JPH07173064A - 免疫抑制特性を有する製薬組成物 - Google Patents

免疫抑制特性を有する製薬組成物

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JPH07173064A
JPH07173064A JP4160115A JP16011592A JPH07173064A JP H07173064 A JPH07173064 A JP H07173064A JP 4160115 A JP4160115 A JP 4160115A JP 16011592 A JP16011592 A JP 16011592A JP H07173064 A JPH07173064 A JP H07173064A
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pharmaceutical composition
group
acid
serine
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JP4160115A
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Alberta Leon
レオン アルベルタ
Gunnter Kirschner
キルスケネル ギュンテル
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Fidia SpA
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 免疫抑制特性を有する製薬組成物を提供する
ことにある。 【構成】 製薬的に許容される一種以上の賦形剤との組
み合わせで、一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ＡはＨ、−(ＣＨ2)nＯＨ又は−(ＣＨ2)n−Ｏ−
ＣＯ−Ｒであり、ここでｎは１又は２であり、Ｂは 【化２】 又は−(ＣＨ2)m−Ｏ−ＣＯ−Ｒであり、ここでｍは１、
２、３又は４であるが、Ａが−(ＣＨ2)n−Ｏ−ＣＯ−Ｒ
である時には、ｍは１又は２であり、Ｙはセリン又はイ
ノシトールであり、また、各−Ｃ−ＣＯ−Ｒ基は同じで
あっても、異なっていてもよく、それぞれ脂肪族、芳香
族、アリール脂肪族、脂環式、又は複素環式である酸の
酸基であるが、少なくとも一つの−Ｃ−ＣＯ−Ｒ基はモ
ノ不飽和脂肪酸もしくはポリ不飽和脂肪酸の酸基である
ことを条件とする）を有する少なくとも一種のリン脂質
誘導体、又は製薬的に許容されるその塩を含有すること
を特徴とする免疫抑制特性を有する製薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、特定のリン脂質誘導体
又は製薬的に許容されるその塩を含有する免疫抑制特性
を有する製薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】リン脂
質誘導体、特にホスファチジルセリン (PSと称する) 及
びその誘導体は、例えば、本件出願人の名義で1990年４
月30日に登録された欧州特許出願第90108222.2号明細書
に記載されているように、種々の薬理学的性質を有する
ことが知られている。
【０００３】PS及びその誘導体の種々の薬理学的性質は
常に専らセリン基の存在に関係しており、グリセロール
基中に存在する脂肪酸は重要視されていなかった。
【０００４】また、ウシの脳組織から抽出されたホスフ
ァチジルセリンの静脈内投与がマウスの免疫系の活性を
変調し得ることは、本件出願人により行われた先の研究
(D.Ponzin, C.Mancini, G.Toffano, A.Bruni 及び G.D
oria: “Phosphatidylserin-Induced Modulation of th
e Immune Response in Mice-Effect of IntravenousAdm
inistration", Immunopharmacology 1989; 18: 167-17
6)から知られている。
【０００５】この実験に使用されたその抽出されたPS
は、実際には多種の飽和脂肪酸、モノ不飽和脂肪酸及び
ポリ不飽和脂肪酸が存在するホスファチジルセリンの複
雑な混合物である。存在する脂肪酸に基くその性質の分
析は行われていなかった。上記の研究に於いて、セリン
基の重要性のみが指摘され、また、同研究は、また抽出
により得られたリゾホスファチジルセリンが、同じ条件
下で投与された場合にホスファチジルセリンと同様の性
質を示したので、分子の構造中の不飽和脂肪酸の存在は
免疫系に対するその効果を決定するのに重要ではないと
結論していた。
【０００６】しかしながら、Ponzinらによる上記の研究
に示されたマウスの免疫系に対する効果は、誰もがヒト
に対するその潜在的な治療上の使用を考えない程に少な
かった。
【０００７】実際に、現在まで、免疫抑制剤としてのリ
ン脂質誘導体の治療上の使用は提案されていない。
【０００８】
【課題を解決するための手段】驚くことに、一般式(I)
：
【０００９】
【化３】 （式中、ＡはＨ、−(ＣＨ2)nＯＨ又は−(ＣＨ2)n−Ｏ−
ＣＯ−Ｒであり、ここでｎは１又は２であり、Ｂは
【００１０】
【化４】 又は−(ＣＨ2)m−Ｏ−ＣＯ−Ｒであり、ここでｍは１、
２、３又は４であるが、Ａが−(ＣＨ2)n−Ｏ−ＣＯ−Ｒ
である時には、ｍは１又は２であり、Ｙはセリン又はイ
ノシトールであり、また、各−Ｃ−ＣＯ−Ｒ基は同じで
あっても、異なっていてもよく、それぞれ脂肪族、芳香
族、アリール脂肪族、脂環式、又は複素環式である酸の
酸基であるが、少なくとも一つの−Ｃ−ＣＯ−Ｒ基はモ
ノ不飽和脂肪酸もしくはポリ不飽和脂肪酸の酸基である
ことを条件とし、好ましくは−Ｃ−ＣＯ−Ｒ基はパルミ
トレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及
びアラキドン酸からなる群から選ばれた酸の酸基であ
る）を有するリン脂質誘導体、又は製薬的に許容される
その塩が、変化された免疫反応性及び／または自己免疫
の症候を特徴とする病気の治療に於いて免疫抑制剤とし
て作用することが見出された。
【００１１】本発明によれば、化合物の薬理活性が下記
のデータに明らかに示され、これらのデータは試験した
リン脂質分子中の不飽和脂肪酸基の存在に関して重要な
構造／性質の関係を特に指摘する。
【００１２】この研究に於いて、幼若化を開始するため
にフィトヘムアグルチニンにより刺激された末梢血から
の単核細胞に対するリン脂質誘導体の作用が分析され
た。その結果は、これらの細胞の増殖（DNA 合成として
測定される）が特別な構造を有する分子により非細胞毒
性の方法で抑制されることを示し、構造／性質の関係の
存在を指摘する。
【００１３】分子構造が薬理活性を示すためには、下記
の項目が同時に存在すべきであ： 1)負に荷電された極性ヘッド、好ましくはL-セリン( こ
れはアシル鎖に対して対称または非対称に配置し得る)
； 2)少なくとも一つの不飽和アシル鎖： 3)リン酸基。
【００１４】下記の略号が本明細書で使用される： PS：ホスファチジルセリン、 PI：ホスファチジルイノシトール、 PG：ホスファチジルグリセロール、 PC：ホスファチジルコリン、 PA：ホスファチジン酸、 PHA ：フィトヘムアグルチニン、 IL-2：インターロイキン２、 PBMC：末梢血単核細胞、 PS-S1 ：1,3-ジパルミトイルグリセロ-2- ホスホリル-L
- セリン、 PS-S10：1,3-ジオレイルグリセロ-2- ホスホリル-L- セ
リン、 FCS ：ウシ胎児血清。
【００１５】方法及び物質 次のリン脂質を使用した：H.Eibel,“Synthesis of Gly
cerophospholipids",Chemistry and Physics of Lipid
s, 26, 405-429, (1980)により得られたL-セリンを含む
PS、またはG.M.Pattonら、“Separation of Phospholip
ids and Individual Molecular Species of Phospholip
ids by High-Performance Liquid Chromatography",Jou
rnal of Lipid Research, 23, 190-196, (1982) に従っ
てウシ皮質組織から抽出され、逆相のHPLCを使用して分
離されたPS分子の単一種； PS-S1リシン塩(Fidia) ； P
S-S10 酸(Fidia) ； D- セリンの存在下でトランスホス
ファチジル化により卵PCから得られたD-セリンを含むPS
( 名糖産業社により供給される) ； ジパルミトイル-P
S 、卵PC、卵PCから誘導されるPG、PA(Sigma) ；ジミリ
ストイル-PS(Novabiochem)、ジオレイル-PS 及びPI(Ava
nti)。
【００１６】特に、PS-S1 誘導体及びPS-S10誘導体は本
件出願人の名義で1990年４月30日に登録された欧州特許
出願第90108222.2号明細書に記載された方法に従って得
ることができる。
【００１７】夫々のリン脂質の純度を二次元 TLC (L.Pu
nzi, S.Todesco, G.Toffano, R.Catena, E.Bigon and
A.Bruni :“Phospholipids in Inflammatory Synovial
Effusions",International Rheumatology, 6, 7-11 (19
86)) により調べた。
【００１８】全てのリン脂質を、Ca2+を含まず、４ｍＭ
のNa2KPO4 、１５０ｍＭのNaCl、及び２．７ｍＭのKCl
を含む緩衝塩溶液(PBSと称する)( pH7.4) 中に分散され
た小さい単層リポソームの形態で使用した。下記の操作
に従った。乾燥したリン脂質を有機溶媒に溶解し、PBS
中で再度水和し、次いでその懸濁液を浴中で２〜５分間
音波処理した。この通常の調製の例外は、ジパルミトイ
ル-PS （これは室温で２分間マイクロプローブ音波処理
装置により処理した）、及び塩形成されたPS-S1(これは
PBS に直接溶解し、次いで音波処理した) であった。
【００１９】実験系 ファイコール−ハイペーク(Ficoll-Hypaque)クッション
によるヘパリン処理したヒト静脈血の通常の密度勾配遠
心分離によりPBMCを得た。これらの細胞は、アクリジン
オレンジ染色により測定して90％のリンパ球及び10％の
単核細胞を含んでいた。
【００２０】DNA 合成 細胞をRPMI＋５％FCS 中に再度懸濁させ、最終容積0.2
ml中105 個の細胞の密度で3072ファルコン(Falcon)マイ
クロタイタプレートに塗布した。それらをリン脂質の存
在下または不在下でPHA 1 μg/mlと共に37℃で72時間培
養した。細胞を最後の18時間にわたって１μCi/ ウェル
の［3H］チミジンでマークし、その後、濾紙上で回収
し、シンチレーションカウンターでカウントした。
【００２１】使用した誘導体の細胞毒性効果を排除する
ために、細胞生存率(>99％) をトリパンブルー排除試験
によるインキュベーションの前、その間、及びその後に
試験した。
【００２２】フロー・サイトメトリ分析 得られたDNA 合成パラメーターデータを確認するため、
第二リンパ球活性パラメーターを分析した−細胞膜に関
するIL-2及びトランスフェリンレセプターの発現。
【００２３】この目的のため、PSの存在下または不在下
でPHA1μg/mlで72時間インキュベートした後、細胞を上
記のレセプターの蛍光モノクローナル抗体で染色し、次
いで480nm 及び200mw で操作するアルゴンイオンレーザ
ーを備えたFAC スター(Beckton-Dickinson) フロー・サ
イトメトリで分析した。
【００２４】結果 図１は、PHA1μg/mlで72時間培養されたPBMC中のDNA 合
成の抑制に於けるPS型リン脂質及びその他のリン脂質の
作用を分析することにより検出されたリン脂質構造の役
割を示し、三つの異なる実験からの代表的なデータを示
す。
【００２５】図1A.(□) ジミリストイルPS；（■）ジパ
ルミトイルPS；（●）D-セリンを含むPS；（○）L-セリ
ンを含むPS；（△）ジオレイルPS。
【００２６】図1B. （△）PG；（○）PA；（●）PC；
（■）PI。夫々異なるドナーで３回行った４〜13の実験
の平均±SEM 。
【００２７】図1C. （○）PS-S1 ；（●）PS-S10。
【００２８】PHA で活性化したPMBCへのPSの添加はDNA
合成の顕著な抑制を生じる。最大の効果の50％が、培地
中15μM のPSの濃度に相当する30ｎＭのPS/106細胞で誘
導される。細胞生存率は、トリパンブルー排除試験によ
り示されるように、PSにより影響されなかった。
【００２９】ジオレイルPS及びPS-S10はL-セリンを含む
PSと同じ活性を示し、一方、D-セリンを含むPSはそれ程
活性ではなかった( 最大抑制の50％が60ｎＭ/106細胞で
観察された) 。
【００３０】逆に、ジミリストイルPS、ジパルミトイル
PS及びPS-S1 はDNA 合成を抑制しないが、わずかにそれ
を刺激する。その他のリン脂質の中で、PIのみが活性で
ある。
【００３１】PA及びPGの如きその他の負に荷電されたリ
ン脂質、及びPCの如き等電性リン脂質は全く不活性であ
る。
【００３２】こうして、これらの結果は、全ての活性分
子が少なくとも一つの不飽和アシル鎖及び極性ヘッドと
してのセリンまたはイノシトールを必ず含む必要がある
ことを示す。最も活性な誘導体は極性ヘッドとしてL-セ
リンを有する誘導体である。この基がグリセロールと会
合される場合、PS-S10で得られた結果が示すように、そ
れはアシル鎖に対して公平に対称的または非対称的に配
置し得る。
【００３３】また、PSの存在は、PHA が夫々リンパ球の
77％及び54％中でIL-2及びトランスフェリンレセプター
の発現を活性化した72時間後にPBMC中のPHA により誘導
されるIL-2及びトランスフェリンレセプターの発現の強
い減少を生じる。一方、PSの存在下ではこれらの比率は
夫々15％及び20％に減少された。
【００３４】IL-2レセプター発現の抑制と、DNA 合成に
関してPS及び誘導体により誘導される効果との間の近似
が推定されることと一致して、PHA でインキュベートさ
れた細胞への10 U/ mlのIL-2の添加はリン脂質効果を変
えないことが観察された。
【００３５】IL-2及びトランスフェリンレセプターの発
現が図２に示される。105 個のPBMCをPS 60nモル/106個
の細胞の存在下または不在下でPHA １μg / mlと共に72
時間インキュベートした。蛍光の強さ（レセプター発
現）及び光拡散（細胞サイズ）をフロー・サイトメトリ
を使用して測定した。これらのデータは、示された領域
中に配置された細胞の比率（％）として表される。
【００３６】これらのデータに関して、特別な最小の構
造上の要件を有する誘導体のみが免疫抑制特性を有する
ことが結論し得る。構造と活性の間の関係の研究は、免
疫抑制特性に必要な分子構造が、 1)負に荷電された極性ヘッド、好ましくはL-セリン( こ
れはアシル鎖に対して対称的または非対称的に位置し得
る) ； 2)少なくとも一つの不飽和アシル鎖； 3)リン酸基 であることを示す。
【００３７】本発明の一般式(I) を有するリン脂質誘導
体は、変化された免疫反応性を特徴とする病気及び／ま
たは自己免疫に関連する病気、例えば、重症筋無力症、
ギラン・バレー、器官移植体の病気( 特に腎臓移植体)
、幾つかの型の膠原血管病（例えば、全身性エリテマ
トーデス、壊死性脈管炎、硬皮症、多発性筋炎、慢性関
節リウマチ、及びウェジナー肉芽腫の如き関連する病
気）、限局性腸炎、潰瘍性大腸炎、慢性の活性肝炎、腎
炎、ネフローゼ症候群、グッドパスチャー症候群、自己
免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、天疱
瘡、アレルギー系の病気（喘息、接触湿疹）、自己免疫
系の内分泌腺の病気（例えば、自己免疫性甲状腺炎、特
発性腎下萎縮症、若年型糖尿病）、細胞間ニューモパシ
ィ(pneumopathy) 、アナフィラキシーショック、その他
の治療に於いて免疫抑制剤として活性である。
【００３８】一般式(I) を有する主な活性成分は、本発
明により、上記の病状に有効である製薬組成物を調製す
るのに使用でき、特に、通常使用される製薬賦形剤と組
み合わせて20〜1000mg、好ましくは40〜350mg の量の活
性成分を含む経口投与、非経口投与または局所投与され
る製薬組成物の調製に使用できる。
【００３９】本発明の製薬組成物の幾つかの実施例を例
示のために以下に示すが、これらは限定目的のためでは
ない。
【００４０】
【実施例】実施例１ ２mlの小びんは下記の成分を含む。 1,3-ジオレイルグリセロ-2- ホスホリル-L- セリン 40.0 mg 一塩基性リン酸ナトリウム 2.14mg 二塩基性リン酸ナトリウム 2.26mg 非発熱性の２回蒸留水 2 mlQS 実施例２ ３mlの小びんは下記の成分を含む。 1,3-ジオレイルグリセロ-2- ホスホリル-L- セリン 80.0 mg 一塩基性リン酸ナトリウム 3.21mg 二塩基性リン酸ナトリウム 3.39mg マンニトール 30 mg 非発熱性の２回蒸留水 3 mlQS 実施例３ ゼラチンカプセルは下記の成分を含む。 1,3-ジオレイルグリセロ-2- ホスホリル-L- セリン 120mg 植物油 270mg 蜜蝋 1mg実施例４ ゼラチンカプセルは下記の成分を含む。 1,3-ジオレイルグリセロ-2- ホスホリル-L- セリン 320mg 植物油 270mg 蜜蝋 1mg実施例５ ピルは下記の成分を含む。 1,3-ジオレイルグリセロ-2- ホスホリル-L- セリン 60mg マンニトール 100mg 微結晶性セルロース 25mg 澱粉 5mg 蔗糖 30mg ラッカー 5mg実施例６ 弁蓋は下記の成分を含む。 1,3-ジオレイルグリセロ-2- ホスホリル-L- セリン 185mg マンニトール 100mg ラクトース 100mg
【図面の簡単な説明】
【図１】PHA1μg/mlで72時間培養されたPBMC中のDNA 合
成の抑制に於けるPS型リン脂質及びその他のリン脂質の
作用を分析することにより検出されたリン脂質構造の役
割を示し、三つの異なる実験からの代表的なデータを示
す。
【図２】IL-2及びトランスフェリンレセプターの発現を
示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ギュンテル キルスケネル イタリア国、35031 アバノ テルメ （パドヴァ）、ヴィーア レオナルド ダ ヴィンチ 14

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 製薬的に許容される一種以上の賦形剤と
    の組み合わせで、一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、ＡはＨ、−(ＣＨ2)nＯＨ又は−(ＣＨ2)n−Ｏ−
    ＣＯ−Ｒであり、ここでｎは１又は２であり、 Ｂは 【化２】 又は−(ＣＨ2)m−Ｏ−ＣＯ−Ｒであり、ここでｍは１、
    ２、３又は４であるが、Ａが−(ＣＨ2)n−Ｏ−ＣＯ−Ｒ
    である時には、ｍは１又は２であり、 Ｙはセリン又はイノシトールであり、 また、各−Ｃ−ＣＯ−Ｒ基は同じであっても、異なって
    いてもよく、それぞれ脂肪族、芳香族、アリール脂肪
    族、脂環式、又は複素環式である酸の酸基であるが、少
    なくとも一つの−Ｃ−ＣＯ−Ｒ基はモノ不飽和脂肪酸も
    しくはポリ不飽和脂肪酸の酸基であることを条件とす
    る）を有する少なくとも一種のリン脂質誘導体、又は製
    薬的に許容されるその塩を含有することを特徴とする免
    疫抑制特性を有する製薬組成物。
  2. 【請求項２】 −Ｃ−ＣＯ−Ｒ基がパルミトレイン酸、
    オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、及びアラキドン
    酸からなる群から選ばれた酸の酸基であることを特徴と
    する請求項１に記載の製薬組成物。
  3. 【請求項３】 リン脂質誘導体が1,3-ジオレイルグリセ
    ロ-2- ホスホリル-L- セリンであることを特徴とする請
    求項１に記載の製薬組成物。
  4. 【請求項４】 リン脂質誘導体が1-パルミトイル-2- オ
    レイルグリセロ-3-ホスホリル-L- セリンであることを
    特徴とする請求項１に記載の製薬組成物。
  5. 【請求項５】 組成物が、変化された免疫反応性を特徴
    とする病気及び／またはギラン・バレー、膠原血管病、
    器官移植体の病気、腎炎、及び自己免疫性内分泌腺疾患
    の如き自己免疫に関連する病気の治療に活性であること
    を特徴とする請求項１に記載の製薬組成物。
  6. 【請求項６】 活性成分含量が20〜1000mgであることを
    特徴とする請求項１に記載の製薬組成物。
  7. 【請求項７】 活性成分含量が40〜350mg であることを
    特徴とする請求項６に記載の製薬組成物。
JP4160115A 1991-05-28 1992-05-28 免疫抑制特性を有する製薬組成物 Pending JPH07173064A (ja)

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ITMI911445A IT1249063B (it) 1991-05-28 1991-05-28 Impiego di derivati fosfolipidici per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi attivita' immunosoppressiva
IT91A001445 1991-05-28

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EP (1) EP0516034A1 (ja)
JP (1) JPH07173064A (ja)
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CA (1) CA2069367A1 (ja)
IT (1) IT1249063B (ja)

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