JPH0717520B2 - 鼻腔内投与用薬剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は薬剤物質を鼻腔内投与するための新規な組成物
に関する。

従来の技術 全身的に活性な薬剤は、広範囲のルートにより、例えば
口に、直腸に、膣に、皮下に、筋肉内に、静脈内等に投
与されてきた。

いくつかの薬、特にペプチド薬剤は口内投与するのに適
していない。これらの薬剤については、非経口投与が唯
一の方法である。

インスリンの慣用の投与方式は皮下注射によるものであ
る。糖尿病の制御は毎日何回も注射することを要するこ
とがしばしばであり、多くの患者にとつて苦痛であり及
び苦悩を与える。

ライフスタイルが不快であり及び破壊的なことにより、
糖尿病患者に集中的なインスリン治療を受けることをた
めらわさせることがしばしばある。これらの理由から、
インスリンを投与する別のルート及びその他の慢性的に
必要とされる医薬に注意が集中されてきた。

インスリンをリポソーム封入して或はしないで、腸内
に、直腸に、膣に及び呼吸上皮を通して投与する試みが
始められた。インスリンの吸収が限られていることか
ら、これらの試みは大きく失敗してきた。

薬剤の鼻腔内投与方式に多くの感心が集中されてきた。
バソプレシン、黄体形成ホルモン放出因子（「LHR
F」）、副腎皮質刺激性ホルモン（「ACTH」）、特にイ
ンスリンは鼻腔内に投与されてきた。鼻腔内投与は他の
ルートよりも利点を提供するが、多くの薬剤は鼻の粘膜
を通して限られた吸収しか示さない。例えば、インスリ
ンは、鼻腔内に投与した場合に、血清インスリンレベル
を増大したり、血液グルコース濃度を低下したりしな
い。薬剤分子は、鼻の粘膜から吸収されて血液循環に達
するためには、吸収増進剤によつて鼻の粘膜を通つて輸
送されなければならない。

多くの助剤が鼻腔内吸収増進剤として提案されてきた。
米国特許4,476,116号は鼻の粘膜を通る吸収を増進させ
るキレート剤を含む鼻腔内放出用薬剤組成物を開示して
いる。米国特許4,153,689号は１種又はそれ以上の非イ
オン性界面活性剤を吸収増進剤として含有する鼻孔内投
与用インスリン製剤をを開示している。デオキシコール
酸ナトリウムのような胆汁酸塩もまた鼻孔内のインスリ
ン吸収を増大させるのに使用されてきた。モーゼ（Mose
s）等のDiabetes 32:1040-1047頁（1983年）；ゴードン
（Gorden）等のProc.Natl.Acad.Sci.USA 82:7419頁（19
85年）。しかしながら、胆汁酸塩は、鼻の刺激及び鼻の
粘膜への損傷を引き起こすので、望ましくない。多くの
注意がlaureth−９（ポリオキシエチレン−９−ラウリ
ルエーテル）のような非イオン性界面活性増進剤を含有
する鼻腔内インスリン配合物に向けられてきたが、かか
る界面活性剤は鼻の刺痛、うつ血及び鼻漏を引き起こ
す。サルツマン（Saltzman）等のN.Eng.J.Med.312:1078
-1084頁（1985年）。

発明が解決しようとする問題点 必要とされている物は、現在用いられている鼻腔内放出
配合物により経験する刺激及びその他の望ましくない副
作用の無い、薬学上活性な物質を鼻の膜を通して輸送す
るための有効な増進剤である。

問題点を解決するための手段 薬学的に活性な物質を鼻腔内投与するための組成物を提
供する。組成物は有効量の製薬的に活性な物質と、アミ
ノ酸の塩基性塩と、グリシレチン酸とを含む。鼻腔内投
与による製薬的に活性な物質の投与方法もまた提供す
る。

発明の詳細な説明 グリシルリジンのアグリコンであるグリシレチン酸は数
多くの異性体で存在することができ、それらの内の２つ
は18アルフア−及び18ベータ−グリシレチン酸として知
られている。本発明者は、驚くべきことに、グリシレチ
ン酸をアミノ酸の塩基性塩と水溶液で組合わせる場合
に、生成した組成物は薬剤の鼻の膜を通る吸収を著しく
増進させ、公知の鼻の吸収増進剤の有害な副作用がない
ことを見出した。

このようにして鼻の投与用に調製することができる薬剤
は下記を含む：インスリン、成長ホルモン、成長ホルモ
ン放出因子、グルカゴン、ソマトスタチン；インターフ
エロン；ステロイド、例えばプレドニゾン、プレドニゾ
ロン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン、デキサメ
タゾン、ベタメタゾン；抗炎症剤、例えばアスピリン、
アミノピリン、アセトアミノフエン、イブフエナツク、
イブプロフエン、インドメタシン、コレヒシン、スルピ
リン、メフエナム酸、フエナセチン、フエニルブタゾ
ン、フルフエナム酸、プロベネシド；抗ヒスタミン剤、
例えば塩酸ジフエンヒドラミン、ｄ−マレイン酸クロル
フエニラミン；抗生物質、例えばペニシリン或はその誘
導体、セフアロスポリン或はその誘導体；エリスロマイ
シン、テトラサイクリン、フラジオマイシン、ロイコマ
イシン；化学療法剤、例えばスルフアチアゾール、ニト
ロフラゾン；強壮剤、例えばジギタリス、ジゴキシン；
血管静脈拡張剤、例えばニトログリセリン、塩酸パパベ
リン；せき治癒剤、例えばコデイン；アズレン；フエノ
バリン；ペプシン；ビタミンU;酵素、例えば塩酸リゾチ
ーム；その他の前身系剤、例えば抗高血圧症薬、利尿
薬；トランキライザー；性ホルモン；潰瘍薬剤。

その他のかかる薬剤は当業者に知られている。鼻腔内放
出組成物は鼻の放出用に現在市販されているか或は調査
されている下記の製薬によく適している。：バソプレシ
ン、オキシトシン、黄体形成ホルモン放出因子（LHR
F）、カルシトニン、アウリクリン、インフルエンザワ
クチン及びその他のワクチン、甲状腺刺激ホルモン放出
ホルモン（TRH）、プルゲステロン、プロプラノール、
メトクロプラミド、麻酔性鎮痛薬、ビタミンB₁₂及び抗
ヒスタミン。

鼻腔内放出用組成物はまたインスリンを投与するために
特によく適している。インスリンは、ブタ或はウシのイ
ンスリンのような動物タイプにすることができる。組換
えDNA技法によつて作るようなヒトインスリンもまた使
用することができる。よつて、糖尿病の治療方法は、血
液グルコースレベルの調節を誘発させる際に有効なイン
スリンの量を含有する本発明に従う有効量のインスリン
水溶液を糖尿病にかかつている患者の鼻の粘膜を通して
投与することを含む。

任意の異性体のグリシレチン酸を本発明の組成物におい
て用いてよいが、18アルフアー及び18ベータ−異性体が
好ましい。18ベータ−グリシレチン酸が特に好ましい。
グリシレチン酸を含有する本発明の組成物は、界面活性
剤或は胆汁酸塩増進剤に依存する従来技術の鼻腔内組成
物と異なつて、味或は後作用を持たない。

組成物はアミノ酸の塩基性塩を１種或はそれ以上含有す
る。アミノ酸は適当な塩基、例えば水酸化カリウム或は
水酸化ナトリウムで処理して簡便に塩基性塩に転化する
ことができる。適したアミノ酸塩基性塩は、例えばグリ
シン、アスパラギン酸、グルタミン酸のナトリウム或は
カリウム塩を含む。アミノ酸の左旋性（levo）、右旋性
（dextro）或はラセミ体の内のいずれを採用してよい。
すなわち、本組成物において用いるのに有用なアミノ酸
の塩基性塩はナトリウムグリシネート、アスパラギン酸
モノナトリウム、Ｌ−グルタミン酸モノナトリウム、Ｌ
−アスパラギン酸モノカリウム、D,L−アスパラギン酸
モノカリウム及びその他のアミノ酸の塩基性塩を含む。

薬剤物質と、薬剤物質を鼻の膜を通して吸収するのを増
進させるのに有効な量のグリシレチン酸と、塩基性アミ
ノ酸塩とを水性希釈剤中に溶解することができる。水を
用いることができる。別法として、希釈剤はホスフエー
ト緩衝剤のような水性緩衝液を含むことができる。

希釈剤として有用なpH7.6のホスフエート緩衝剤は0.02M
KH₂PO₄2.5mlと0.02M NaOH2.12mlとを組合せ及びH₂Oを
最終容積10.0mlにまで加えて作ることができる。

通常、組成物中のグリシレチン酸の濃度約0.25〜約1.0
％（w/v）が、鼻の膜を通る容認し得る吸収増進を得る
のに十分である。投与する薬剤物質の性質及び投与量に
よつて、一層高い或は一層低いグリシレチン酸濃度を必
要とするかもしれない。アミノ酸塩基性塩の濃度は、モ
ルベースで組成物中のグリシレチン酸の濃度に等しい塩
基性アミノ酸塩の濃度を確立するようなものが好まし
い。

組成物は更に必要に応じて１種或はそれ以上の多価アル
コールを含んでグリシレチン酸の溶解度を増大させても
よい。このような多価アルコールは、例えばプロピレン
グリコール、グリセリン、ポリエチレングリコール、ソ
ルビトールを含む。また、ヒドロキシド、例えばNaOHを
必要な時に加えて配合物のアルカリ度を増大してグリシ
レチン酸の溶解を促進させてもよい。

最後に、組成物は必要に応じて１種或はそれ以上の防腐
剤、例えばゲンタマイシン、バシトラシン（0.005％）
或はクレゾールを加えることができる。

発明の製剤は慣用手段によつて成分を任意の順序で混合
して調製することができるが、グリシレチン酸が希釈剤
中に溶解されるようになるように注意する。

組成物はアトマイザー、ネブライザー、スプレイヤー、
点滴器（ドロツパー）或は溶液を鼻の粘膜に接触させる
のを確実にするその他の装置によつてスプレーの形で鼻
腔に投与することができる。

本発明の実施を下記の例によつて示すが、下記の例は発
明を制限するものではない。ヒトインスリンを含有する
製剤については、100ユニツト/ml及び0.2％（w/v）のフ
エノールを含有する市販されているヒトインスリン溶液
をインスリン源として用いた。各々の製剤は、他の記述
がない場合には１％（w/v）のグリシレチン酸を含有す
る。

例１ 試験管中で、18アルフア−グリシレチン酸100.5mgを、
ナトリウムグリシネート501mgを10mlの0.02Mホスフエー
ト緩衝液（0.02M KH₂PO₄ 2.5mlと0.02M NaOH 2.12mlと
を組合せ及び水を最終容積10.0mlにまで加えて作つた）
に溶解した溶液1mlと混合する。混合物をガラス棒で攪
拌し、試験管を熱湯の水浴中に約５分間浸漬することに
よつて混合物を90°−100℃に加熱してグリシレチン酸
を溶解する。攪拌は、混合物が均一になるまで続くのが
よい。湯浴から取り出した後に、プロピレングリコール
1.0mlを加え、次いでグリシンHCl502mgを10mlの0.02Mホ
スフエート緩衝液に溶解した溶液から５滴を加える。次
いで、0.02Mのホスフエート緩衝液を加えて溶液の容積
を5mlに増す。この鼻の吸収増進溶液1mlを100ユニット/
mlの市販されているヒトインスリン溶液（Squib-Novo）
1mlと混合する。生成した製剤は1ml当りインスリン50ユ
ニツトを含有する。

例２ 18アルフア−グリシレチン酸106.5mgに、ナトリウムグ
リシネート502mgを0.02Mのホスフエート緩衝液10mlに溶
解した溶液1mlを加えた後に、例１の通りにして混合し
及び加熱する。次いで、プロピレングリコール1.5mlを
加え、次いで0.02Mのホフフエート緩衝液を加えて5mlに
する。この溶液2.5mlをヒトインスリンの100ユニツト/m
l溶液2.5mlに加える。この最終の製剤におけるインスリ
ン濃度は50ユニツト/mlである。

例3a 18ベータ−グリシレチン酸100.3mgに、蒸留水1ml当りナ
トリウムグリシネート100.5mgを含有する溶液1mlを加え
た後に、例１の通りにして混合及び加熱する。次いで、
グリセリン1mlを加え、次いで水を5mlにまで加える。こ
の製剤2mlを100ユニツト/mlのヒトインスリン溶液2mlに
加えて50ユニツト/mlインスリンの最終のインスリン製
剤を生じる。

例3b グリシレチン酸の量を0.5％（w/v）に減少する他は、例
3aの製法を繰り返す。

例3c グリシレチン酸の濃度を0.25％（w/v）に低下する他
は、例3aの製法を繰り返す。

例４ 18ベータ−グリシレチン酸200.5mgに、水10mlにナトリ
ウムグリシネート1005mgを溶解した溶液1.5mlを加えた
後に、例１の通りにして混合し及び加熱する。次いで、
グリセリン1mlを加える。この製剤2mlを、100ユニツト/
mlのインスリンを含有するヒトインスリン溶液2mlと組
合せて1ml当り50ユニツトのインスリンを含有する最終
の製剤を生じる。

例５ ナトリウムグリシネート50mgを0.5mlの0.02Mホスフエー
ト緩衝液及び50mgの18−ベータ−グリシレチン酸に加え
及び液状になるまで混合する。次いで、グリセリン0.5m
lを加える。インスリンの結晶50mg（24ユニツト/mg）を
1mlの0.1NHClに溶解し、これを次いで上記の混合物に加
える。ホスフエート緩衝液を5mlにまで加えて1ml当り24
0ユニツトのインスリンを含有する最終製剤とする。

例６ 例４からの最終製剤2.5mlにグリセリン0.5ml及び水2ml
を加える。生成した溶液5mlを500ユニツト/mlのヒトイ
ンスリン溶液5mlと組合わせる。最終の製剤は1ml当り25
0ユニツトのインスリン及び0.5％（w/v）の18ベーター
グリシレチン酸を含有する。

例７ 18ベータ−グリシレチン酸90.5mgに、水1ml当り504mgの
Ｌ−アスパラギン酸モノナトリウム塩から成る溶液1ml
を加える。例１の通りにして混合及び加熱した後に、0.
2mlの1N NaOH、1mlのグリセリン、5mlまでの水を加え
る。生成した溶液を、1ml当り100ユニツトのインスリン
を含有するヒトインシユリン水溶液5mlに加えて1ml当り
50ユニツトのインスリンを含有する最終の製剤とする。

例８ 水10mlにＬ−グルタミン酸モノナトリウム塩501.5mgを
溶解した溶液2mlを18ベータ−グリシレチン酸100mgに加
え、例１の通りにして混合及び加熱する。次いで、0.4m
lの1N NaOH、1mlのグリセリン、5mlまでの水を加える。
ヒト100ユニツト/mlインスリン溶液5mlを加えて50ユニ
ツト/mlの最終のインスリン製剤を生じる。

例９ 水10mlにＬ−アスパラギン酸モノカリウム塩510mgを溶
解した溶液1mlを18ベータ−グリシレチン酸100.5mgに加
えた後に、例１の通りにして混合及び加熱する。次い
で、0.2mlの1N NaOH溶液、1mlのグリセリン、5mlまでの
水を加える。この溶液を、1ml当り100ユニツトのインス
リンを含有するヒトインスリン溶液5mlと組合わせる。
最終の製剤は1ml当り50ユニツトのインスリンを含有す
る。

例10 18ベータ−グリシレチン酸100.5mgに、水10ml中にD,L−
アスパラギン酸モノカリウム塩510mgを含有する溶液1ml
を加えた後に、例１の通りにして混合及び加熱する。次
いで、0.2mlの1N NaOH、1mlのグリセリン、5mlまでの水
を加える。この溶液を、100ユニツト/mlのインスリンを
含有するヒトインスリン溶液5mlと混合して1ml当り50ユ
ニツトのインスリンを含有する最終の製剤とする。

比較例11 100ユニツト/mlのヒトインスリン溶液1mlを蒸留水1mlと
混合した。50ユニツト/mlのインスリンを含有するこの
希釈した溶液を対照として使用した。

比較例12 100ユニツト/mlのインスリンを含有するヒトインスリン
溶液1mlをpH7.6のホスフエート緩衝液1mlと混合した。
インスリン50ユニツト/mlの希釈した溶液を対照として
使用した。

比較例13 まがい物製剤を、インスリンを省いた他は例3aに従つて
調製した。

上記の製剤の低血糖効果を、J.Clin.Endocrinol.Metab.
53:1145頁（1984年）に記載されている装置による連続
グルコースモニタリングを用いた動物グルコースモニタ
リング研究で確認した。装置は非トロンボゲン性血液の
抜き出し系を血液グルコース測定系に結合させて成る。
血液抜き出し系は使い捨て可能な滅菌した静脈針及びカ
テーテルをぜん動型ポンプに接続させて含む。カテーテ
ルの内壁にヘパランで錯化したトリドデシルメチルアン
モニウムクロリドを被覆して非トロンボゲン性表面にす
る。実験動物から血液を非トロンボゲン性カテーテルを
経て速度12ml/時間で連続して抜き出す。血液をプレキ
シガラス混合室において、10IU/mlのヘパリンを含有す
る６容積のホスフエート緩衝溶液（0.015M;pH7.4）で希
釈し、次いで装置のセンサリー室に移動させる。センサ
リー室はグルコースセンシング系を収容し、グルコース
センシングプローブ、デイジタルデイスプレー、デイジ
タルグラフイツクレコーダーを含む。

動物研究 寄生虫について処理した６匹の予め条件付けした重さ19
〜20kgの雌の雑種猟犬を一晩絶食させ及び朝に静脈内
「NEMBUTAL」ナトリウムペンバルビタール（初期投与量
250mg、維持のために30分毎に25mg）で麻酔した。次い
で、上述した装置を使用し、動物の前脚の主静脈の内の
１つにカテーテルを挿入した際に連続グルコースモニタ
リングを開始した。医療点滴器を鼻の孔に通して鼻腔に
挿入した。プラスチツクユーブを医療点滴器に通して鼻
腔に挿入した。上記の例の内の１つに従う製剤をプラス
チツクチユーブ内に小さい注射器で注入して投与した。
次いで、溶液を動物の鼻腔中に送り出した。血液グルコ
ースレベルを連続にモニターした。表Ｉのインシユリン
投薬した場合の得られた血液グルコースレベルの減少を
第１〜12図に記録する。

発明のインシユリン製剤の有効性を、グリシレチン酸が
無い（第９〜11図）か或はインスリンが無い（第12図）
比較例に対する実質的な血液グルコースレベルの減少
（第１〜８図）によつて示す。結果はグリシレチン酸が
鼻の膜を通るインスリンの吸収を増進させるのに有効で
あることを示す。

グリシレチン酸の無い比較例の製剤は７時間にわたり70
mg％から60mg％への微々たる血液グルコースの減少を引
き起こした。グリシレチン酸及びユニツトのインスリン
を含有する製剤は、単に40〜50分で顕著な血液グルコー
ス濃度の低下を誘発した（第１、２、３図）。効果は、
10ユニツトのインスリン投与量を受けるそれらの動物に
おいて更に大きくなる（第４、５、６、７、８図）。

ヒトの研究 ヒトインスリンに代えてインスリン50ユニツト/mlのブ
タのインスリン溶液（Eli Lilly ＆ Co.）を用いた他は
例６に従う製剤を糖尿病の患者に下記の通りにして投与
した。ベースの遊離（フリー）血漿インスリン濃度は2n
g/mlとして測定された。患者は鼻のネブライザ（ニユー
ジヤージー、プリンストンJet、Pfiffer Inc.）から時
間Ｔ＝０において50ユニツトのインスリンに等しい製剤
の投与量を受けた。ネブライザのチツプを鼻孔の中に導
入した。患者に、プランジヤーを押し下げるにつれて吸
い込むように教え、製剤を液滴のスプレーとして鼻腔の
上面及び内面に放出した。投与後20分して患者の血液中
の遊離インスリンの濃度は28ng/mlに増大した。遊離の
インスリンレベルは投与後50分して9ng/mlに下がり、80
分して2ng/mlのベースレベルに下がつた。第13図を参
照。患者は刺激或は刺痛を報告しなかつた。

例14−ヒト成長ホルモン 1mlの蒸留水中に100.5mgのナトリウムグリシネートを含
有する溶液（1ml）を試験管内の18β−グリシレチン酸
（100.3mg）に加えた。混合物をガラス棒で攪拌しなが
ら水槽中で約５分間90〜100℃まで加熱しグリシレチン
酸を溶解させた。混合物が均質になるまで攪拌を続け
た。混合物を水槽から除きグリセリン（1ml）を加え、
２％のグリシレチン酸混合物が得られるまで水を加え
た。次に、この２％グリシレチン酸混合物（1ml）と水
（1ml）とを混合し１％（w/v）グリシレチン酸調剤を調
製した。この調剤（1ml）にヒト成長ホルモン（hGH、7m
g）を加え、7mg/mlhGHの最終鼻腔内投与用薬剤を調製し
た。

ヒト成長ホルモン吸収の動物研究 寄生虫駆除を行なった重さ19〜20kgの雌の雑種猟犬を一
晩絶食させ、次の日の朝にナトリウムペントバルビター
ル「NEMBUTAL」（初期投与量250mg、効果維持の為に30
分毎に25mg）を静脈注射し麻酔した。点滴用器を鼻孔を
通してそれぞれの犬の鼻腔に挿入した。その点滴用器を
通してプラスチックチューブを鼻腔に挿入した。例14で
調製された7mg/mlhGH薬剤（約0.3ml）を小さな注入器を
用いてプラスチックチューブに注入することにより投与
した。それぞれの犬は約2.1mgのhGH鼻投与量を受けた。
以下に示される時間間隔（ＯをhGHが投与された時間と
する）をもって2mlの血液サンプルをそれぞれの犬の後
脚から注射器で採取した；−10、−５、５、10、20、3
0、45、60、75、90、120、150、180（単位＝分）。

採取後、それぞれのサンプルを10分間60r.p.m.で遠心分
離した。上清（血漿）を他の試験管にデカントし、分析
時まで凍結させた。

Schalch等により実質的に記述されたhGHのラジオイムノ
アッセイ方法（“A Sensitive Double Ab Immunoassay
for hGH in plasama,Nature 203;1141（1964））を用い
て、上清サンプルをヒト成長ホルモンについてアッセイ
した。５匹の犬の平均を取った血漿サンプルのラジオイ
ムノアッセイの結果は図14に要約されている。このデー
タは鼻腔内投与の後、動物体内に於て血漿中のhGH濃度
が劇的に増加したことを示している。

例15−ヒトグルカゴン ヒトグルカゴンの鼻腔内投与は以下のように説明され
る。グルカゴンは約3.5kDaのポリペプチドでありインス
リンとは正反対の効果−つまり、血中グルコースを増加
させるという効果−を有する。

1.0％（w/v）の18β−グリシレチン酸ビヒクルを以下の
手順で調製した。水（10ml）にナトリウムグリシネート
（100.5mg）を溶解して調製したナトリウムグリシネー
ト溶液（1ml）を試験管内の18β−グリシレチン酸粉末
（100.3mg）に加えた。試験管を混合物が液体化するま
で80〜90℃の温度の水槽に浸した。水槽から試験管を取
り除きプロピレングリコール（3ml）を加えた。試験管
内の溶液が透明になった時点でグリシネート−HCl溶液
（50mg/ml）を加え、次に全体が10mlになるまで水を加
えて１％（w/v）18β−グリシレチン酸ビヒクルを調製
した。

上記のように調製した1.0％（w/v）グリシレチン酸ビヒ
クルに親液性のグルカゴン粉末（1.0mg）を溶解し、1:1
の割合で水を加えて希釈した。この溶液（0.2ml）を犬
（Ａ）に鼻腔内投与し、インスリンの「動物研究」の欄
で説明した手順でグルコースのモニターを行なつた。グ
ルカゴンの鼻腔内吸収の効率は、血液グルコース濃度が
ベースラインレベルである69mg/dLから120mg/dLへ大幅
に上昇したことにより示されている（表２参照）。これ
と比較して、市販されているグルカゴン投与用希釈液
（EliLily ＆ Co.）に溶解されたグリシレチン酸の入っ
ていないグルカゴンの投与（犬Ｂ）では実質的に血液グ
ルコースのレベルに変化は起こらなかった（ベースライ
ン＝69mg/dL、最大74mg/dL）。

例16−ヒトACTH ヒト副腎皮質刺激ホルモン（ACTH）は脳下垂体の下垂体
前葉から分泌される39個のアミノ酸のポリペプチドであ
り、副腎皮質ステロイドホルモン、例えばコルチゾー
ル、の分泌増加を促す効果を有する。ヒトACTHの鼻腔内
投与は以下のように説明される。

例15の1.0％（w/v）ビヒクルを1:1の割合で水で希釈す
ることにより0.5％（w/v）の18β−グリシレチン酸ビヒ
クルを調製した。犬（Ａ）のそれぞれの鼻孔にACTHの総
合投与量が24UになるようにACTH含有溶液（0.3ml）を投
与した。対照犬（Ｂ）にはそれぞれの鼻孔からグリシレ
チン酸の入っていないACTHの静菌溶液（40U/ml）を0.3m
l投与した。調製の効果はBeitin等の方法（Steroids 1
5,765-776（1970）に実質的に従う血清コルチゾールの
モニターにより確認された。この結果は表３に示されて
いる。30分経過後の血清コルチゾール濃度は、対照の犬
に於いて僅か12.1μg/dLであったのに対し、グリシレチ
ン酸ビヒクル中のACTHを受けた犬は同じ時間で15.3μg/
dLに達した。これはグリシレチン酸ビヒクルの鼻腔吸収
増大効果を示すものである。

例17 ヒト絨毛性性腺刺激ホルモン（hCG）の鼻腔内投与は以
下のように説明される。このホルモンは胎盤から分泌さ
れる約29kDaの糖蛋白質である。

20000UのhCGを例16で使用されたのと同じ0.5％（w/v）1
8β−グリシレチン酸ビヒクル（4ml）に溶かした。１回
の投与量を0.3mlとして計0.9ml（4500UhCG）を犬（Ａ）
に鼻腔内投与した。対照の犬（Ｂ）にはグリシレチン酸
の入っていない希釈剤（生理食塩水）中の同量のhCGを
与えた。調製の効果は血清hCGラジオイムノアッセイに
より測定された。表４に示されるように、対照の犬に於
ては血清hCGレベルが3mU/ml未満というベースラインに
留まったのに対し、グリシレチン酸ビヒクル中のhCGを
受けた犬の血清hCGレベルは30分後に18mU/mlに達した。

例18 ビタミンＢ−12の鼻腔内投薬は以下のように説明され
る。

1000μg/mlのビタミンＢ−12を含有する溶液（1ml）を
例16で使用されたのと同じ0.5％（w/v）グリシレチン酸
ビヒクル（1ml）と混合した。１回の投与量を0.3mlとし
て計0.9mlを重さ40ポンドの犬（Ａ）に鼻腔内投与し
た。次に、対照の犬（Ｂ）に蒸留水（1ml）に溶かした
ビタミンＢ−12（1000μｇ）を0.3mlづつ３回に分けて
鼻腔内投与した。ラジオイムノアッセイによりそれぞれ
の犬の血清Ｂ−12レベルを測定した。表−５に示されて
いる通り、対照の犬に於ては血清Ｂ−12レベルが229ピ
コグラム/mlというベースラインから約4000ピコグラム
に上昇するのに150分かかったのに対し、グリシレチン
酸ビヒクル中のビタミンＢ−12を受けた犬の血清Ｂ−12
濃度は僅か15分で22000ピコグラム/mlに達した。

本発明は発明の精神或は本質的属性から逸脱しないで他
の特定の態様で具体化することができる。よつて、前述
した明細書よりむしろ発明の範囲を示す通りの特許請求
の範囲の記載を参照すべきである。

【図面の簡単な説明】

第１図は例１に従うインスリン製剤0.1mlを鼻投与した
後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数とし
て示すプロツトである。 第２図は例２に従うインスリン製剤0.1mlを鼻投与した
後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数とし
て示すプロツトである。 第３図は例3aに従うインスリン製剤0.1mlを鼻投与した
後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数とし
て示すプロツトである。 第４図は例3aに従うインスリン製剤0.2mlを鼻投与した
後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数とし
て示すプロツトである。 第５図は例3bに従うインスリン製剤0.2mlを鼻投与した
後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数とし
て示すプロツトである。 第６図は例3cに従うインスリン製剤0.2mlを鼻投与した
後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数とし
て示すプロツトである。 第７図は例８に従うインスリン製剤0.2mlを鼻投与した
後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数とし
て示すプロツトである。 第８図は例10に従うインスリン製剤0.2mlを鼻投与した
後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数とし
て示すプロツトである。 第９図は例11に従うインスリン製剤0.1mlを鼻投与した
後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数とし
て示すプロツトである。 第10図は例11に従うインスリン製剤0.2mlを鼻投与した
後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数とし
て示すプロツトである。 第11図は例12に従うインスリン製剤0.1mlを鼻投与した
後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数とし
て示すプロツトである。 第12図は例13に従うインスリン製剤0.2mlを鼻投与した
後の動物被検体の血液グルコース濃度を時間の関数とし
て示すプロツトである。 第13図はブタインスリンを用いた例６に従うインスリン
組成物50ユニツトを鼻投与する直前或は鼻投与した後の
ヒト被検体の遊離インスリン血漿濃度を時間関数として
示すプロツトである。 第14図は例14に従うヒト成長ホルモン製剤0.3mlを鼻投
与した後の動物被検体の血漿中のヒト成長ホルモン濃度
を時間の関数として示すプロツトである。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】有効量の製薬的に活性な物質と、アミノ酸
   の塩基性塩と、グリシレチン酸とを含む、製薬上活性な
   物質の鼻腔内投与用組成物。
2. 【請求項２】グリシレチン酸が18アルファ−グリシレチ
   ン酸或は18ベータ−グリシレチン酸である特許請求の範
   囲第１項記載の組成物。
3. 【請求項３】製薬的に活性な物質がインスリンである先
   の特許請求の範囲のいずれか一項に記載の組成物。