JPH0717980A - カルバペネム誘導体又はその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記一般式で示されるカルバペネム誘導体又
はその塩 【化１】 （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ：水素原子，陰電荷又はエステル残基 Ｘ：−Ｓ−，−Ｏ−又は−ＮＨ− Ｙ：Ｏ，ＮＨ又はＨ₂ ） 【効果】 特にＭＲＳＡに対し優れた抗菌活性を有し，
医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬，殊にメチシリン耐
性黄色ブドウ状球菌（以下ＭＲＳＡと略記する。）に対
する抗菌剤として有用な新規カルバペネム誘導体又はそ
の塩に関する。

【０００２】

【従来の技術】近年既知抗生物質の濫用により，これら
の抗生物質に対して高い耐性度を示すＭＲＳＡが臨床の
場において非常に多く出現している。ＭＲＳＡは院内感
染症の主原因の１つと考えられており，社会的に深刻な
問題となっている。このため抗ＭＲＳＡ作用を有する種
々の化合物が検討されている。一方，カルバペネム化合
物については，その抗菌作用について従来種々の研究が
なされているが現在までＭＲＳＡに対し顕著な効果を有
するカルバペネム化合物は知られていなかった。例え
ば，広範囲な抗菌活性を示すカルバペネム化合物である
イミペネム［J.Med.Chem,22,1435,(1979)］に関しても
ＭＲＳＡに対する抗菌活性は十分なものとはいえなかっ
た。しかも一般的にカルバペネム化合物は，生体内にお
いて腎デヒドロペプチターゼ（以下ＤＨＰ−１と略記す
る）により分解不活性が生じやすく，イミペネムについ
ても同様であり，このため分解を防ぐ目的でＤＨＰ−１
阻害剤の一種であるシラスタチンと併用したイミペネム
／シラスタチン（ＩＰＭ／ＣＳ）の配合処方として臨床
的に使用されている［Autimicrob Agents Chemother,12
(Supp1D),1,(1983)］。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】現在，ＭＲＳＡに対す
る優れた抗菌活性を有する化合物の創製は，医薬上の重
要な課題である。本発明は，上記課題を解決すべく，Ｍ
ＲＳＡに対する優れた抗菌活性を有し，かつ単剤でＤＨ
Ｐ−１に安定なカルバペネム誘導体の提供を目的とする
ものである。

【０００４】

【課題を解決するための手段】こうした背景のもと，本
発明者等は鋭意研究を重ねた結果，ペネム環の２位に置
換プロペニル基を介して複素環を有することを特徴とす
る新規カルバペネム誘導体が，ＭＲＳＡに対する優れた
抗菌活性を有し，かつ単剤でＤＨＰ−１に安定であるこ
とを見出し，本発明を完成した。更に本発明者等は，本
発明化合物が，ＭＲＳＡのみならず，ＭＲＳＡ以外のグ
ラム陽性菌及び緑膿菌をはじめとするグラム陰性菌に対
しても優れた抗菌活性を有することをも知見した。即
ち，本発明は下記一般式（Ｉ）で示されるカルバペネム
誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。

【化２】

【０００５】（式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ：水素原子，陰電荷又はエステル残基 Ｘ：−Ｓ−，−Ｏ−又は−ＮＨ− Ｙ：Ｏ，ＮＨ又はＨ₂ ）

【０００６】式（Ｉ）の記号の意味をさらに説明すると
次の通りである。

【０００７】式（Ｉ）中，Ｒが示す「エステル残基」と
しては，生体内で代謝を受け加水分解されるエステル残
基か，あるいはカルボキシル基の保護基となり得るエス
テル残基が挙げられる。生体内で代謝を受け加水分解さ
れるエステル残基としては，例えば，低級アルカノイル
オキシ低級アルキル基，低級アルケノイル低級アルキル
基，シクロアルキルカルボニルオキシ低級アルキル基，
低級アルケノイルオキシ低級アルキル基，低級アルコキ
シ低級アルカノイルオキシ低級アルキル基，低級アルコ
キシ低級アルキル基，低級アルコキシ低級アルコキシ低
級アルキル基，低級アルコキシカルボニルオキシ低級ア
ルキル基，低級アルコキシ低級アルコキシカルボニルオ
キシ低級アルキル基，ベンゾイルオキシ低級アルキル
基，２−オキソテトラヒドフラン−５−イル基，２−オ
キソ−５−アルキル−１，３−ジオキソレン−４−イル
メチル基，テトラヒドロフラニルカルボニルオキシメチ
ル基，３−フタリジル基等の常用のエステル残基等が挙
げられる。また，カルボキシル基の保護基となり得るエ
ステル残基としては，例えば，低級アルキル基，低級ア
ルケニル基，ハロゲノ低級アルキル基，ニトロベンジル
基，低級アルコキシベンズヒドリル基などが挙げられ
る。上記において低級アルカノイル基として炭素数２乃
至６個のもの，低級アルキル基として炭素数１乃至６個
のもの，低級アルケノイル基として炭素数２乃至６個の
もの，シクロアルキル基として炭素数３乃至８個，殊に
炭素数３乃至６個のもの，アルコキシ基として炭素数１
乃至６個，殊に１乃至４個のもの，低級アルケニル基と
して炭素数が２乃至６個のものが好適な例として挙げら
れる。また，式（Ｉ）中，

【０００８】

【化３】

【０００９】で示される基の好ましい具体例としては，
以下に示す基等が挙げられる。

【００１０】

【化４】

【００１１】本発明化合物は，２位の置換基であるヘテ
ロ環が有する陽イオンと３位カルボキシ陰イオン又は３
位に置換した水素原子［式（Ｉ）中，基Ｒに該当］との
間で分子内塩を形成しうる。例えば，塩酸，臭化水素
酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の鉱酸や，ギ
酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク
酸，フマール酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，クエン
酸，酒石酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，グ
ルタミン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができ
る。３位にエステル残基が置換している場合［式（Ｉ）
中，基Ｒに該当］，陰イオン類と分子内塩を形成しう
る。例えばヨウ素陰イオン，臭素陰イオン等のハロゲン
陰イオン類やメチルスルフォネート陰イオン，アリール
スルフォネート陰イオン等のスルフォネート陰イオン類
を挙げることができる。また本発明化合物には不斉炭素
原子及び二重結合が存在するため，光学異性体，ラセミ
体，ジアステレオマー，ケト，エノール，シス，トラン
ス等の複数の異性体が存在する。本発明は，これらの異
性体の分離したもの又は混合物を含む。更に本発明化合
物は，置換基の種類によっては，その分子内塩の状態も
とることができる。本発明のカルバペネム環における好
ましい異性体は次式で示される，１Ｒ，５Ｓ及び６Ｓの
立体配置を有するものである。更に，本発明化合物には
その薬学的に許容される水和物，溶媒和物あるいは結晶
多形の物質も含まれる。

【００１２】

【化５】 （上式中，Ｒ，Ｘ及びＹは前記と同様の意味を有する。
以下同様）

【００１３】（製造法）以下に本発明化合物の製造法に
ついて説明する。 第１製法

【００１４】

【化６】 （式中，Ｘ及びＹは前記と同様の意味を有し，Ｒ¹は，
ジフェニルホスホリル基，低級アルキルスルホニル基，
トリハロゲノメチルスホニル基をＲ´ は，容易に除去
し得るカルボキシル基の保護基をＭ⁺ は金属陽イオンを
Ｚは，ハロゲン原子，低級アルキルスルホニルオキシ基
又はトリハロゲノメチルスルホニルオキシ基を意味す
る。以下同様） 本発明化合物のうち，一般式（Ｉａ）で示される化合物
は，上記反応式で示される工程により得ることができ
る。以下に第１〜４の各工程について説明する。

【００１５】第１工程 本製法の第１工程は式(II)で示される化合物にジフェニ
ルホスホリルクロリド等のリン酸エステル化剤又はスル
ホン酸エステル化剤を反応させる工程である。この反応
に用いられる溶媒としては，アセトン，メチルエチルケ
トン等のケトン類，ジメチルホルムアミド，ジメチルア
セトアミド，ジメチルスルホキシド，テトラヒドロフラ
ン，ジクロロメエタン，クロロホルム，アセトニトリル
あるいはこれらの混合溶媒であってもよい。また，本反
応では反応を促進するために塩基を添加することができ
る。この場合の塩としては，トリエチルアミン，ジイソ
プロピルエチルアミン，ＤＢＵ，Ｎ−メチルモルホリ
ン，キヌクリジン等の有機塩基，水酸化カリウム，水酸
化ナトリウム，炭酸カリウム等の無機塩基，ナトリウム
メトキシド等の金属アルコラート等である。反応温度
は，冷却下乃至室温下，好ましくは冷却下に設定され
る。

【００１６】第２工程 次に，得られた化合物（III）は，一般式(IV)で示され
る化合物と置換反応を行う。尚，化合物(III) は一旦単
離してもよいし，第１工程の反応を行ったのち単離せ
ず，化合物(IV)との反応を行ってもよい。本工程の溶媒
としては，好ましくは第１工程で述べた溶媒が用いられ
る。また，本工程は塩基の存在下に反応を行ってもよ
く，この場合の塩基としては第１工程で述べた塩基が挙
げられる。また，Ｍの意味する金属としては，リチウ
ム，カリウム，ナトリウム，銀等が挙げられる。本工程
で得られた化合物（Ｖ）は，次工程の原料化合物として
も使用できるが，自体抗菌活性を有する有用な化合物で
ある。 第３工程 更に化合物（Ｖ）は，本第３工程において，ｉ）リン酸
エステル化剤又はスルホン酸エステル化剤を反応させた
のち，ii）ｉ）において化合物（Ｖ）にリン酸エステル
化剤を反応させた場合には，ハロゲン供与体を反応させ
ることにより，化合物(VI)とする。リン酸エステル化剤
又はスルホン酸エステル化剤との反応は，第１工程で述
べた方法が適宜採用される。また，リン酸エステル化剤
と反応した場合には，ヨウ化カリウム，ヨウ化ナトリウ
ム等のハロゲン化剤と反応させ，２−（３−ハロゲノ−
１−プロペニル）チオ基を有する化合物とした方が以降
の反応に好ましい結果を与える。

【００１７】第４工程 本製法の第４工程は，化合物(VI)に種々のアミン試薬と
置換反応させ，保護基を除去する工程である。アミン試
薬との置換反応は，例えばテトラヒドロフラン，アセト
ニトリル，ジオキサン，ジメチルスルホキシド，ジメチ
ルホルムアミド，メチレンクロライド，ジブリム，ジメ
トキシエタン等の反応に不活性な溶媒中，中間体(VI)に
対して適量乃至やや過剰量のアミン試薬を反応させて行
われる。

【００１８】次に，保護基の除去は，ｐ−ニトロベンジ
ル基，ベンジル基，ベンズヒドリル基等を有する場合，
これらの保護基の除去は化合物(VI)を１）亜鉛又は鉄を
使用する還元，２）液安還元又は３）パラジウム−炭素
又は水酸化パラジウム−炭素を用いる接触還元すること
によって行うことができる。上記１）の還元法は化合物
(VI)を緩衝液（必要に応じて不活性溶媒を添加する）中
に加え，次いで反応対応量もしくは過剰量の亜鉛を添加
し冷却下乃至加温下撹拌することにより行うことができ
る。また，３）の還元法はパラジウム−炭素又は水酸化
パラジウム−炭素のような触媒存在下，冷却下乃至室温
下に行うことができる。 第２製法

【００１９】

【化７】

【００２０】本製法は，化合物(VII) に化合物(VIII)を
反応させ，その後保護基を除去する方法である。化合物
(VIII)との反応は，第１製法第２工程で用いた方法が適
宜採用され，保護基の除去も同第４工程で用いた方法が
採用される。 第３製法

【００２１】

【化８】

【００２２】（式中，Ｒ²は３個のフェニル基，低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ基を意味する。以下同様
） 次に本発明化合物（Ia）又はその塩は，化合物（IX）又
はその塩を分子内Ｗｉｔｔｉｇ反応に付したのち，保護
基を除去することにより得ることができる。分子内Ｗｉ
ｔｔｉｇ反応は，ベンゼン，トルエン等の不活性溶媒
中，加熱下に行うことができる。また，保護基の除去
は，第１製法第４工程で述べた方法が採用される。尚，
上記化合物（IX）は，化合物（Ｘ）に

【００２３】

【化９】 （式中，Ｒ³はエトキシカルボニルオキシ基，イソブチ
ロキシカルボニルオキシ基，トリメチルシリルオキシ基
等の活性脱離基を表わす。以下同様）

【００２４】

【化１０】

【００２５】を反応させることにより得ることができ
る。以上第１〜３製法により得られた反応液からの目的
物質の単離，精製は，有機溶媒による抽出，クロマトグ
ラフィー，結晶化等を適宜組み合わせることによって行
われる。

【００２６】

【発明の効果】本発明化合物は種々のグラム陽性菌及び
グラム陰性菌，殊にＭＲＳＡを含むグラム陽性菌に対
し，優れた抗菌活性を有する。更に，本発明化合物は腎
における分解酵素デヒドロペプチダーゼ（ＤＨＰ−１）
に安定であり，シラスタチン等のＤＨＰ−１阻害剤の合
剤とすることなく，良好な体内動態プロフィールを有し
単剤で臨床上有用な抗菌剤となり得る。本発明化合物
の，ＭＲＳＡに対する抗菌活性（ＭＩＣ）を，この目的
に従来使用されるミューラーヒントン・アガー培地を用
いた寒天平板希釈法によって測定した。またイミペネム
／シラスタチン（ＩＰＭ／ＣＳ）を対照として置いた。
以下表１に測定結果を示す。

【００２７】

【表１】

【００２８】一般式（Ｉ）で示された化合物の１種又は
２種以上を有効成分として含有する製剤は，通常製剤化
に用いられる担体や賦形剤，その他の添加剤を用いて調
剤される。製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は液
体の何れでもよく，例えば乳糖，ステアリン酸マグネシ
ウム，スターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，
アラビアゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エ
チレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。

【００２９】投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，
散剤，液剤等による経口投与あるいは静注，筋注等の注
射剤，坐剤，経皮剤等による非経口投与の何れの形態で
あってもよい。投与量は症状，投与対象の年齢，性別等
を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。

【００３０】

【実施例】以上，本発明化合物及びその製造法について
説明したが，以下に実施例を掲記し，本発明化合物を更
に詳細に説明する。なお，本発明化合物の原料化合物の
製造法についても参考例として説明する。 参考例１

【００３１】

【化１１】

【００３２】１）（４Ｒ）−２−ジアゾ−４−［（２
Ｒ，３Ｓ）−３−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）
−４−オキソアゼチジン−２−イル］−３−オキソペン
タン酸パラニトロベンジル５．０ｇをトルエン５５ｍｌ
に加え，アルゴン気流下９５℃にて，酢酸ロジウム(II)
二量体２ｍｇを加え，同温度にて２０分撹拌した後，ト
ルエンを減圧留去した。得られた粗パラニトロベンジル
（１Ｒ，３Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−オキソカルバペ
ナム−３−カルボキシレートにアセトニトリル１００ｍ
ｌを加え，アルゴン気流下，−５℃にて，ジイソプロピ
ルエチルアミン２．３５ｍｌ，次いでジフェニルリン酸
クロリド２．８０ｍｌを加えて−５℃で２時間撹拌し
た。

【００３３】２）（Ｚ）−３−（トリフェニルメチルチ
オ）アリルアルコール７．７０ｇ，テトラヒドロフラン
１００ｍｌ，メタノール２５０ｍｌ及びピリジン２．１
ｇを加えた溶液に，１０ｍｌの水に溶かした硝酸銀５．
２ｇを徐々に加えて室温で９０分撹拌した。析出した沈
殿物を濾取し減圧乾燥した後，アセトニトリル２２０ｍ
ｌ及びヨウ化リチウム６．８４ｇを加えて３０分撹拌し
た。３）１）で得られた溶液中に２）で得られた溶液を
０℃で混合した後，１０℃で９０分撹拌した。溶媒を留
去して得られた残留物に酢酸エチル及びｐＨ７．０の冷
リン酸緩衝液を加えた後，酢酸エチル層を水洗し，硫酸
マグネシウムで乾燥した。

【００３４】溶媒を減圧留去して得られた残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーに付しクロロホルムーメタノ
ール（１０：１）で溶出し，パラニトロベンジル （１
Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
チル］−１−メチル−２−［（Ｚ）−３−ヒドロキシ−
１−プロペン−１−イル］チオカルバペン−２−エム−
３−カルボキシレート３．３８ｇを得た。

【００３５】理化学的性状 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ，δｐｐｍ）；１．２４（３Ｈ，
ｄ），１．３４（３Ｈ，ｄ），３．３２（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．６（１Ｈ，ｍ），４．２−４．４（４Ｈ，
ｍ），５．４０（２Ｈ，ＡＢｑ．），５．９２−６．４
４（２Ｈ，ｄ），７．６４（２Ｈ，ｄ），８．２０（２
Ｈ，ｄ）

【００３６】参考例２

【００３７】

【化１２】

【００３８】１）パラニトロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，
６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１
−メチル−２−［（Ｚ）−３−ヒドロキシ−１−プロペ
ン−１−イル］チオカルバペン−２−エム−３−カルボ
キシレート３２６ｍｇのジクロロメタン６ｍｌ溶液に，
アルゴン気流下，−４０℃にて４−ジメチルアミノピリ
ジン０．１０ｇ及びジフェニル燐酸クロリド０．１６５
ｍｌを加え，−２０℃で１時間撹拌した。

【００３９】反応後，ジクロロメタン５０ｍｌを加え
て，冷水，冷炭酸水素ナトリウム水溶液，冷０．５Ｎ塩
酸水及び冷水の順に洗浄した後，無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した。濾過後，溶媒を減圧留去して，パラニト
ロベンジル （１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−［（１Ｒ）−
１−ヒドロキシエチル］−１−メチル−２−［（Ｚ）−
３−ジフェニルホスホリルオキシ−１−プロペン−１−
イル］チオカルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト４５８ｍｇを得た。 理化学的性状 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７７０ｃｍ^-1 実施例１ １）

【００４０】

【化１３】

【００４１】参考例２で得られたパラニトロベンジル
（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（Ｚ）−３−ジフェニル
ホスホリルオキシ−１−プロペニル］チオ−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレート５９９ｍｇをア
セトニトリル１２ｍｌに溶解し，ヨウ化ナトリウム１６
２ｍｇを加えて室温で５０分間撹拌した後，析出した不
溶物を濾過した。得られた溶液に３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−１，４−チアジン１６５ｍ
ｇを加えて室温で５時間撹拌する。エーテル８０ｍｌを
加えて析出した沈澱物を濾取し，減圧乾燥後２５％アセ
トニトリル水溶液２００ｍｌに溶かし，ダイヤイオンＨ
Ｐ−２０に吸着させ，水，２０％アセトニトリル水，次
いで４０％アセトニトリル水にて溶出させ，目的分画を
集めて減圧濃縮した後，凍結乾燥してパラニトロベンジ
ル（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−３−（３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］−１，４−
チアジン−６−イオ）−１−プロペニル］チオ］−６−
［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル］−１−メチルカルバ
ペン−２−エム−３−カルボキシレートのヨウ化物２０
５ｍｇを得た。 理化学的性状 ＭＳ：５６９（Ｍ^＋） ２）

【００４２】

【化１４】

【００４３】１）で得られた化合物２００ｍｇをテトラ
ヒドロフラン１０ｍｌ，ｐＨ６．１の０．３５Ｍ燐酸緩
衝液１０ｍｌ及び亜鉛末８００ｍｇを加えて，室温で７
０分間撹拌した。セライト濾過した溶液に水１００ｍｌ
を加えて，酢酸エチル５０ｍｌで洗浄後，水層をアンバ
ーライトＩＲ１２０Ｂ樹脂カラムクロマトグラフィーに
付し，水１５０ｍｌで溶出させる。溶液を１００ｍｌま
で減圧濃縮し，ダイヤイオンＨＰ−２０に吸着させ，
水，１０％アセトニトリル水，次いで１５％アセトニト
リル水にて溶出させ，目的分画を集めて減圧濃縮し，凍
結乾燥して，（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［［（Ｚ）−
３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］
−１，４−チアジン−６−イオ）−１−プロペニル］チ
オ］−６−［（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）−１−メ
チルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート４８
ｍｇを得た。 理化学的性状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）；１．０２（３
Ｈ，ｄ），１．１４（３Ｈ，ｄ），３．１２（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．１８（１Ｈ，ｔ），３．３２（２Ｈ，ｍ），
３．５７（２Ｈ，ｔ），３．９１（１Ｈ，ｔ），４．０
４（１Ｈ，ｄｄ），５．０２（２Ｈ，ｄ），５．８７
（１Ｈ，ｑ），６．８５（１Ｈ，ｄ），７．５９（１
Ｈ，ｄ），７．８６（１Ｈ，ｄ），８．２０（１Ｈ，
ｓ） ＭＳ：４３４（Ｍ^＋＋１） 実施例２

【００４４】

【化１５】

【００４５】実施例１と同様にして，（１Ｒ，５Ｓ，６
Ｓ）−２−［［（Ｚ）−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ
−ピリド［４，３−ｂ］−１，４−オキサジン−６−イ
オ）−１−プロペニル］チオ］−６−（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３
−カルボキシレートを得た。 理化学的性状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）；１．００（３
Ｈ，ｄ），１．１４（３Ｈ，ｄ），３．１１（１Ｈ，
ｄ），３．３３（１Ｈ，ｔ），３．４０（２Ｈ，ｔ），
３．９１（１Ｈ，ｔ），４．０３（１Ｈ，ｄｄ），４．
４２（２Ｈ，ｔ），５．０３（２Ｈ，ｄ），５．８７
（１Ｈ，ｑ），６．８５（１Ｈ，ｄ），８．０２（１
Ｈ，ｄ），８．０４（１Ｈ，ｄ），８．２９（１Ｈ，
ｓ） ＭＳ：４１８（Ｍ^＋＋１） 実施例３

【００４６】

【化１６】 実施例１と同様にして，（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−
［［Ｚ］−３−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド
［４，３−ｂ］−３−オキソ−１，４−チアジン−６−
イオ）−１−プロペニル］チオ］−６−［（Ｒ）−１−
ヒドロキシエチル）−１−メチルカルバペン−２−エム
−３−カルボキシレートを得た。 理化学的性状 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆ ，δｐｐｍ）；１．０３（３
Ｈ，ｄｄ），１．１５（３Ｈ，ｄ），３．１１（１Ｈ，
ｍ），３．１７（１Ｈ，ｔ），３．７４（１Ｈ，ｄ
ｄ），３．９２（２Ｈ，ｓ），４．０６（１Ｈ，ｍ），
５．０８（１Ｈ，ｄ），５．１７（１Ｈ，ｄ），５．０
９（１Ｈ，ｑ），６．８９（１Ｈ，ｄ），８．０５（１
Ｈ，ｄ），８．４０（１Ｈ，ｄ），８．６８（１Ｈ，
ｓ） ＭＳ：４４８（Ｍ^＋＋１）

【００４７】以下に本発明の別の化合物（１）〜（６）
の化学名を掲記する。これらの化合物は前記実施例や製
造法に記載したものとほぼ同様の方法又はそれらの変法
を用いて容易に製造可能なものである。 （１）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（Ｚ）−［３−
（３，４−ジヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］−１，４−オキサジン−６−イオ）−１−プロ
ペニル］チオ］−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート （２）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（Ｚ）−［３−
（３，４−ジヒドロ−３−イミノ−２Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］−１，４−チアジン−６−イオ）−１−プロペ
ニル］チオ］−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチル）
−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレ
ート （３）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−２−［（Ｚ）−［３−
（３，４−ジヒドロ−３−イミノ−２Ｈ−ピリド［４，
３−ｂ］−１，４−オキサジン−６−イオ）−１−プロ
ペニル］チオ］−６−（（Ｒ）−１−ヒドロキシエチ
ル）−１−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキ
シレート （４）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−２−［（Ｚ）−［３−
（１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−
ｂ］−ピラジン−６−イオ）−１−プロペニル］チオ］
カルバペン−２−エム−３−カルボキシレート （５）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル）−２−［（Ｚ）−［３−（３−イミノ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド［４，３−ｂ］
−ピラジン−６−イオ）−１−プロペニル］チオ］−１
−メチルカルバペン−２−エム−３−カルボキシレート （６）（１Ｒ，５Ｓ，６Ｓ）−６−（（Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチル）−１−メチル−２−［（Ｚ）−［３−
（３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピリド
［４，３−ｂ］ピラジン−６−イオ）−１−プロペニ
ル］チオ］カルバペン−２−エム−３−カルボキシレー
ト

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 横田 正樹 茨城県つくば市二の宮２ー５ー９ ルーミ ー筑波315 (72)発明者 新木 富雄 茨城県つくば市二の宮２−５−９ ルーミ ー筑波316 (72)発明者 村上 猛 茨城県つくば市二の宮３−13−１ ルーミ ーにのみや422 (72)発明者 野原 智恵子 茨城県つくば市二の宮３−24−６ ハイツ ライラック202号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される化合物又は
   その塩。 【化１】 （式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ：水素原子，陰電荷又はエステル残基 Ｘ：−Ｓ−，−Ｏ−又は−ＮＨ− Ｙ：Ｏ，ＮＨ又はＨ₂）