JPH0717861A - 尿路結石防止剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】１−［２−（２，４−ジクロルフェノキシ）フ
ェニル］−５−メチル−１，２，３−トリアゾール−４
−カルボン酸を有効成分とする尿路結石防止剤。 【効果】この化合物は、尿中の蓚酸排泄量を調節するこ
とにより、尿路結石を防止することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、ヒト尿路結石の形成抑
制により尿路結石の治療、予防および再発防止をする薬
剤に関するものである。

【０００３】

【従来の技術】ヒトの尿路結石の７０％以上はおもに蓚
酸カルシウムからなっている。この尿路結石に対する通
常の治療法は超音波破砕を中心とする外科的処置および
カルシウムおよび蓚酸を制限するための食事の管理およ
び利尿によっている。蓚酸カルシウムの生成を特異的に
阻止する薬剤は尿路結石の治療に対して、これまで開発
されていない。

【０００４】

【当該発明が解決しようとする課題】蓚酸の直接の前駆
体はグリオキシル酸およびグリコール酸である。グリコ
ール酸オキシダーゼはグリコール酸をグリオキシル酸を
経て蓚酸に酸化生成する酵素であるが故に、この酵素の
阻害は腎臓および尿中の蓚酸の濃度を低下させて蓚酸カ
ルシウムの結石化の危険性を少なくする。このように蓚
酸生成酵素の阻害剤は、蓚酸カルシウム尿路結石症の予
防および治療に対する特異的な薬剤となり得る。かかる
見地より、尿路結石症の予防および治療薬を開発する試
みは従来よりなされており、例えば特開昭５６−１５４
４５９号公報には、４−アルキル置換−３−ヒドロキシ
−３−ピロリン−２，５−ジオンからなる腎石または膀
胱石の形成を予防する方法が提案されているが、実用化
に至ったものは皆無である。

【０００５】

【発明の構成】

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、かかる技
術水準に鑑み、蓚酸生成酵素をラット肝臓より精製し、
これの阻害活性を有する化合物の検索を行ない、活性を
示した化合物を、尿路結石を形成する状態にしたラット
に投与して尿路の蓚酸量および結石形成を抑制する化合
物を選別したところ、１−［２−（２，４−ジクロロフ
ェノキシ）フェニル］−５−メチル−１，２，３−トリ
アゾール−４−カルボン酸（以下、「本願化合物」とい
う）が優れた結石形成抑制効果を示すことを見出して本
発明を完成した。

【０００７】本願化合物は、遊離のカルボン酸のまま使
用することもできるが、塩またはエステルの形態で投与
することも可能であり、それにより吸収性の改善をはか
ることもできる。

【０００８】塩としては、無機もしくは有機の塩基との
塩があげられ、なかでもナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、マグネシウム等の１価もしくは２価の金属の塩が
好ましい。

【０００９】エステルとしては、メチル、エチル、プロ
ピル等の低級アルキルエステル等でありうるが、より好
ましいものは、いわゆる「生理活性エステル」である。
かかる生理活性エステルとしては、例えば、ｔ−ブトキ
シカルボニルメチルのようなアルコキシカルボニルメチ
ルエステル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチル
のような１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチルエ
ステル、ピバロイルオキシメチルのようなアルカノイル
オキシメチルエステル、フタリジルエステル、（５−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）
メチルエステル等を挙げることができる。

【００１０】本発明の化合物の投与形態としては、例え
ば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤あるいはシロップ
剤等による経口投与、または注射剤もしくは坐剤などに
よる非経口投与を挙げることができる。

【００１１】これらの製剤は、賦形剤、結合剤、崩壊
剤、滑沢剤、安定剤、矯味、矯臭剤などの添加剤を用い
て、周知の方法で製造される。

【００１２】その使用量は症状、年齢などにより異なる
が１日１−２００mg/kg 体重を通常成人に対して１日１
回または数回に分けて投与することができる。

【００１３】

【発明の効果】

【００１４】

【試験例１】 蓚酸生成酵素（グリコール酸オキシダーゼ）精製 D.W.Fry and K.E.Richardson(Biochim. Biophys. Acta
568, 135-144, 1979)の方法を改変して実施した。即
ち、ラット肝臓を５倍量の緩衝液（0.15 M KCl,0.3 mM
EDTA, 0.1 Mリン酸カリウム, pH 6.1) の中でホモゲナ
イズした後15000×ｇ１５分間遠心し上清を得る。これ
に硫安を加え、３５−６０％飽和硫安沈殿画分を０．３
mM EDTA,５mMリン酸カリウム緩衝液（pH 6.1) で透析
後、同じ緩衝液で平衡化したDEAE−トヨパール６５０カ
ラムに乗せ０．１２Ｍ KClで溶出後、４０％硫安を含む
緩衝液（0.3 mM EDTA,50 mM リン酸カリウムpH 6.1) で
平衡化したフェニルセファロースカラムのクロマトを行
ない、活性部分をさらに０．１Ｍリン酸カリウムで平衡
化したヒドロキシアパタイトカラムにかけ、硫安の濃度
を上げ（0-0.64 M) 溶出した。

【００１５】この方法によりラット肝臓５０ｇのホモジ
ェネートから約１３００倍精製された酵素を１mg得た。

【００１６】

【試験例２】 酵素阻害活性測定 F.W.Janssen らの報告(Methods in Enzymology 41, 364
-369, 1975) を参考にして行なった。即ち、１％ｏ−ジ
アニソジン、０．２５Ｎ塩酸溶液０．２ ml に１Ｍリン
酸カリウム（pH８．３）１ml、蒸留水９．３mlおよびホ
ースラディシュペルオキシダーゼ２mlの順に加えたもの
を反応原液とし、この原液を各試験管に０．５ml分注
し、グリコール酸オキシダーゼおよび被検化合物を加え
０．９５mlとし、基質のグリコール酸ナトリウム２mMを
０．０５ml加え反応を開始し、２５℃、１０分間反応さ
せた後、４Ｎ塩酸を０．０５ml加え反応を停止させ、４
６０nmの吸光度を測定し対照と比較して阻害活性を見
た。

【００１７】なお、同時にペルオキシダーゼの阻害も測
定し阻害活性を持つ化合物は除外した。その結果、本願
化合物の蓚酸生成酵素阻害活性(IC₅₀)は３．０μg/mlで
あった。

【００１８】

【試験例３】 尿路結石モデルラットでの薬効 C.S.Rooney等の報告（J.Med.Chem., 26,700-714, 1983)
に準拠して行なった。実験動物は雄５−６週令、体重１
５０ｇのスプラギュードウレイ(SD)ラットを用い、以下
の４群で行なった。即ち正常飼育群（Ａ，Ｂ）は飲料水
を通常通りとしたが、エチレングリコール(EG)投与群
（Ｃ，Ｄ）は水のかわりに１％EGを投与した。薬剤は生
理食塩水に１０mg/ml 加え、Ｂ，Ｃ群に３０mg/kg 皮下
投与した。この投与は、１日１回、週５日、７週間行な
い、投与終了時に代謝ケージに収容し、１８時間採尿を
行なった。また摘出した腎臓の病理組織標本を作成し
た。

【００１９】尿中蓚酸の測定は蓚酸測定キット（シグマ
社）を用いた。また尿中クレアチン、カルシウム排出量
は、各々、クレアチンテスト試薬およびカルシウムテス
ト試薬（和光純薬）を用いて測定した。なお統計処理
は、デュンカン多重検定またはＵテストを用いた。その
結果、本願化合物を７週間投与した際の、投与終了時の
体重、尿中蓚酸、クレアチニン排泄量（１８時間）の平
均値を表１に示した。また尿中蓚酸量をクレアチニンと
の比で補正して図１に示した。このようにエチレングリ
コール添加群で本願化合物は有意に尿中蓚酸量を減少さ
せた。

【００２０】またエチレングリコール添加群の腎臓では
組織切片を顕微鏡観察すると、結石と思われる結晶の沈
着、尿細管の障害が認められたが、本願化合物投与群で
はその出現の頻度が減少した。

【００２１】

【表１】

【図面の簡単な説明】

【図１】 蓚酸排泄量のクレアチニン比を示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】１−［２−（２，４−ジクロルフェノキ
   シ）フェニル］−５−メチル−１，２，３−トリアゾー
   ル−４−カルボン酸を有効成分とする尿路結石防止薬。