JPH0717502B2 - 狭心症治療用バクロフェン - Google Patents

狭心症治療用バクロフェン

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JPH0717502B2
JPH0717502B2 JP3116468A JP11646891A JPH0717502B2 JP H0717502 B2 JPH0717502 B2 JP H0717502B2 JP 3116468 A JP3116468 A JP 3116468A JP 11646891 A JP11646891 A JP 11646891A JP H0717502 B2 JPH0717502 B2 JP H0717502B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、狭心症治療薬用バクロ
フェン、その光学異性体及び生理学的に容認しうる塩に
関する。
【０００２】
【従来の技術】バクロフェン、式Ｉ：
【化２】 の化合物又は４−アミノ−３−（４−クロロフェニル）
−ブチル酸は、スイス特許第４４９，０４６（１９６
８）に記述されている。
【０００３】筋弛緩活性を有するバクロフェンは、抗痙
攣剤として治療上使用されており、特に、多数の硬化症
の痙攣性拘縮、骨髄異常又は脳起源の痙攣性拘縮におい
て使用されている（goodman and gilman's “The p
harmacological basis of therapeutics”７版 Macm
illan Publishing Company １９８５ ｐ４８７）。
【０００４】他の医薬と関連してバクロフェンを有する
医薬組成物は、多数の硬化症（日本特許第０１３１９４
６６）又は、横紋筋肉系の異常（ＥＰ２０５．４９２）
の対症療法で使用されていることが又知られている。
【０００５】麻酔薬又は精神安定剤と関連させて投与す
ると、バクロフェンは、これら医薬の使用から生じうる
依存性又は中毒といったリスクを低減する（米国特許第
４１２６６８４号）。
【０００６】アンザイオリチックス（anxiolytics)との
バクロフェンの関連では、不安に対する処置に有用であ
る（フランス特許第２４９ ３７０３及び２３９ ３５
７７）。
【０００７】抗高血圧剤と共に投与したとき、バクロフ
ェンは、血圧低下を増加させることも又知られている。
バクロフェンはそれゆえ高血圧症の処置のため、異なる
抗高血圧剤と関連して使用することができる（英国特許
第１５４７６０９号）。
【０００８】出願人は、バクロフェンが狭心症の治療剤
を得る上で使用できる有用な薬学的特性を有しているこ
とをここに見出した。
【０００９】薬学的試験は、バクロフェンが抗狭心症物
質であることを示している。何故ならば、狭心症発作を
引き起こす際の酸素要求の増加を抑えるためである。人
間の場合、そのような状況としては、労苦及びストレス
である（Braunwald “Heart Disease, A textbook
of cardiovaswlar medicinec”, ED Saunders W.
B（１９８０）ｐｐ．１３８７−１３８９）。
【００１０】狭心症の主治療の整理病理学的基礎（即
ち、発作の防止）は、以下の治療学的戦略の発展から成
っている：
【００１１】−冠状血管ベッドの血管拡張による心臓へ
の酸素供給の増大（Parratt,J.R., Pharmacological a
pproaches to the therapy of angina;Adv. Drug
Res.( １９７４）８ ｐｐ．１０３−１３４）。
【００１２】−心筋層による酸素消費の低下、特に、狭
心症発作を引き起こす状況での要求増加を低下させるこ
と（Sonnenblick 等，Am.J.Cordiol. （１９６８）２２
ｐｐ３２８−３４１）。
【００１３】−心内膜への酸素配分の改良。
【００１４】前記したように、バクロフェンは、酸素要
求を低下させる。
【００１５】少くとも２つの既に存在する医薬群が、本
カテゴリーに存在する：ベータブロッカー及びカルシウ
ムブロッキング剤である。しかしながら全て、その収縮
力（イノトロピズム）及びその収縮リズム（クロノトロ
ピズム）の両方の見地からみて、それらが、潜在的に心
臓抑制剤及び／又は不整脈惹起性であるという程度にお
いて、心臓の基礎機能に影響する。バクロフェンは、又
このカテゴリーに入るが、動物実験によれば、これは、
収縮力の観点からみても収縮頻度の観点からみても、心
臓の基礎機能を抑制しない。
【００１６】式Ｉの化合物は、どちらかと言えば塩基性
の両性化合物であり、従って、薬学上容認しうる酸によ
って付加塩に変換することができる。式Ｉの化合物の付
加塩は、又本発明の部分を構成する。酸としては、塩
酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等が挙げられる。
【００１７】本発明は又、狭心症の処置に使用でき、か
つ活性成分としての式Ｉの化合物又はその塩及び薬学上
コンパチブルな（compatible) な鉱酸又は有機酸を、１
以上の適当な不活性賦形剤と一緒に含む。式Ｉの化合物
又はその付加塩は又狭心症の処置に使用する他の化合物
と関連させることもできる。例えば、カルシウム−ブロ
ッキング剤、又はベータブロッカーである。
【００１８】本発明による式Ｉの化合物又はその薬学上
容認しうる塩を用いることにより得られた抗心臓病薬
は、有利に種々の剤型、例えば、錠剤、糖衣錠、ソフト
ゼラチンカプセル、グロセット（glossettes) ，又は他
の舌下投与に適したガレタス剤（galenicalpreparation
s), 座薬、口腔内スプレー溶液、径皮投与用ガレタス剤
及び注射又は飲み薬用溶液である。
【００１９】投与量は、患者の年齢、体重、投与のモー
ド及び回数、患者の狭心症発作の重さ及び頻度及び関連
した処置に応じて大いに変化し、１回又は１投与当り
０．５から１５０mgの範囲である。
【００２０】以下の実施例により本発明を詳細に説明す
る。
【実施例】実施例１ 間脳刺激により誘導された心血管の変化に対するバクロ
フェンの効果
【００２１】ストレス又は身体的労苦の際生じる心血管
症状の動物モデルの作成に関する実験研究の枠内におい
て、間脳の特異域の電気刺激により麻酔動物、この場合
猫、によりその症状を再生することができる。
【００２２】１．５から３．５kgまでの猫（ｎ＝４）を
ペントバルビタールを使って麻酔した（まず腹腔内に３
０から４０mg/kg 投与、その後静脈内に３から５mg/kg
投与）。その後、気管切開し、麻痺させて人工的に通気
した。種々の基礎血行力学的パラメータを記録した：動
脈収縮期及び抗張期圧、心拍数、心排出量である。種々
の血行力学的インデックス及びパラメータを計算した
（平均動脈圧、dP/dt,ダブルプロダクト頻度×圧力）。
【００２３】電気毛布を用いて、動物のコア温度を３７
から３７．５℃に維持した。動物を走固性装置（stereo
tacticapparatus)に置き、その後防御領域（defence a
rea)をグレー物質（grey matter) の座標(coar dinat
e)Ａ6 Ｌ1 Ｈo に設置した電極により電気刺激を行っ
た。刺激薬をスチムレータ(stimulator)によって、単極
性の方法、即ち周波数１００Hz, 期間３msec, 電圧差３
〜６ボルトで機能させた。
【００２４】電極の位置は、心排出量及びdP/dt が２０
％以上増加する時に満足すべきものとした。
【００２５】バクロフェンを大腿静脈から投与した。動
物に０．５mg/kg又は、場合によって１mg/kg 投与し
た。その後、種々のパラメータを、バクロフェンの注射
後１５分及び３０分後に記録した。
【００２６】表１の結果に示すように、間脳の電気刺激
は、麻酔動物の心拍数、動脈圧、心排出量、dP/dt 及び
心仕事（cardiac work)の増加をもたらし、これはFolk
ow等(Acta Physiol. Scand.(１９６８）７２，ｐ．２
２０）及びKylstra 等(Acta Physiol. Scand. （１９
７０）７８ ｐ３８６）、（J. Pharm. Exp. Ther.
（１９８２），２２３ ｐ．６５４）及びDjojosugito
等(Acta Physio. Scand.（１９７０） ７８，ｐ３７
６）により得られた結果と一致する。
【００２７】酸素消費は心仕事；つまり心拍数と動脈圧
に依存することが知られている。酸素消費は、ダブルプ
ロダクト；即ち、心拍数×動脈収縮期圧により評価す
る。防御領域の刺激は、心筋的仕事の大きな増加及び、
従って酸素の消費をもたらす。
【００２８】バクロフェンの投与は、少しの基礎血行力
学的パラメータも変化させないけれども、すでに意味の
ある方法で、０．５mg/kg からの投与量で間脳刺激に対
する、ある血行力学的反応を阻害し、そして１mg/kg
（ｐ＜０．００１）の投与量で、反応を完全に除去す
る。
【００２９】
【表１】
【００３０】実施例２ 間脳刺激により誘導された心血管変化に対する効果：テ
ストNo.2本テストで使用した手法は、実施例１で使用し
たものと同一であった。使用動物数（猫）は１２匹であ
った。
【００３１】本テストでは、心排出量を測定しなかっ
た。表２の結果は、バクロフェンの心保護活性を確認す
るものである。
【００３２】
【表２】

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式Ｉ： 【化１】 の化合物である、バクロフェン、そのアイソマー又は薬
    学上容認しうる鉱酸若しくは有機酸又は塩基との付加塩
    を含む、狭心症の処置用医薬組成物。
  2. 【請求項２】 薬学上容認しうる不活性、無毒性賦形剤
    又はキャリアと関連して又は混ぜ合さって、請求項１の
    式Ｉの化合物であるバクロフェン、そのアイソマー又は
    薬学上容認しうる鉱酸若しくは有機酸又は塩基との付加
    塩を含む、狭心症の処置用医薬組成物。
  3. 【請求項３】 狭心症の処置に使用しうる他の化合物と
    関連して、請求項１の式Ｉの化合物であるバクロフェ
    ン、そのアイソマー又は薬学上容認しうる鉱酸若しくは
    有機酸又は塩基との付加塩を含む、狭心症の処置用医薬
    組成物。
  4. 【請求項４】 活性成分を０．５から１５０ｍｇの投与
    量含む請求項１，２又は３の医薬組成物。
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