JPH07179466A - イミダゾール−４−イルピペリジン誘導体、それらの製法と医薬への応用 - Google Patents
イミダゾール−４−イルピペリジン誘導体、それらの製法と医薬への応用Info
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- JPH07179466A JPH07179466A JP6238914A JP23891494A JPH07179466A JP H07179466 A JPH07179466 A JP H07179466A JP 6238914 A JP6238914 A JP 6238914A JP 23891494 A JP23891494 A JP 23891494A JP H07179466 A JPH07179466 A JP H07179466A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/06—Peri-condensed systems
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/06—Peri-condensed systems
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 医薬への応用が可能なイミダゾール−４−イ
ルピペリジン誘導体を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの製
薬的に許容し得る酸付加塩、それらの製造方法ならびに
当該化合物またはその製薬的に許容し得る酸付加塩を含
有する医薬組成物。 〔式中、Ａは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４，
５，１−ｉｊ〕キノ−２−イル基、４，５−ジヒドロイ
ミダゾ〔１，５，４−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジ
ン−２−イル基等を表し、Ｒ１は水素原子または（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキル基を表す〕 【効果】 式（Ｉ）で示される化合物は、５−ＨＴ３お
よび５−ＨＴ４受容体が関与する疾患等を治療したり、
予防するのに使用することができる。
ルピペリジン誘導体を提供する。 【構成】 式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの製
薬的に許容し得る酸付加塩、それらの製造方法ならびに
当該化合物またはその製薬的に許容し得る酸付加塩を含
有する医薬組成物。 〔式中、Ａは５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４，
５，１−ｉｊ〕キノ−２−イル基、４，５−ジヒドロイ
ミダゾ〔１，５，４−ｄｅ〕〔１，４〕ベンゾオキサジ
ン−２−イル基等を表し、Ｒ１は水素原子または（Ｃ１
〜Ｃ４）アルキル基を表す〕 【効果】 式（Ｉ）で示される化合物は、５−ＨＴ３お
よび５−ＨＴ４受容体が関与する疾患等を治療したり、
予防するのに使用することができる。
Description
【０００１】本発明は、イミダゾール−４−イルピペリ
ジン誘導体、それらの製法と医薬への応用に関する。
ジン誘導体、それらの製法と医薬への応用に関する。
【０００２】本発明の化合物は、式(Ｉ)
【化３】 ［式中、Ｒ1は水素原子、または直鎖状もしくは分枝状
の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基のいずれかを表し、またＡはそ
の６位がフェニルメチル基で置換されていることある、
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノ
ール−２−イル基、もしくは４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン−２−イル
基、もしくは４−メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン−２−イル
基、もしくは４−フェニル−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン−２−イル
基、もしくは４−フェニルメチル−４,５−ジヒドロイ
ミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン−２−
イル基、もしくは５−メチル−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン−２−イル
基、もしくは５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１,５,
４−de]キノキサリン−２−イル基、もしくは６−オキ
ソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]
キノール−２−イル基、もしくは５−メチル−４,５,
６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk][１,４]ベ
ンゾジアゼピン−２−イル基のいずれかを表す］で示さ
れる。
の(Ｃ1〜Ｃ4)アルキル基のいずれかを表し、またＡはそ
の６位がフェニルメチル基で置換されていることある、
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノ
ール−２−イル基、もしくは４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン−２−イル
基、もしくは４−メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン−２−イル
基、もしくは４−フェニル−４,５−ジヒドロイミダゾ
[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン−２−イル
基、もしくは４−フェニルメチル−４,５−ジヒドロイ
ミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン−２−
イル基、もしくは５−メチル−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン−２−イル
基、もしくは５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１,５,
４−de]キノキサリン−２−イル基、もしくは６−オキ
ソ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]
キノール−２−イル基、もしくは５−メチル−４,５,
６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk][１,４]ベ
ンゾジアゼピン−２−イル基のいずれかを表す］で示さ
れる。
【０００３】本発明の化合物は、遊離塩基の形態、また
は製薬的に許容し得る酸付加塩の形態で提供することが
できる。
は製薬的に許容し得る酸付加塩の形態で提供することが
できる。
【０００４】構造式が式(Ｉ)の共鳴体である化合物は本
発明の一部を成す。本発明の化合物の中には不斉炭素を
有しているものがあり、その異性体もまた本発明の一部
を成す。
発明の一部を成す。本発明の化合物の中には不斉炭素を
有しているものがあり、その異性体もまた本発明の一部
を成す。
【０００５】式(Ｉ)で示され、Ａがベンゾイミダゾール
基である化合物は、欧州特許出願ＥＰ ０,５０７,６５
０号に記載されている。
基である化合物は、欧州特許出願ＥＰ ０,５０７,６５
０号に記載されている。
【０００６】本発明によれば、以下の反応式１で説明す
る方法により、式(Ｉ)で示される化合物を製造すること
ができる。
る方法により、式(Ｉ)で示される化合物を製造すること
ができる。
【化４】
【０００７】式(II)［式中、Ｚはハロゲン原子、好まし
くは塩素原子を表し、またＡは先の定義と同意義であ
る］で示される誘導体を、式(III)［式中、Ｒ1は先の定
義と同意義である］で示されるピペリジン化合物と、イ
ソアミルアルコールといったような溶媒中で熱時反応さ
せる。
くは塩素原子を表し、またＡは先の定義と同意義であ
る］で示される誘導体を、式(III)［式中、Ｒ1は先の定
義と同意義である］で示されるピペリジン化合物と、イ
ソアミルアルコールといったような溶媒中で熱時反応さ
せる。
【０００８】出発化合物は文献に記載されており、その
文献中に記載されている方法か、あるいは当業者に既知
の方法により製造することができる。すなわち、４−
(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジ
ンは、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
［Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、１９８６、２９、２１５４〜６３］
に記載されている。４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)ピペリジンは、アルチヴ・デス・ファルマツィー
［(Ａrch.Ｐharmaz.)、ヴァインハイム・ゲル(Ｗeinhei
m.Ｇer.)、１９７３、３０６(１２)、９３４〜４２］お
よび欧州特許出願ＥＰ ０,１９７,８４０号に記載され
ている。１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−ア
ミンは、ケミカル・アブストラクツ［(Ｃhemical Ａbst
racts)、１９３９、３３、６１０］に記載されている。
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノ
ール−２(１Ｈ)−オンは、ジャーナル・オブ・オルガニ
ック・ケミストリー［(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)、１９６０、２
５、１１３８〜４７］およびケミカル・アブストラクツ
［１９６５、６３、１３２７２］に記載されている方法
と同様なる方法により製造される。１,１−ジメチルエ
チル ２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバメート
は、テトラヘドロン・レターズ［(Ｔetrahedron Ｌette
rs)、１９９１、４７(３８)、８１７７〜９４］に記載
されている方法により製造される。(Ｓ)−９−ニトロ−
７−クロロ−３−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオンは、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー［１９９１、３４
(１１)、３１８７〜９７］に記載されている方法により
製造される。(Ｓ)−３−メチル−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−９−アミン
は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
［１９９１、３４(２)、７４６〜５１］に記載されてい
る方法により製造される。(Ｓ)−５−メチル−４,５,
６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk][１,４]ベ
ンゾジアゼピン−２(１Ｈ)−オンは、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー［１９９１、３４(２)、
７４７〜５１］およびジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー［１９９１、３４(１１)、３１８７〜９
７］に記載されている方法と同様なる方法により製造さ
れる。
文献中に記載されている方法か、あるいは当業者に既知
の方法により製造することができる。すなわち、４−
(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジ
ンは、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
［Ｊ.Ｍed.Ｃhem.、１９８６、２９、２１５４〜６３］
に記載されている。４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イ
ル)ピペリジンは、アルチヴ・デス・ファルマツィー
［(Ａrch.Ｐharmaz.)、ヴァインハイム・ゲル(Ｗeinhei
m.Ｇer.)、１９７３、３０６(１２)、９３４〜４２］お
よび欧州特許出願ＥＰ ０,１９７,８４０号に記載され
ている。１,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８−ア
ミンは、ケミカル・アブストラクツ［(Ｃhemical Ａbst
racts)、１９３９、３３、６１０］に記載されている。
５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノ
ール−２(１Ｈ)−オンは、ジャーナル・オブ・オルガニ
ック・ケミストリー［(Ｊ.Ｏrg.Ｃhem.)、１９６０、２
５、１１３８〜４７］およびケミカル・アブストラクツ
［１９６５、６３、１３２７２］に記載されている方法
と同様なる方法により製造される。１,１−ジメチルエ
チル ２−ヒドロキシ−１−メチルエチルカルバメート
は、テトラヘドロン・レターズ［(Ｔetrahedron Ｌette
rs)、１９９１、４７(３８)、８１７７〜９４］に記載
されている方法により製造される。(Ｓ)−９−ニトロ−
７−クロロ−３−メチル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,
４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジオンは、ジャーナル
・オブ・メディシナル・ケミストリー［１９９１、３４
(１１)、３１８７〜９７］に記載されている方法により
製造される。(Ｓ)−３−メチル−２,３,４,５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−９−アミン
は、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
［１９９１、３４(２)、７４６〜５１］に記載されてい
る方法により製造される。(Ｓ)−５−メチル−４,５,
６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk][１,４]ベ
ンゾジアゼピン−２(１Ｈ)−オンは、ジャーナル・オブ
・メディシナル・ケミストリー［１９９１、３４(２)、
７４７〜５１］およびジャーナル・オブ・メディシナル
・ケミストリー［１９９１、３４(１１)、３１８７〜９
７］に記載されている方法と同様なる方法により製造さ
れる。
【０００９】本発明の化合物の製造を以下の実施例で詳
細に説明する。得られた化合物の構造は、微量分析並び
にＩＲおよびＮＭＲスペクトル分析によって確かめる。
例示した化合物の番号は、本発明の幾つかの化合物の構
造と化学的性質を説明する後記表における化合物の番号
を示す。括弧内の比率は、塩基：塩の比率を示す。
細に説明する。得られた化合物の構造は、微量分析並び
にＩＲおよびＮＭＲスペクトル分析によって確かめる。
例示した化合物の番号は、本発明の幾つかの化合物の構
造と化学的性質を説明する後記表における化合物の番号
を示す。括弧内の比率は、塩基：塩の比率を示す。
【００１０】
【実施例】実施例 １ （化合物番号 １）２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリド−
１−イル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ−[４,
５,１−ij]キノリン 〈１.１〉 ２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミ
ダゾ[４,５,１−ij]キノリン 〈１.１.１〉 １,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８
−アミン キノリン−８−アミン２５ｇ(０.１６９mol)をエタノー
ル６００ml中に溶解する。その反応混合物を７０℃に加
熱して、ナトリウム４５ｇを少量ずつ添加する。その混
合物を還流温度にして、ナトリウムを完全に溶解する。
次いで、その混合物を蒸発乾固し、その残渣をエーテル
／ヘキサン(５０／５０)混合物中にとって濾過し、再び
蒸発乾固する。油状物質として生成物３５ｇが得られ、
これを次の段階で使用する。
１−イル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ−[４,
５,１−ij]キノリン 〈１.１〉 ２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミ
ダゾ[４,５,１−ij]キノリン 〈１.１.１〉 １,２,３,４−テトラヒドロキノリン−８
−アミン キノリン−８−アミン２５ｇ(０.１６９mol)をエタノー
ル６００ml中に溶解する。その反応混合物を７０℃に加
熱して、ナトリウム４５ｇを少量ずつ添加する。その混
合物を還流温度にして、ナトリウムを完全に溶解する。
次いで、その混合物を蒸発乾固し、その残渣をエーテル
／ヘキサン(５０／５０)混合物中にとって濾過し、再び
蒸発乾固する。油状物質として生成物３５ｇが得られ、
これを次の段階で使用する。
【００１１】〈１.１.２〉 ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イ
ミダゾ[４,５,１−ij]キノール−２(１Ｈ)−オン 尿素１３ｇ(０.２１６mol)を１,２,３,４−テトラヒド
ロキノリン−８−アミン３２ｇ(０.２１６mol)に添加し
て、その混合物を１８０℃で３時間加熱する。熱湯を加
え、その反応混合物を放冷してエーテルを添加し、その
混合物を２時間撹拌する。次いで、その反応混合物を濾
過して沈澱物を吸引し尽くし、水とエーテルで続けて洗
浄して、減圧下に乾燥する。生成物１９ｇが得られ、こ
れをイソプロパノールから再結晶する。溶離剤がジクロ
ロメタン／メタノール(９５／５)混合物であるシリカゲ
ルカラムを用いて、残渣をクロマトグラフィーにより精
製する。生成物７ｇが得られ、これを次の段階で使用す
る。 融点 ＝ ２１２℃
ミダゾ[４,５,１−ij]キノール−２(１Ｈ)−オン 尿素１３ｇ(０.２１６mol)を１,２,３,４−テトラヒド
ロキノリン−８−アミン３２ｇ(０.２１６mol)に添加し
て、その混合物を１８０℃で３時間加熱する。熱湯を加
え、その反応混合物を放冷してエーテルを添加し、その
混合物を２時間撹拌する。次いで、その反応混合物を濾
過して沈澱物を吸引し尽くし、水とエーテルで続けて洗
浄して、減圧下に乾燥する。生成物１９ｇが得られ、こ
れをイソプロパノールから再結晶する。溶離剤がジクロ
ロメタン／メタノール(９５／５)混合物であるシリカゲ
ルカラムを用いて、残渣をクロマトグラフィーにより精
製する。生成物７ｇが得られ、これを次の段階で使用す
る。 融点 ＝ ２１２℃
【００１２】〈１.１.３〉 ２−クロロ−５,６−ジヒド
ロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノリン 塩化ホスホリル７０mlの存在下、５,６−ジヒドロ−４
Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノール−２(１Ｈ)−オン
７.６ｇ(０.０４３６mol)を還流温度で３時間加熱す
る。溶媒を蒸発乾固して、その残渣を氷中に入れる。そ
の反応混合物のpＨが８となるよう、濃水酸化ナトリウ
ム溶液で調節して、ジクロロメタンで抽出する。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を蒸発乾固する。
溶離剤が酢酸エチル／ヘキサン(３０／７０)混合物であ
るシリカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグラフィ
ーにより精製する。生成物５.８ｇが得られ、これを次
の段階で使用する。 融点 ＝ ８５〜８７℃
ロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノリン 塩化ホスホリル７０mlの存在下、５,６−ジヒドロ−４
Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノール−２(１Ｈ)−オン
７.６ｇ(０.０４３６mol)を還流温度で３時間加熱す
る。溶媒を蒸発乾固して、その残渣を氷中に入れる。そ
の反応混合物のpＨが８となるよう、濃水酸化ナトリウ
ム溶液で調節して、ジクロロメタンで抽出する。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥して、溶媒を蒸発乾固する。
溶離剤が酢酸エチル／ヘキサン(３０／７０)混合物であ
るシリカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグラフィ
ーにより精製する。生成物５.８ｇが得られ、これを次
の段階で使用する。 融点 ＝ ８５〜８７℃
【００１３】〈１.２〉 ２−[４−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イル)ピペリド−１−イル]−５,６−ジヒドロ−
４Ｈ−イミダゾ−[４,５,１−ij]キノリン ２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,
１−ij]キノリン１ｇ(０.００５２mol)、４−(１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル)ピペリジン１.５７ｇ(０.０１０
４mol)、およびイソアミルアルコール５mlを１２０℃で
１日加熱する。次いで、そのアルコールを蒸発乾固し、
得られた残渣を水／エーテル(５０／５０)混合物中にと
って、生成物を吸引し尽くす。溶離剤がジクロロメタン
／メタノール／アンモニア水(９５／５／０.５)混合物
であるシリカゲルカラムを用いて、生成物をクロマトグ
ラフィーにより精製した後、エーテル中でトリチュレー
トし、減圧下、６０℃で乾燥する。生成物１ｇが得られ
る。 融点 ＝ ２５０〜２５５℃
−４−イル)ピペリド−１−イル]−５,６−ジヒドロ−
４Ｈ−イミダゾ−[４,５,１−ij]キノリン ２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,
１−ij]キノリン１ｇ(０.００５２mol)、４−(１Ｈ−イ
ミダゾール−４−イル)ピペリジン１.５７ｇ(０.０１０
４mol)、およびイソアミルアルコール５mlを１２０℃で
１日加熱する。次いで、そのアルコールを蒸発乾固し、
得られた残渣を水／エーテル(５０／５０)混合物中にと
って、生成物を吸引し尽くす。溶離剤がジクロロメタン
／メタノール／アンモニア水(９５／５／０.５)混合物
であるシリカゲルカラムを用いて、生成物をクロマトグ
ラフィーにより精製した後、エーテル中でトリチュレー
トし、減圧下、６０℃で乾燥する。生成物１ｇが得られ
る。 融点 ＝ ２５０〜２５５℃
【００１４】実施例 ２（化合物番号 ８）４−メチル−２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル)ピペリド−１−イル]−４,５−ジヒドロ
イミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン (Ｚ)
−ブタ−２−エンジオエート （１：２） 〈２.１〉 ２−クロロ−４−メチル−４,５−ジヒドロ
イミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン 〈２.１.１〉 １,１−ジメチルエチル ２−ヒドロキシ
−１−メチルエチルカルバメート １Ｎ 水酸化ナトリウム溶液１００mlおよびジクロロメ
タン１００ml中、２−アミノプロパン−１−オール７.
５ｇ(０.１mol)の懸濁液を氷浴中で冷却し、ビス(１,１
−ジメチルエチル)ジカルボネート２２.８ｇ(０.１０５
mol)のジクロロメタン溶液２０mlを少量ずつ添加する。
放置して反応混合物の温度を室温に戻し、その混合物を
一晩撹拌する。沈降させることにより分離した後、有機
相を回収し、水で２回洗浄する。乾燥し、溶媒を蒸発乾
固する。生成物１５ｇが得られ、これをヘキサン中でト
リチュレートすることにより再結晶する。
ル−４−イル)ピペリド−１−イル]−４,５−ジヒドロ
イミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン (Ｚ)
−ブタ−２−エンジオエート （１：２） 〈２.１〉 ２−クロロ−４−メチル−４,５−ジヒドロ
イミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン 〈２.１.１〉 １,１−ジメチルエチル ２−ヒドロキシ
−１−メチルエチルカルバメート １Ｎ 水酸化ナトリウム溶液１００mlおよびジクロロメ
タン１００ml中、２−アミノプロパン−１−オール７.
５ｇ(０.１mol)の懸濁液を氷浴中で冷却し、ビス(１,１
−ジメチルエチル)ジカルボネート２２.８ｇ(０.１０５
mol)のジクロロメタン溶液２０mlを少量ずつ添加する。
放置して反応混合物の温度を室温に戻し、その混合物を
一晩撹拌する。沈降させることにより分離した後、有機
相を回収し、水で２回洗浄する。乾燥し、溶媒を蒸発乾
固する。生成物１５ｇが得られ、これをヘキサン中でト
リチュレートすることにより再結晶する。
【００１５】〈２.１.２〉 １−(２−クロロ−３−ニト
ロフェノキシ)プロパン−２−アミン ベンゼン１４０mlを含む５００mlの３ツ頸丸底フラスコ
に、１,１−ジメチルエチル ２−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチルカルバメート７.２ｇ(０.０４１４mol)とトリ
フェニルホスフィン１０.８ｇ(０.０４１４mol)を入れ
る。その混合物を氷浴中で冷却し、アゾジカルボン酸ジ
エチル６.５ml(０.０４１４mol)を滴加する。その混合
物を１５分間撹拌し続け、２−クロロ−３−ニトロフェ
ノール４.８ｇ(０.０２７mol)を添加し、放置して反応
混合物の温度を室温に戻し、その反応混合物を一晩中撹
拌し続ける。次いで、得られた沈澱物を濾過し、濾液を
蒸発させる。その残渣を３Ｎ 塩酸溶液１００m中にとっ
た後、油浴中、８０℃で２時間加熱する。相を分離し、
水相を回収して、pＨがアルカリ性となるよう、濃水酸
化ナトリウム溶液で調節し、エーテルで３回抽出する。
水で洗浄し、乾燥する。生成物６ｇが得られ、これを次
の段階で使用する。
ロフェノキシ)プロパン−２−アミン ベンゼン１４０mlを含む５００mlの３ツ頸丸底フラスコ
に、１,１−ジメチルエチル ２−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチルカルバメート７.２ｇ(０.０４１４mol)とトリ
フェニルホスフィン１０.８ｇ(０.０４１４mol)を入れ
る。その混合物を氷浴中で冷却し、アゾジカルボン酸ジ
エチル６.５ml(０.０４１４mol)を滴加する。その混合
物を１５分間撹拌し続け、２−クロロ−３−ニトロフェ
ノール４.８ｇ(０.０２７mol)を添加し、放置して反応
混合物の温度を室温に戻し、その反応混合物を一晩中撹
拌し続ける。次いで、得られた沈澱物を濾過し、濾液を
蒸発させる。その残渣を３Ｎ 塩酸溶液１００m中にとっ
た後、油浴中、８０℃で２時間加熱する。相を分離し、
水相を回収して、pＨがアルカリ性となるよう、濃水酸
化ナトリウム溶液で調節し、エーテルで３回抽出する。
水で洗浄し、乾燥する。生成物６ｇが得られ、これを次
の段階で使用する。
【００１６】〈２.１.３〉 ３−メチル−５−ニトロ−
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン １−(２−クロロ−３−ニトロフェノキシ)プロパン−２
−アミン６ｇ(０.０２６mol)、炭酸カリウム３.６ｇ
(０.０２６mol)、およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
２０mlを撹拌しながら１１０℃で一晩中加熱する。その
反応混合物を水中に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出す
る。有機相を回収し、水で洗浄して、乾燥し、溶媒を蒸
発乾固する。結晶質残渣として生成物４ｇが得られ、こ
れを次の段階で使用する。 融点 ＝ ６０℃
３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,４−ベンゾキサジン １−(２−クロロ−３−ニトロフェノキシ)プロパン−２
−アミン６ｇ(０.０２６mol)、炭酸カリウム３.６ｇ
(０.０２６mol)、およびＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
２０mlを撹拌しながら１１０℃で一晩中加熱する。その
反応混合物を水中に注ぎ入れ、エーテルで３回抽出す
る。有機相を回収し、水で洗浄して、乾燥し、溶媒を蒸
発乾固する。結晶質残渣として生成物４ｇが得られ、こ
れを次の段階で使用する。 融点 ＝ ６０℃
【００１７】〈２.１.４〉 ３−メチル−３,４−ジヒド
ロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−５−アミン ３−メチル−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,
４−ベンゾオキサジン４ｇ(０.０２０５mol)のエタノー
ル溶液１００mlをパール(Ｐarr)の装置に入れる。３０p
siの圧力下、室温で５％パラジウム−炭素の存在下に接
触水素添加する。触媒を濾過し、エタノールで洗浄し
て、その濾液を回収し、溶媒を蒸発乾固する。生成物
３.３ｇが得られ、これを次の段階で使用する。
ロ−２Ｈ−１,４−ベンゾオキサジン−５−アミン ３−メチル−５−ニトロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−１,
４−ベンゾオキサジン４ｇ(０.０２０５mol)のエタノー
ル溶液１００mlをパール(Ｐarr)の装置に入れる。３０p
siの圧力下、室温で５％パラジウム−炭素の存在下に接
触水素添加する。触媒を濾過し、エタノールで洗浄し
て、その濾液を回収し、溶媒を蒸発乾固する。生成物
３.３ｇが得られ、これを次の段階で使用する。
【００１８】〈２.１.５〉 ４−メチル−４,５−ジヒド
ロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾキサジン−２
(１Ｈ)−オン 油浴中、尿素１.７ｇ(０.０２８mol)の存在下に３−メ
チル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾオキサジ
ン−５−アミン３.３ｇ(０.０２mol)を１６０〜１６５
℃で１.５時間加熱する。固体が得られ、これを水／エ
ーテル(５０／５０)混合物中にとる。相を分離し、有機
相を回収して、洗浄し、乾燥して、溶媒を蒸発乾固す
る。溶離剤がエチルエーテルであるシリカゲルカラムを
用いて、得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製
する。生成物２ｇが得られる。 融点 ＝ １３７℃
ロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾキサジン−２
(１Ｈ)−オン 油浴中、尿素１.７ｇ(０.０２８mol)の存在下に３−メ
チル−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾオキサジ
ン−５−アミン３.３ｇ(０.０２mol)を１６０〜１６５
℃で１.５時間加熱する。固体が得られ、これを水／エ
ーテル(５０／５０)混合物中にとる。相を分離し、有機
相を回収して、洗浄し、乾燥して、溶媒を蒸発乾固す
る。溶離剤がエチルエーテルであるシリカゲルカラムを
用いて、得られた残渣をクロマトグラフィーにより精製
する。生成物２ｇが得られる。 融点 ＝ １３７℃
【００１９】〈２.１.６〉 ２−クロロ−４−メチル−
４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾ
オキサジン ４−メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン−２(１Ｈ)−オン１.９ｇ(０.
０１mol)の塩化ホスホリル溶液３５mlを還流温度で２時
間加熱する。溶媒を蒸発乾固し、続けて、その残渣を氷
冷水中に入れた後、濃アンモニア水溶液にとる。次い
で、エーテルで２回抽出し、有機相を合わせて、乾燥
し、蒸発乾固する。溶離剤が酢酸エチル／ヘキサン(４
０／６０)混合物であるシリカゲルカラムを用いて、残
渣をクロマトグラフィーにより精製する。油状物質とし
て生成物１.５ｇが得られ、これを次の段階で使用す
る。
４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾ
オキサジン ４−メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン−２(１Ｈ)−オン１.９ｇ(０.
０１mol)の塩化ホスホリル溶液３５mlを還流温度で２時
間加熱する。溶媒を蒸発乾固し、続けて、その残渣を氷
冷水中に入れた後、濃アンモニア水溶液にとる。次い
で、エーテルで２回抽出し、有機相を合わせて、乾燥
し、蒸発乾固する。溶離剤が酢酸エチル／ヘキサン(４
０／６０)混合物であるシリカゲルカラムを用いて、残
渣をクロマトグラフィーにより精製する。油状物質とし
て生成物１.５ｇが得られ、これを次の段階で使用す
る。
【００２０】〈２.２〉 ４−メチル−２−[４−(５−メ
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリド−１−
イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,
４]ベンゾオキサジン (Ｚ)−ブタ−２−エンジオエート
（１：２） ４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジン１.７２ｇ(０.００７２mol)、２−クロロ−４−
メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,
４]ベンゾオキサジン０.７５ｇ(０.００３６mol)、およ
びイソアミルアルコール４mlを撹拌しながら１２０℃で
２４時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発乾固し、その残
渣を水／エーテル(５０／５０)混合物中にとった後、撹
拌し続け、生成物を結晶化する。結晶質生成物を吸引し
尽くし、水とエーテルで続けて洗浄した後、溶離剤がジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア水(９５／５／
０.５)混合物であるシリカゲルカラムを用いて、クロマ
トグラフィーにより精製する。生成物をエーテルから再
結晶する。アルコール／エチルエーテル混合物中の塩基
にマレイン酸を添加することにより、二マレイン酸塩を
製造する。 融点 ＝ １４０℃
チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリド−１−
イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,
４]ベンゾオキサジン (Ｚ)−ブタ−２−エンジオエート
（１：２） ４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジン１.７２ｇ(０.００７２mol)、２−クロロ−４−
メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,
４]ベンゾオキサジン０.７５ｇ(０.００３６mol)、およ
びイソアミルアルコール４mlを撹拌しながら１２０℃で
２４時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発乾固し、その残
渣を水／エーテル(５０／５０)混合物中にとった後、撹
拌し続け、生成物を結晶化する。結晶質生成物を吸引し
尽くし、水とエーテルで続けて洗浄した後、溶離剤がジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア水(９５／５／
０.５)混合物であるシリカゲルカラムを用いて、クロマ
トグラフィーにより精製する。生成物をエーテルから再
結晶する。アルコール／エチルエーテル混合物中の塩基
にマレイン酸を添加することにより、二マレイン酸塩を
製造する。 融点 ＝ １４０℃
【００２１】実施例 ３（化合物番号 ８a）(Ｓ)−４−メチル−２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル)ピペリド−１−イル]−４,５−ジ
ヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジ
ン (Ｚ)−ブタ−２−エンジオエート （１：２） 〈３.１〉 (Ｓ)−２−クロロ−４−メチル−４,５−ジ
ヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジ
ン この化合物は、実施例２.１に記載されている方法によ
り、(Ｓ)−２−アミノプロパン−１−オールから得られ
る。
ダゾール−４−イル)ピペリド−１−イル]−４,５−ジ
ヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジ
ン (Ｚ)−ブタ−２−エンジオエート （１：２） 〈３.１〉 (Ｓ)−２−クロロ−４−メチル−４,５−ジ
ヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジ
ン この化合物は、実施例２.１に記載されている方法によ
り、(Ｓ)−２−アミノプロパン−１−オールから得られ
る。
【００２２】〈３.２〉 (Ｓ)−４−メチル−２−[４−
(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリド
−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン (Ｚ)−ブタ−２−エンジオエ
ート（１：２） この化合物は、実施例２.２に記載されている方法によ
り、(Ｓ)−２−クロロ−４−メチル−４,５−ジヒドロ
イミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジンと４
−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリ
ジンから得られる。塩基形態の化合物２.１ｇが得ら
れ、これをジクロロメタン／エーテル混合物から結晶化
する。 [α]D 20 ＝ −２０.８°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノー
ル］ メタノール／エーテル混合物中の塩基にマレイン酸を添
加することにより、マレイン酸塩を製造した後、その生
成物を１００℃で乾燥する。 融点 ＝ １３６〜１４０℃ [α]D 20 ＝ −８.３°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］
(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリド
−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン (Ｚ)−ブタ−２−エンジオエ
ート（１：２） この化合物は、実施例２.２に記載されている方法によ
り、(Ｓ)−２−クロロ−４−メチル−４,５−ジヒドロ
イミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジンと４
−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリ
ジンから得られる。塩基形態の化合物２.１ｇが得ら
れ、これをジクロロメタン／エーテル混合物から結晶化
する。 [α]D 20 ＝ −２０.８°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノー
ル］ メタノール／エーテル混合物中の塩基にマレイン酸を添
加することにより、マレイン酸塩を製造した後、その生
成物を１００℃で乾燥する。 融点 ＝ １３６〜１４０℃ [α]D 20 ＝ −８.３°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］
【００２３】実施例 ４（化合物番号 ８b）(Ｒ)−４−メチル−２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル)ピペリド−１−イル]−４,５−ジ
ヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジ
ン (Ｚ)−ブタ−２−エンジオエート （１：２） 〈４.１〉 (Ｒ)−２−クロロ−４−メチル−４,５−ジ
ヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジ
ン この化合物は、実施例２.１に記載されている方法によ
り、(Ｒ)−２−アミノプロパン−１−オールから得られ
る。
ダゾール−４−イル)ピペリド−１−イル]−４,５−ジ
ヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジ
ン (Ｚ)−ブタ−２−エンジオエート （１：２） 〈４.１〉 (Ｒ)−２−クロロ−４−メチル−４,５−ジ
ヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジ
ン この化合物は、実施例２.１に記載されている方法によ
り、(Ｒ)−２−アミノプロパン−１−オールから得られ
る。
【００２４】〈４.２〉 (Ｒ)−４−メチル−２−[４−
(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリド
−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン (Ｚ)−ブタ−２−エンジオエ
ート（１：２） この化合物は、実施例２.２に記載されている方法によ
り、(Ｒ)−２−クロロ−４−メチル−４,５−ジヒドロ
イミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジンと４
−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリ
ジンから得られる。塩基形態の化合物が得られ、これを
ジクロロメタン／エーテル混合物から結晶化する。 融点 ＝ １４３℃ [α]D 20 ＝ ＋２２°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］ メタノール／エーテル混合物中の塩基にマレイン酸を添
加することにより、マレイン酸塩を製造した後、その生
成物を１００℃で乾燥する。 融点 ＝ １３６〜１４０℃ [α]D 20 ＝ ＋８.６°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］
(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリド
−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン (Ｚ)−ブタ−２−エンジオエ
ート（１：２） この化合物は、実施例２.２に記載されている方法によ
り、(Ｒ)−２−クロロ−４−メチル−４,５−ジヒドロ
イミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジンと４
−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリ
ジンから得られる。塩基形態の化合物が得られ、これを
ジクロロメタン／エーテル混合物から結晶化する。 融点 ＝ １４３℃ [α]D 20 ＝ ＋２２°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］ メタノール／エーテル混合物中の塩基にマレイン酸を添
加することにより、マレイン酸塩を製造した後、その生
成物を１００℃で乾燥する。 融点 ＝ １３６〜１４０℃ [α]D 20 ＝ ＋８.６°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］
【００２５】実施例 ５（化合物番号 ７a）(Ｓ)−４−メチル−２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)ピペリド−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン(Ｚ)−ブタ
−２−エンジオエート （１：２） この化合物は、実施例２に記載されている方法により、
(Ｓ)−２−クロロ−４−メチル−４,５−ジヒドロイミ
ダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジンと４−(１
Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジンから得られ
る。塩基形態の化合物が得られる。 融点 ＝ ２１０〜２１２℃ [α]D 20 ＝ −６１.９°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノー
ル］ 実施例２に記載されている方法により、マレイン酸塩を
製造する。 融点 ＝ １５６℃ [α]D 20 ＝ −８.８°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］
−イル)ピペリド−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン(Ｚ)−ブタ
−２−エンジオエート （１：２） この化合物は、実施例２に記載されている方法により、
(Ｓ)−２−クロロ−４−メチル−４,５−ジヒドロイミ
ダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジンと４−(１
Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジンから得られ
る。塩基形態の化合物が得られる。 融点 ＝ ２１０〜２１２℃ [α]D 20 ＝ −６１.９°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノー
ル］ 実施例２に記載されている方法により、マレイン酸塩を
製造する。 融点 ＝ １５６℃ [α]D 20 ＝ −８.８°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］
【００２６】実施例 ６（化合物番号 ７b）(Ｒ)−４−メチル−２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)ピペリド−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン(Ｚ)−ブタ
−２−エンジオエート （１：２） この化合物は、実施例２に記載されている方法により、
(Ｒ)−２−クロロ−４−メチル−４,５−ジヒドロイミ
ダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジンと４−(１
Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジンから得られ
る。塩基形態の化合物が得られる。 融点 ＝ ２１２℃ [α]D 20 ＝ ＋５９.９°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノー
ル］ 実施例２に記載されている方法により、マレイン酸塩を
製造する。 融点 ＝ １５６℃ [α]D 20 ＝ ＋９.６°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］
−イル)ピペリド−１−イル]−４,５−ジヒドロイミダ
ゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン(Ｚ)−ブタ
−２−エンジオエート （１：２） この化合物は、実施例２に記載されている方法により、
(Ｒ)−２−クロロ−４−メチル−４,５−ジヒドロイミ
ダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジンと４−(１
Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジンから得られ
る。塩基形態の化合物が得られる。 融点 ＝ ２１２℃ [α]D 20 ＝ ＋５９.９°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノー
ル］ 実施例２に記載されている方法により、マレイン酸塩を
製造する。 融点 ＝ １５６℃ [α]D 20 ＝ ＋９.６°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］
【００２７】実施例 ７（化合物番号 １１a）(Ｓ)−２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リド−１−イル]−４−フェニル−４,５−ジヒドロイミ
ダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン この化合物は、実施例２に記載されている方法により、
１,１−ジメチルエチル (Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フ
ェニルエチルカルバメートと４−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イル)ピペリジンから得られる。塩基形態の生成
物が得られる。 融点 ＝ １３５〜１４０℃ [α]D 20 ＝ ＋１０８.２°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノー
ル］
リド−１−イル]−４−フェニル−４,５−ジヒドロイミ
ダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン この化合物は、実施例２に記載されている方法により、
１,１−ジメチルエチル (Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フ
ェニルエチルカルバメートと４−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イル)ピペリジンから得られる。塩基形態の生成
物が得られる。 融点 ＝ １３５〜１４０℃ [α]D 20 ＝ ＋１０８.２°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノー
ル］
【００２８】実施例 ８（化合物番号 １１b）(Ｒ)−２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リド−１−イル]−４−フェニル−４,５−ジヒドロイミ
ダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン この化合物は、実施例２に記載されている方法により、
１,１−ジメチルエチル (Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−フ
ェニルエチルカルバメートと４−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イル)ピペリジンから得られる。塩基形態の生成
物が得られる。 融点 ＝ １３５〜１４０℃ [α]D 20 ＝ −１１４°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］
リド−１−イル]−４−フェニル−４,５−ジヒドロイミ
ダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサジン この化合物は、実施例２に記載されている方法により、
１,１−ジメチルエチル (Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−フ
ェニルエチルカルバメートと４−(１Ｈ−イミダゾール
−４−イル)ピペリジンから得られる。塩基形態の生成
物が得られる。 融点 ＝ １３５〜１４０℃ [α]D 20 ＝ −１１４°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］
【００２９】実施例 ９（化合物番号 １２a）(Ｓ)−２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)ピペリド−１−イル]−４−フェニル−４,５−
ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサ
ジン この化合物は、実施例２に記載されている方法により、
１,１−ジメチルエチル (Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フ
ェニルエチルカルバメートと４−(５−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル)ピペリジンから得られる。塩
基形態の生成物が得られる。 融点 ＝ ２０６℃ [α]D 20 ＝ ＋９５.２°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノー
ル］
−イル)ピペリド−１−イル]−４−フェニル−４,５−
ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサ
ジン この化合物は、実施例２に記載されている方法により、
１,１−ジメチルエチル (Ｓ)−２−ヒドロキシ−１−フ
ェニルエチルカルバメートと４−(５−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル)ピペリジンから得られる。塩
基形態の生成物が得られる。 融点 ＝ ２０６℃ [α]D 20 ＝ ＋９５.２°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノー
ル］
【００３０】実施例 １０（化合物番号 １２b）(Ｒ)−２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４
−イル)ピペリド−１−イル]−４−フェニル−４,５−
ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサ
ジン この化合物は、実施例２に記載されている方法により、
１,１−ジメチルエチル (Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−フ
ェニルエチルカルバメートと４−(５−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル)ピペリジンから得られる。塩
基形態の生成物が得られる。 融点 ＝ ２０６℃ [α]D 20 ＝ −９８.１°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノー
ル］
−イル)ピペリド−１−イル]−４−フェニル−４,５−
ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de][１,４]ベンゾオキサ
ジン この化合物は、実施例２に記載されている方法により、
１,１−ジメチルエチル (Ｒ)−２−ヒドロキシ−１−フ
ェニルエチルカルバメートと４−(５−メチル−１Ｈ−
イミダゾール−４−イル)ピペリジンから得られる。塩
基形態の生成物が得られる。 融点 ＝ ２０６℃ [α]D 20 ＝ −９８.１°［Ｃ ＝ ０.０１、メタノー
ル］
【００３１】実施例 １１（化合物番号 １４）２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリド−
１−イル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１,５,
４−de]キノキサリン エタンジオエート（１：１.５） 〈１１.１〉 ２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イ
ミダゾ[１,５,４−de]キノキサリン 〈１１.１.１〉 ２−[(２,６−ジニトロフェニル)アミ
ノ]エタノール エタノール１８０mlを含む３ツ頸丸底フラスコに、１−
クロロ−２,６−ジニトロベンゼン２５ｇ(０.１２３mo
l)を入れる。その反応混合物を７０℃に加熱し、エタノ
ールアミン２２.３ｇ(０.３６５mol)を１５分間かけて
滴加し、得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し続
ける。放置して反応混合物の温度を室温に戻した後、水
１リットルを加える。その生成物を結晶化し、吸引し尽
くして、水で洗浄し、乾燥する。生成物２５ｇが得ら
れ、これを次の段階で使用する。 融点 ＝ ７７℃
１−イル]−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１,５,
４−de]キノキサリン エタンジオエート（１：１.５） 〈１１.１〉 ２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イ
ミダゾ[１,５,４−de]キノキサリン 〈１１.１.１〉 ２−[(２,６−ジニトロフェニル)アミ
ノ]エタノール エタノール１８０mlを含む３ツ頸丸底フラスコに、１−
クロロ−２,６−ジニトロベンゼン２５ｇ(０.１２３mo
l)を入れる。その反応混合物を７０℃に加熱し、エタノ
ールアミン２２.３ｇ(０.３６５mol)を１５分間かけて
滴加し、得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し続
ける。放置して反応混合物の温度を室温に戻した後、水
１リットルを加える。その生成物を結晶化し、吸引し尽
くして、水で洗浄し、乾燥する。生成物２５ｇが得ら
れ、これを次の段階で使用する。 融点 ＝ ７７℃
【００３２】〈１１.１.２〉 ２−[(２,６−ジアミノフ
ェニル)アミノ]エタノール二塩酸塩 塩化第一スズ二水和物１４４ｇの濃塩酸溶液１４６mlを
含む溶液中、２−[(２,６−ジニトロフェニル)アミノ]
エタノール１８.３ｇ(０.０８０５mol)を、油浴中、８
０℃で１５分間加熱する。その反応混合物を氷浴中で冷
却し、濃水酸化ナトリウム４６０mlを徐々に添加した
後、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、
乾燥して、蒸発乾固する。塩基形態の生成物が得られ
る。アルコール／エーテル塩酸混合物から塩酸塩を製造
する。塩酸塩が得られ、これを次の段階で使用する。 融点 ＝ １９５〜２００℃
ェニル)アミノ]エタノール二塩酸塩 塩化第一スズ二水和物１４４ｇの濃塩酸溶液１４６mlを
含む溶液中、２−[(２,６−ジニトロフェニル)アミノ]
エタノール１８.３ｇ(０.０８０５mol)を、油浴中、８
０℃で１５分間加熱する。その反応混合物を氷浴中で冷
却し、濃水酸化ナトリウム４６０mlを徐々に添加した
後、ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を合わせ、
乾燥して、蒸発乾固する。塩基形態の生成物が得られ
る。アルコール／エーテル塩酸混合物から塩酸塩を製造
する。塩酸塩が得られ、これを次の段階で使用する。 融点 ＝ １９５〜２００℃
【００３３】〈１１.１.３〉 １,２,３,４−テトラヒド
ロキノキサリン−５−アミン ６２％臭酸溶液３００ml中、２−[(２,６−ジアミノフ
ェニル)アミノ]エタノール二塩酸塩２５ｇ(０.１０４mo
l)を１６０℃で３時間加熱する。その反応混合物を−２
０℃に冷却して結晶化を起こし、窒素雰囲気下、得られ
た沈殿物をメタノールとエーテルとの混合物で乾燥す
る。これを水中にとって、pＨがアルカリ性となるよ
う、濃水酸化ナトリウム溶液で調節し、ジクロロメタン
／エーテル(５０／５０)で抽出する。蒸発乾固する。生
成物１１.５ｇが得られ、これを次の段階で使用する。
ロキノキサリン−５−アミン ６２％臭酸溶液３００ml中、２−[(２,６−ジアミノフ
ェニル)アミノ]エタノール二塩酸塩２５ｇ(０.１０４mo
l)を１６０℃で３時間加熱する。その反応混合物を−２
０℃に冷却して結晶化を起こし、窒素雰囲気下、得られ
た沈殿物をメタノールとエーテルとの混合物で乾燥す
る。これを水中にとって、pＨがアルカリ性となるよ
う、濃水酸化ナトリウム溶液で調節し、ジクロロメタン
／エーテル(５０／５０)で抽出する。蒸発乾固する。生
成物１１.５ｇが得られ、これを次の段階で使用する。
【００３４】〈１１.１.４〉 ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
イミダゾ[１,５,４−de]キノキサリン−２(１Ｈ)−オン 油浴中、尿素６.７ｇ(０.０２８mol)の存在下に１,２,
３,４−テトラヒドロキノキサリン−５−アミン１１.５
ｇ(０.０７８mol)を１６０〜１６５℃で２時間加熱す
る。固体が得られ、これを水２０ml中にとる。その混合
物を氷浴中で冷却し、得られた沈殿物を吸引し尽くし
て、水で洗浄し、乾燥する。溶離剤がジクロロメタン／
メタノール／アンモニア水(９５／５／０.５)混合物で
あるシリカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグラフ
ィーにより精製する。生成物５.５ｇが得られ、これを
エタノールから結晶化する。 融点 ＝ ２０６℃
イミダゾ[１,５,４−de]キノキサリン−２(１Ｈ)−オン 油浴中、尿素６.７ｇ(０.０２８mol)の存在下に１,２,
３,４−テトラヒドロキノキサリン−５−アミン１１.５
ｇ(０.０７８mol)を１６０〜１６５℃で２時間加熱す
る。固体が得られ、これを水２０ml中にとる。その混合
物を氷浴中で冷却し、得られた沈殿物を吸引し尽くし
て、水で洗浄し、乾燥する。溶離剤がジクロロメタン／
メタノール／アンモニア水(９５／５／０.５)混合物で
あるシリカゲルカラムを用いて、残渣をクロマトグラフ
ィーにより精製する。生成物５.５ｇが得られ、これを
エタノールから結晶化する。 融点 ＝ ２０６℃
【００３５】〈１１.１.５〉 ２−クロロ−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−イミダゾ[１,５,４−de]キノキサリン 塩化ホスホリル溶液６０ml中、５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−イミダゾ[１,５,４−de]キノキサリン−２(１Ｈ)−オ
ン３ｇ(０.０１５５mol)を還流温度で３時間加熱する。
溶媒を蒸発乾固し、その残渣を氷冷水中と濃アンモニア
水溶液中に続けてとる。次いで、エーテルで２回抽出
し、有機相を合わせて乾燥し、蒸発乾固する。溶離剤が
エーテルであるシリカゲルカラムを用いて、残渣をクロ
マトグラフィーにより精製する。油状物質として生成物
１.８ｇが得られ、これを次の段階で使用する。
ドロ−４Ｈ−イミダゾ[１,５,４−de]キノキサリン 塩化ホスホリル溶液６０ml中、５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−イミダゾ[１,５,４−de]キノキサリン−２(１Ｈ)−オ
ン３ｇ(０.０１５５mol)を還流温度で３時間加熱する。
溶媒を蒸発乾固し、その残渣を氷冷水中と濃アンモニア
水溶液中に続けてとる。次いで、エーテルで２回抽出
し、有機相を合わせて乾燥し、蒸発乾固する。溶離剤が
エーテルであるシリカゲルカラムを用いて、残渣をクロ
マトグラフィーにより精製する。油状物質として生成物
１.８ｇが得られ、これを次の段階で使用する。
【００３６】〈１１.２〉 ２−[４−(１Ｈ−イミダゾー
ル−４−イル)ピペリド−１−イル]−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−イミダゾ[１,５,４−de]キノキサリン エタン
ジオエート （１：１.５） 実施例１.２に記載されている方法により、２−クロロ
−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１,５,４−de]キ
ノキサリンと４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジンから反応を行う。塩基形態の生成物０.９５ｇが
得られる。これをアルコール／エーテル混合物から再結
晶し、メタノール中に溶解して、シュウ酸塩を製造す
る。 融点 ＝ ２１２℃
ル−４−イル)ピペリド−１−イル]−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−イミダゾ[１,５,４−de]キノキサリン エタン
ジオエート （１：１.５） 実施例１.２に記載されている方法により、２−クロロ
−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１,５,４−de]キ
ノキサリンと４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リジンから反応を行う。塩基形態の生成物０.９５ｇが
得られる。これをアルコール／エーテル混合物から再結
晶し、メタノール中に溶解して、シュウ酸塩を製造す
る。 融点 ＝ ２１２℃
【００３７】実施例 １２（化合物番号 １９）(Ｓ)−５−メチル−２−[４−(５−メチル−１Ｈ−イミ
ダゾール−４−イル)ピペリド−１−イル]−４,５,６,
７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk][１,４]ベン
ゾジアゼピン (Ｅ)−ブタ−２−エンジオエート （１：
２） 〈１２.１〉 (Ｓ)−２−クロロ−５−メチル−４,５,
６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk][１,４]ベ
ンゾジアゼピン 〈１２.１.１〉 (Ｓ)−９−アミノ−３−メチル−３,４
−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−
ジオン (Ｓ)−７−クロロ−３−メチル−９−ニトロ−３,４−
ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジ
オン６ｇ(０.０２２mol)、水２００ml、酢酸２００ml、
および５％パラジウム−炭素０.５ｇをパールボトルに
入れる。４０psi下、５０℃で接触水素添加する。触媒
を濾過し、酢酸／水(５０／５０)混合物で洗浄して、濾
液を濃縮して乾固させる。これを水中にとり、pＨがア
ルカリ性となるよう、炭酸ナトリウム溶液で調節する。
その混合物を１５分間撹拌し続け、濾過して、乾燥し、
溶媒を蒸発乾固する。生成物４ｇが得られる。 融点 ＝ ３２０℃
ダゾール−４−イル)ピペリド−１−イル]−４,５,６,
７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk][１,４]ベン
ゾジアゼピン (Ｅ)−ブタ−２−エンジオエート （１：
２） 〈１２.１〉 (Ｓ)−２−クロロ−５−メチル−４,５,
６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk][１,４]ベ
ンゾジアゼピン 〈１２.１.１〉 (Ｓ)−９−アミノ−３−メチル−３,４
−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−
ジオン (Ｓ)−７−クロロ−３−メチル−９−ニトロ−３,４−
ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−２,５−ジ
オン６ｇ(０.０２２mol)、水２００ml、酢酸２００ml、
および５％パラジウム−炭素０.５ｇをパールボトルに
入れる。４０psi下、５０℃で接触水素添加する。触媒
を濾過し、酢酸／水(５０／５０)混合物で洗浄して、濾
液を濃縮して乾固させる。これを水中にとり、pＨがア
ルカリ性となるよう、炭酸ナトリウム溶液で調節する。
その混合物を１５分間撹拌し続け、濾過して、乾燥し、
溶媒を蒸発乾固する。生成物４ｇが得られる。 融点 ＝ ３２０℃
【００３８】〈１２.１.２〉 (Ｓ)−３−メチル−２,
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−９−アミン ジオキサン溶液４５５ml中、水素化アルミニウムリチウ
ム１７ｇの存在下に(Ｓ)−９−アミノ−３−メチル−
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−
２,５−ジオン１４.８ｇ(０.０７２mol)を撹拌しながら
還流温度で４８時間加熱する。その反応混合物を氷浴中
で冷却した後、水１７ml、５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液
１７ml、および水４５mlを続けて少量ずつ添加する。そ
の混合物を室温で２時間撹拌し続け、濾過して、温テト
ラヒドロフランで洗浄し、ジクロロメタンで洗浄する。
有機相を回収して濃縮する。生成物１２.７ｇが得ら
れ、これを次の段階で使用する。
３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼ
ピン−９−アミン ジオキサン溶液４５５ml中、水素化アルミニウムリチウ
ム１７ｇの存在下に(Ｓ)−９−アミノ−３−メチル−
３,４−ジヒドロ−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−
２,５−ジオン１４.８ｇ(０.０７２mol)を撹拌しながら
還流温度で４８時間加熱する。その反応混合物を氷浴中
で冷却した後、水１７ml、５Ｎ 水酸化ナトリウム溶液
１７ml、および水４５mlを続けて少量ずつ添加する。そ
の混合物を室温で２時間撹拌し続け、濾過して、温テト
ラヒドロフランで洗浄し、ジクロロメタンで洗浄する。
有機相を回収して濃縮する。生成物１２.７ｇが得ら
れ、これを次の段階で使用する。
【００３９】〈１２.１.３〉 (Ｓ)−５−メチル−４,
５,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk][１,
４]ベンゾジアゼピン−２(１Ｈ)−オン ジクロロメタン３００mlと４−メチルモルホリン２２.
８mlを(Ｓ)−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−９−アミン１２.７
ｇ(０.０７２mol)に添加する。次いで、その混合物を、
あらかじめ氷浴中で冷却しておいたトリクロロメチルク
ロロホルメート９.１ml(０.００７２mol)のジクロロメ
タン溶液３４０ml中に注ぎ入れる。その混合物を０℃で
１０分間撹拌し続けた後、室温で２０分間撹拌し続け
る。減圧下に溶媒を蒸発させ、その残渣を水２００mlお
よびジオキサン３４ml中にとる。その混合物を水浴中で
４５分間加熱した後、濃アンモニア水溶液を添加する。
その混合物を放冷し、吸引し尽くして、水で洗浄し、減
圧下に乾燥する。生成物１１.５ｇが得られ、これを熱
湯から再結晶する。生成物７.６ｇが得られ、これを次
の段階で使用する。 融点 ＝ １９８〜２０３℃
５,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk][１,
４]ベンゾジアゼピン−２(１Ｈ)−オン ジクロロメタン３００mlと４−メチルモルホリン２２.
８mlを(Ｓ)−３−メチル−２,３,４,５−テトラヒドロ
−１Ｈ−１,４−ベンゾジアゼピン−９−アミン１２.７
ｇ(０.０７２mol)に添加する。次いで、その混合物を、
あらかじめ氷浴中で冷却しておいたトリクロロメチルク
ロロホルメート９.１ml(０.００７２mol)のジクロロメ
タン溶液３４０ml中に注ぎ入れる。その混合物を０℃で
１０分間撹拌し続けた後、室温で２０分間撹拌し続け
る。減圧下に溶媒を蒸発させ、その残渣を水２００mlお
よびジオキサン３４ml中にとる。その混合物を水浴中で
４５分間加熱した後、濃アンモニア水溶液を添加する。
その混合物を放冷し、吸引し尽くして、水で洗浄し、減
圧下に乾燥する。生成物１１.５ｇが得られ、これを熱
湯から再結晶する。生成物７.６ｇが得られ、これを次
の段階で使用する。 融点 ＝ １９８〜２０３℃
【００４０】〈１２.１.４〉 (Ｓ)−２−クロロ−５−
メチル−４,５,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１
−jk][１,４]ベンゾジアゼピン 塩化ホスホリル溶液９０ml中、(Ｓ)−５−メチル−４,
５,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk][１,
４]ベンゾジアゼピン−２(１Ｈ)−オン４.５５ｇ(０.０
２２mol)を、油浴中、１３０℃で４時間加熱する。減圧
下に溶媒を蒸発させ、油状残渣を熱時、水中にとる。そ
の混合物を１５分間撹拌し続け、冷却して、濃アンモニ
ア水溶液を添加する。ジクロロメタンで抽出し、水で洗
浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固す
る。油状物質として生成物４.３ｇが得られ、これを次
の段階で使用する。
メチル−４,５,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１
−jk][１,４]ベンゾジアゼピン 塩化ホスホリル溶液９０ml中、(Ｓ)−５−メチル−４,
５,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk][１,
４]ベンゾジアゼピン−２(１Ｈ)−オン４.５５ｇ(０.０
２２mol)を、油浴中、１３０℃で４時間加熱する。減圧
下に溶媒を蒸発させ、油状残渣を熱時、水中にとる。そ
の混合物を１５分間撹拌し続け、冷却して、濃アンモニ
ア水溶液を添加する。ジクロロメタンで抽出し、水で洗
浄して、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発乾固す
る。油状物質として生成物４.３ｇが得られ、これを次
の段階で使用する。
【００４１】〈１２.２〉 (Ｓ)−５−メチル−２−[４
−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリ
ド−１−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロイミダゾ
[４,５,１−jk][１,４]ベンゾジアゼピン (Ｅ)−ブタ−
２−エンジオエート （１：２） 油浴中、４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)ピペリジン２.３６ｇ(０.００７２mol)および(Ｓ)
−２−クロロ−５−メチル−４,５,６,７−テトラヒド
ロイミダゾ[４,５,１−jk][１,４]ベンゾジアゼピン１.
５ｇ(０.００７１mol)のイソアミルアルコール溶液８ml
を１２０℃で１５時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発さ
せ、溶離剤がジクロロメタン／メタノール／アンモニア
水(９５／５／０.５)混合物であるシリカゲルカラムを
用いて、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。純
画分を合わせ、減圧下に濃縮し、生成物をアセトンから
結晶化する。塩基形態の生成物０.４ｇが得られる。エ
タノール中の塩基にフマル酸を添加することにより、二
フマル酸塩を製造する。これをメタノールから再結晶す
る。二フマル酸塩形態の生成物０.４ｇが得られる。 融点 ＝ １９６〜１９８℃ [α]D 20 ＝ ＋１゜［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］
−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリ
ド−１−イル]−４,５,６,７−テトラヒドロイミダゾ
[４,５,１−jk][１,４]ベンゾジアゼピン (Ｅ)−ブタ−
２−エンジオエート （１：２） 油浴中、４−(５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−
イル)ピペリジン２.３６ｇ(０.００７２mol)および(Ｓ)
−２−クロロ−５−メチル−４,５,６,７−テトラヒド
ロイミダゾ[４,５,１−jk][１,４]ベンゾジアゼピン１.
５ｇ(０.００７１mol)のイソアミルアルコール溶液８ml
を１２０℃で１５時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発さ
せ、溶離剤がジクロロメタン／メタノール／アンモニア
水(９５／５／０.５)混合物であるシリカゲルカラムを
用いて、残渣をクロマトグラフィーにより精製する。純
画分を合わせ、減圧下に濃縮し、生成物をアセトンから
結晶化する。塩基形態の生成物０.４ｇが得られる。エ
タノール中の塩基にフマル酸を添加することにより、二
フマル酸塩を製造する。これをメタノールから再結晶す
る。二フマル酸塩形態の生成物０.４ｇが得られる。 融点 ＝ １９６〜１９８℃ [α]D 20 ＝ ＋１゜［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］
【００４２】実施例 １３（化合物番号 １８）(Ｓ)−２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リド−１−イル]−５−メチル−４,５,６,７−テトラヒ
ドロイミダゾ[４,５,１−jk][１,４]ベンゾジアゼピン
(Ｚ)−ブタ−２−エンジオエート （１：３） 油浴中、４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジ
ン４.９ｇ(０.０３２４mol)および(Ｓ)−２−クロロ−
５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,
５,１−jk][１,４]ベンゾジアゼピン４.３ｇ(０.０１９
３mol)のイソアミルアルコール溶液１５mlを１２０℃で
１２時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発させ、溶離剤が
ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水(９３／７
／０.７)混合物であるシリカゲルカラムを用いて、残渣
をクロマトグラフィーにより精製する。純画分を合わ
せ、減圧下に濃縮して、生成物を沸騰アセトン１５mlか
ら結晶化する。これを吸引し尽くし、アセトンで洗浄し
て、乾燥する。塩基形態の生成物２.８ｇが得られる。
アルコール／エーテル混合物中の塩基にマレイン酸を添
加することにより、マレイン酸塩を製造する。その生成
物をメタノール／エーテル混合物から塩の形態で再結晶
する。 融点 ＝ １３２〜１３４℃ [α]D 20 ＝ ＋２゜［Ｃ ＝ ０.００５、メタノール］
リド−１−イル]−５−メチル−４,５,６,７−テトラヒ
ドロイミダゾ[４,５,１−jk][１,４]ベンゾジアゼピン
(Ｚ)−ブタ−２−エンジオエート （１：３） 油浴中、４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペリジ
ン４.９ｇ(０.０３２４mol)および(Ｓ)−２−クロロ−
５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,
５,１−jk][１,４]ベンゾジアゼピン４.３ｇ(０.０１９
３mol)のイソアミルアルコール溶液１５mlを１２０℃で
１２時間加熱する。次いで、溶媒を蒸発させ、溶離剤が
ジクロロメタン／メタノール／アンモニア水(９３／７
／０.７)混合物であるシリカゲルカラムを用いて、残渣
をクロマトグラフィーにより精製する。純画分を合わ
せ、減圧下に濃縮して、生成物を沸騰アセトン１５mlか
ら結晶化する。これを吸引し尽くし、アセトンで洗浄し
て、乾燥する。塩基形態の生成物２.８ｇが得られる。
アルコール／エーテル混合物中の塩基にマレイン酸を添
加することにより、マレイン酸塩を製造する。その生成
物をメタノール／エーテル混合物から塩の形態で再結晶
する。 融点 ＝ １３２〜１３４℃ [α]D 20 ＝ ＋２゜［Ｃ ＝ ０.００５、メタノール］
【００４３】実施例 １４（化合物番号 ２０）(Ｓ)−２−[４−(１Ｈ−イミダゾール−４−イル)ピペ
リド−１−イル]−５−メチル−６−フェニルメチル−
４,５,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk]
[１,４]ベンゾジアゼピン (Ｚ)−ブタ−２−エンジオエ
ート （１：２） 炭酸カリウム０.０３５ｇ(０.００２５３mol)を含むエ
タノール４.５ml中、(Ｓ)−２−[４−(１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル)ピペリド−１−イル]−５−メチル−
４,５,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk]
[１,４]ベンゾジアゼピン０.４５ｇ(０.００１３mol)の
懸濁液中に、(ブロモメチル)ベンゼン０.１６ｇ(０.０
０１３４mol)を添加する。油浴中、その混合物を６０℃
で２時間加熱した後、溶媒を蒸発乾固する。溶離剤がジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア水(９５／５／
０.５)混合物であるシリカゲルカラムを用いて、残渣を
クロマトグラフィーにより精製する。塩基形態の生成物
０.３ｇが回収される。マレイン酸をアセトン中の塩基
に添加することにより、二マレイン酸塩を製造する。こ
れを吸引乾燥し、アセトンで洗浄して、乾燥する。 融点 ＝ １６０〜１６２℃ [α]D 20 ＝ ＋１.１゜［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］
リド−１−イル]−５−メチル−６−フェニルメチル−
４,５,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk]
[１,４]ベンゾジアゼピン (Ｚ)−ブタ−２−エンジオエ
ート （１：２） 炭酸カリウム０.０３５ｇ(０.００２５３mol)を含むエ
タノール４.５ml中、(Ｓ)−２−[４−(１Ｈ−イミダゾ
ール−４−イル)ピペリド−１−イル]−５−メチル−
４,５,６,７−テトラヒドロイミダゾ[４,５,１−jk]
[１,４]ベンゾジアゼピン０.４５ｇ(０.００１３mol)の
懸濁液中に、(ブロモメチル)ベンゼン０.１６ｇ(０.０
０１３４mol)を添加する。油浴中、その混合物を６０℃
で２時間加熱した後、溶媒を蒸発乾固する。溶離剤がジ
クロロメタン／メタノール／アンモニア水(９５／５／
０.５)混合物であるシリカゲルカラムを用いて、残渣を
クロマトグラフィーにより精製する。塩基形態の生成物
０.３ｇが回収される。マレイン酸をアセトン中の塩基
に添加することにより、二マレイン酸塩を製造する。こ
れを吸引乾燥し、アセトンで洗浄して、乾燥する。 融点 ＝ １６０〜１６２℃ [α]D 20 ＝ ＋１.１゜［Ｃ ＝ ０.０１、メタノール］
【００４４】
【表１】
【００４５】
【表２】
【００４６】
【表３】
【００４７】
【表４】
【００４８】
【表５】
【００４９】［表中、「塩」の欄において、「(ｘ:
ｙ)」は塩基ｘmolにつき酸ｙmolであることを意味し、
「−」は化合物が塩基形態であることを意味する。「ma
l.」はマレイン酸塩を表し、「fum.」はフマル酸塩を表
し、「ox.」はシュウ酸塩を表す。また「[α]D 20」の欄
において、ｃ＝０.００５(メタノール)である化合物番
号１８を除いてはｃ＝０.０１(メタノール)であって、
「−」は化合物がラセミ体であることを意味する。］
ｙ)」は塩基ｘmolにつき酸ｙmolであることを意味し、
「−」は化合物が塩基形態であることを意味する。「ma
l.」はマレイン酸塩を表し、「fum.」はフマル酸塩を表
し、「ox.」はシュウ酸塩を表す。また「[α]D 20」の欄
において、ｃ＝０.００５(メタノール)である化合物番
号１８を除いてはｃ＝０.０１(メタノール)であって、
「−」は化合物がラセミ体であることを意味する。］
【００５０】本発明の化合物に関して薬理試験を行い、
医薬における活性物質としての値を示した。
医薬における活性物質としての値を示した。
【００５１】即ち、ミルバーン(Ｍilburn)とペルートゥ
カ(Ｐeroutka)［ジャーナル・オブ・ニューロケミスト
リー(Ｊ.Ｎeurochem.)、５２、１７８７〜１７９２、１
９８９］により記載されている方法の変法に従って、ラ
ットの大脳皮質に存在する５ＨＴ3型セロトニン作動性
受容体に対する[3Ｈ]キパジン(quipazine)の結合阻止能
に関して、本発明の化合物を試験した。
カ(Ｐeroutka)［ジャーナル・オブ・ニューロケミスト
リー(Ｊ.Ｎeurochem.)、５２、１７８７〜１７９２、１
９８９］により記載されている方法の変法に従って、ラ
ットの大脳皮質に存在する５ＨＴ3型セロトニン作動性
受容体に対する[3Ｈ]キパジン(quipazine)の結合阻止能
に関して、本発明の化合物を試験した。
【００５２】体重が１５０〜２００ｇである雄のシュプ
ラーゲ−ダウレイ(Ｓprague−Ｄawley)ラットを全試験
に使用する。その大脳皮質を摘出し、それを、ポリトロ
ン(ＰolytronTM)ミルを使用して、２５ｍＭ Ｈepes(ヘ
ペス)緩衝液２０容量、または塩化ナトリウム(１８０ｍ
Ｍ)、塩化カルシウム(２.５ｍＭ)、塩化カリウム(５ｍ
Ｍ)、および塩化マグネシウム(１.２ｍＭ)を含む２５ｍ
Ｍ Ｈepes緩衝液(pＨ ７.４)２０容量中にてホモジナイ
ズする。その懸濁液を４５,０００Ｇで１０分間遠心分
離した後、得られたペレットを０.０５％トリトン Ｘ−
１００(ＴritonＸ−１００TM)を適当に含む緩衝液(初期
容量)中に再懸濁し、第一回目のインキュベーションを
３７℃で３０分間行う。次いで、さらに２回目の遠心分
離を先と同様に行い、最終的に得られたペレットを２５
ｍＭ Ｈepes緩衝液(pＨ ７.４)１１.７容量中にとる。
ラーゲ−ダウレイ(Ｓprague−Ｄawley)ラットを全試験
に使用する。その大脳皮質を摘出し、それを、ポリトロ
ン(ＰolytronTM)ミルを使用して、２５ｍＭ Ｈepes(ヘ
ペス)緩衝液２０容量、または塩化ナトリウム(１８０ｍ
Ｍ)、塩化カルシウム(２.５ｍＭ)、塩化カリウム(５ｍ
Ｍ)、および塩化マグネシウム(１.２ｍＭ)を含む２５ｍ
Ｍ Ｈepes緩衝液(pＨ ７.４)２０容量中にてホモジナイ
ズする。その懸濁液を４５,０００Ｇで１０分間遠心分
離した後、得られたペレットを０.０５％トリトン Ｘ−
１００(ＴritonＸ−１００TM)を適当に含む緩衝液(初期
容量)中に再懸濁し、第一回目のインキュベーションを
３７℃で３０分間行う。次いで、さらに２回目の遠心分
離を先と同様に行い、最終的に得られたペレットを２５
ｍＭ Ｈepes緩衝液(pＨ ７.４)１１.７容量中にとる。
【００５３】[3Ｈ]キパジン［５１.６〜６９.８Ｃi／mm
ol、ニュー・イングランド・ニュクリアー(Ｎew Ｅngla
nd Ｎuclear)、ボストン、、マサチューセッツ、アメリ
カ合衆国］の結合は、試験化合物の存在または不存在下
に、最終容量１ml中にその放射性リガンド(０.８nＭ)を
含む膜懸濁液１５０μlを２５℃で３０分間インキュベ
ートすることにより測定する。０.１μＭ パロキセチン
(paroxetine)および１μＭ ケタンセリン(ketanserin)
の存在下にインキュベーションを行う。１μＭオンダン
セトロン(ondansetron)の存在下に非特異的結合を測定
する。インキュベーション後、試験混合物を氷冷してお
いた５０mＭ トリス(Ｔris)−ＨＣl緩衝液(０℃でpＨ
７.４)５mlで稀釈する。あらかじめ０.０５％のポリエ
チレンイミンで処理しておいたワットマン(Ｗhatman)の
ＧＦ／Ｂ(商標)フィルターを用いて濾過することにより
膜を集め、それを、氷冷しておいた５０mＭ トリス−Ｈ
Ｃl緩衝液５mlで３回洗浄する。
ol、ニュー・イングランド・ニュクリアー(Ｎew Ｅngla
nd Ｎuclear)、ボストン、、マサチューセッツ、アメリ
カ合衆国］の結合は、試験化合物の存在または不存在下
に、最終容量１ml中にその放射性リガンド(０.８nＭ)を
含む膜懸濁液１５０μlを２５℃で３０分間インキュベ
ートすることにより測定する。０.１μＭ パロキセチン
(paroxetine)および１μＭ ケタンセリン(ketanserin)
の存在下にインキュベーションを行う。１μＭオンダン
セトロン(ondansetron)の存在下に非特異的結合を測定
する。インキュベーション後、試験混合物を氷冷してお
いた５０mＭ トリス(Ｔris)−ＨＣl緩衝液(０℃でpＨ
７.４)５mlで稀釈する。あらかじめ０.０５％のポリエ
チレンイミンで処理しておいたワットマン(Ｗhatman)の
ＧＦ／Ｂ(商標)フィルターを用いて濾過することにより
膜を集め、それを、氷冷しておいた５０mＭ トリス−Ｈ
Ｃl緩衝液５mlで３回洗浄する。
【００５４】液体シンチレーション分光光度法により、
フィルター上に残留している放射能を計数効率５０〜６
０％で測定する。
フィルター上に残留している放射能を計数効率５０〜６
０％で測定する。
【００５５】その結果は、図形法または数学法により測
定される、[3Ｈ]キパジンの結合を５０％阻止する試験
化合物の濃度(ＩＣ50)として表す。本試験において最も
活性である本発明の化合物群は、ＩＣ50値が０.０１〜
１０nＭであることによって特徴付けられた。
定される、[3Ｈ]キパジンの結合を５０％阻止する試験
化合物の濃度(ＩＣ50)として表す。本試験において最も
活性である本発明の化合物群は、ＩＣ50値が０.０１〜
１０nＭであることによって特徴付けられた。
【００５６】またベツォルト・ヤリッシュ反射抑制作用
に関しても本発明の化合物を試験したが、この反射は激
しい徐脈であること言われており、セロトニンを静脈内
注射することにより起こる。この反射は迷走神経の５−
ＨＴ3特異的受容体の刺激と関連しており、この刺激は
脱分極、および従って天然の迷走神経における神経伝達
物質であるアセチルコリンの分泌を引き起こす。雄のシ
ュプラーゲ−ダウレイラットをウレタンで麻酔し(１〜
２５ｇ／kg、腹腔内)、頚動脈に挿入したカテーテルに
より血圧を測定し、脈圧を使用して心拍タコメーターを
活動させる。カニューレを大腿静脈２ケ所に挿入して、
試験化合物を容易に静脈内投与できるようにする。セロ
トニンを３０μg／kgの用量で注射することにより起こ
る徐脈に関し、試験化合物を注射する前後の用量／応答
曲線のトレースを記録する。本発明の化合物を１μg／k
gの用量で静脈内投与することにより、セロトニンによ
り起こる徐脈が７５％抑制される。
に関しても本発明の化合物を試験したが、この反射は激
しい徐脈であること言われており、セロトニンを静脈内
注射することにより起こる。この反射は迷走神経の５−
ＨＴ3特異的受容体の刺激と関連しており、この刺激は
脱分極、および従って天然の迷走神経における神経伝達
物質であるアセチルコリンの分泌を引き起こす。雄のシ
ュプラーゲ−ダウレイラットをウレタンで麻酔し(１〜
２５ｇ／kg、腹腔内)、頚動脈に挿入したカテーテルに
より血圧を測定し、脈圧を使用して心拍タコメーターを
活動させる。カニューレを大腿静脈２ケ所に挿入して、
試験化合物を容易に静脈内投与できるようにする。セロ
トニンを３０μg／kgの用量で注射することにより起こ
る徐脈に関し、試験化合物を注射する前後の用量／応答
曲線のトレースを記録する。本発明の化合物を１μg／k
gの用量で静脈内投与することにより、セロトニンによ
り起こる徐脈が７５％抑制される。
【００５７】またグロスマン(Ｇrossman)ら［ブリティ
ッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Ｂr.Ｊ.
Ｐharmacol.)、(１９９３)、１０９、６１８〜６２４］
により記載されている方法に従って、モルモットの線条
体に存在する５−ＨＴ4受容体に対する親和性に関して
も本発明の化合物を試験した。体重が３００〜４００ｇ
であるモルモット［ハートレー(Ｈartley)、チャールズ
・リバー(Ｃharles Ｒiver)］を人道的に殺害して、脳
を摘出する。線条体を切除し、−８０℃で凍結する。実
験を行う日に、その組織を５０ｍＭ Ｈepes−ＮaＯＨ緩
衝液(２０℃でpＨ ７.４)３３容量中、＋４℃で解凍
し、ポリトロン(商標)ミルを使用してホモジナイズす
る。得られたホモジネートを４８,０００Ｇで１０分間
遠心分離し、そのペレットを回収して再懸濁し、同じ条
件下、再度遠心分離する。最終的に得られたペレットを
Ｈepes−ＮaＯＨ緩衝液(新鮮組織３０mg／ml)中に懸濁
させる。これをそのまま膜懸濁液として使用する。試験
化合物が存在している状態あるいは存在していない状態
で、Ｈepes−ＮaＯＨ緩衝液の最終容量１ml中、［3Ｈ］
ＧＲ１１８８０８(比活性 ８０〜８５Ｃi／mmol) ０.１
nＭの存在下に膜懸濁液１００μlを０℃で１２０分間イ
ンキュベートする。あらかじめ０.１％のポリエチレン
イミンで処理しておいたワットマンのＧＦ／Ｂフィルタ
ーを通して濾過することによりインキュベーションを停
止し、各々のチューブを０℃において緩衝液４mlですす
ぎ、再び濾過する。液体シンチグラフィーにより、フィ
ルター上に残留している放射能を測定する。３０μＭ
セロトニンの存在下、非特異的結合を測定する。フィル
ター上に残留している全放射能のうち、特異的結合が９
０％を占める。試験化合物の各々の濃度に関し、
［3Ｈ］ＧＲ１１８８０８の特異的結合を阻止する割合
(％)を測定した後、その特異的結合を５０％阻止する試
験化合物の濃度(ＩＣ50)を測定する。本発明の化合物群
のＩＣ50値は、０.０２〜２μＭである。
ッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー(Ｂr.Ｊ.
Ｐharmacol.)、(１９９３)、１０９、６１８〜６２４］
により記載されている方法に従って、モルモットの線条
体に存在する５−ＨＴ4受容体に対する親和性に関して
も本発明の化合物を試験した。体重が３００〜４００ｇ
であるモルモット［ハートレー(Ｈartley)、チャールズ
・リバー(Ｃharles Ｒiver)］を人道的に殺害して、脳
を摘出する。線条体を切除し、−８０℃で凍結する。実
験を行う日に、その組織を５０ｍＭ Ｈepes−ＮaＯＨ緩
衝液(２０℃でpＨ ７.４)３３容量中、＋４℃で解凍
し、ポリトロン(商標)ミルを使用してホモジナイズす
る。得られたホモジネートを４８,０００Ｇで１０分間
遠心分離し、そのペレットを回収して再懸濁し、同じ条
件下、再度遠心分離する。最終的に得られたペレットを
Ｈepes−ＮaＯＨ緩衝液(新鮮組織３０mg／ml)中に懸濁
させる。これをそのまま膜懸濁液として使用する。試験
化合物が存在している状態あるいは存在していない状態
で、Ｈepes−ＮaＯＨ緩衝液の最終容量１ml中、［3Ｈ］
ＧＲ１１８８０８(比活性 ８０〜８５Ｃi／mmol) ０.１
nＭの存在下に膜懸濁液１００μlを０℃で１２０分間イ
ンキュベートする。あらかじめ０.１％のポリエチレン
イミンで処理しておいたワットマンのＧＦ／Ｂフィルタ
ーを通して濾過することによりインキュベーションを停
止し、各々のチューブを０℃において緩衝液４mlですす
ぎ、再び濾過する。液体シンチグラフィーにより、フィ
ルター上に残留している放射能を測定する。３０μＭ
セロトニンの存在下、非特異的結合を測定する。フィル
ター上に残留している全放射能のうち、特異的結合が９
０％を占める。試験化合物の各々の濃度に関し、
［3Ｈ］ＧＲ１１８８０８の特異的結合を阻止する割合
(％)を測定した後、その特異的結合を５０％阻止する試
験化合物の濃度(ＩＣ50)を測定する。本発明の化合物群
のＩＣ50値は、０.０２〜２μＭである。
【００５８】上記の生物学的試験の結果から、本発明の
化合物は５−ＨＴ3型および５−ＨＴ4型セロトニン作動
性受容体に対するリガンドであるということが分かる。
化合物は５−ＨＴ3型および５−ＨＴ4型セロトニン作動
性受容体に対するリガンドであるということが分かる。
【００５９】従って、本発明の化合物は、例えば、抗腫
瘍療法または麻酔薬投与の結果生じる悪心や嘔吐といっ
たような、５−ＨＴ3および５−ＨＴ4受容体が関与する
疾患、精神分裂病、躁病、不安および鬱病といったよう
な中枢神経系障害、老人性痴呆症または初老期のアルツ
ハイマー性痴呆症といったような認識力障害、運動障
害、疼痛、片頭痛および頭痛、アルコールおよび薬物依
存症または禁断症に伴う障害、消化不良、消化性潰瘍、
胸やけ、鼓腸といったような胃腸機能障害、心臓血管系
障害および呼吸障害を処置したり、予防するのに使用す
ることができる。
瘍療法または麻酔薬投与の結果生じる悪心や嘔吐といっ
たような、５−ＨＴ3および５−ＨＴ4受容体が関与する
疾患、精神分裂病、躁病、不安および鬱病といったよう
な中枢神経系障害、老人性痴呆症または初老期のアルツ
ハイマー性痴呆症といったような認識力障害、運動障
害、疼痛、片頭痛および頭痛、アルコールおよび薬物依
存症または禁断症に伴う障害、消化不良、消化性潰瘍、
胸やけ、鼓腸といったような胃腸機能障害、心臓血管系
障害および呼吸障害を処置したり、予防するのに使用す
ることができる。
【００６０】本発明の化合物はまた、下痢、過敏結腸、
食道逆流といったような疾患、腸管運動性障害、腸管分
泌障害、膵臓の嚢胞性腺維症、カルチノイド症候群およ
び失調症を治療したり、予防するのに使用することもで
きる。
食道逆流といったような疾患、腸管運動性障害、腸管分
泌障害、膵臓の嚢胞性腺維症、カルチノイド症候群およ
び失調症を治療したり、予防するのに使用することもで
きる。
【００６１】こういった目的のために、投与量が０.０
０５〜５mg／kg(１日１〜４回投与)となるような量の本
発明の化合物を適当な賦形剤と組合せて、錠剤、糖剤、
カプセル剤(硬質ゼラチンカプセル剤を含む)、嚥下用ま
たは注射用の懸濁液または溶液等といったような、経口
投与あるいは非経口投与に適したあらゆる形態で提供す
ることができる。
０５〜５mg／kg(１日１〜４回投与)となるような量の本
発明の化合物を適当な賦形剤と組合せて、錠剤、糖剤、
カプセル剤(硬質ゼラチンカプセル剤を含む)、嚥下用ま
たは注射用の懸濁液または溶液等といったような、経口
投与あるいは非経口投与に適したあらゆる形態で提供す
ることができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 487/06 7019−4Ｃ 498/06 //(Ｃ０７Ｄ 487/06 235:30 241:06） (Ｃ０７Ｄ 487/06 235:30 223:08） (Ｃ０７Ｄ 498/06 235:30 265:30） (72)発明者 トーマス・アンドリュー・パーセル フランス78490モンフォール・ラモリ、 レ・メスヌル、リュ・ドゥ・ラ・ミリエー ル47ビス番 (72)発明者 リュック・エバン フランス75013パリ、アブニュー・ドゥ・ ショアジー172番
Claims (3)
- 【請求項１】 式(Ｉ) 【化１】 ［式中、 Ｒ1は水素原子、または直鎖状もしくは分枝状の(Ｃ1〜
Ｃ4)アルキル基のいずれかを表し、またＡはその６位が
フェニルメチル基で置換されていることある、５,６−
ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノール−２
−イル基、もしくは４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４
−de][１,４]ベンゾオキサジン−２−イル基、もしくは
４−メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン−２−イル基、もしくは４−
フェニル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン−２−イル基、もしくは４−
フェニルメチル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−
de][１,４]ベンゾオキサジン−２−イル基、もしくは５
−メチル−４,５−ジヒドロイミダゾ[１,５,４−de]
[１,４]ベンゾオキサジン−２−イル基、もしくは５,６
−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ[１,５,４−de]キノキサリ
ン−２−イル基、もしくは６−オキソ−５,６−ジヒド
ロ−４Ｈ−イミダゾ[４,５,１−ij]キノール−２−イル
基、もしくは５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ
イミダゾ[４,５,１−jk][１,４]ベンゾジアゼピン−２
−イル基のいずれかを表す］で示される化合物およびそ
れらの製薬的に許容し得る酸付加塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載した化合物の製法であっ
て、式(II) Ａ−Ｚ （ＩＩ） ［式中、 Ｚはハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表し、またＡ
は請求項１における定義と同意義である］で示される誘
導体を、式（ＩＩＩ） 【化２】 ［式中、Ｒ1は請求項１における定義と同意義である］
で示されるピペリジン化合物と、溶媒中で熱時反応させ
ることを特徴とする製法。 - 【請求項３】 製薬的に許容し得る賦形剤を配合した請
求項１に記載の化合物を含有することを特徴とする医薬
組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9311771A FR2710915B1 (fr) | 1993-10-04 | 1993-10-04 | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur utilisation en thérapeutique. |
| FR9311771 | 1993-10-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07179466A true JPH07179466A (ja) | 1995-07-18 |
Family
ID=9451496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6238914A Pending JPH07179466A (ja) | 1993-10-04 | 1994-10-03 | イミダゾール−４−イルピペリジン誘導体、それらの製法と医薬への応用 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5589476A (ja) |
| EP (1) | EP0646583A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07179466A (ja) |
| KR (1) | KR950011435A (ja) |
| CN (1) | CN1109471A (ja) |
| AU (1) | AU7432994A (ja) |
| CA (1) | CA2133491A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ241994A3 (ja) |
| FI (1) | FI944600L (ja) |
| FR (1) | FR2710915B1 (ja) |
| HU (1) | HUT71120A (ja) |
| IL (1) | IL111148A0 (ja) |
| NO (1) | NO943682L (ja) |
| NZ (1) | NZ264596A (ja) |
| PL (1) | PL305288A1 (ja) |
| RU (1) | RU94036003A (ja) |
| SK (1) | SK119494A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA947710B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2004505975A (ja) * | 2000-08-08 | 2004-02-26 | サノフィ−サンテラボ | ベンズイミダゾール誘導体、その製造及び治療上の使用 |
Families Citing this family (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5500423A (en) * | 1994-09-09 | 1996-03-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5,6-dihydro-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolines |
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