JPH07163860A - ゼラチンゲルおよびその製造方法並びにその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 ゼラチンとポリアニオンをカルボジイミドに
より架橋してなることを特徴とするゼラチンゲルおよび
その製造方法並びにその用途。 【効果】 簡単な操作でウイルスによる汚染の可能性が
なく、毒性の低い生体組織に対して接着性の高いゼラチ
ンゲルを得ることができる。また、本発明のゼラチンゲ
ルは生体組織と同様に柔軟であるので、生体接着剤、止
血材、閉鎖材、死腔充填材等として好適に用いることが
できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ゼラチンゲルに関する
ものであり、詳しくは生体接着剤あるいは止血材等の医
療用材料として好適なゼラチンゲルおよびその製造方法
並びにその用途に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】従来、生体接着剤としてはメチル−２−
シアノアクリレート、あるいはイソ−ブチル−２−シア
ノアクリレート等のシアノアクリレート系化合物、可溶
性のフィブリノーゲンがトロンビンにより不溶性のフィ
ブリンとなる血液凝固系因子を利用したフィブリン糊、
あるいはゼラチンにホルムアルデヒドとレゾルシノール
を反応させるゼラチン系接着剤が臨床に使用されてい
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記のような
シアノアクリレート系化合物からなる接着剤では、反応
速度が速すぎるために接着操作が困難であるばかりでな
く、接着後の反応生成物が硬く、接着部位の生体組織の
柔軟性を損なうという問題や、さらに分解にともなって
生成されるホルムアルデヒドの毒性の問題等があった。
また、フィブリン糊は２液あるいは４液を混ぜて使用す
るために操作が煩雑であり、さらに、ヒト血液由来の材
料を使用していることから、ＨＩＶあるいはＨＢｓ等の
ウイルス汚染の可能性を否定できない等の問題があっ
た。

【０００４】従来、ゼラチン水溶液を室温あるいはそれ
以下の冷所に放置するとゲル化することが知られてい
る。しかしながら、このようにして形成されたゼラチン
ゲルは３７℃あるいはそれ以上の温度に加温されると液
状となり、それのみでは力学的強度も弱く、生体接着剤
として使用するには問題があった。そこで、ゼラチンを
ホルムアルデヒドやレゾルシノールで架橋することも試
みられているが、これらの架橋剤には毒性の問題があっ
た。そこでゼラチンに毒性の少ない架橋を施すことが要
求される。

【０００５】本発明は、接着操作が容易であり、ウイル
スによる汚染の可能性もなく、生体に対する毒性が低
く、しかも硬化後に柔軟な接着層を形成することができ
る医療用材料として好適なゼラチンゲル、その製造方法
及びその用途を提供することを目的とするものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、このよう
な課題を解決するために鋭意検討した結果、医薬および
食品添加物として広く使用されているゼラチンに、ポリ
アニオンと水溶性カルボジイミドとを混合することによ
って形成されたハイドロゲルが、水存在下で生体組織と
高い接着性を示すという事実を見い出し、さらに、この
ハイドロゲルは生体接着剤としてのみでなく、止血材、
閉鎖材、死腔充填材等として優れたものであることを見
出し、本発明に到達した。すなわち、本発明は、ゼラチ
ンとポリアニオンをカルボジイミドにより架橋してなる
ことを特徴とするゼラチンゲル、およびゼラチンとポリ
アニオンを含む水溶液に水溶性カルボジイミドを混合し
てゼラチンとポリアニオンとを架橋させることを特徴と
する上記ゼラチンゲルの製造方法、及びポリアニオンと
水溶性カルボジイミドを含む水溶液中で両者を反応さ
せ、次いでゼラチン水溶液を混合してゼラチンとポリア
ニオンとを架橋させることを特徴とするゼラチンゲルの
製造方法、並びに上記ゼラチンゲルからなる生体接着
剤、止血材、閉鎖材又は死腔充填材を要旨とするもので
ある。

【０００７】以下、本発明を詳細に説明する。

【０００８】本発明におけるゼラチンとは、生体に含ま
れるコラーゲンから製造されたものであり、例えば、コ
ラーゲンを酸処理して得られた酸処理ゼラチン、コラー
ゲンをアルカリ処理して得られたアルカリ処理ゼラチ
ン、あるいはコラーゲンを酵素処理して得られた酵素処
理ゼラチンが挙げられる。また、その起源は特に限定さ
れるものではなく、ヒト、ウシ、ブタ等の骨あるいは皮
膚等のあらゆる由来のものが使用できる。このようなゼ
ラチンを水、生理食塩水、ホウ酸緩衝液、リン酸緩衝液
等の緩衝液、あるいは、塩化ナトリウム、塩化カリウ
ム、臭化カリウム等の塩、タンパク質、アミノ酸、糖、
脂質等を含んだ水溶液等の生体に対して毒性のない溶媒
に溶解して使用する。

【０００９】本発明におけるポリアニオンとは、水に可
溶で、かつ、官能基としてカルボキシル基をもつ高分子
であり、生体に対して強い毒性を示さないものであれ
ば、生体由来の天然高分子であっても、合成高分子であ
っても構わない。具体的には、ヒアルロン酸、アルギン
酸、アラビアゴム、ポリグルタミン酸、ポリアクリル
酸、ポリアスパラギン酸、ポリリンゴ酸、カルボキシメ
チルセルロース、カルボキシル化デンプン等が挙げられ
る。これらのポリアニオンの分子量は特に限定されるも
のではないが、ゼラチンゲルを形成した場合のゲルの接
着性あるいは要求される硬化後の硬さ等使用目的に応じ
て決定される。これらのポリアニオンを水、生理食塩
水、ほう酸緩衝液、リン酸緩衝液等の緩衝液、あるい
は、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム等の
塩、タンパク質、アミノ酸、糖、脂質等を含んだ水溶液
等の生体に対して毒性のない溶媒に溶解して使用でき
る。また、ポリアニオン水溶液の濃度は、水溶液の粘
度、あるいはポリマー１分子あたりに含有されるカルボ
キシル基の数等により適宜決定される。

【００１０】本発明における水溶性カルボジイミドとし
ては、例えば、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド・塩酸塩、１−シクロヘキシ
ル−３−（２−モルホリニル−４−エチル）カルボジイ
ミド・スルホン酸塩等が好ましく使用できる。

【００１１】これらの水溶性カルボジイミドを粉末のま
ま、あるいは水、生理食塩水、ホウ酸緩衝液、リン酸緩
衝液等の緩衝液、あるいは、塩化ナトリウム、塩化カリ
ウム、臭化カリウム等の塩、タンパク質、アミノ酸、
糖、脂質等を含んだ水溶液などの生体内に対して毒性の
ない溶媒に溶解して使用する。

【００１２】次に、本発明のゼラチンゲルの製造方法に
ついて説明する。

【００１３】本発明のゼラチンゲルは、ゼラチンおよび
ポリアニオンを含む水溶液に水溶性カルボジイミドを加
えて混合するか、あるいは、ポリアニオンを水溶性カル
ボジイミドと反応させた後、得られた水溶液とゼラチン
水溶液を混合することによって形成させる。

【００１４】ゼラチンとポリアニオンを含む水溶液に水
溶性カルボジイミドを加えてゲルを形成する方法として
は、０．１〜９０重量％、好ましくは１〜７０重量％の
ゼラチンと０．０１〜５０重量％のポリアニオンとを含
む混合水溶液１００部に対し、０．００１〜５０重量％
の水溶性カルボジイミド水溶液１〜１００部あるいはそ
れ以上、もしくは水溶性カルボジイミドを粉末のまま加
えればよい。

【００１５】このようにゼラチンにポリアニオンとカル
ボジイミドを適当な濃度で単に加えることにより、ポリ
アニオン分子中のカルボキシル基とゼラチン分子中のア
ミノ基あるいは水酸基との間でアミド結合あるいはエス
テル結合が形成され、ゼラチンとポリアニオンの分子間
あるいは分子内で架橋が生じてゲル化する。

【００１６】ゼラチンとポリアニオンを含む水溶液に水
溶性カルボジイミドを加えたものは、そのまま放置して
もよいし、または攪拌してもよい。

【００１７】ゼラチンとポリアニオンを含む水溶液に水
溶性カルボジイミドを加えてゲル化する際に必要な時間
は特に限定されるものではない。ゼラチンとポリアニオ
ンを含む水溶液に水溶性カルボジイミドを加えてゲル化
する際の温度としては、特に限定されるものではない
が、０〜４０℃が好ましい。

【００１８】また、ポリアニオンと水溶性カルボジイミ
ドを含む水溶液中で両者を反応させ、次いでゼラチン水
溶液を混合してゲルを形成する方法としては、０．０１
〜５０重量％のポリアニオン水溶液１００部に対し、
０．００１〜５０重量％の水溶性カルボジイミド水溶液
１〜１００部あるいはそれ以上、もしくは水溶性カルボ
ジイミドを粉末のまま加えることにより、ポリアニオン
とカルボジイミドを反応させればよい。

【００１９】上記反応によりポリアニオン分子中のカル
ボキシル基が酸無水物結合に変換される。

【００２０】ポリアニオンにカルボジイミドを反応させ
る場合、ポリアニオンにカルボジイミドを加えたものを
そのまま放置してもよいし、または攪拌してもよい。ポ
リアニオンにカルボジイミドを反応させる際の反応時間
は特に限定されるものではないが、１分間〜３時間であ
ることが好ましい。ポリアニオンにカルボジイミドを反
応させる際の反応温度は特に限定されるものではない
が、０〜４０℃が好ましい。

【００２１】次に、上記方法によりポリアニオンにカル
ボジイミドを反応させて得られた反応液を、０．１〜９
０重量％、好ましくは１〜７０重量％のゼラチン水溶液
１〜１０００部、好ましくは１０〜１０００部と混合す
ることによりゼラチンのゲルが形成される。

【００２２】このようにカルボキシル基が酸無水物結合
に変換されたポリアニオンとゼラチンを混合することに
より、ポリアニオン分子中の酸無水物結合がゼラチン分
子中のカルボキシル基、アミド基、あるいは水酸基等の
官能基と反応し、ゼラチン分子とポリアニオン分子間、
あるいは分子内にアミド結合あるいはエステル結合が形
成されることによってゲル化する。

【００２３】カルボキシル基が酸無水物結合に変換され
たポリアニオンとゼラチンを混合してゲル化する際に必
要な時間は特に限定されるものではない。カルボキシル
基が酸無水物結合に変換されたポリアニオンとゼラチン
を混合する際の温度は特に限定されるものではないが、
０〜４０℃が好ましい。

【００２４】以上の方法により得られた本発明のゼラチ
ンゲルは様々な医療用材料として用いることができ、例
えば、硬膜、腹膜、筋膜、胸膜の接着、骨あるいは軟骨
の接着、実質臓器切開部の接着、皮膚の接着、神経吻
合、微小血管吻合、腸管吻合、卵管吻合、植皮片あるい
は創傷被覆保護材の貼付等の組織の接着を目的とした生
体接着剤として用いることができる。

【００２５】また、本発明のゼラチンゲルは、血液、体
液のような水分存在下においてもゲルを形成し、生体組
織に対して高い接着性を示すので、実質臓器の微小血管
からの出血、縫合時の縫合糸穴からの出血等の止血を目
的とした止血材や、髄液、胆汁等の体液の漏出防止、鼓
膜欠損の閉鎖、代用血管の閉鎖、肺手術後の空気漏れ穴
の閉鎖、気管支の閉鎖、シャントチューブのシールを目
的とした生体又は医療材料の閉鎖材等として用いること
ができる。

【００２６】さらに、本発明のゼラチンゲルは、骨およ
び軟骨部創傷腔、抜歯後の歯槽腔などの死腔へ充填する
ことにより死腔充填材として用いることができる。

【００２７】本発明のゼラチンゲルを医療用材料として
用いるには、ゼラチンゲルを患部に塗布、充填すればよ
い。

【００２８】本発明のゼラチンゲルを患部に塗布する方
法としては、あらかじめ混合したゼラチン、ポリアニオ
ンおよび水溶性カルボジイミドを含む水溶液を患部に塗
布する方法、または別々に調製したゼラチン水溶液とカ
ルボジイミドと反応させたポリアニオンを含む水溶液、
あるいはゼラチンとポリアニオン混合水溶液と水溶性カ
ルボジイミド水溶液を患部に塗布する方法等の二面塗布
法、重層塗布法、または同時に上記２液を滴下する方
法、あるいはスプレー法等の混合塗布法等が挙げられ
る。

【００２９】本発明のゼラチンゲルを死腔等の患部に充
填する方法としては、あらかじめ混合したゼラチン、ポ
リアニオンおよび水溶性カルボジイミドを含む水溶液を
患部に充填する方法、または別々に調製したゼラチン水
溶液とカルボジイミドと反応させたポリアニオンを含む
水溶液、あるいはゼラチンとポリアニオン混合水溶液と
水溶性カルボジイミド水溶液を死腔等に充填する方法
等、または同時に上記２液を死腔等に滴下する方法、あ
るいはスプレー法等が挙げられる。

【００３０】このようにして形成されたゼラチンゲル
は、目的に応じてフィルム状、塊状等の形状にすること
が可能であり、患部において塗布、充填時の形状を保つ
こともできる。また、塗布量、充填量を変えることによ
り、ゼラチンゲルの厚み、大きさ等を自由に変えること
も可能である。

【００３１】また、本発明のゼラチンゲルを製造するに
際し、使用する水溶性カルボジイミドは反応に伴い不活
性で水溶性の尿素誘導体に変化するので、得られたゼラ
チンゲルはきわめて毒性の低いものである。

【００３２】次に、本発明を実施例により具体的に説明
する。

【００３３】

【実施例】実施例１ 牛骨由来のアルカリ処理ゼラチン（等電点５．０）１０
ｇおよびポリグルタミン酸ナトリウム塩（分子量８３，
０００）２．５ｇを蒸留水１００ｍｌに溶解した混合水
溶液（ゼラチン１０重量％、ポリグルタミン酸２．５重
量％）１ｍｌを直径１６mmの試験管に採り、長さ１０mm
の回転子を入れて、３７℃のウォ−ターバス中でマグネ
チックスターラーにて一定速度で回転させた。その中へ
１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カル
ボジイミド・塩酸塩９．６重量％水溶液０．１ｍｌを滴
下し、ゼラチンがゲル化して回転子が止まるまでの時間
を測定した。

【００３４】実施例２ 実施例１において、滴下した水溶性カルボジイミド水溶
液の濃度を０．９６重量％とした以外は、実施例１と同
様に操作した。

【００３５】実施例３ ポリアクリル酸（分子量３，２００，０００）３重量％
水溶液（ｐＨ４．７）０．５ｍｌを直径１６mmの試験管
に採り、長さ１０mmの回転子を入れて、３７℃のウォ−
ターバス中でマグネチックスターラーにて一定速度で回
転させた。その中へ１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩２．７重量％水
溶液０．３５ｍｌを加えた。１分後、さらに２０重量％
アルカリ処理牛骨ゼラチン（等電点５．０）水溶液０．
０５ｍｌを試験管内に滴下し、ゼラチンがゲル化して回
転子が止まるまでの時間を測定した。

【００３６】比較例１ 実施例１においてポリグルタミン酸を溶解しなかった以
外は、実施例１と同様に操作した。

【００３７】比較例２ 実施例２においてポリグルタミン酸を溶解しなかった以
外は、実施例２と同様に操作した。

【００３８】実施例４ 牛骨由来のアルカリ処理ゼラチン（等電点５．０）１０
ｇおよびポリグルタミン酸ナトリウム塩（分子量８３，
０００）２ｇを蒸留水１００ｍｌに溶解した混合水溶液
（ゼラチン１０重量％、ポリグルタミン酸２重量％）
０．１ｍｌを、ＢＡＬＢ／Ｃマウスから採取した皮膚片
（１×２ｃｍ）上に塗布し、続いて、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸
塩２．７重量％水溶液０．０３５ｍｌを滴下した。次
に、この上からもう１枚のマウス皮膚片を重ね、接着部
分１ｃｍ² あたりに５０ｇの分銅を置いてゼラチン・ポ
リグルタミン酸ゲルによる皮下組織の接着を行った。１
０分間接着した後、引張り試験により皮膚の接着強度を
測定した。また、上記操作はいずれも室温で行った。

【００３９】実施例５ 実施例４において、滴下した水溶性カルボジイミド水溶
液の濃度を０．２７重量％とした以外は、実施例１と同
様に操作した。

【００４０】実施例６ 実施例５において、溶解したポリグルタミン酸の濃度を
１０重量％とした以外は、実施例５と同様に操作した。

【００４１】実施例７ 牛骨由来のアルカリ処理ゼラチン（等電点５．０）２０
重量％水溶液とポリアクリル酸（分子量３，２００，０
００）３重量％水溶液（ｐＨ４．７）を当量混合した。
この混合水溶液０．１ｍｌをＢＡＬＢ／Ｃマウスから採
取した皮膚片（１×２ｃｍ）上に塗布し、続いて、１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド・塩酸塩２．７重量％水溶液０．０３５ｍｌを、
滴下した。次に、この上からもう１枚のマウス皮膚片を
重ね、接着部分１ｃｍ² あたりに５０ｇの分銅を置いて
ゼラチン・ポリグルタミン酸ゲルによる皮下組織の接着
を行った。１０分間接着した後、引張り試験により皮膚
の接着強度を測定した。また、上記操作はいずれも室温
で行った。

【００４２】実施例８ ポリアクリル酸（分子量３，２００，０００）３重量％
水溶液（ｐＨ４．７）０．０５ｍｌに、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩
酸塩２．７重量％水溶液０．０３５ｍｌを加えた。１分
後、カルボジイミド処理したポリアクリル酸水溶液をＢ
ＡＬＢ／Ｃマウスから採取した皮膚片（１×２ｃｍ）上
に塗布し、続いて、２０重量％アルカリ処理牛骨ゼラチ
ン（等電点５．０）水溶液０．０５ｍｌを重層塗布し
た。次に、この上からもう１枚のマウス皮膚片を重ね、
接着部分１ｃｍ² あたりに５０ｇの分銅を置いてゼラチ
ン・ポリアクリル酸ゲルによる皮下組織の接着を行っ
た。１０分間接着した後、引張り試験により皮膚の接着
強度を測定した。また、上記操作はいずれも室温で行っ
た。

【００４３】比較例３ 実施例４においてポリグルタミン酸を溶解しなかった以
外は、実施例４と同様に操作した。

【００４４】比較例４ 実施例５においてポリグルタミン酸を溶解しなかった以
外は、実施例５と同様に操作した。

【００４５】比較例５ 実施例４において水溶性カルボジイミド水溶液を滴下し
なかった以外は、実施例４と同様に操作した。

【００４６】実施例１〜３および比較例１〜２のゲル化
時間の測定結果を表１に、実施例４〜８および比較例３
〜５の皮膚接着強度の測定結果を表２に示した。

【００４７】

【表１】

【００４８】

【表２】

【００４９】表２から明らかなように、ゼラチンとポリ
グルタミン酸を水溶性カルボジイミドで架橋したゼラチ
ンゲル（実施例４、５）は、ポリグルタミン酸を含まな
いゼラチンゲル（比較例３、４）、あるいは水溶性カル
ボジイミドを加えなかったゼラチン・ポリグルタミン酸
水溶液（比較例５）に比べて接着性に優れている。ま
た、実施例４と実施例６の結果より、ポリグルタミン酸
の濃度を高くすることにより、ゲル化に必要な水溶性カ
ルボジイミドの量を少なくしても強度が低下しないこと
が判った。

【００５０】また、実施例７、８の結果より、ゼラチン
とポリアニオンの混合液を皮膚に塗布した後カルボジイ
ミドを加えた場合と、あらかじめカルボジイミドにて処
理したポリアニオン水溶液とゼラチン水溶液を順次皮膚
に重層塗布した場合において同等の接着強度が得られる
ことがわかった。

【００５１】表１から明らかなように、ゼラチンにポリ
グルタミン酸を加えた水溶液（実施例１、２）のゲル化
時間は、ポリグルタミン酸を加えないゼラチン（比較例
１、２）のゲル化時間に比べて短かった。また、実施例
２と比較例２の結果より、ポリグルタミン酸を含まない
ゼラチン水溶液がゲル化しない量の水溶性カルボジイミ
ドを添加した場合でも、ポリグルタミン酸を加えたゼラ
チン水溶液はゲル化した。さらに、実施例３よりあらか
じめポリアニオンをカルボジイミドと反応させてからゼ
ラチンと混合してもゼラチン水溶液はゲル化した。

【００５２】以上の結果より、本発明のゼラチンゲル
は、ゲル化に必要な水溶性カルボジイミドの量を少なく
しても接着強度の高いものである。

【００５３】実施例９ 家兎を麻酔下に開腹し、肝臓を露出さ、メスを用いて肝
臓表面に切り込みを入れ皮膜をはがし、３ｍｍ角の出血
創を作製した。出血創部へ３７℃に加温したアルカリ処
理牛骨ゼラチン（１０重量％）、およびポリグルタミン
酸（１０重量％）を含む水溶液０．１ｍｌを滴下し、続
いて、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）カルボジイミド・塩酸塩２．７重量％水溶液０．０
３５ｍｌを加え、ゼラチンのゲル化の状態ならびに肝表
面からの出血の状態を経時的に観察した。

【００５４】比較例６ 実施例９と同様の操作により作製した家兎肝臓の出血創
部に、フィブリン糊（ボルヒール、化学及び血清療法研
究所製）Ａ液（フィブリノゲン糊）およびＢ液（トロン
ビン溶液）を各０．０５ｍｌづつ滴下し、ゼラチンのゲ
ル化の状態および肝表面の出血の状態を観察した。

【００５５】実施例９において、ゼラチン・ポリグルタ
ミン酸水溶液は、カルボジイミド添加後３０秒程度でゲ
ル化が完了した。さらに、そのゲル化速度は、出血の程
度に影響されず、出血時においてもゲル化が形成され止
血効果を発現した。また、形成されたゲルは家兎肝臓の
出血創内部にまで侵入し、肝臓組織と強く接着してい
た。比較例６のフィブリン糊を使用した場合は、出血に
よりフィブリノゲン溶液のゲル化が抑制され、その止血
効果が低下した。また、形成されたゲルの肝臓組織への
接着性は低く、ゲルは容易に肝臓表面より剥離した。以
上の結果より、本発明のゼラチンゲルは、従来使用され
ている止血材よりも優れた止血効果を有することが明ら
かである。

【００５６】実施例１０ 家兎を麻酔下に人工呼吸を装着した状態にて開胸し、肺
を露出し、メスを用いて肺表面に、長さ５ｍｍ、深さ１
ｍｍの創を作製した。創部へ３７℃に加温したアルカリ
処理牛骨ゼラチン（１０重量％）、およびポリグルタミ
ン酸（１０重量％）を含む水溶液０．０５ｍｌを滴下
し、続いて１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロ
ピル）カルボジイミド・塩酸塩２．７重量％水溶液０．
０１７５ｍｌを加えた。１分後、肺に３０ｃｍＨ₂ Ｏの
圧をかけ、創からの空気の漏れの有無を観察した。

【００５７】比較例７ 実施例１０と同様の操作により作製した家兎肺の創にフ
ィブリン糊（ボルヒール）Ａ液（フィブリン溶液）およ
びＢ液（トロンビン溶液）それぞれ０．０２５ｍｌづつ
滴下した。１分後、肺に３０ｃｍＨ₂ Ｏの圧をかけ、創
からの空気の漏れの有無を観察した。

【００５８】実施例１０において、ゼラチン・ポリグル
タミン酸水溶液は、カルボジイミド添加後、３０秒程度
でゲル化した。１分後、肺に圧をかけたところ、空気漏
れは完全に止まっていた。ゼラチン・ポリグルタミン酸
架橋ゲルは肺の創周辺組織と強く接着しており、ゲルを
肺より剥離しようとすると、ゲルではなく肺自身が破れ
た。なお，肺よりの出血を伴う場合にもゼラチンゲルは
同様に空気漏れ防止には有効であった。これに対し、比
較例７のフィブリン糊の場合は、加圧によりフィブリン
ゲルが肺組織からフィルム状に剥離し、空気漏れを止め
ることができなかった。以上の結果より、本発明のゼラ
チンゲルは、組織の止血、あるいは肺から空気漏れの防
止において有効であることが明らかである。

【００５９】実施例１１ 麻酔下でマウス背部を切開し、皮下に空洞を作製し、空
洞部へ３７℃に加温したアルカリ処理牛骨ゼラチン（１
３．５重量％）およびポリ−Ｌ−グルタミン酸（１３．
５重量％）を含む水溶液０．０５ｍｌを注入し、続い
て、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド・塩酸塩３．７重量％水溶液０．０１７
５ｍｌを注入し、皮下にてゲルを形成させた。縫合によ
り創を閉じたあと、４日目、７日目、１４日目、２８日
目にゲルを回収し、その乾燥重量を測定し、ゲルの残存
率を求めることにより、ゲルの分解性を調べた。同時
に、ゲル埋入部周囲の組織を採取して、組織学的観察を
行った。

【００６０】比較例８ 実施例１１と同様の操作により作製したマウス背部皮下
腔に、フィブリン糊（ボルヒール）Ａ液およびＢ液をそ
れぞれ０．０３４ｍｌづつ注入して、皮下にてフィブリ
ンゲルを形成させた。縫合により創を閉じたあと、実施
例１１と同様に経時的にフィブリンゲルを回収し、分解
性を調べるとともに、ゲル周囲の組織学的観察を行っ
た。

【００６１】実施例１１、比較例８のマウス皮下に埋入
したゼラチンゲル及びフィブリン糊ゲルの残存率の結果
を表３に示した。

【００６２】

【表３】

【００６３】表３から明らかなように、本発明のゼラチ
ンゲルはフィブリン糊ゲルよりも長期間、死腔の充填が
可能でり、また、ゲル埋入部周囲の組織学的観察の結
果、フィブリン糊と同様に炎症等の異常は全く認められ
なかった。これらの結果より、本発明のゼラチンゲルは
死腔充填材として適していることが明らかである。

【００６４】

【発明の効果】本発明によれば、簡単な操作でウイルス
による汚染の可能性がなく、毒性の低い生体組織に対し
て接着性の高いゼラチンゲルを得ることができる。ま
た、本発明のゼラチンゲルは生体組織と同様に柔軟であ
るので、生体接着剤、止血材、閉鎖材、死腔充填材等の
医療用材料として好適に用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０９Ｈ 7/00 ＪＧＫ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ゼラチンとポリアニオンをカルボジイミ
   ドにより架橋してなることを特徴とするゼラチンゲル。
2. 【請求項２】 ゼラチンとポリアニオンを含む水溶液に
   水溶性カルボジイミドを混合してゼラチンとポリアニオ
   ンとを架橋させることを特徴とする請求項１記載のゼラ
   チンゲルの製造方法。
3. 【請求項３】 ポリアニオンと水溶性カルボジイミドを
   含む水溶液中で両者を反応させ、次いでゼラチン水溶液
   を混合してゼラチンとポリアニオンとを架橋させること
   を特徴とする請求項１記載のゼラチンゲルの製造方法。
4. 【請求項４】 請求項１記載のゼラチンゲルからなる生
   体接着剤。
5. 【請求項５】 請求項１記載のゼラチンゲルからなる止
   血材。
6. 【請求項６】 請求項１記載のゼラチンゲルからなる閉
   鎖材。
7. 【請求項７】 請求項１記載のゼラチンゲルからなる死
   腔充填材。