JPH0717519B2 - α―インターフェロンに対する抗体と複合されたα―インターフェロン治療製剤 - Google Patents

α―インターフェロンに対する抗体と複合されたα―インターフェロン治療製剤

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JPH0717519B2 JP59503388A JP50338884A JPH0717519B2 JP H0717519 B2 JPH0717519 B2 JP H0717519B2 JP 59503388 A JP59503388 A JP 59503388A JP 50338884 A JP50338884 A JP 50338884A JP H0717519 B2 JPH0717519 B2 JP H0717519B2
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、治療上有効な作用物質及び該作用物質を用い
る疾病治療方法に係わる。もう１つの面において、本発
明は、治療上有効な作用物質と抗体との複合体に係わ
る。更に特異的な面において、本発明はモノクローナル
抗体と治療上有効な作用物質との複合体及び該複合体の
疾病治療への適用に係わる。
背景 人間及び他の哺乳類の疾病治療にきわめて様々な薬物を
用いることが医学的及び獣医学的常套手段であることは
改めて強調するまでもない。しかし、治療上有効な作用
物質にはしばしば、該作用物質の適用を制限し複雑化す
る幾つかの短所が存在する。特に問題であるのは、患者
への投与後、薬物が急速に代謝その他の経路により体外
へ排出されるか、または生物学的に不活性化され得、そ
の結果投与された薬物のうちの比較的僅かな部分しか実
際に治療効果を持たないことである。この問題点を克服
するには通常、薬物の用量を増し、及び／または薬物の
投与期間を延長し、及び／または薬物の投与間隔を短縮
することによつて、所望の成果を得るのに十分な期間だ
け患者の体内における治療上有効な薬物濃度を維持す
る。
上記のような処置は有用であるが、それら自身にも限界
がある。用量の増加は、例えば筋肉内投与の場合、一度
の投与に許される量によつて制限され得る。多くの薬物
には毒性の副作用が有り、それらの副作用によつて安全
な投薬期間あるいは間隔が制限され得る。場合によつて
は、副作用が強く治療上の有効量を安全に投与し得ない
ために有望な薬物を使用できない。薬物を少量ずつ繰返
して投与しなければならず、あるいはまた持続注入技術
を用いなければならないことで、治療費並びに病院職員
の手間が増大し、また当然ながら患者の不快感が増え
る。
従つて、投与後、治療上有効な薬物濃度をより長時間維
持する手段が必要とされている。
発明の概要 異物と複合して該異物をより速やかに体外へ排出するこ
とは、抗体の予期される通常の機能である。しかし意外
にも、治療上有効な作用物質を、選択された抗体、好ま
しくはモノクローナル抗体と複合体を形成させると、血
清もしくは血漿中での該作用物質の半減期が延長される
ことが判明し、又、前記抗体は該作用物質の治療活性を
実質的に損ない部位で該作用物質と結合し、血清中での
該作用物質の半減期を延長させることが判明した。本明
細書において“抗体”という術語は、文脈上別様に特定
されるかあるいは別様に理解されるよう望まれる場合以
外は、モノクローナル抗体あるいはポリクローナル抗体
を意味する。本発明によれば、治療上有効な作用物質と
抗体との複合体を生体外で（in vitro）で形成しその後
投与し得る。あるいは他の場合には、作用物質と抗体と
を同時に投与し得る。更にまた別の場合には、まず抗体
を投与し、患者の体内に於いてこの抗体の分配が平衡状
態になるだけの間隔を置いた後、治療上有効な作用物質
を投与してもよい。
抗体：薬物複合体の形成のために適当な抗体を選択する
ことによつて、血清中での治療上有効な作用物質の半減
期を延長し得、即ち前記作用物質の有効濃度が生体内で
（in vivo）より長期間維持され得る。本発明ではモノ
クローナル抗体を用いることが好ましいが、治療上有効
な作用物質に対するポリクローナル抗体を用いることも
本発明の範囲内であり、前記ポリクローナル抗体は該作
用物質の治療活性を実質上損うことなく治療上有効な作
用物質を複合する。
従つて本発明は、血清中での治療上有効な作用物質の半
減期を延長させる手段の抵抗を目的とする。
本発明はまた、患者に投与された後の治療薬の生体内で
の有効期間を延長する組成物の提供をも目的とする。
発明の詳細な説明 上述のように、本発明は一具体例において治療上有効な
作用物質とモノクローナル抗体との複合体であり、その
際モノクローナル抗体は作用物質の治療活性が実質的に
損なわない部位で該作用物質と結合するべく選択される
が、この抗体は作用物質との複合体を形成して血清中で
の該作用物質の半減期を作用物質単独の場合よりも延長
させ、この抗体自体の血清中での半減期にほぼ等しくす
る。あるいは他の場合には、本発明は治療薬と選択され
たポリクローナル抗体との上記と同様な複合体を含み、
前記ポリクローナル抗体は治療薬の治療活性を実質的に
損なわずに該治療薬と結合し、血清中での半減期が延長
された複合体を形成する。
別の具体例において、本発明は治療薬と上述の諸特性を
有するモノクローナル抗体かまたはポリクローナル抗体
とを含む複合体を受容者に投与することを含む治療方法
である。本発明方法はまた、治療薬と適当な抗体調製物
とを同時に投与するか、または初めに抗体調製物を投与
し、次に抗体が受容者の全身に分配し得るだけの間隔を
置いて治療薬を投与することも含む。
本発明で用いられる治療薬は免疫原性であるかもしくは
免疫原性とされ得るものであり、即ち免疫応答を直接に
惹起し得るか、またはハプテンの場合で免疫原性分子と
の結合によつて免疫応答を惹起し得る治療薬である。治
療薬に対するモノクローナル抗体は当業者には現在良く
知られており、詳細な説明を必要としない諸方法によつ
て取得できる。前記方法は通常、マウスかまたは他の、
普通哺乳類あるいは鳥類である動物種を抗原で免疫にす
ることを含む。ヒトのリンパ球細胞も免疫感作（自然
の、あるいは誘導による）の後に取得し得、あるいはま
た生体外で感作し得る。免疫応答の生起後、免疫された
マウスの脾臓細胞かまたは他の免疫リンパ球細胞を樹立
されたリンパ球腫瘍細胞系の細胞と公知技術を用いて融
合させ、モノクローナル抗体を産生するバイブリドーマ
を形成する。ハイブリドーマの多数のクローンの中か
ら、選択された抗原、即ちここでは治療薬に特異的なモ
ノクローナル抗体を産生するものをスクリーニングして
選択する。所望の特異性を有するモノクローナル抗体を
更にスクリーニングし、治療薬の治療活性が全くもしく
は実質的に全く損なわれない抗体：治療薬複合体を形成
するモノクローナル抗体を選択する。こうして得られる
複合体を更にスクリーニングして、血清中での半減期が
延長されたものを選択する。一定の情況下では、２種類
以上のモノクローナル抗体の混合物を用いることが有利
であり得る。場合によつては、化学量論的に過剰な抗体
を用いることが望ましいこともあり得る。
同様に、本発明に有用なポリクローナル抗体も周知の技
術によつて取得できる。そのような技術には、ウサギそ
の他の哺乳動物のような適当な受容動物において治療薬
もしくはそのフラグメントに対する免疫応答を生起させ
ることが含まれる。ニワトリ等の鳥類もまた用いられ得
る。受容動物から採取した血清にアフイニテイー精製を
施し、治療薬に対するポリクローナル抗体を分離する。
必要であれば、得られた抗体を更に分別して、治療薬の
望ましい活性を実質的に損なうことなく該治療薬と複合
する副集団を分離する。
本発明において特に好ましく用いられるのは、例えばヒ
トＢリンパ球と、樹立された哺乳類リンパ球細胞系、即
ち例えばヒトあるいはマウスの骨髄腫細胞系の細胞との
融合によつて形成されたハイブリドーマにより産生され
るところの、治療薬に対するヒト抗体である。
本明細書において抗体という術語は、Fab、Fab′及びFa
b′２のような抗体フラグメントやそれらの混合物、並
びに該フラグメントと完全な抗体との混合物も意味す
る。このようなフラグメントを含む分画は患者の体内に
於ける免疫原性が比較的弱く、治療薬が目標部位へより
良好に浸透することをより可能にし得る。
ある種の適用においては、モノクローナル抗体は二重の
特異性を有するハイブリツド抗体であることが好まし
く、その際特異性の一方は治療上有効な作用物質に対す
るものであり、また他方は別の抗原、例えば前記作用物
質を用いて治療しようとする疾病に関連した抗原に対す
るものである。上記のような抗原のうちで特に言及され
得るのが、癌胎児性抗原（CEA）、前立腺酸性ホスフア
ターゼ（PAP）、フエリチン及び前立腺特異抗原（PSA）
などの腫瘍関連抗原である。疾病関連抗原が腫瘍関連抗
原である場合、作用物質に対する特異性としては抗腫瘍
活性を有する作用物質に対するものが選択され得よう。
例えば、第二の、作用物質に対する特異性はリシンのよ
うな毒素あるいはインターフエロンに対するものであり
得よう。上述のようなハイブリツドを得る方法は、1983
年４月12日付でジエイ・マーテイニス等（J.Martinis e
t al）によつて出願され、本願の譲受入でもあるハイブ
リテツク社（Hybritech Inc.）に譲渡された係属中の米
国特許出願第367,784号に開示されており、この開示は
参考として本明細書に含まれる。
本発明に有用な治療薬としては、アドリアマイシン、ビ
ンクリスチン、ゲノマイシン・マイトマイシンＣ（geno
maycin mitomycin C）及びプロスタサイクリンのような
薬物、アブリン及びリシンのような毒素、並びにインタ
ーフエロン（α，β及びγ）、インターロイキン、イン
シユリンなどのホルモン、ウロキナーゼ、ストレプトキ
ナーゼ及び組織プラスミノーゲン活性化因子などのプラ
スミノーゲン活性化因子、神経成長因子などの成長因子
及び血小板活性化因子のような生物学的タンパク質が列
挙され得る。特に有用であるのは、モノクローナル抗体
とインターフエロンのうちの１種類、例えばα−インタ
ーフエロンとの複合体である。本明細書に用いた“イン
ターフエロン”という術語は、1982年に発行されたイオ
ン・グレツサー（Ion Gresser）著の「概説インターフ
エロン（Interferon:An Overview）」第４版、第４ペー
ジに記載されたようなインターフエロンに帰せられる諸
特性を具えた作用物質を含み、前記作用物質は本明細書
に含まれるDNA技術によつてもたらされ、自然に生成す
るインターフエロンと同等であるか、あるいはまた次に
挙げる諸点の一つ以上によつて相違しているものであ
る。
1.アミノ酸配列の相違。
2.鎖の折曲り方（chai folding）の相違。
3.炭水化物の置換に於ける相違。
本発明の効用を、α−インターフエロンを用いた実験に
よつて以下に示す。この点については多数の種類がある
インターフエロン（a multi-species interferon）であ
るα−インターフエロンが乳癌、多発性骨髄腫及び悪性
リンパ腫といつたある種の悪性腫瘍の治療に効果を有す
ることが示されている。しかし前記α−インターフエロ
ンは人間及び動物の血漿から急速に消失することが臨床
試験によつて判明している。このことは筋肉内に大量投
与することで補償されてきたが、しかしながら用量が多
いと毒性の副作用が生起するため最大用量は限られてい
る。また、上記大量投与は非常に高価に付き、かつ多数
の治療患者において免疫応答を惹起しかねない。
実験の詳細 1.抗インターフエロン−モノクローナル抗体の製造 Balb/cマウスを、ある程度精製した白血球インターフエ
ロンで免疫した。免疫したこのマウスの脾臓細胞を骨髄
細胞系（NS−１系かまたはSP2/0系）の細胞と融合させ
て、ハイブリドーマを形成した。ハイブリドーマをスク
リーニングして、ラジオイムノアツセイにおいて125Iで
標識されたインターフエロンと反応するものを選択し
た。その際この免疫複合体を、セフアローズビーズに結
合させたウマ抗マウスIgGによつて除去した。免疫感作
に用いたインターフエロンとスクリーニングに用いたイ
ンターフエロンとは同一源から得た。インターフエロン
と正の反応を行なう抗体を選択した。選択された抗体を
産生するハイブリドーマを限界稀釈法でクローニング
し、細胞集団の確実な同質化（homogeneity）を図つ
た。
2.抗体：インターフエロン免疫複合体の抗ウイルス防御
アツセイにおける反応試験 約40種類の抗α−インターフエロン−モノクローナル抗
体を用いてインターフエロン：抗体免疫複合体を形成
し、この複合体の抗ウイルス活性の保持状態を、例えば
「ジヤーナル・ヴイロロジー（J.Virology）」第37号
（1981）の第755ページにルービンスタイン等（Rubinst
ein,et al）によつて記載された標準的な方法で試験し
た。前記方法の第一ステップは、抗ウイルス防御アツセ
イ混合物に腹水を加えて免疫複合体を形成し、この混合
物におけるインターフエロン活性の阻害について監視す
ることであつた。40種の抗体のうち10種が上記検定にお
いてインターフエロンのウイルス防御活性を阻害しなか
たつたので、この10種の抗体を更に調査するべく選別し
た。選別された抗体は硫酸ナトリウムで更に濃縮してか
ら再試験した。結果を表１に示す。
いずれの抗体の場合も、抗ウイルス活性を阻害しないこ
とが立証された。インターフエロンと上記抗体との複合
体が実際に形成されたかどうかを立証するため、反応混
合物を固相セフアロースと結合させたヒツジ抗マウスIg
Gで吸着して、抗体及びそれと複合したインターフエロ
ンを除去した。次で該セフアロース吸着物からの上清を
標準的な抗ウイルス防御アッセイで試験した。結果を表
１に併記する。発明者がIFG 252.2と名付けた１種類の
特別の抗体の場合、抗ウイルス防御活性は該吸着によつ
てほとんど完全にその上清から除去されていた。この現
像がセフアロース吸着ステツプにおける非特異的吸着に
起因するのでないことを確認するべく、対照試験を行な
つた。得られたデータから、抗体がインターフエロン
と、該インターフエロンの抗ウイルス活性を阻害するこ
となく有効かつ高い親和性でもつて結合していることは
明らかである。
α−インターフエロンの別の公知の生物学的活性に、細
胞増殖の抑制がある。DAUDI細胞を用いるアツセイ系に
おいて、IFG 252.2抗体の存在下におけるα−インター
フエロンの抗増殖活性の保持状態が示された。結果を図
１に示す。得られたデータによれば、IFG 252.2はα−
インターフエロンの抗増殖活性も損なわずに該α−イン
ターフエロンと結合することが判る。
3.α−インターフエロン:IFG 252.2複合体の実験用ラツ
トへの投与 フイツシヤー・ラツト（250〜260g）にナトリウム・チ
オペンタールで弱い麻酔を掛けた。他の一方の後肢の大
腿動脈内へ、プラスチツク製のカニユーレを外科的に挿
入した。α−インターフエロンの全用量（「ネイチヤー
（Nature）」第290号（1981）の第20〜26ページにガデ
ル等（Goeddel et al）が述べているクローンＡを0.5ml
の生理的リン酸緩衝液中の総量で7600単位）を、２秒間
にわたつて静脈カテーテルから投与した。血液試料（0.
5ml）を動脈カテーテルから様々な時点で採取した。血
液を採取し終えるたびに、0.5mlのPBS（生理的リン酸緩
衝液:phosphate buffered saline）を静脈カテーテルか
ら注入した。血液試料を遠心分離して血漿を傾瀉により
取得し、得られた血漿を標準的な方法でインターフエロ
ンの抗ウイルス活性について調べた。第二番目のラツト
に、同量のインターフエロンをIFG 252.2（38μg/ul＝1
90μｇの抗体）と共にプレ・インキユベーシヨンしてか
ら静脈カテーテルを介して投与した。第一のラツトの場
合と同様にして血液試料を採取し、分析した。これらの
実験の結果をグラフに描き、非線形回帰分析を行なつ
た。
上記実験結果によれば、ラツト体内のα−インターフエ
ロンの活性は、抗インターフエロン抗体を加えなかつた
場合二相消失曲線を描く。α相は6.8分の半減期を有
し、30分経過した時点で血漿中のインターフエロン活性
は２対数分（two log）だけ減少する。分散量は20.8ml
である。30分の時点で、血漿消失曲線に対するβ成分は
30分の半減期を持つものと同定される。２時間経過した
時点で、実質的に全てのインターフエロン活性が血漿か
ら消失した。曲線下領域は、7047μ/ml×minであつた。
これに対し、半減期を延長するべくIFG 252.2抗体を用
いた場合は、血漿からの活性の単相消失が観察される。
この時の活性消失の半減期は84分である。即ち前記半減
期はα−インターフエロン単独の場合の12倍であり、そ
の際分配量は19.2mlで、α−インターフエロン単独の場
合の分配量に実質的に等しい。曲線下領域は50,000μ/m
l×minで、インターフエロンのみのときの７倍であつ
た。
上述した諸実験は、抗体を適切に選択すれば血清中での
治療上有効な作用物質の半減期を治療活性を甚だしく損
なうことなく有利に延長し得ることを示している。
従つて本発明が獣医学の分野や人間の健康管理に適用さ
れることは、当業者には明らかであろう。この点に関し
て、治療薬及び／または抗体あるいは抗体と治療薬との
複合体を適当なベヒクル（vehicle）のような他の成分
と結合させることは本発明の範囲内である。ここまでの
記述は本発明を例示的に説明しているにすぎず、その変
形は本発明の範囲から逸脱することなく可能であり、本
発明は付記した請求の範囲によつてのみ限定されるもの
である。
図面の簡単な説明 図１はインターフェロンのみ、モノクローナル抗体IFG-
252.2（3.8μg/ml）のみおよびインターフェロン＋モノ
クローナル抗体複合体の、培養中のDAUDI細胞に対する
抗増殖活性を示す図である。横軸は時間、縦軸はそれぞ
れを加えた培養中のDAUDI細胞数のコントロールに対す
るパーセンテージを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｋ 16/24 8318−4Ｈ (72)発明者 バーネツト，カレン・ジー アメリカ合衆国、カリフオルニア・92117、 サン・デイエゴ、マーサ・ストリート・ 3814 (72)発明者 ハーシユ，エヴアン・マニユエル アメリカ合衆国、テキサス・77024、ヒユ ーストン、フオーリング・リーフ・９ (72)発明者 ローゼンブラム，マイクル・ゴードン アメリカ合衆国、テキサス・77025、ヒユ ーストン、イロナ・レイン・8802、ナンバ ー・２ (72)発明者 ガターマン，ジヨルダン・ユーデル アメリカ合衆国、テキサス・77035、ヒユ ーストン、ヤーウエル・ドライヴ・5943 (56)参考文献 特開 昭57−500692（ＪＰ，Ａ)

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】α−インターフェロンの治療活性を実質的
    に損なわない部位でα−インターフェロンと結合し且つ
    α−インターフェロンの血清中での半減期を延長するべ
    く、α−インターフェロンに対する抗体と複合されたα
    −インターフェロン治療製剤。
  2. 【請求項２】抗体がモノクローナル抗体であることを特
    徴とする請求の範囲１に記載の製剤。
  3. 【請求項３】抗体がポリクローナル抗体集団からなるこ
    とを特徴とする請求の範囲１に記載の製剤。
  4. 【請求項４】抗体がFab、Fab′及びFab′２からなる群
    の中から選択される抗体フラグメントを含むことを特徴
    とする請求の範囲２及び３に記載の製剤。
  5. 【請求項５】抗体が二重の特異性を有するハイブリッド
    モノクローナル抗体であり、前記特異性の一方はα−イ
    ンターフェロンに対するものであり、また他方は疾病関
    連抗原に対するものであることを特徴とする請求の範囲
    １に記載の製剤。
  6. 【請求項６】ハイブリッド抗体がFab、Fab′及びFab′
    ２からなる群の中から選択される抗体フラグメントであ
    ることを特徴とする請求の範囲５に記載の製剤。
  7. 【請求項７】ハイブリッド抗体の特異性の一方は腫瘍関
    連抗原に対するものであり、また他方はα−インターフ
    ェロンに対するものであることを特徴とする請求の範囲
    ５または６に記載の製剤。
  8. 【請求項８】腫瘍関連抗原がCEA,PAP,PSA又はフェリチ
    ンからなる群の中から選択されることを特徴とする請求
    の範囲７に記載の製剤。
  9. 【請求項９】医薬上のベヒクルを更に含むことを特徴と
    する請求の範囲1,2,3または５に記載の製剤。
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