JPH0717635B2 - ５−［１−（イミダゾール）メチル−３，３−ジ置換−２（３ｈ）フラノン誘導体 - Google Patents

５−［１−（イミダゾール）メチル−３，３−ジ置換−２（３ｈ）フラノン誘導体

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JPH0717635B2 JP2410508A JP41050890A JPH0717635B2 JP H0717635 B2 JPH0717635 B2 JP H0717635B2 JP 2410508 A JP2410508 A JP 2410508A JP 41050890 A JP41050890 A JP 41050890A JP H0717635 B2 JPH0717635 B2 JP H0717635B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な５−［１−（イ
ミダゾール）メチル］−３，３−ジフェニル−２（３
Ｈ）フラノンおよび３−シクロアルキル−５−［１−
（イミダゾール）メチル］−３−フェニル−２（３Ｈ）
フラノン誘導体、それらの薬学的に許容しうる第四アル
キルおよび酸付加塩、並びに抗コリン作動薬が効果的で
ある疾患でのそれらの使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】いろいろな組織におけるムスカリンコリ
ン作動性受容体でのアセチルコリン作用の拮抗は鎮痙作
用、抗分泌作用および散瞳作用をもたらす。その結果、
この種の化合物は広範な治療用途を有し、特に鎮痙薬、
消化性潰瘍の治療における補助薬、腸または膀胱の機能
障害（例えば、過敏性腸症候群、座痙大腸炎、潰瘍性大
腸炎、憩室炎、神経因性膀胱障害）の治療における補助
薬として有用である（（Ｂ．Ｖ．Ｒａｍａ Ｓａｓｔｒ
ｙ，“Ｂｕｒｇｅｒ′ｓ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙ”，Ｍ．Ｅ．Ｗｏｌｆｆ，Ｅｄ．，４ｔｈ
Ｅｄ．，Ｐａｒｔ ＩＩＩ，ｃｈａｐ．４４，ｐ．３
６１）。
【０００３】フラノン類は天然産物化学の分野で以前か
ら知られている。ピロカルピン、４−［１−（イミダゾ
ール）メチル］−２（３Ｈ）フラノンは自然界に存在す
るムスカリン作動薬である（Ｌ．Ｓ．Ｇｏｏｄｍａｎ，
Ａ．Ｇｉｌｍａｎ，“Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ ｏｆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓ”，６ｔｈ Ｅｄ．，１９８０，ｐ．８７）。抗コリ
ン作動特性を示さず哺乳類心臓組織において抗不整脈効
果を示すフラノン、５−［（ジエチルアミノ）メチル］
−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）
フラノンは以前に開示されている（A.Pohlandの南アフ
リカ特許第６８０５６３１号、１９７０年３月２日、El
i Lilly社、１９６７年１１月１３日米国出願）。別の
フラノン、３−［（ジメチルアミノ）メチル］−４，５
−ジヒドロ−５，５−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン
は摘出したモルモット回腸の収縮を抑制する鎮痙薬であ
る(N.Kolokouris,G.Eytas,C.Brunet,M.Luyckx,Ann.Phar
m.Fr.,43(3),1985,p.257)。
【０００４】現在知られている大多数の抗ムスカリン作
動薬は、ナス科アルカロイド（例．アトロピン）、また
はヒドロキシエステル（例．オキシブチニン）、アミド
（例．トロピカミド）およびアミノアルコール（例．プ
ロシクリジン）を含めて様々な群の化合物と構造的に類
似している。これらの群の化合物はコリン作動性受容体
でのアセチルコリンの作用を遮断する。アトロピンのイ
ソプロピル第四ブロマイド、すなわちイプラトロピウム
ブロマイド、は喘息や慢性気管支炎のような呼吸器疾患
の治療において気管支拡張薬としてのその用途が特に注
目されている(G.E.Pakes,R.N.Brogden,R.C.Heel,T.M.Sp
eight,G.S.Avery,Drugs,20,1980,237-266)。
【０００５】本発明は、抗コリン作動活性を有する新規
なクラスの５−［１−（イミダゾール）メチル］−３，
３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンおよび３−シクロ
アルキル−５−［１−（イミダゾール）メチル］−３−
フェニル−２（３Ｈ）フラノン誘導体を提供する。
【０００６】
【発明の要約】本発明は、次式（Ｉ），化２：
【化２】 ［式中、破線は４，５−不飽和または４，５−ジヒドロ
フラノン環を表し；Ｒ１およびＲ２は同一であっても異
なっていてもよく、水素、チエニル、フラニル、シクロ
アルキル（Ｃ３−Ｃ６）、ベンジル、フェニル、置換ベ
ンジル、または置換フェニルであり、ここでフェニルま
たはベンジル基はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、低級アルコキシ、または低級アルキルで置換さ
れていてもよく；Ｒ３は水素、低級アルキル、（ハロゲ
ン、アルコキシ、アミノ、カルボン酸、エステルまたは
アミド基で置換された）低級アルキル、ベンジル、フェ
ニル、ニトロ、トリフルオロメチル、３〜６個の炭素原
子を含むシクロアルキル基、ハロゲン、二重結合イミダ
ゾール窒素と第四塩を形成するアルキレン橋の部分、置
換フェニル、または置換ベンジルであり、ここで置換基
はＲ１およびＲ２の置換ベンジルまたはフェニルについ
て定義したものと同一であり；Ｒ４およびＲ５は同一で
あっても異なっていてもよく、Ｒ３について定義した基
であるか、または一緒になってアルキレン橋を形成し；
そしてＲ６は（４，５−ジヒドロフラノン系列中の）水
素または低級アルキルである］で表される新規化合物、
並びにこの種の化合物の薬学的に許容しうる塩、特に第
四アルキル（Ｃ１−Ｃ４）および酸付加塩を提供する。
（上記の式は以後式Ｉと呼ぶことにする。）
【０００７】本明細書中で用いる低級アルキルまたは低
級アルコキシは１〜６個の炭素原子を有する基を表し、
シクロアルキル（Ｃ３−Ｃ６）は環基の中に３〜６個の
炭素原子を有するシクロアルキル基を表し、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘ
キシルを含む。Ｒ３、Ｒ４およびＲ５に関して意図され
るアルキレン橋は１、２、３、４個またはそれ以上の炭
素原子を含んでいてもよい。各Ｒ基は他の基と異なって
いてもよく、すなわち各Ｒ基は独立に選ばれる。本発明
は前記化合物の低級アルキル第四塩を含むものである。
また、本発明は抗コリン作動薬として有効な薬剤組成
物、並びに抗コリン作動薬が有効であると認められる疾
患において前記化合物を使用する治療方法（神経因性膀
胱障害の治療を含む）を含むものである。
【０００８】
【発明の構成】本発明は、先に示した式Ｉの５−［１−
（イミダゾール）メチル］−３，３−ジフェニル−２
（３Ｈ）フラノンおよび３−シクロアルキル−５−［１
−（イミダゾール）メチル］−３−フェニル−２（３
Ｈ）フラノン誘導体に関する。本発明化合物には、Ｒ１
およびＲ２が独立にフェニル、チエニル、フラニルおよ
び置換フェニルから選ばれ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそ
れぞれ独立に低級アルキルであるものが含まれる。好適
な化合物にはＲ１とＲ２がフェニルで、Ｒ３、Ｒ４およ
びＲ５がそれぞれ独立に低級アルキルであるものが含ま
れる。好適な本発明化合物はＲ１とＲ２がフェニルまた
は置換フェニルであるものである。最適なＲ３基は水素
および低級アルキル基である。好ましくは、Ｒ４および
Ｒ５基は両方とも水素またはメチルである。中でも、好
適な化合物は５−［１−（２−エチルイミダゾール）メ
チル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２
（３Ｈ）フラノン、５−［１−（２−プロピルイミダゾ
ール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）フラノン、５−［１−（２−メチルイミ
ダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフ
ェニル−２（３Ｈ）フラノンおよび５−［１−（２−イ
ソプロピルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ
−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンである。そ
の他の好適な化合物には（Ｒ）−（＋）−５−［１−
（２−エチルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒド
ロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン、５−
［１−（２−ｎ−プロピルイミダゾール）メチル］−
４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノン、５−［１−（２−エチルイミダゾール）メチ
ル］−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン、５−
［１−（２−エチル−３−メチルイミダゾール）メチ
ル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３
Ｈ）フラノンブロマイド、５−［１−（２−ｔ−ブチル
イミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−
ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン、６，７−ジヒドロ−
１−［（２，３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−
４，４−ジフェニル−２−フラニル）メチル］−５Ｈ−
ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリウムクロライド、５−
［１−（２−イソプロピルイミダゾール）メチル］−
３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン、（Ｒ）−
（＋）−５−［１−（２−イソプロピルイミダゾール）
メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２
（３Ｈ）フラノンが含まれる。
【０００９】本発明化合物はコリン作動性受容体拮抗薬
として作用し、いろいろな抗ムスカリン治療用途があ
り、特に神経因性膀胱障害および肺疾患の治療において
有用である。膀胱収縮に対するそれらの作用、並びに鎮
痙および抗分泌作用の結果として、それらはとりわけ尿
失禁の治療に効果的である。さらに、本化合物は他の疾
患に有用な鎮痙、抗分泌および散瞳作用を生ずることが
期待でき、特に鎮痙薬、消化性潰瘍の治療における補助
薬、および過敏性腸症候群、痙性大腸炎、潰瘍性大腸
炎、憩室炎のような腸または膀胱の機能障害の治療にお
ける補助薬として有用でありうる。本発明の第四塩は喘
息や慢性気管支炎の治療における気管支拡張薬として特
に有用である。
【００１０】本発明化合物が光学または幾何異性体とし
て存在する場合、すべての異性体およびラセミ混合物は
本発明に含まれると理解されるべきである。さらに、本
発明化合物の他の可能な異性体もすべて本発明の範囲内
である。
【００１１】本発明化合物は、遊離塩基の有用性を保持
する薬学的に許容しうる無毒性の酸付加塩の形で使用さ
れてもよい。当分野でよく知られた方法により製造しう
るこの種の塩は、無機酸または有機酸、例えば：マレイ
ン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモイン
酸、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオ
ン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳
酸、リンゴ酸、マンデル酸、ケイ皮酸、シトラコン酸、
アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコ
ン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン
酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シ
クロヘキシルスルファミン酸、リン酸、および硝酸、を
用いて形成される。
【００１２】本発明化合物は許容しうる製剤プラクチス
に従って適量の式Ｉの化合物と担体とを組み合わせるこ
とにより、錠剤、カプセル剤、注射剤、エーロゾル剤な
どの通常の投薬単位形態で経口的に、非経口的に、また
は吸入により投与される。
【００１３】好ましくは、本発明化合物またはその酸付
加塩はコリン作動拮抗薬の所望の活性を生ずるに足る量
を含む錠剤、カプセル剤またはエーロゾル剤の形で動物
に経口投与される。各投薬単位は役０．１〜４０ｍｇの
量で活性成分を含むであろう。有利には、１日に３〜４
回に分けて等量ずつ投与する。その際、１日の投与量は
約１〜１６０ｍｇ、好ましくは約６〜８０ｍｇとなるで
あろう。
【００１４】用いる製剤学的担体は例えば固体であって
も液体であってもよい。固体担体の例は乳糖、白土、シ
ョ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴ
ム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸などであ
る。液体担体の例はシロップ、ピーナッツ油、オリーブ
油、水などである。同様に、担体または希釈剤は当分野
でよく知られた持続時間遅延物質、例えばグリセロール
モノステアレートまたはグリセロールジステアレート単
独あるいは蝋との混合物を含むことができる。
【００１５】多種多様の剤形を使用することができる。
こうして、固体担体を用いる場合、調製物は錠剤にされ
るか、粉末またはペレットの形で硬質ゼラチンカプセル
に封入されるか、あるいはトローチ剤またはロゼンジ剤
の形にされる。固体担体の量は広範に変化しうるが、好
ましくは約２５ｍｇ〜１ｇであるだろう。液体担体を用
いる場合は、調製物はシロップ剤、乳剤、軟質ゼラチン
カプセル剤、エーロゾル剤、無菌注射液（例．アンプル
剤）、あるいは水性または非水性液体懸濁剤の剤形であ
るだろう。
【００１６】本発明化合物は置換酢酸のアルキル化によ
り製造できる。例えば、ジフェニル酢酸をジリチウム化
し、臭化アリルで処理すると、２，２−ジフェニル−４
−ペンテン酸が得られた。この酸はそのナトリウム塩を
臭素で処理することによりフラノンに環化した。生成し
た５−（ブロモメチル）−４，５−ジヒドロ−３，３−
ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンは熱条件下で置換イミ
ダゾールと反応させて、最後に本発明化合物を得る。別
法として、２，２−ジ置換−４−ペンテン酸はエポキシ
ドに酸化し、これを塩基で処理して５−ヒドロキシメチ
ル−４，５−ジヒドロ−３，３−ジ置換−２（３Ｈ）フ
ラノンとなし、続いてこれを対応する５−ブロモメチル
またはトリフレート誘導体に転換した。その後、これは
適当なイミダゾール（シアン化アルキルからイミデート
およびアミノアセトアルデヒドジメチルアセタールとの
縮合を経て製造した）のアルキル化のために使用して、
５−［１−（イミダゾール）メチル］−４，５−ジヒド
ロ−３，３−ジ置換−２（３Ｈ）フラノンを製造した。
本発明化合物の立体選択的合成は、（Ｒ）および（Ｓ）
−２，２−ジメチル−４−（ヒドロキシメチル）−１，
３−ジオキソランから対応する４−ヨードメチル誘導体
（これでフェニル酢酸をアルキル化する）を経て進行し
た。ジオキソランの加水分解はジオールを与え、これは
対応する５−ヒドロキシメチル−４，５−ジヒドロ−
３，３−ジ置換−２（３Ｈ）フラノンへのラクトン化後
に先の経路で示したようにイミダゾールをアルキル化す
るために使用した。５−ブロモメチル−４，５−ジヒド
ロ−３，３−ジ置換−２（３Ｈ）フラノンの塩基誘導脱
ハロゲン化水素化は４，５−デヒドロ−５−メチル誘導
体を与え、この誘導体は、臭素化後に、適当なイミダゾ
ールをアルキル化して本発明の不飽和（４，５−デヒド
ロ）２（３Ｈ）フラノンを得るために利用した。第四ア
ルキル誘導体は５−［１−（イミダゾール）メチル］−
３，３−ジ置換−２（３Ｈ）フラノンをハロゲン化アル
キルで処理するか、または第四アルキルイミダゾールを
アルキル化することにより得られた。
【００１７】以下の実施例は本発明を例示するものであ
る。温度は℃で表され、ＮＭＲシグナルはＭｅ４Ｓｉの
内部基準から低磁場方向にｐｐｍによって表される。
【００１８】
【実施例】例Ｉ
【００１９】１−ジメチルアミノメチルイミダゾール
【００２０】イミダゾール２０．４ｇ（０．３ｍｏｌ
ｅ）とジメチルアミン塩酸塩２６ｇ（０．３ｍｏｌｅ）
を水５０ｍｌと共に撹拌し、この溶液を冷却後濃塩酸で
ｐＨ４．９７に調整した。３７％ホルムアルデヒド溶液
２７ｇ（０．３３ｍｏｌｅ）を加え、この混合物を３日
間放置した。２０％水酸化カリウム水溶液を用いてｐＨ
１４に調整後、固体Ｋ２ＣＯ３を加えて生成物を塩析し
た。有機物質を塩化メチレンで抽出し、乾燥し（Ｋ２Ｃ
Ｏ３）、減圧下で蒸発させた。残留物はクーゲルロー(K
ugelrohr)装置を使って０．１ｍｍ、９５℃で蒸留して
純粋な生成物３０．８ｇ（８３％）を得た。
【００２１】２−ブチルイミダゾール
【００２２】アルゴン下に−７８℃でテトラヒドロフラ
ン８０ｍｌ中の１−ジメチルアミノメチルイミダゾール
５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ）を撹拌し、２．４Ｍのｎ−ブ
チルリチウム−ヘキサン２０ｍｌ（４８ｍｍｏｌ）を滴
下した。１時間後、１−ヨードブタン８．８ｇ（４８ｍ
ｍｏｌ）を加え、この混合物を−７８℃で１時間撹拌
し、その後冷却浴を取り除いて一晩撹拌した。２Ｎ塩酸
６０ｍｌを加えて反応を酸性となし、有機溶媒を減圧下
で蒸発させた。水性残留物に固体のＮａＨＣＯ３を加
え、この混合物を塩化メチレンで抽出した。抽出物は乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で蒸発させて油を得た。
０．１ｍｍ、１２５−１２０℃でのクーゲルロー蒸留に
より、生成物２．１ｇ（４３％）を得た。
【００２３】類似の方法により次のイミダゾールを製造
した：２−イソブチルイミダゾール（融点１２５−１２
６℃）、２−ベンジルイミダゾール（融点１２３−１２
４．５℃）。
【００２４】例II
【００２５】２−ｔ−ブチルイミダゾール
【００２６】アルゴン下に２５℃でｔ−ブチルニトリル
２５ｇ（０．３ｍｏｌｅ）と無水エタノール１７．４ｍ
ｌ（０．３ｍｏｌｅ）を撹拌し、この溶液に塩化水素ガ
スをゆっくり吹き込んだ。２５℃で５日後、エーテル２
００ｍｌを加えて固体１８．６ｇ（３７％）を得、これ
をエチルｔ−ブチルイミデートと同定した。この生成物
１８．６ｇ（０．１１２ｍｏｌｅ）をメタノール２０ｍ
ｌ中で撹拌し、アミノアセトアルデヒドジメチルアセタ
ール１３．０ｇ（０．１２３ｍｏｌｅ）を添加した後、
この混合物を２５℃で３日間放置した。溶液を８８℃で
真空濃縮して残留液体２６．６ｇを得、これに濃塩酸３
０ｍｌと水２０ｍｌを加えた。この混合物を８８℃で真
空濃縮して粘着性の暗黒色液体２０ｇを得た。この残留
物を水１０ｍｌに懸濁し、固体のＫ２ＣＯ３を用いてｐ
Ｈ１０に調整した。水を真空下で除去した後、残留物を
エタノール２００ｍｌと一緒に撹拌した。この混合物を
濾過し、濾液を減圧下で濃縮して固体残留物を得た。こ
の固体を昇華して結晶質生成物９．０ｇを得た。融点２
２４−２２５℃。
【００２７】類似の方法により以下のイミダゾールを製
造した：
【００２８】２−イソブチルイミダゾール（融点１２５
−１２６．５℃）、
【００２９】２−ベンジルイミダゾール（融点１２３−
１２４℃）、
【００３０】２−（２−メトキシエチル）イミダゾール
（クーゲルロー沸点９０−９５℃／０．１ｍｍ）、
【００３１】２−（２−ヒドロキシエチル）イミダゾー
ル（融点１２８−１２９℃）、
【００３２】２−（４−クロロブチル）イミダゾール
（クロマトグラフィーから油、１ＨＮＭＲで同定し
た）、
【００３３】２−（３−クロロプロピル）イミダゾール
（吸湿性固体、精製せずに次の反応で使用した）。
【００３４】例III
【００３５】５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ
［１，２−ａ］ピリジン
【００３６】メチルエチルケトン９０ｍｌとジオキサン
１０ｍｌ中の２−（４−クロロブチル）イミダゾール１
１．０ｇ（６９．３ｍｍｏｌ）の溶液にヨウ化ナトリウ
ム１２．０ｇ（８０．０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム５．
０ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を２０
時間撹拌しながら還流した後、２５℃に冷却して濾過し
た。濾液を真空濃縮した。残留物はメタノール４０ｍｌ
に溶かし、プロピレンオキシド１０ｍｌを加え、この溶
液を２５℃で２０時間撹拌した。溶液を真空濃縮し、得
られた液体をシリカ３００ｇに加え、２％メタノール／
塩化メチレンで溶離して無色の液体２．２ｇを得た。こ
れは１ＨＮＭＲで同定した。
【００３７】６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２
−ａ］イミダゾールは類似の方法で２−（３−クロロプ
ロピル）イミダゾールから製造した；これは８０℃、
０．１トルで昇華させて吸湿性の白色固体を得た。
【００３８】例IV
【００３９】８−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジ
ン
【００４０】水１５０ｍｌ中のクロロアセトアルデヒド
（５０％水溶液）２５．４ｍｌ（０．２ｍｏｌｅ）と２
−アミノ−３−メチルピリジン１８．８ｇ（０．２ｍｏ
ｌｅ）の混合物に炭酸水素ナトリウム１６．８ｇ（０．
２ｍｏｌｅ）を加えた。２５℃で３日間撹拌した後、こ
の混合物を濃塩酸で酸性となし、さらに３０分撹拌し
た。ｐＨを水酸化ナトリウムの添加により１０に調整
し、その後混合物を塩化ナトリウムで飽和させてエーテ
ルで抽出した。エーテル抽出物は乾燥し、濃縮して液体
残留物１６．３ｇ（６２％）を得た。沸点６８−７０℃
／０．１トル。
【００４１】類似の方法によりイミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン（沸点６１−６６℃／０．１トル）を製造し
た。
【００４２】例Ｖ
【００４３】５，６，７，８−テトラヒドロ−８−メチ
ルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
【００４４】ｎ−ブタノール４０ｍｌ中の８−メチルイ
ミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２．０ｇ（１５．１ｍｍ
ｏｌ）と茶さじ２杯のラネーニッケル２８００の混合物
を初期水素圧５５ｐｓｉ、６５℃で２４時間水素化し
た。この混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留液
体をクロマトグラフィー（シリカ４０ｇ、塩化メチレ
ン：メタノール９８：２）にかけて生成物１．１ｇを油
として得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ１．３２
（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．４２−１．５８
（ｍ，１Ｈ），１．８２−２．０（ｍ，１Ｈ），２．０
−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９９（ｍ，１
Ｈ），３．８０−４．０２（ｍ，２Ｈ），６．７４
（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝
１．５Ｈｚ，１Ｈ）；分析用ＴＬＣ（シリカ、塩化メチ
レン：メタノール９５：５）Ｒｆ０．４６。
【００４５】例VI
【００４６】２−エチル−１−メチルイミダゾール
【００４７】２−エチルイミダゾール５０ｇ（０．５２
ｍｏｌｅ）、炭酸カリウム１０４ｇ（０．７８ｍｏｌ
ｅ）、［１８］−クラウン６ １．４ｇ（５．２ｍｍｏ
ｌ）および炭酸ジメチル２６０ｍｌの混合物を撹拌し、
３日間還流した。その後混合物を濾過し、濾過ケークを
エーテルで洗った。濾液と洗液を真空濃縮し、得られた
残留物を水とエーテルとに分配した。エーテル層の分離
後、それをＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮し、蒸留して無色
の液体１７ｇ（３０％）を得た。沸点６５−７５℃／
０．１トル。
【００４８】類似の方法により２−イソプロピル−１−
メチルイミダゾール（無色の液体、沸点７０℃／０．１
トル）を製造した。
【００４９】例VII
【００５０】１−トリチルイミダゾール
【００５１】酢酸エチル４２５ｍｌ中のイミダゾール２
３．５ｇ（０．３５ｍｏｌｅ）の撹拌溶液に塩化トリフ
ェニルメチル４８．０ｇ（０．３２ｍｏｌｅ）を加え
た。この混合物を２０時間撹拌し、その後水５００ｍｌ
を加えた。さらに２時間撹拌した後、混合物を濾過し
た。酢酸エチル層を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃
縮した。残留物をキシレンから再結晶して白色結晶４１
ｇを得た。融点２２２−２２５℃。
【００５２】２−カルボメトキシ−１−トリチルイミダ
ゾール
【００５３】テトラヒドロフラン２５０ｍｌ中の１−ト
リチルイミダゾール１２．４ｇ（４０ｍｍｏｌ）の撹拌
溶液に、アルゴン下０℃にて、ヘキサン中のｎ−ブチル
リチウムの溶液２０ｍｌ（４８ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の溶液を周囲温度へ温めた後、１時間撹拌し、次にメチ
ルクロロホルメート３．４ｍｌ（５０ｍｍｏｌ）を滴下
した。この混合物を２５℃で２０時間撹拌した後、水１
００ｍｌを加えて真空濃縮した。残留物をエーテルで抽
出した。抽出物は乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した後、
残留物をシリカ２００ｇでクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチル：ヘキサン１：３、次に酢酸エチル：ヘキサ
ン１：１、最後に酢酸エチルで溶離して無色の生成物
３．２ｇを得た。
【００５４】２−カルボメトキシイミダゾール
【００５５】５％酢酸−メタノール溶液４０ｍｌ中の１
−トリチル−２−カルボメトキシイミダゾール３．２ｇ
（８．７ｍｍｏｌ）の溶液を３０分間還流した後、これ
を真空濃縮した。エタノールから再結晶して無色の針状
結晶を得た。融点１８７−１８８℃。
【００５６】例VIII
【００５７】２，２−ジフェニル−４−ペンテン酸
【００５８】テトラヒドロフラン２．４１中のジフェニ
ル酢酸２５０ｇ（１．１７ｍｏｌｅ）の溶液をアルゴン
下に０℃で撹拌し、その間にヘキサン中のｎ−ブチルリ
チウムの２．５Ｍ溶液０．９４１を滴下した。１時間
後、臭化アリル１４２．５ｇ（１．１７ｍｏｌｅ）を１
度に加えた。１５分後、１０％塩酸５００ｍｌをエーテ
ル２１と共に加えた。層を分離し、水層をエチルエーテ
ル（１ｘ２５０ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせ、ブラ
インで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濃縮し
て灰白色の固体２６９ｇ（９９％）を得た。融点１３４
−１３７℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ７．３（ｍ，
１０Ｈ），５．６（ｍ，１Ｈ），４．９（ｂｓ，２
Ｈ），３．２（ｄ，２Ｈ）。
【００５９】５−ブロモメチル−４，５−ジビドロ−
３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン
【００６０】テトラヒドロフラン：水（９：１）の撹拌
混合物１．６５ｌに２，２−ジフェニル−４−ペンテン
酸２９６ｇ（１．１７ｍｏｌｅ）と炭酸水素ナトリウム
９８．８５ｇ（１．１７ｍｏｌｅ）を加えた。この混合
物が均質になった後、臭素１８８ｇ（１．１７ｍｏｌ
ｅ）を滴下した。１時間後、水２５０ｍｌ中のチオ硫酸
ナトリウム１０ｇの溶液を加え、この混合物を１０分撹
拌した。エーテル１を加えて層を分離した。有機層は
ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ4）、濾過した。濃
縮して油３６４ｇを得、放置して結晶化させた。エーテ
ルから再結晶して白色結晶質固体２３０ｇ（５９％）を
得た。融点８４−８５℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７６６ｃｍ
-1。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）７．４５−７．２７
（ｍ，１０Ｈ），４．５（ｍ，１Ｈ），３．５（ｍ，２
Ｈ），３．２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１３．１），２．８
（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０，１３．１）。
【００６１】５−［１−（イミダゾール）メチル］−
４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノン
【００６２】５−ブロモメチル−４，５−ジヒドロ−
３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン１．５ｇ
（４．５ｍｍｏｌ）とイミダゾール２ｇをジメチルホル
ムアミド６ｍｌに溶解した。この溶液をアルゴン下に１
００℃で２０時間加熱した。冷却後、混合物を飽和炭酸
水素ナトリウム溶液２５ｍｌと塩化メチレン２００ｍｌ
とに分配し、層を分離した。有機層を水（２ｘ５０ｍ
ｌ）、次にブラインで洗い、乾燥した（ＭｇＳＯ４）。
濾過後、濃縮して固体を得た。エーテルから再結晶して
白色固体０．７ｇ（５０％）を得た。融点１４６−１４
８℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７７７ｃｍ-1。１ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）７．５−７．１（ｍ，１３Ｈ），４．５５
（ｍ，１Ｈ），４．３（ｄｄ，１Ｈ），４．１６（ｄ
ｄ，１Ｈ），２．９９（ｄｄ，１Ｈ），２．５（ｄｄ，
１Ｈ）。元素分析：計算値（Ｃ20Ｈ18Ｎ２Ｏ２として）
Ｃ，７５．４５；Ｈ，５．６９；Ｎ，８．７９ 実測値
Ｃ，７５．３１；Ｈ，５．７６；Ｎ，８．７１。
【００６３】例IX
【００６４】５−［１−（３−メチルイミダゾール）メ
チル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２
（３Ｈ）フラノンブロマイド水和物
【００６５】５−（ブロモメチル）−４，５−ジヒドロ
−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン１．３５ｇ
（４．０７ｍｍｏｌ）、１−メチルイミダゾール０．３
５ｇ（４．０７ｍｍｏｌ）およびエーテル５ｍｌを密封
チューブの中に入れた。このチューブにアルゴンを充満
させ、キャップし、１１０℃で１８時間加熱した。溶液
を冷却した後、ガム状残留物を取り出し、アセトンでこ
すって結晶質固体を得た。アセトンから再結晶して白色
の吸湿性固体０．７０ｇ（４２％）を得た。融点１４８
−１５２℃。ＩＲ（ＫＢｒ）１７５８ｃｍ-1。１ＨＮＭ
Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ6）９．１（ｓ，１Ｈ），７．７（ｄ
ｄ，２Ｈ），７．４−７．４（ｍ，１０Ｈ），４．６
（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．３（ｄｄ，
１Ｈ），２．８（ｄｄ，１Ｈ）。元素分析：計算値（Ｃ
21Ｈ21Ｎ２Ｏ２Ｂｒ．Ｈ２Ｏとして）Ｃ，５８．４７；
Ｈ，５．３７；Ｎ，６．４９；Ｂｒ，１８．５２ 実測
値Ｃ，５７．９１；Ｈ，５．４０；Ｎ，６．４０；Ｂ
ｒ，１８．４１。
【００６６】例VIIIおよびIXに記載した反応手順によ
り、以下の化合物（括弧内に融点を示す）を製造した：
【００６７】５−［（１−イミダゾール）メチル］−
４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノン（１４６−１４８℃）、５−［１−（２−メチル
イミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−
ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン（１０６−１０８
℃）、５−［１−（２−エチルイミダゾール）メチル］
−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）
フラノン塩酸塩（２６５−２６８℃）、５−［１−（３
−メチルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−
３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンブロマイド水
和物（１４８−１５２℃）、５−［１−（２，３−ジメ
チルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，
３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンブロマイド（２４
０−２４３℃）、５−［１−（２−メチル−３−ベンジ
ルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３
−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンブロマイド（２１８
−２２０℃）、５−［１−（２−イソプロピルイミダゾ
ール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）フラノン（１０８−１０９℃）、５−
［１−（２−ブチルイミダゾール）メチル］−４，５−
ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン
（１３４−１３５℃）、５−［１−（２−プロピルイミ
ダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフ
ェニル−２（３Ｈ）フラノン（１６８−１６９℃）、５
−［１−（３−エチルイミダゾール）メチル］−４，５
−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン
（１５５−１６０℃）。
【００６８】例Ｘ
【００６９】５−（ヒドロキシメチル）−４，５−ジヒ
ドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン
【００７０】２，２−ジフェニル−４−ペンテン酸５．
０ｇ（２０ｍｍｏｌ）、ギ酸２０ｍｌおよび３０％過酸
化水素２．４ｍｌ（２２ｍｍｏｌ）を７０℃で２５時間
撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をメタノー
ル２０ｍｌに溶かし、水１０ｍｌ中の固体ＮａＯＨ７５
０ｍｇの溶液を加えた。この混合物を７０℃に温めて溶
液となし、約１時間後冷却して６Ｎ塩酸で酸性化した。
生成物をエーテルで抽出し、有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ
４）、減圧下で蒸発させて定量的収率で油を得た。１Ｈ
ＮＭＲは純粋な反応生成物を示し、この生成物はこれ以
上精製せずに進行させた。分析用ＴＬＣ（シリカ、塩化
メチレン：ＥｔＡｃ ９：１）Ｒｆ０．３５；ＩＲ（無
溶媒）３４１９，３０６０，２９３６，１７６３，１１
７７，７８６，７６３，６９９ｃｍ-1；１ＨＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ３）δ２．５−２．６５（ｂｓ，１Ｈ），２．８
４−３．０２（ｍ，２Ｈ），３．６４−３．７２（ｍ，
１Ｈ），３．９２−４．００（ｍ，１Ｈ），４．４１−
４．５１（ｍ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，１０
Ｈ）。
【００７１】５−（トリフルオロメタンスルホニルオキ
シメチル）−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−
２（３Ｈ）フラノン
【００７２】アルゴン下に室温で、無水トリフルオロメ
タンスルホン酸５．５ｍｌ（３２．５ｍｍｏｌ）を乾燥
塩化メチレン１４ｍｌに加えた。この溶液を−４０℃に
冷却し、オーブンで乾燥した微細なＮａ２ＣＯ３２．３
ｇ（２２ｍｍｏｌ）を加えた。この撹拌混合物に塩化メ
チレン１５ｍｌ中の５−（ヒドロキシメチル）−４，５
−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン
６．７ｇ（２５ｍｍｏｌ）を滴下し、−４０℃で２時間
撹拌した後で０．５時間かけて０℃へ温めた。激しく撹
拌しながら水１０ｍｌを滴下して０℃で反応を止めた。
層を分離し、有機層をブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳ
Ｏ４）、減圧下で蒸発させて固体を得た。この物質はこ
のまま使用し、通常５−１５％の未反応アルコールを含
んでいた。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．７７−２．
８３（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１４（ｍ，１Ｈ），
４．５１−４．７１（ｍ，２Ｈ），４．７−４．７５
（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，１０Ｈ）。
【００７３】５−［１−（２−ｎ−プロピルイミダゾー
ル）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル
−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩
【００７４】密封チューブ内でアルゴン下に、５−（ト
リフルオロメタンスルホニルオキシメチル）−４，５−
ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン
５．２ｇ（１３ｍｍｏｌ）および２−ｎ−プロピルイミ
ダゾール３．０ｇ（２８ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５
ｍｌ中で撹拌し、１２０℃にて一晩加熱した。冷却した
溶液を水中に注ぎ、その後有機層を希Ｋ２ＣＯ３水溶
液、ブラインで洗い、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下で
蒸発させて油を得た。この残留物をクロマトグラフィー
（シリカ、塩化メチレン：メタノール ９８：２）にか
けて生成物３．０ｇ（６４％）を得た。この物質は加温
イソプロパノールに溶かし、１当量の１Ｎ塩酸／エーテ
ルを加え、生成物を結晶化させた。融点２３２−２３４
℃。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ．９０５（ｔ，Ｊ
＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６３−１．７９（ｍ，２
Ｈ），２．７９−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．９５
（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２３−３．３３
（ｍ，１Ｈ），４．４８−４．７０（ｍ，３Ｈ），７．
２３−７．４３（ｍ，１０Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝
１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，
１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３０６２，２９５７，２９３
３，２８７２，１７６１，１４９３，１４４５，１２７
７，１１６９，１０６９，６９６ｃｍ-1；分析用ＴＬＣ
（シリカ、塩化メチレン：ＭｅＯＨ ９５：５）Ｒｆ
０．３９；元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ２Ｏ２と
して）Ｃ，６９．６０；Ｈ，６．３５；Ｃｌ，８．９
３；Ｎ，７．０６ 実測値Ｃ，６９．６２；Ｈ，６．３
７；Ｃｌ，８．９７；Ｎ，７．０４。
【００７５】類似の方法により以下の化合物を製造し
た：
【００７６】５−［１−（２−イソプロピルイミダゾー
ル）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル
−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩（融点２５０．５−２５
２．５℃）、５−［１−（２−イソブチルイミダゾー
ル）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル
−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩（融点２２３−２２７
℃）、５−［１−（２−ｔ−ブチルイミダゾール）メチ
ル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３
Ｈ）フラノン塩酸塩水和物（融点１１８−１３０℃）、
５−［１−（２−フェニルイミダゾール）メチル］−
４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノン塩酸塩（融点１８９−１９０．５℃）、５−｛１
−［２−（２−メトキシエチル）イミダゾール］メチ
ル｝−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３
Ｈ）フラノン塩酸塩（融点２３６−２３７℃）。
【００７７】例XI
【００７８】５−［１−（２−エチル−３−メチルイミ
ダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフ
ェニル−２（３Ｈ）フラノンクロライド水和物
【００７９】密封チューブ内でアルゴン下に、１−メチ
ル−２−エチルイミダゾール２．５ｇ（２２ｍｍｏｌ）
と５−トリフルオロメタンスルホニルオキシメチル）−
４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノン８．０ｇ（２０ｍｍｏｌ）を塩化メチレン１５ｍ
ｌと共に混合し、１００℃で１．２時間加熱した。冷却
すると固体が生じ、これを濾過した。溶媒を減圧下で蒸
発させ、残留物と固体をイソプロパノールから再結晶し
て純粋なトリフレート塩６．５ｇ（６１％）を得た。こ
の固体はメタノール１８０ｍｌ中に溶かし、アンバーラ
イトＩＲＡ−４００（Ｃ１）１８０ｍｌを通した。得ら
れた固体をアセトンから再結晶して生成物４．８ｇを得
た。融点２４３−２４５℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）
δ１．１７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ），２．８１−
２．９１（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．１４（ｍ，２
Ｈ），３．２６−３．３４（ｍ，１Ｈ），３．８０
（ｓ，３Ｈ），７．２１−７．４３（ｍ，１０Ｈ），
７．６６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．７１
（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４７
８，３４０９，３１０８，３０７７，１７６９，１５３
１，１４４７，１１５９，１０６１，９６４，７５３，
７０４ｃｍ-1；分析用ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン：
ＭｅＯＨ９５：５）Ｒｆ０．２６；元素分析：計算値
（Ｃ23Ｈ25ＣｌＮ２Ｏ２・０．５Ｈ２Ｏとして）Ｃ，６
８．０５；Ｈ，６．４６；Ｎ，６．９０；Ｃｌ，８．７
３ 実測値Ｃ，６８．２４；Ｈ，６．４５；Ｎ，７．１
０；Ｃｌ，８．９７。
【００８０】類似の方法により５−［１−（２−イソプ
ロピル−３−メチルイミダゾール）メチル］−４，５−
ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンク
ロライド水和物を製造した。融点１５６−１５９℃。
【００８１】例XII
【００８２】５−［１−（２−カルボメトキシイミダゾ
ール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
ル−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩
【００８３】ジメチルホルムアミド５ｍｌ中の２−カル
ボメトキシイミダゾール０．１１ｇ（０．８７ｍｍｏ
ｌ）の撹拌溶液に、アルゴン下で水素化ナトリウム３４
ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）を加えた。溶解が完了するまで
（約１時間）この混合物を撹拌し、その後５−（トリフ
ルオロメタンスルホニルオキシメチル）−４，５−ジヒ
ドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン０．５
ｇ（１．２ｍｍｏｌ）を加えた。２０時間撹拌した後、
この溶液を真空下で濃縮した。残留する半固体を塩化メ
チレンと水とに分配した。有機層を分離し、水で洗い、
ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空濃縮した。残留物はメタノー
ル：塩化メチレン（５：９５）を使って分離用ＴＬＣプ
レート（シリカ、２ｍｍｘ２０ｃｍｘ２０ｃｍ）にかけ
た。主要スポットを溶離して塩基３００ｍｇ（９１％）
を得た。酢酸エチルに溶かしたこの物質の溶液に当量の
１Ｎ塩化水素／エーテルを加えて無色の結晶を得た。融
点１５１−１５２℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ２．
６２−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．２８
（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），４．６５−４．
７７（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．２３（ｍ，１Ｈ），
７．２２−７．４０（ｍ，１０Ｈ），７．５６（ｓ，１
Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）３４３
２，２５１９，１７６５，１７４５，１４６０，１４４
７，１２７０，１１７２，９６０，６９９ｃｍ-1；分析
用ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン：メタノール ９６：
４）Ｒｆ０．５５；元素分析：計算値（Ｃ22Ｈ21ＣｌＮ
２Ｏ４として）Ｃ，６４．００；Ｈ，５．１３；Ｃｌ，
８．５９；Ｎ，６．７８ 実測値Ｃ，６４．２９；Ｈ，
５．２４；Ｃｌ，８．４３；Ｎ，６．５６。
【００８４】類似の方法により以下の化合物を製造し
た：５−［（２−ニトロイミダゾール）メチル］−４，
５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノ
ン塩酸塩（融点１９０−２０５℃）、５−［１−（２−
ベンジルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−
３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン塩酸塩（融点
２５６−２６０℃）。
【００８５】例XIII
【００８６】６，７−ジヒドロ−１−［（２，３，４，
５−テトラヒドロ−５−オキソ−４，４−ジフェニル−
２−フラニル）メチル］−５Ｈ−ピロロ［１，２−ａ］
イミダゾリウムクロライド
【００８７】密封チューブ内でアルゴン下に、塩化メチ
レン２０ｍｌ中の６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ
［１，２−ａ］イミダゾール２．０ｇ（１８．５ｍｍｏ
ｌ）と５−（トリフルオロメタンスルホニルオキシメチ
ル）−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３
Ｈ）フラノン５．０ｇ（１２．５ｍｍｏｌ）の混合物を
１００℃で２０時間加熱した。２５℃に冷却した後、反
応混合物を順次ブラインと水で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濃縮した。残留液体はシリカ１３５ｇでクロマトグ
ラフィーにかけ、塩化メチレン：メタノール９８：２、
次に９６：４で溶離して生成物４．０ｇ（６３％）を得
た。メタノール６０ｍｌ中のこのトリフレート塩をアン
バーライトＩＲＡ−４００（Ｃ１アニオン交換樹脂）１
５０ｍｌのカラムに通した。溶離液を濃縮して無色の結
晶２．６ｇを得た。融点２４５−２４６℃。１ＨＮＭＲ
（ＣＤＣｌ３）δ２．６７（ｄｄ，Ｊ＝１０．３Ｈｚ，
Ｊ＝１３．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８−２．９１（ｍ，
２Ｈ），３．４２−３．６６（ｍ，３Ｈ），４．２４−
４．３６（ｍ，２Ｈ），４．３７−４．４８（ｍ，１
Ｈ），４．８２−４．９３（ｍ，１Ｈ），５．４１（ｄ
ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，Ｊ＝２Ｏ２・０．２５Ｈ２Ｏとし
て）Ｃ，７５．２８；Ｈ，６．４７；Ｎ，７．９７実測
値Ｃ，７５．３０；Ｈ，６．５０；Ｎ，７．５２。
【０１１２】例XVI ５−メチル−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン
および５−メチレン−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフ
ェニル−２（３Ｈ）フラノン
【０１１３】ベンゼン６５ｍｌ中の５−ブロモメチル−
４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノン２２ｇ（６６ｍｍｏｌ）および１，８−ジアザビ
シクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）１
０．４７ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液をアルゴン下
で２０時間還流加熱した。この混合物を２５℃に冷却
し、濾過した。濾液に１０％塩酸１５０ｍｌとエーテル
２００ｍｌを加えた。有機層を分離し、順次２Ｎ塩酸、
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗った。
硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶液を濃縮して粗製の液
体１６．１２ｇ（９７％）を得た。ＴＬＣ（シリカ、酢
酸エチル）Ｒｆ０．６４。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)７．
３４−７．０８（ｍ），５．６９（幅広ｓ，１Ｈ），
４．７８（ｓ），４．４１（ｍ），３．６４（ｄ），
３．５４（ｓ），２．０８（ｓ），２．０２（ｓ）。Ｎ
ＭＲスペクトルの積分および５．６９（ビニルＨ）と
４．７８（メチレンＨ）での共鳴の比の比較は、不飽和
メチルラクトン対メチレンラクトンの生成物比が７０：
３０であることを示した。
【０１１４】５−ブロモメチル−３，３−ジフェニル−
２（３Ｈ）フラノンおよび４−ブロモ−５−メチレン−
４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノン
【０１１５】四塩化炭素４０ｍｌ中の５−メチル−３，
３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンと５−メチレン−
４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノンの粗製混合物４．３０ｇ（１．７ｍｍｏｌ）、Ｎ
−ブロモスクシンイミド４．６２ｇ（２．６ｍｍｏｌ）
および２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリ
ル）０．０５ｇの撹拌混合物をアルゴン下で２０時間還
流した。２５℃に冷却後、この混合物を水２００ｍｌ中
に注ぎ、エーテルで抽出した。エーテル抽出物は水で洗
い、硫酸ナトリムウで乾燥し、濃縮して粗製の液体６．
５７ｇを得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)７．４−７．０
５（ｍ），６．２６（ｓ），６．２５（２），６．０９
（ｓ），５．９（ｓ），４．５−４．２（ｍ），４．１
３（ｓ），３．６２（ｄ），２．７７（ｓ），２．０５
（ｓ），１．７２（２），１．５（幅広ｍ）。ＮＭＲス
ペクトルの積分の試験はブロモメチル生成物と第二ブロ
モメチレンラクトンの比が６０：４０であることを示し
た。
【０１１６】５−［１−（２−イソプロピルイミダゾー
ル）メチル］−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノ
ン塩酸塩水和物
【０１１７】ジメチルホルムアミド２５ｍｌ中の５−ブ
ロモメチル−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノン
と４−ブロモ−５−メチレン−４，５−ジヒドロ−３，
３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンの粗製混合物６．
５ｇ（１９ｍｍｏｌ）、２−イソプロピルイミダゾール
３．２５ｇ（２９ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム１．
０ｇ（９ｍｍｏｌ）の混合物を、密封チューブ内でアル
ゴン下に、１１５℃で７時間、次に８０℃で２０時間加
熱した。その後この混合物を２５℃で２日間撹拌した。
混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液７５ｍｌ中に注
ぎ、エーテルで抽出した。合わせた有機層は飽和炭酸水
素ナトリウムおよび水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し
た。濾過後溶媒を除去して暗黒色の、泡の多い半固体
４．９５ｇを得た。ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチル）Ｒｆ
０．１，Ｒｆ０．２６，Ｒｆ０．３５，Ｒｆ０．８；Ｒ
ｆ０．２６に目的のラクトンイミダゾール。メルク（２
３０−４００メッシュ）シリカゲルでカラムクロマトグ
ラフィーにかけ、ヘキサン：酢酸エチル９：１から１０
０％酢酸エチルまでの勾配で溶離して、遊離塩基０．８
８ｇ（１３％）を粘着性の褐色残留物として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)７．３３−７．２０（ｍ，１０
Ｈ），７．０２（ｄ，１Ｈ），６．８９（ｄ，１Ｈ），
５．７１（ｔ，Ｊ＝１．５，１Ｈ），４．８３（ｄ，２
Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，１Ｈ），１．７９
（ｓ），１．３５−１．２１（ｍ，６Ｈ）。
【０１１８】遊離塩基０．８５ｇ（２．３ｍｍｏｌ）を
熱メタノール１０ｍｌに溶かし、エーテル５０ｍｌで希
釈した。温かい混合物に１Ｎ塩化水素／エーテル２．３
ｍｌ（２．３ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を冷却
し、一晩冷蔵庫に入れた。固体を濾過し、エーテルで洗
った。黄褐色の固体を１００℃で真空下に乾燥し、塩酸
塩０．７００ｇ（１．７ｍｍｏｌ）を得た。融点２０９
−２１１．５℃。溶解度［０．５ＮＨＣｌおよび１滴の
トゥイーン８０中で＞１ｍｇ／ｍｌ］。１ＨＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ6)７．６９（ｄ，２Ｈ），７．３９−７．２
１（ｍ，１０Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），５．４１
（ｓ，２Ｈ），３．５６−３．４４（ｍ，１Ｈ），３．
３６（幅広ｓ，Ｈ２Ｏ），１．２６（ｄ，６Ｈ）。ＩＲ
（ＫＢｒ）３４１２，３０５５，２９８０，２９３６，
２６９７，１７９７，１６００，１５０９，１４９４，
１４４８，１１３４，１０８５，９４９，７６３，６９
９ｃｍ-1。元素分析：計算値（Ｃ23Ｈ22Ｎ２Ｏ２・ＨＣ
ｌ・０．７５Ｈ２Ｏとして）Ｃ，６９．９５；Ｈ，５．
８７；Ｎ，７．０９；Ｃｌ，８．９８ 実測値Ｃ，６
７．６６，６７．６０；Ｈ，６．０２，６．０４；Ｎ，
６．９１；Ｃｌ，８．７０。ＴＬＣ（シリカ、酢酸エチ
ル）Ｒｆ０．４０。
【０１１９】類似の方法により２−エチルイミダゾール
とブロモラクトン混合物から５−［１−（２−エチルイ
ミダゾール）メチル］−３，３−ジフェニル−２（３
Ｈ）フラノンを製造した。この塩基は黄褐色の固体であ
り、エーテルでこすった後の融点１０２−１０３℃であ
った。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)７．４−７．２（ｍ，１
０Ｈ），７．０１（ｄ，１Ｈ），６．９５（ｄ，１
Ｈ），５．７（ｓ，１Ｈ），４．８（ｓ，２Ｈ），２．
６（ｑ，２Ｈ），１．４（ｔ，３Ｈ）。ＩＲ（ＫＢｒ）
２９７５，１７９４，１６８７ｃｍ-1。元素分析：計算
値（Ｃ22Ｈ20Ｎ２Ｏ２として）Ｃ，７６．７２；Ｈ，
５．８５；Ｎ，８．１３ 実測値Ｃ，７６．４７；Ｈ，
５．８９；８．０９。
【０１２０】例XVII
【０１２１】５−〔１−（３−メチル−２−ｎ−プロピ
ル）イミダゾール〕メチル−４，５−ジヒドロ−３，３
−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンヨーダイド
【０１２２】５−〔１−（２−ｎ−プロピル）イミダゾ
ール〕メチル−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル
−２（３Ｈ）フラノン２．７５ｇ（７．６ｍｍｏｌ）と
ヨードメタン１０ｍｌの混合物を密封チューブ内で１２
０℃にて２０分加熱した。２５℃に冷却後、過剰のヨー
ドメタンを窒素流のもとで蒸発させた。残留固体をアセ
トンでこすって第四塩３．５ｇ（９２％）を得た。融点
２０７−２１０℃。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．９
５４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．５２−１．６
８（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．９４（ｍ，１Ｈ），
２．９５−３．０８（ｍ，２Ｈ），３．２６−３．３６
（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｍ，３Ｈ），４．４８−４．
７０（ｍ，３Ｈ），７．２４−７．４４（ｓ，１０
Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，２Ｈ）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）３０９０，３０５９，２９８２，２９３３，１７５
６，１２２６，１１７５，１１５４，７０７，６９６ｃ
ｍ-1；分析用ＴＬＣ（シリカ、塩化メチレン：ＭｅＯＨ
９５：５）Ｒｆ０．１５。元素分析：計算値（Ｃ24Ｈ
27ＩＮ２Ｏ２として）Ｃ，５７．３８；Ｈ，５．４１；
Ｉ，２５．２５；Ｎ，５．５７ 実測値Ｃ，５７．４
６；Ｈ，５．４３；Ｉ，２５．１６；Ｎ，５．５６。
【０１２３】類似の方法により以下の第四塩を製造し
た：
【０１２４】５−〔１−（２−イソプロピル−３−メチ
ルイミダゾール）メチル〕−４，５−ジヒドロ−３，３
−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンヨーダイド水和物
（融点２１６−２１７℃）、５−〔１−（２−エチル−
３−メチルイミダゾール）メチル〕−４，５−ジヒドロ
−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンヨーダイド
水和物（融点２１９．５−２２１℃）、５−〔１−（２
−ｔ−ブチル−３−メチルイミダゾール）メチル〕−
４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
ラノンヨーダイド水和物（融点２１３−２１４．５
℃）、５−〔１−〔２−（２−メトキシエチル）−３−
メチルイミダゾール〕メチル〕−４，５−ジヒドロ−
３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンヨーダイド水
和物（融点１７９−１８３℃）。
【０１２５】
【発明の効果】抗ムスカリン活性試験プロトコール
【０１２６】このプロトコールは、腸（回腸−縦長）平
滑筋および膀胱排尿筋に存在するシナプス後部ムスカリ
ンコリン作動性受容体で拮抗物質活性を有する化合物を
同定するためにデザインされた。
【０１２７】試験用回腸の準備：
【０１２８】白色雄モルモットは断頭または頚椎脱臼に
より死滅させる。腹腔を切り開いて小腸を取り出す。そ
のとき約１０ｃｍの末端回腸を捨てる。腸はタイロード
液（１３７ｍＭ ＮａＣ１、２．７ｍＭ ＫＣ１、１．
８ｍＭ ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、１．１ｍＭ ＭｇＣｌ
２・６Ｈ２Ｏ、０．４ｍＭ ＮａＨ３ＰＯ４、１１．８
ｍＭ ＮａＨＣＯ３、５．６ｍＭ デキストロース）を
入れたペトリ皿におき、３−４ｃｍの小片に切断する。
小片は回腸の遠位端から優先的に切り取る。各切片を注
意しながら直径６ｍｍのガラス棒の上に広げ、残ってい
る腸間膜組織を取り除く。筋層間神経叢が付着した縦長
の筋肉は、タイロード液に浸したアプリケーター（先端
に線が付けてある）を使って、腸間膜の付着に対し平行
になされた浅い縦切開から接線方向に穏やかにこするこ
とにより、下にある環状の筋肉から分離する。全操作を
通して切片の湿分を保つように注意し、かつ穏やかに引
っ張って、切片の全長から組織をはぎ取る（Ｐａｔｏｎ
ａｎｄ Ｚａｒ，Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１９４：１
３，１９６８）。
【０１２９】組織は、５−０縫合用絹糸を使って、９５
％ Ｏ２／５％ ＣＯ２を通気したタイロード液（液温
３７℃）を含む１０ｍｌの水ジャケット付きガラス組織
浴につるす。縫合糸はそれぞれの組織をフィジオグラフ
に連結した等尺性収縮力置換変換器（GrassまたはGoul
d）に接続する。各調製物は０．３ｇの静止張力のもと
でつりさげ、３６分間平衡化させる。この期間中、浴を
空にして、１２分毎に加温したタイロード液１０ｍｌを
満たす。この平衡化期間の最後に、それぞれの筋肉小片
は１０μＭカルバコールを浴に加えて状態調整を行う。
薬物は各組織と１−２分間接触させておき、その後加温
タイロード液１０ｍｌによる迅速洗浄を４回行って浴か
ら除去する。調製物は実験で使用する前にさらに１２分
間回復させる。
【０１３０】試験用膀胱の準備：
【０１３１】白色雄モルモットは断頭または頚椎脱臼に
より死滅させる。腹腔を切り開き、膀胱尖を軽くつまん
で静かに引き伸ばし、脂肪を微小鉗子で持ち上げて、出
来るだけ膀胱表面に接近して、先端が鋭利でないハサミ
を使ってその場で切り取る。組織は修飾クレープス液
（１３３ｍＭ ＮａＣｌ、１．３ｍＭ ＮａＨ３Ｐ
Ｏ４、１６．３ｍＭ ＮａＨＣＯ３、４．７ｍＭ ＫＣ
ｌ、０．６ｍＭ ＭｇＳＯ４・７Ｈ２Ｏ、２．５ｍＭ
ＣａＣｌ２・２Ｈ２Ｏ、７．７ｍＭ デキストロース）
を含むラテックス底のペトリ皿におき、頚部より上で切
断する。膀胱は平らな袋に折りたたみ、２カ所の横切開
により開き、広げて長さ２ｃｍで幅１ｃｍほどの長方形
の組織片を作る。この組織片を静かに引き伸ばし、ペト
リ皿の底にピンで固定する。粘膜（たるんだピンク色の
表面層として見える）の分離は、粘膜と筋肉層の間に微
小切開バサミの刃を慎重に差し込み、鉗子で引っ張りな
がら刃を静かにすべらせて２層を引き裂くことにより、
一端で開始される。通常、粘膜は下にある筋肉を切った
り裂いたりせずにきれいに取り除くことができる。粘膜
の除去は調製物への酸素供給を促進するために、また投
与した薬物を筋肉薄片の両側に接近しやすくするために
行う必要があると考えられている（Ambache and Zar,J.
Physiol.210:671,1970）。組織片は必要に応じてへりを
切り落とし、縦方向に切断して４つの小片とする。
【０１３２】これらの小片は５−０縫合糸でしっかりと
縛り、９５％ Ｏ２／５％ＣＯ２を通気したクレープス
液（液温３５℃）を含む１０ｍｌの水ジャケット付きガ
ラス組織浴につるす。縫合糸はそれぞれの組織をフィジ
オグラフに連結した等尺性収縮力置換変換器（Grassま
たはGould）に接続する。各調製物は０．５ｇの静止張
力のもとでつりさげ、３６分間平衡化させる。この期間
中、浴は空にして、１２分毎に加温したクレープス緩衝
液１０ｍｌを満たす。この平衡化期間の最後に、それぞ
れの筋肉小片は１０μＭカルバコールを浴に加えて状態
調整を行う。薬物は各組織と１−２分間接触させてお
き、その後加温クレープス緩衝液１０ｍｌによる迅速洗
浄を４回行って浴から除去する。調製物は実験で使用す
る前にさらに１２分間回復させる。
【０１３３】作動薬の調製：カルバコールは食塩水に溶
解して２ｘ１０-2Ｍの原液濃度とする。この原液から食
塩水または水により連続希釈物（１：１０）をつくる。
これらの溶液の適量を１０ｍｌ組織浴に累積的に添加し
て、希望する浴濃度を得る。
【０１３４】試験化合物の調製：
【０１３５】水または食塩水に溶ける化合物はこれらの
溶媒に溶解して２ｘ１０-2または２ｘ１０-3Ｍの原液濃
度とする。水や食塩水単独に溶けない化合物の場合に
は、少量の１Ｎ ＨＣｌ、ＮａＯＨまたは９５％エタノ
ールを加えてもよい。この原液から食塩水または水によ
り連続希釈物（１：１０）をつくる。水性溶媒に溶けな
い化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し
て４ｘ１０-2Ｍの原液とする。この原液から水により連
続希釈物（１：１０）をつくる。他の溶媒も適宜に使用
でき、実験方法のところで詳述する。その後、これらの
溶液の適量を浴に加えて希望する浴濃度を得る。
【０１３６】実験方法：
【０１３７】１０ｍｌ組織浴に適量のカルバコール溶液
を累積的に加えて、浴中のカルバコールの濃度を段階的
に増加させる。それぞれの濃度段階で組織を等尺的に収
縮させる。先に収縮が一定値に達した後だけ、次の濃度
を加える。次の濃度段階がそれ以上の収縮増加を起こさ
ない場合は、最大効果が得られたと仮定する。その後、
組織は加温したタイロード液１０ｍｌで４回洗浄し、１
２分間回復させる［Van Rossum et al.,Arch.Int.Pharm
acodyn.143:240,(1963)および143:299,(1963)］。拮抗
物質の存在下でのカルバコール応答の拮抗作用は、組織
を作動薬に５分間さらした後で累積的添加法を繰り返す
ことにより測定される。
【０１３８】同一調製物において、拮抗物質の異なる濃
度３または４種類が試験される。応答は拮抗物質の不在
下でカルバコールにより誘発された最大収縮に比較して
表される。データはBuxco Data Loggerにより集め、拮
抗物質のＫｂ値を得るために、Branch Technologyのソ
フトウェアパッケージにより解析する。
【０１３９】ムスカリン抗拮物質に対するin vivo気管
支拡張検定
【０１４０】白色雄モルモットはウレタンで麻酔した。
気管、頚動脈および頚静脈にカニューレを挿入した。動
物に部屋の空気を一定の速度および量で通気した。気道
圧は気管カテーテルの側口から測定し、血圧と心拍数も
監視した。
【０１４１】安定した基底線期間後、カルバコールのエ
ーロゾルを超音波噴霧器から投与した。ひとたび気管支
収縮応答がプラトーに達したら、試験化合物を次第に増
加するi.v.用量で投与し、気道圧を次第に低下させた。
気管支収縮の５０％以上の逆転が起こったとき、気管支
拡張効力のＥＤ50値をプロビット分析を使って計算し
た。ＥＤ50は気管支収縮の５０％逆転を引き起こす累積
i.v.用量と定義された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/41 ＡＣＲ 9454−4Ｃ ＡＣＶ 9454−4Ｃ

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次式（１），化１： 【化１】 ［式中、 破線は４，５−不飽和または４，５−ジヒドロフラノン
    環を表し； Ｒ１およびＲ２は独立に水素、チエニル、フラニル、シ
    クロアルキル（Ｃ３−Ｃ６）、ベンジル、フェニル、置
    換ベンジルおよび置換フェニルより成る群から選ばれ、
    ここでフェニルまたはベンジル置換基はハロゲン、トリ
    フルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシおよび低
    級アルキルから選ばれ； Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一であっても異なっていても
    よく； Ｒ３は水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、ニトロ、
    低級アルキル、（ハロゲン、低級アルコキシ、アミノま
    たはカルボン酸基で置換された）低級アルキル、二重結
    合イミダゾール窒素と第四塩を形成するアルキレン橋の
    部分、３〜６個の炭素原子を含むシクロアルキル基、ベ
    ンジル、フェニル、置換ベンジルおよび置換フェニルよ
    り成る群から選ばれ、ここでベンジルまたはフェニル置
    換基はハロゲン、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低
    級アルコキシおよび低級アルキルから選ばれ； Ｒ４及びＲ５は、Ｒ３について定義した基であるが、ま
    たはＲ４およびＲ５は一緒になってアルキレン橋を形成
    し；そして ジヒドロフラノン系列中のＲ６は水素または低級アルキ
    ルである］ で表される化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
  2. 【請求項２】Ｒ１およびＲ２は独立にフェニル、チエニ
    ル、フラニル、置換フェニルから選ばれ、そしてＲ３、
    Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に低級アルキルである請
    求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｒ１およびＲ２はフェニルであり、そして
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立に低級アルキルで
    ある請求項１記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｒ１およびＲ２はフェニルであり、Ｒ３は
    低級アルキルであり、そしてＲ４およびＲ５は水素であ
    る請求項１記載の化合物。
  5. 【請求項５】化合物が５−［１−（２−エチルイミダゾ
    ール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
    ル−２（３Ｈ）フラノンである請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】化合物が（Ｒ）−（＋）−５−［１−（２
    −エチルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−
    ３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンである請求項
    １記載の化合物。
  7. 【請求項７】化合物が５−［１−（２−プロピルイミダ
    ゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェ
    ニル−２（３Ｈ）フラノンである請求項１記載の化合
    物。
  8. 【請求項８】化合物が５−［１−（２−メチルイミダゾ
    ール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフェニ
    ル−２（３Ｈ）フラノンである請求項１記載の化合物。
  9. 【請求項９】化合物が５−［１−２−ｎ−プロピルイミ
    ダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジフ
    ェニル−２（３Ｈ）フラノンである請求項１記載の化合
    物。
  10. 【請求項１０】化合物が５−［１−（２−エチルイミダ
    ゾール）メチル］−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フ
    ラノンである請求項１記載の化合物。
  11. 【請求項１１】化合物が５−［１−（２−エチル−３−
    メチルイミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−
    ３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンブロマイドで
    ある請求項１記載の化合物。
  12. 【請求項１２】化合物が５−［１−（２−ｔ−ブチルイ
    ミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−ジ
    フェニル−２（３Ｈ）フラノンである請求項１記載の化
    合物。
  13. 【請求項１３】化合物が６，７−ジヒドロ−１−［２，
    ３，４，５−テトラヒドロ−５−オキソ−４，４−ジフ
    ェニル−２−フラニル）メチル］−５Ｈ−ピロロ（１，
    ２−ａ］イミダゾリウムクロライドである請求項１記載
    の化合物。
  14. 【請求項１４】化合物が５−［１−（２−イソプロピル
    イミダゾール）メチル］−３，３−ジフェニル−２（３
    Ｈ）フラノンである請求項１記載の化合物。
  15. 【請求項１５】化合物が（Ｒ）−（＋）−５−［１−
    （２−イソプロピルイミダゾール）メチル］−４，５−
    ジヒドロ−３，３−ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンで
    ある請求項１記載の化合物。
  16. 【請求項１６】化合物が５−［１−（２−イソピロピル
    イミダゾール）メチル］−４，５−ジヒドロ−３，３−
    ジフェニル−２（３Ｈ）フラノンである請求項１記載の
    化合物。
  17. 【請求項１７】有効量の請求項１記載の化合物および製
    剤学的に許容しうる担体を含有するコリン作動性受容体
    拮抗薬として有用な薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】有効量の請求項１記載の化合物およい製
    剤学的に許容しうる担体を含有する神経因性膀胱障害治
    療用の薬剤組成物。
  19. 【請求項１９】有効量の請求項１記載の化合物および製
    剤学的に許容しうる担体を有する鎮痙薬として有用な薬
    剤組成物。
  20. 【請求項２０】有効量の請求項１記載の化合物および製
    剤学的に許容しうる担体を含有する抗分泌薬として有用
    な薬剤組成物。
  21. 【請求項２１】有効量の請求項１記載の化合物および製
    剤薬的に許容しうる担体を含有する散瞳薬として有用な
    薬剤組成物。
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