ベンジルオキシイミノイソカプロイ
ル）−Ｎ−（２−フェニルスルホニルエチル）−ＤＬ−
トリプトファン メチルエステルを出発原料として用
い、上記参考例３５と同様の条件で上記目的物を合成し
た。 【０１６８】淡黄色柱状晶、ｍｐ１７６−１７８℃（再
結晶溶媒：ジエチルエーテル）¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．６４，０．６８（各０．６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．８８（４．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、
１．５４−１．７４（０．２Ｈ，ｍ）、１．７７−１．
９７（０．８Ｈ，ｍ）、２．０６−２．１７（０．２
Ｈ，ｍ）、２．２４−２．４９（０．８Ｈ，ｍ）、２．
４３，２．５８（各０．８Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１３
Ｈｚ）、２．８７−３．０１（０．８Ｈ，ｍ）、３．１
４−３．３８（１．２Ｈ，ｍ）、３．５３（１．６Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、３．４２−３．８４（１．８
Ｈ，ｍ）、３．７５（２．４Ｈ，ｓ）、３．７６（０．
６Ｈ，ｓ）、３．９８（０．８Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、
５．３０（０．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１１Ｈｚ）、
６．９０（０．８Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．０４
（０．２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１２（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、７．３４−７．７
０（５．６Ｈ，ｍ）、７．８３（０．４Ｈ，ｄ，Ｊ＝７
Ｈｚ）、８．０３（１Ｈ，ｓ）、８．２０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 【０１６９】（２） Ｎ−（２−アリルオキシイミノイ
ソカプロイル）−Ｎ−（２−フェニルスルホニルエチ
ル）−ＤＬ−トリプトファン メチルエステル０．３４
ｇのメタノール溶液５ｍｌに酢酸パラジウム５ｍｇ、ト
リフェニルホスフィン２４ｍｇ及びＮ−メチルアニリン
１９５μｌを加え、撹拌下、８時間還流した。放冷後、
反応液を酢酸エチル５０ｍｌで希釈し、飽和硫酸水素カ
リウム溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒留去後の淡黄色固体をｎ−ヘキサンで洗
い、上記目的物を０．３１ｇを得た。 【０１７０】参考例３６ Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−
（２−フェニルスルホニルエチル）−ＤＬ−トリプトフ
ァンの製造 （１） Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）
−Ｎ−（２−フェニルスルホニルエチル）−ＤＬ−トリ
プトファン メチルエステルを出発原料として用い、上
記参考例３３と同様の条件で上記目的物を合成した。 【０１７１】（２） Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシ
イミノ）イソカプロイル｝−Ｎ−（２−２−フェニルス
ルホニルエチル）−ＤＬ−トリプトファン メチルエス
テルを出発原料として用い、上記参考例３３と同様の条
件で上記目的物を合成した。 【０１７２】淡黄色固体¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．５６，０．６４（各１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、
０．８４（４Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１．４２−
１．７７（０．５Ｈ，ｍ）、１．７７−１．９７（０．
６Ｈ，ｍ）、１．９７−２．２０（０．４Ｈ，ｍ）、
２．４０，２．５４（各０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，
１３Ｈｚ）、２．３７−２．６３（０．２Ｈ，ｍ）、
２．９３−３．４０（２Ｈ，ｍ）、３．４０−３．９３
（３．９Ｈ，ｍ）、３．９８（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，１０Ｈｚ）、４．４８（０．１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，１０Ｈｚ）、５．０２（０．２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５
Ｈｚ，１０Ｈｚ）、６．９３（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、６．９８（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、７．３８−７．６７（６Ｈ，ｍ）、７．８６
（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．９０（０．３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、８．４０（０．３Ｈ，ｂｒ
ｓ）、８．５２（０．７Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１７３】参考例３７ Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシイミ
ノイソカプロイル）−ＤＬ−トリプトファン メチルエ
ステルの製造 Ｎ−（２−アリルオキシイソカプロイル）−Ｎ−（２−
シアノエチル）−ＤＬ−トリプトファン メチルエステ
ルを出発物質として用い、上記参考例３５（２）と同様
の方法で上記目的物を合成した。 【０１７４】淡黄色泡状物質¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．７３，０．７４（各０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、０．９２，０．９３（各２．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．
５Ｈｚ）、１．１０−１．３０（０．３Ｈ，ｍ）、１．
８７−２．０７（１．７Ｈ，ｍ）、２．１２−２．３２
（１Ｈ，ｍ）、２．５１，２．６１（各０．７Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１３Ｈｚ）、２．８１（０．６Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．１８（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９
Ｈｚ，１６Ｈｚ）、３．３０−３．８７（３．７Ｈ，
ｍ）、３．７５（０．９Ｈ，ｓ）、３．７８（２．１
Ｈ，ｓ）、４．１９（０．７Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，８
Ｈｚ）、５．２８（０．３Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１０
Ｈｚ）、６．９７（０．７Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．
０４（０．３Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．８２（１
Ｈ，ｓ）、８．１４（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１７５】参考例３８ Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシイミ
ノイソカプロイル）−ＤＬ−トリプトファンの製造 Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシイミ
ノイソカプロイル）−ＤＬ−トリプトファン メチルエ
ステルを出発物質として用い、上記参考例３３と同様の
方法で上記目的物を合成した。 【０１７６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ）δｐｐ
ｍ；０．５５（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、０．
６０（０．９Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ）、０．７９
（２．１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、０．８２（２．１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ）、４．４５（０．７Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，９．５Ｈｚ）、５．０６（０．３
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，８．７Ｈｚ）、６．９４−
７．５４（５Ｈ，ｍ）、１０．８６（０．７Ｈ，ｂｒ
ｓ）、１０．８９（０．３Ｈ，ｂｒｓ）、１１．４４
（０．３Ｈ，ｓ）、１１．４７（０．７Ｈ，ｓ） 淡黄色粉末、ｍｐ１８４−１８６℃。 【０１７７】参考例３９ Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイ
ル｝−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｎⁱⁿ−（４−メ
チルベンゼンスルホニル）−Ｌ−トリプトファンメチル
エステルの製造 Ｎ−｛２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイ
ル）−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−Ｌ−トリプトフ
ァン メチルエステル１．６３ｇを塩化メチレン２０ｍ
ｌに溶かし、粉末苛性ソーダ０．２１ｇを加えて５分間
撹拌した。これにセチルトリメチルアンモニウム ブロ
ミド０．０５ｇ及びｐ−トルエンスルホニル クロリド
０．８０ｇを加え室温で終夜撹拌した。反応液を水、希
塩酸、飽和重曹水にて順次洗浄後、芒硝で乾燥した。溶
媒を留去して得られる残渣をシリカゲルカラムに付し、
１％メタノール−塩化メチレンで溶出するものから上記
目的物０．９２ｇを得た。 【０１７８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．９７−１．０１（６Ｈ，ｍ）、１．９５−２．１３
（１Ｈ，ｍ）、２．３０（３Ｈ，ｓ）、２．５−２．７
（４Ｈ，ｍ）、３．３５−３．４５（２Ｈ，ｍ）、３．
７１（３Ｈ，ｓ）、３．７２（３Ｈ，ｓ）、３．９０−
４．０２（１Ｈ，ｍ）、４．３２（２Ｈ，ｓ）、６．５
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、６．８８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０５−７．３０（５Ｈ，
ｍ）、７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．９
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）。 【０１７９】参考例４０ ６−（１−アセチルインドール−３−イル）メチル−３
−イソブチル−５−メトキシ−１−（４−メトキシベン
ジル）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン４−オキ
シドの製造 ６−（インドール−３−イル）メチル−３−イソブチル
−５−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１，
２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド１．１
１ｇ、塩化メチレン２５ｍｌ、無水酢酸２．３５ｍｌ、
トリエチルアミン３．５０ｍｌ及び４−ピロリジノピリ
ジン４０ｍｇの混合物を室温で１５時間撹拌した。反応
混合物を希塩酸及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒留去後に得られる残渣をヘキサン
で洗浄して上記目的物１．１２ｇ（収率９２％）を得
た。 【０１８０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２７−２．４
８（１Ｈ，ｍ）、２．５１（３Ｈ，ｓ）、２．９６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．９
３（３Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、５．０９（２
Ｈ，ｓ）、６．７３−７．５３（８Ｈ，ｍ）、８．４２
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。 【０１８１】上記参考例４０と同様にして１−（３，４
−ジメトキシベンジル）−６−（インドール−３−イ
ル）メチル−３−イソブチル−５−メトキシ−１，２−
ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド６９４ｍｇ
より６−（１−アセチルインドール−３−イル）メチル
−３−イソブチル−５−メトキシ−１−（３，４−ジメ
トキシベンジル）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オ
ン ４−オキシド３９６ｍｇを得た。 【０１８２】ｍｐ１６４−１６６℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．０２（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２８−２．５０（１Ｈ，
ｍ）、２．５２（３Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７Ｈｚ）、３．７１（３Ｈ，ｓ）、３．８４（３Ｈ，
ｓ）、３．９４（３Ｈ，ｓ）、４．０７（２Ｈ，ｓ）、
５．０８（２Ｈ，ｓ）、６．５０−７．５８（７Ｈ，
ｍ）、８．４２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。 【０１８３】実施例１ １−（２−シアノエチル）−３−イソブチル−５−ヒド
ロキシ−６−（インドール−３−イル）メチル−１，２
−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシドの製造 １） Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキ
シイミノイソカプロイル）−Ｌ−トリプトファン メチ
ルエステル３９８ｍｇ及びチオフェノール ナトリウム
塩１７２ｍｇをアセトニトリル５ｍｌ中、室温で１．８
時間撹拌後、浴温２０℃で溶媒を留去した。炭酸カリウ
ム２００ｍｇ、水１０ｍｌ及びジエチルエーテル１０ｍ
ｌを加え分液した。水層を塩酸で酸性とし、ジエチルエ
ーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムにより乾燥した。溶媒を濃縮して上記目的物
２７４ｍｇ（収率７５％）を得た。 【０１８４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．９７（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１８−２．４
０（１Ｈ，ｍ）、２．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）、
２．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０−４．０
（１Ｈ，ｂｒｓ）、４．２１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、４．３６（２Ｈ，ｓ）、７．０３−７．６３（５
Ｈ，ｍ）、８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１８５】同様に２−メルカプトベンズイミダゾール
リチウム塩を用いた場合、収率５３％で上記目的物が
得られた。 【０１８６】またＮ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２
−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−Ｌ−トリプトフ
ァン ベンジルエステルを２−チオナフトール ナトリ
ウム塩を用いて閉環し上記目的物を収率６８％で得た。 【０１８７】２） Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−
｛２−（２−シアノエトキシイミノ）イソカプロイル｝
−Ｌ−トリプトファン メチルエステル６００ｍｇ、２
−メルカプトベンズイミダゾール４００ｍｇ及び水酸化
リチウム・１水和物１９５ｍｇの混合物にジメチルホル
ムアミド９ｍｌを加え、室温で２．７時間撹拌した。反
応混合物に０．５％塩酸５０ｍｌを加え、酢酸エチル５
０ｍｌで抽出した。有機層を水洗後、重曹水２０ｍｌで
２回抽出し、合した水層を酢酸エチルで洗浄後、濃塩酸
で酸性とし、酢酸エチル抽出有機層を水洗、硫酸マグネ
シウムで乾燥後濃縮乾固すると、上記目的物が７３％の
収率で得られた。 【０１８８】実施例２ １−（２−シアノエチル）−３−イソブチル−６−（イ
ンドール−３−イル）メチル−５−メトキシ−１，２−
ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシドの製造 １） β−ナフタレンチオール８．５２ｇと水酸化リチ
ウム１．３０ｇの混合物にジメチルホルムアミド１００
ｍｌを加えて１５分間撹拌し、更にＮ−｛２−（２−シ
アノエトキシイミノ）イソカプロイル｝−Ｎ−（２−シ
アノエチル）−Ｌ−トリプトファン メチルエステル１
２．０ｇとジメチルホルムアミド４０ｍｌを加え室温で
２．３時間撹拌した。これに粉末状炭酸カリウム１８．
４ｇとジメチル硫酸１２．６ｍｌを加えて１．８時間撹
拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈して水で３回洗
浄し乾燥後、濃縮し、少量の酢酸エチルで洗浄し上記目
的物３．７５ｇを得た。 【０１８９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ：
０．９６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１８−２．４
０（１Ｈ，ｍ）、２．５３（２Ｈ，ｔ）、２．８５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．００（３Ｈ，ｓ）、４．１
１（２Ｈ，ｔ）、４．３１（２Ｈ，ｓ）、６．９０−
７．６５（５Ｈ，ｍ）、８．６８（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１９０】２） ジシクロヘキシルカルボジイミド
２．１９ｇをジメチルホルムアミド３６．８ｍｌに溶解
しておき、この中にＮ−（２−シアノエチル）−Ｎ−
（２−ヒドロキシイミノカプロイル）−Ｌ−トリプトフ
ァン３．２６ｇを投入し、１時間室温で撹拌後ジメチル
硫酸２．４１ｍｌ、次いで粉末状炭酸ソーダを投入し、
室温で１時間攪拌後、不溶物を濾去した。濾液を酢酸エ
チルで希釈し、飽和食塩水で数回洗浄後、有機層を乾
燥、有機層を濃縮した。得られた結晶を少量の酢酸エチ
ルで洗浄して、上記目的物２．０６ｇを得た。 【０１９１】実施例３ ５−ヒドロキシ−６−（インドール−３−イル）メチル
−３−イソブチル−１−（４−メトキシベンジル）−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシドの
製造 Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−
（４−メトキシベンジル）−Ｌ−トリプトファン メチ
ルエステル１１５ｍｇをアセトニトリル１．５ｍｌに溶
かし、チオフェノール ナトリウム塩４３ｍｇを加えて
４．５時間撹拌した。反応液を濃縮し、炭酸カリウム、
水及びジエチルエーテルを加えて撹拌後、水層を濃塩酸
で酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥後濃縮して上記目的物８１ｍｇ
（収率７６％）を得た。 【０１９２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
１．１０（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２２−２．４
６（１Ｈ，ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
３．７９（３Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｓ）、５．１
８（２Ｈ，ｓ）、６．８０−７．６２（８Ｈ，ｍ）、
８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１９３】実施例４ １−（３，４−ジメトキシベンジル）−６−（インドー
ル−３−イル）メチル−３−イソブチル−５−メトキシ
−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド
の製造 Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシイミノイソカプロイル）−Ｌ−トリプトファン９
３１ｍｇをジメチルホルムアミド１３ｍｌに溶解し、ジ
シクロヘキシルカルボジイミド４２６ｍｇを加えて室温
で５時間撹拌した。次いでジメチル硫酸０．６０ｍｌ及
び炭酸カリウム５５５ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌
後、酢酸エチルで希釈し、有機層を飽和食塩水にて洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得ら
れる残渣をプレパラティブ薄層クロマトに付し、上記目
的物４２５ｍｇ（収率４６％）を得た。 【０１９４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２０−２．４
９（１Ｈ，ｍ）、２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９
１（３Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｓ）、５．０９（２
Ｈ，ｓ）、６．６０−７．５９（８Ｈ，ｍ）、８．６０
（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１９５】上記実施例４と同様にしてＮ−（２−ヒド
ロキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−（４−メトキシベ
ンジル）−Ｌ−トリプトファン２．５４ｇより６−（イ
ンドール−３−イル）メチル−３−イソブチル−５−メ
トキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１，２−ジヒ
ドロピラジン−２−オン ４−オキシド１．１３ｇ（収
率４８％）を得た。 【０１９６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２３−２．４
３（１Ｈ，ｍ）、２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ）、
３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．１
０（２Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、６．８１−
７．６０（９Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１９７】実施例５ ５−ヒドロキシ−６−（インドール−３−イル）メチル
−３−イソブチル−１−（４−メトキシベンジル）−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシドの
製造 Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−
（４−メトキシベンジル）−Ｌ−トリプトファン９４５
ｍｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド７８０ｍｇを
ジメチルホルムアミド２０ｍｌ中、室温で４．３時間撹
拌した。炭酸カリウム７９０ｍｇを添加して２０分撹拌
後、冷水を加え酢酸エチル及びジエチルエーテルにて洗
浄した。水層を塩酸で酸性とし、ジエチルエーテルで抽
出し、有機層を冷水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を２０℃で留去して上記目的物３９１ｍｇ
（収率４１％）を黄色結晶として得た。 【０１９８】ｍｐ１６０−１６２℃（メタノールより再
結晶）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；１．０１（６
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２２−２．４６（１Ｈ，
ｍ）、２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．７９
（３Ｈ，ｓ）、４．１５（２Ｈ，ｓ）、５．１８（２
Ｈ，ｓ）、６．８０−７．６２（８Ｈ，ｍ）、８．１８
（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０１９９】実施例６ １−（４−ジメチルアミノベンジル）−６−（インドー
ル−３−イル）メチル−３−イソブチル−５−メトキシ
−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド
の製造 Ｎ−（４−ジメチルアミノベンジル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシイミノイソカプロイル）−Ｌ−トリプトファン
１．４６ｇをジメチルホルムアミド１５ｍｌに溶かし、
これにジシクロヘキシルカルボジイミド０．６５ｇを加
えて室温で４時間撹拌した。これにジメチル硫酸０．５
８ｍｌ及び炭酸カリウム０．８４ｇを加えて室温で２４
時間撹拌した。ジシクロヘキシル尿素を濾去後、酢酸エ
チルを加え重曹飽和水溶液、次いで飽和食塩水で洗浄し
た後芒硝で乾燥した。溶媒を留去後、残渣をシリカゲル
カラムクロマトに付し、１％メタノール−塩化メチレン
にて溶出するものから上記目的物０．５ｇ（収率３４．
６％）を得た。 【０２００】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．３−２．
５（１Ｈ，ｍ）、２．９３（６Ｈ，ｓ）、３．９０（３
Ｈ，ｓ）、４．１４（２Ｈ，ｓ）、５．０７（２Ｈ，
ｓ）、６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．０
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）、７．１０−７．６５
（４Ｈ，ｍ）、８．５５（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０２０１】実施例７ ３−イソブチル−５−メトキシ−１−（４−メトキシベ
ンジル）−６−｛１−（４−メチルベンゼンスルホニ
ル）インドール−３−イル｝メチル−１，２−ジヒドロ
ピラジン−２−オン ４−オキシドの製造 Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−
（４−メトキシベンジル）−Ｎⁱⁿ−（４−メチルベンゼ
ンスルホニル）−Ｌ−トリプトファン０．６１ｇをジメ
チルホルムアミド２０ｍｌに溶かし、これにジシクロヘ
キシルカルボジイミド０．２１ｇを加えて室温で３時間
撹拌した。この反応液にジメチル硫酸０．１９ｍｌ及び
炭酸カリウム０．３７ｇを加えて室温で終夜撹拌した。
酢酸エチルで希釈し、水、希塩酸、飽和重曹水にて順次
洗浄した。有機層を芒硝で乾燥した後、濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマトに付し、１％メタノール−
塩化メチレンにて溶出するものから上記目的物０．２８
ｇを得た。 【０２０２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
１．０３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．３４（３
Ｈ，ｓ）、２．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ）、
３．７８（３Ｈ，ｓ）、３．８５（３Ｈ，ｓ）、３．９
９（２Ｈ，ｓ）、４．９９（２Ｈ，ｓ）、６．８−７．
５（１１Ｈ，ｍ）、７．７３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈ
ｚ）。 【０２０３】実施例８ ６−（インドール−３−イル）−３−イソブチル−５−
メトキシ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−
オキシドの製造 Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシイミ
ノカプロイル）−Ｌ−トリプトファン１．０５ｇ及びジ
シクロヘキシルカルボジイミト６１８ｍｇをジメチルホ
ルムアミド１０ｍｌに溶かし室温で１．５時間撹拌した
後、この混合物に氷冷下ジメチル硫酸０．７７ｍｌ及び
炭酸ソーダ８６６ｍｇを加えて室温で３時間撹拌した。
これを氷冷してメタノール１０ｍｌ及び４Ｎ苛性ソーダ
６．８ｍｌを加えて室温で４０分撹拌後、反応液を濾過
し水で希釈し酢酸エチルで洗浄した。水層を希塩酸にて
酸性とし、酢酸エチルで抽出し、この有機層を飽和食塩
水で洗浄後、芒硝で乾燥した。溶媒留去後に得られる残
渣を酢酸エチルから結晶化した。結晶を濾別し、乾燥し
て上記目的物６２２．５ｍｇ（収率６９．７％）を得
た。 【０２０４】ｍｐ２２５℃、淡黄色プリズム晶。 【０２０５】実施例９ ６−（インドール−３−イル）−３−イソブチル−４−
メトキシ−１−フタルイミドメチル−１，２−ジヒドロ
ピラジン−２−オン ４−オキシドの製造 Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−フ
タルイミドメチル−Ｌ−トリプトファン２．５ｇのジメ
チルホルムアミド１５ｍｌ溶液にジシクロヘキシルカル
ボジイミド２．０ｇを加えて室温で３時間撹拌後、炭酸
カリウム１．７６ｇ及びジメチル硫酸１．４５ｍｌを加
えて更に３時間撹拌した。反応混合物に塩化メチレン１
５ｍｌを加えて不溶物を濾去し、濾液を水洗後硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣のうち塩化メチ
レン可溶物をシリカゲルカラムに付し、上記目的物０．
５５ｇ（収率２２．２％）を得た。 【０２０６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．９２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、２．１７−
２．３８（１Ｈ，ｍ）、２．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
４Ｈｚ）、３．９８（３Ｈ，ｓ）、４．５９（２Ｈ，
ｓ）、５．７０（２Ｈ，ｓ）、６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝２．２Ｈｚ）、７．０６−７．２９（３Ｈ，ｍ）、
７．５７−７．７１（５Ｈ，ｍ）、８．５７（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）。 【０２０７】実施例１０ ６−（インドール−３−イル）メチル−３−イソブチル
−５−メトキシ−１−（４−メトキシベンジル）−１，
２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシドの製造 ５−ヒドロキシ−６−（インドール−３−イル）メチル
−３−イソブチル−１−（４−メトキシベンジル）−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド９
３．５ｍｇ及びジメチル硫酸４８μｌをジメチルホルム
アミド１．３ｍｌ中で撹拌し、更に粉砕した炭酸カリウ
ム７０ｍｇを加えて室温で３０分撹拌した。反応混合物
を酢酸エチルで希釈し、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して得た残渣をプレパラティブ薄層ク
ロマトに付し、上記目的物５９ｍｇ（収率６１％）を得
た。 【０２０８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．２３−２．４
３（１Ｈ，ｍ）、２．８６−３．００（２Ｈ，ｍ）、
３．７９（３Ｈ，ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．１
１（２Ｈ，ｓ）、５．０９（２Ｈ，ｓ）、６．８０−
７．５９（９Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０２０９】実施例１１ １−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（インドー
ル−３−イル）メチル−３−イソブチル−５−メトキシ
−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド
の製造 Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−Ｎ−（２−ヒド
ロキシイミノイソカプロイル）−Ｌ−トリプトファン
１．２１ｇとＮ−ヒドロキシコハク酸イミド０．６１ｇ
の乾燥ジメチルホルムアミド溶液３０ｍｌにジシクロヘ
キシルカルボジイミド１．０４ｇを加えて室温で６時間
撹拌した。次いで氷冷下、炭酸カリウム２．７７ｇ及び
ジメチル硫酸２．８４ｍｌを加えて室温で１６時間撹拌
した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和食塩水で４度
洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒留去後の残渣
に乾燥ジオキサンを加えて、不溶物を濾去し、濾液を濃
縮乾固した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（塩化メチレン：メタノール＝１６０：１）で分離精
製し、上記目的物を０．７７ｇ得た。 【０２１０】橙黄色固体¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
１．００（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．２７−
２．４６（１Ｈ，ｍ）、２．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、３．６７（３Ｈ，ｓ）、３．７８（３Ｈ，
ｓ）、３．９２（３Ｈ，ｓ）、４．１１（２Ｈ，ｓ）、
５．１３（２Ｈ，ｓ）、６．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．５Ｈｚ，９Ｈｚ）、６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
５Ｈｚ）、６．８１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、
６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）、７．１４（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、７．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．１５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 【０２１１】実施例１２ ６−（インドール−３−イル）メチル−３−イソブチル
−５−メトキシ−１−（２−フェニルスルホニルエチ
ル）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキ
シドの製造 Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソカプロイル）−Ｎ−
（２−フェニルスルホニルエチル）−ＤＬ−トリプトフ
ァンを出発原料として用い、上記実施例１１と同様の方
法で上記目的物を合成した。 【０２１２】淡黄色固体¹ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、２．１３−
２．３０（１Ｈ，ｍ）、２．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、３．３８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０
２（３Ｈ，ｓ）、４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ）、
４．４０（２Ｈ，ｓ）、７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、７．１６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．２
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．４２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．５０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
５Ｈｚ）、７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、８．３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 【０２１３】実施例１３ ６−（インドール−３−イル）メチル−３−イソブチル
−５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
４−オキシドの製造 １−（４−ジメチルアミノベンジル）−６−（インドー
ル−３−イル）メチル−３−イソブチル−５−メトキシ
−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド
０．１ｇをメタノール２０ｍｌに溶かし、５％パラジウ
ム−炭素０．１５ｇを加えて水素加圧（３〜４気圧）下
室温で３時間反応させた。触媒を濾去後、メタノールを
減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトに付
し、上記目的物５０ｍｇを得た。 【０２１４】ｍｐ２２５℃、淡黄色プリズム晶。 【０２１５】実施例１４ ６−（インドール−３−イル）メチル−３−イソブチル
−５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
４−オキシドの製造 ６−（インドール−３−イル）−３−イソブチル−４−
メトキシ−１−フタルイミドメチル−１，２−ジヒドロ
ピラジン−２−オン ４−オキシド５０ｍｇ、ヒドラジ
ン１水和物１０ｍｇ及びエタノール２ｍｌの混合物を３
時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固して得られた残渣
をシリカゲルカラムクロマトに付し、上記目的物３３ｍ
ｇ（収率９８．１％）を得た。 【０２１６】ｍｐ２２５℃、淡黄色結晶。 【０２１７】実施例１５ ３−イソブチル−５−メトキシ−６−｛１−（４−メチ
ルベンゼンスルホニル）インド−３−イル｝メチル−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシドの
製造 ３−イソブチル−５−メトキシ−１−（４−メトキシベ
ンジル）−６−｛１−（４−メチルベンゼンスルホニ
ル）インド−３−イル）−１，２−ジヒドロピラジン−
２−オン ４−オキシド０．４７を塩化メチレン１０ｍ
ｌに溶かし、これにアニソール１．８ｍｌ及びトリフル
オロメタンスルホン酸０．２１ｍｌを加えて室温で２日
間撹拌した。反応液を水、希塩酸、飽和重曹水にて洗浄
し、芒硝で乾燥後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲル
カラムに付し、１％メタノール−塩化メチレンにて溶出
するものより上記目的物０．１１ｇを得た。 【０２１８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．９３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、２．２３（３
Ｈ，ｓ）、２．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、
３．９４（３Ｈ，ｓ）、３．９７（２Ｈ，ｓ）、６．８
−７．４（１Ｈ，ｍ）、７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
４Ｈｚ）、７．６−７．９（３Ｈ，ｍ）、７．７２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．８Ｈｚ）。 【０２１９】実施例１６ ６−（１−アセチルインドール−３−イル）メチル−３
−イソブチル−５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジ
ン−２−オン ４−オキシドの製造 ６−（１−アセチルインドール−３−イル）メチル−３
−イソブチル−５−メトキシ−１−（４−メトキシベン
ジル）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン４−オン
２１．３ｍｇ、トリフルオロメタンスルホン酸１０μｌ
及びアニソール８０μｌをジクロロエタン２．０ｍｌ
中、室温で２時間撹拌した。反応混合物をアセトニトリ
ルで希釈し、生成物をＨＰＬＣで定量したところ、上記
目的物が１３．４ｍｇ（８３％）生成していた。 【０２２０】また６−（１−アセチルインドール−３−
イル）−１−（３，４−ジメトキシベンジル）−３−イ
ソブチル−５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジン−
２−オン ４−オキシドよりトリフルオロメタンスルホ
ン酸を用いて収率８３％にて上記目的物を得た。 【０２２１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ）δｐｐｍ；
０．９４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、２．１３−２．３
５（１Ｈ，ｍ）、２．５７（３Ｈ，ｓ）、２．７７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０１（２Ｈ，ｓ）、４．０
５（３Ｈ，ｓ）、７．２３−７．４１（２Ｈ，ｍ）、
７．６３−７．７１（２Ｈ，ｍ）、８．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。 【０２２２】実施例１７ ６−（インドール−３−イル）メチル−３−イソブチル
−５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
４−オキシドの製造 （１） ６−｛（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）
インドール−３−イル｝メチル−１−（２，４−ジメト
キシベンジル）−３−イソブチル−５−メトキシ−１，
２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド４６．
２ｍｇを乾燥塩化メチレン２ｍｌ及びアニソール０．５
ｍｌに溶解し、トリクロロ酢酸０．４３ｇとメタンスル
ホン酸１４μｌを加えて、室温で１９時間撹拌した。反
応液を、氷冷下、飽和重曹水に移して、分液した。水溶
液を氷冷下、濃塩酸で弱酸性とし、析出した白色固体を
濾取した。白色固体をエタノール１５ｍｌに懸濁させ、
撹拌下に３０分間還流した。溶媒を留去して上記目的物
を２１．０ｍｇ、黄色固体として得た。 【０２２３】（２） ６−｛１−（アセチル）インドー
ル−３−イル｝メチル−１−（２，４−ジメトキシベン
ジル）−３−イソブチル−５−メトキシ−１，２−ジヒ
ドロピラジン−２−オン ４−オキシド４１．５ｍｇを
乾燥塩化メチレン２ｍｌ及びアニソール０．５ｍｌに溶
解し、メタンスルホン酸１４μｌを加えて、室温で４時
間撹拌した。反応液を塩化メチレンで希釈後、飽和重曹
水で洗い、濃縮乾固した。残渣をメタノール４ｍｌに溶
解し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水０．８ｍｌを加えて、
室温で２時間撹拌した。溶媒を留去後、残渣をジエチル
エーテル１５ｍｌ及び水１５ｍｌに溶解し、分配した。
水溶液を１Ｎ−塩酸１．０ｍｌを加えて酸性とし、塩化
メチレンで抽出した。抽出液を濃縮乾固し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：メタ
ノール＝２０：１）で精製して上記目的物を１９．５ｍ
ｇ得た。 【０２２４】（３） １−（２，４−ジメトキシベンジ
ル）−６−（インドール−３−イル）メチル−３−イソ
ブチル−５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジン−２
−オン４−オキシド０．７７ｇを乾燥塩化メチレン溶液
２４ｍｌにｍ−クレゾール６．３ｍｌを加え、次いで撹
拌下、トリフルオロ酢酸６ｍｌを加えた。室温で４時間
撹拌後、塩化メチレン及びトリフルオロ酢酸を室温で減
圧留出した。残渣をジエチルエーテル１００ｍｌに溶解
し、１Ｎ−水酸化ナトリウム水１２５ｍｌで抽出した。
水溶液を氷冷下、濃塩酸で弱酸性とし、酢酸エチルで抽
出した。抽出液を濃縮乾固し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン：メタノール＝４
０：１）で分離精製し、上記目的物を０．４２ｇ得た。 【０２２５】実施例１８ ６−（インドール−３−イル）メチル−３−イソブチル
−５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
４−オキシドの製造 （１） ６−（インドール−３−イル）メチル−３−イ
ソブチル−５−メトキシ−（２−フェニルスルホニルエ
チル）−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン４−オキ
シド２４．７ｍｇのメタノール溶液５ｍｌに４Ｎ−水酸
化ナトリウム水０．２５ｍｌ加え、室温で１３時間撹拌
した。水２０ｍｌ及びジエチルエーテル２０ｍｌを加え
て分配した。水溶液を１Ｎ−塩酸１．２ｍｌで酸性と
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水で洗った後、濃
縮乾固し、黄色固体をジエチルエーテルで洗い、上記目
的物を１４．９ｍｇ得た。 【０２２６】（２） Ｎ−（２−ヒドロキシイミノイソ
カプロイル）−Ｎ−（２−フェニルスルホニルエチル）
−ＤＬ−トリプトファン７．６２ｇ及びＮ−ヒドロキシ
コハク酸イミド１．８４ｇの乾燥ジメチルホルムアミド
溶液６０ｍｌにジシクロヘキシルカルボジイミド３．２
９ｇを加え、室温で１２時間撹拌した。次いで、水冷下
炭酸カリウム６．３０ｇ及びジメチル硫酸６．５ｍｌを
加えて室温で２時間撹拌した。次にメタノール１２０ｍ
ｌを加えて２時間撹拌後、４Ｎ−水酸化ナトリウム水３
８ｍｌを加えて更に２時間撹拌した。不溶物を濾去し、
水洗後濾液を水で１リットルまで希釈し、室温で１４時
間放置した。再び不溶物を濾去し、濾液をジエチルエー
テルで洗った後、濃塩酸１５ｍｌで酸性とし、２時間放
置した。茶色沈殿物を濾取し、酢酸エチルで洗い、上記
目的物を１．８０ｇ得た。 【０２２７】実施例１９ ６−（インドール−３−イル）メチル−３−イソブチル
−５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
４−オキシドの製造 ３−イソブチル−５−メトキシ−６−｛１−（４−メチ
ルベンゼンスルホニル）インド−３−イル｝メチル−
１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド
０．１１ｇをエタノール１０ｍｌに溶かし、これに水性
エタノールに溶かした苛性ソーダ７０ｍｇを加えて撹拌
下に６時間還流した。冷却後水３０ｍｌを加え、この水
層を塩化メチレンで洗浄、希塩酸で中和後、酢酸エチル
で抽出した。酢酸エチル層を芒硝で乾燥後、濃縮して上
記目的物を７０ｍｇ得た。 【０２２８】ｍｐ２２５℃、淡黄色プリズム晶。 【０２２９】実施例２０ ６−（インドール−３−イル）メチル−３−イソブチル
−５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン
４−オキシドの製造 ６−（１−アセチルインドール−３−イル）メチル−３
−イソブチル−５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジ
ン−２−オン ４−オキシド１２１ｍｇをメタノール
５．０ｍｌに溶かし、これに炭酸カリウム５０ｍｇを加
えて室温にて５時間反応させた。反応混合物を濃縮し、
飽和食塩水と希塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
後、濃縮して上記目的物を１０２ｍｇ（収率９５％）得
た。 【０２３０】ｍｐ２２５℃、淡黄色結晶。 【０２３１】実施例２１ ６−｛（１−アセチル）インドール−３−イル｝メチル
−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３−イソブチ
ル−５−メトキシ−１，２−ジヒドロピラジン−２−オ
ン ４−オキシドの製造 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（インドー
ル−３−イル）メチル−３−イソブチル−５−メトキシ
−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド
３８．２ｍｇの乾燥塩化メチレン溶液１ｍｌにトリエチ
ルアミン０．１２ｍｌ、４−ピロリジニルピリジン１
１．９ｍｇ及び無水酢酸４８μｌを加えて、室温で２９
時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈後、飽和硫酸
水素カリウム溶液、飽和食塩水で洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して、上記目的物を４１．５
ｍｇ、黄色固体として得た。 【０２３２】¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ；１．０２（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、２．２７−２．４８（１Ｈ，ｍ）、２．４８（３
Ｈ，ｓ）、２．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、
３．４９（３Ｈ，ｓ）、３．７４（３Ｈ，ｓ）、３．９
４（３Ｈ，ｓ）、４．０７（２Ｈ，ｓ）、５．１６（２
Ｈ，ｓ）、６．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、
６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８．５Ｈｚ）、
６．７８（１Ｈ，ｓ）、６．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ）、７．３１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，７．５
Ｈｚ）、７．４０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，７．５Ｈ
ｚ）、７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，７．５Ｈ
ｚ）、８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。 【０２３３】実施例２２ ６−｛（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）インドー
ル−３−イル｝メチル−１−（２，４−ジメトキシベン
ジル）−３−イソブチル−５−メトキシ−１，２−ジヒ
ドロピラジン−２−オン ４−オキシドの製造 １−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−（インドー
ル−３−イル）メチル−３−イソブチル−５−メトキシ
−１，２−ジヒドロピラジン−２−オン ４−オキシド
３８．２ｍｇの乾燥塩化メチレン溶液１ｍｌにトリエチ
ルアミン１２μｌ、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジ
ン２ｍｇ、ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシカーボネート２３μ
ｌを加えて室温で２時間撹拌した。反応液を塩化メチレ
ンで希釈後、飽和硫酸水素カリウム溶液、飽和食塩水の
順に洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て、上記目的物を４０．５ｍｇ、淡黄色固体として得
た。 【０２３４】¹Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ，ＣＤＣ
ｌ₃ ）δｐｐｍ；１．０１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５Ｈ
ｚ）、１．６６（９Ｈ，ｓ）、２．２８−２．４７（１
Ｈ，ｍ）、２．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６
０（３Ｈ，ｓ）、３．７６（３Ｈ，ｓ）、３．９４（３
Ｈ，ｓ）、４．０５（２Ｈ，ｓ）、５．１３（２Ｈ，
ｓ）、６．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、６．３
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，８Ｈｚ）、６．８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．０９（１Ｈ，ｓ）、
７．２６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．３６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ）、８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 403/06 209:10 239:22） (72)発明者 坂 雅之 徳島県板野郡北島町中村字竹ノ下31−２ (72)発明者 阿部 薫 徳島県徳島市八万町大坪315−14 (72)発明者 南川 純一 徳島県鳴門市撫養町大桑島字蛭子山88−３ (72)発明者 田中 達義 徳島県板野郡松茂町中喜来字中瀬中ノ越７ −10 (72)発明者 西 孝夫 徳島県板野郡北島町太郎八須字外開２−28

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （Ａ）一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹ はシアノ低級アルキル基、フェニル環上に置
   換基として低級アルキルもしくは低級アルコキシ基を有
   することのあるフェニルスルホニル低級アルキル基、低
   級アルキルスルホニル低級アルキル基、フタルイミド低
   級アルキル基又はフェニル環上に置換基としてアミノ
   基、低級アルキル基置換アミノ基及び低級アルコキシ基
   から選ばれた基を１〜３個有することのあるフェニル低
   級アルキル基を示す。Ｒ² は水素原子、低級アルキル基
   又はフェニル環上に置換基として低級アルキル基、低級
   アルコキシ基、ニトロ基及びハロゲン原子から選ばれた
   基を有することのあるフェニル低級アルキル基を示す。
   Ｒ³ は水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級ア
   ルカノイル基、ベンゾイル基、フェニル環上に置換基と
   して低級アルキル基を有することのあるフェニルスルホ
   ニル基、フェニル低級アルコキシカルボニル基又はフェ
   ニル低級アルキル基を示す。〕で表わされるインドール
   誘導体を環化して一般式 【化２】 〔式中Ｒ¹ 及びＲ³ は前記に同じ。〕で表わされるイン
   ドール誘導体を得る工程、（Ｂ）前記（Ａ）工程で得ら
   れるインドール誘導体をメチル化して一般式 【化３】 〔式中Ｒ¹ 及びＲ³ は前記に同じ。〕で表わされるイン
   ドール誘導体を得る工程、（Ｃ）前記（Ｂ）工程で得ら
   れるインドール誘導体の保護基であるＲ¹ を除去する工
   程、及び（Ｄ）前記（Ｂ）工程で得られるインドール誘
   導体のＲ³ が水素原子以外の時はＲ³ を除去する工程を
   備えたことを特徴とする式 【化４】 で表わされるＮＦ−１６１６−９０４物質の製造法。