JPH0718017A - 置換フェニル及びピリジルアミノカルボキシレートのエステル及びアミド - Google Patents

置換フェニル及びピリジルアミノカルボキシレートのエステル及びアミド

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JPH0718017A
JPH0718017A JP3289653A JP28965391A JPH0718017A JP H0718017 A JPH0718017 A JP H0718017A JP 3289653 A JP3289653 A JP 3289653A JP 28965391 A JP28965391 A JP 28965391A JP H0718017 A JPH0718017 A JP H0718017A
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methyl
atom
trifluoromethyl
compound
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Rifat Pamukcu
パムック リファット
Klaus Brendel
ブレンデル クラウス
Paul Gross
グロス ポール
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University of Arizona Foundation
University of Arizona
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FGN Inc
University of Arizona Foundation
University of Arizona
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 結腸ポリープを除去若しくは抑制し、副作用
を低減した組成物を提供する。 【構成】 下記一般式〔Ｉ〕 （式中、ＹはＣＨ基若しくはＮ原子であり、Ｒ１は低級
アルキル基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、アル
コキシ基若しくはベンジロキシ基から成る一群から独立
に選ばれる１個以上の置換基であり、Ｑは少なくとも第
１及び／若しくは第２アミノ基及び／若しくは水酸基を
含有し、少なくとも分子量１０００以上を有する高分子
若しくは巨大分子を脱プロトン化した残りの部分を示
し、ｎは少なくとも２の整数である。）で表わされる化
合物を含有する組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、ブレンデルら（Brendel)によっ
て１９９０年１１月６日に出願された、名称“置換フェ
ニル及びピリジルアミノカルボキシレートのエステル及
びアミド”として本明細書中に引用される米国出願番号
第０７／６０9,８８７号の一部継続出願である。
【０００２】
【発明の技術分野】本発明は結腸ポリープを治療若しく
は予防する組成物及び方法に関するものである。
【０００３】
【従来の技術】米国国内だけでも毎年約６0.０００人が
結腸癌によって死亡しており、また１５0.０００以上の
結腸癌の新規症例が診断されている。これはアメリカ全
人口に対して、１人１人が６％の結腸癌となる寿命に対
する危険度を有していることになり、今世記の癌の形態
において第２の罹患率となるものである。結腸癌はまた
西ヨーロッパにおいても高い罹患率を有している。
【０００４】今日に至るまで、結腸直腸癌の予防及び治
療はほとんど進歩しておらず、これは最近数十年間にわ
たる５年生存率が変化していないことに反映される。こ
の癌に対する唯一の治療はごく初期段階において手術を
行うことだけである。不都合なことに前記した癌は、ほ
とんどの場合、外科手術には遅くなってから発見される
が、この理由としてはほとんどの患者が、疾患の進行す
るまで症状を自覚しないことが挙げられる。
【０００５】結腸癌の発生率は年齢の増加にともない、
特に４０才以後で増加する。アメリカ及び西ヨーロッパ
における人口の平均年齢が増加していることから、将来
にわたって結腸直腸癌の罹患率が増加して行くものと推
定される。前記した厳格な統計にもとづき、近年結腸癌
の予防が研究されている。結腸癌は通常ポリープとして
知られている良性の増殖物である前駆体から発生する。
予防上の努力としては、結腸ポリープの発見とその除去
することが強調されている。ポリープはＸ線及び／若し
くは結腸鏡検査によって発見され、通常結腸鏡に取り付
けた器具によって除去される。近年、結腸Ｘ線の使用及
び結腸鏡検査が増加することによって、年間当り４から
６倍の数の患者に結腸癌に進行する重要な前癌状態のポ
リープが臨床的に発見されている。過去５年間の間に3,
５００万から5,５００万人（3.５to 5.５ million）が
米国において腺腫状の結腸ポリープと診断されており、
さらに多くの人々が前記した様な状態を有している若し
くは進行中であると推定されるがこれはいまだ診断され
たものではない。ここで、４０才以上の人々の１０から
１２％が臨床的に重要な腺腫状ポリープを形成している
ものと推定されているという事実を挙げることができ
る。
【０００６】ポリープの除去は、外科手術若しくはファ
イバーオプティック（fiber-optic)内視鏡的ポリープ切
除術のいずれかによって行なわれるが、その手法は気持
ちの良いものではなく、高額（１回のポリープ切除術の
費用は、内視鏡による治療では1.０００ドルから1.５０
０ドルの範囲であり、外科手術ではさらに高額）であ
り、かつわずかながらも重要な結腸穿孔の危険性を有し
ている。毎年米国では結腸癌の治療及び予防に約２５億
ドルが費されているのである。
【０００７】前述した様に、各ポリープは癌に進行する
可能性を有するものである。発癌の可能性はポリープを
除去することによって減少させることができる。しかし
ながら前述した患者は、将来にわたってさらに別のポリ
ープを進行させる傾向を示す。被らは、それ故に生存中
ポリープの再発を定期的に監視されなければならない。
【０００８】多くの場合（すなわちいわゆる通常の散発
性ポリープ）では、ポリープの除去は発癌に対する危険
度を低減させるのに有効である。症例には少い割合で
（すなわちポリポーシス症候群）結腸の全部若しくは一
部の除去が行なわれる。通常の散発性ポリープとポリポ
ーシス症候群の相違は劇的である。通常の散発性ポリー
プ症は、比較的少数のポリープによって特徴づけられ、
それらはそれぞれ結腸を完全に残しつつ除去できる。対
照的にポリポーシス症候群は多数（すなわち１００若し
くはそれ以上）のポリープによって特徴づけられるもの
であって、文字通り結腸を被覆している場合もあり、ポ
リープの除去を安全に行うのが結腸の外科手術による除
去以外には不可能である。各ポリープが明白に癌に進行
する危険性を有しているため、ポリポーシス症候群の患
者は治療せずに放置された場合には例外なく癌へと進行
する。前述の患者の多数が外科手術の結果、生活様式の
厳しい変更を受ける。患者らは、厳しく食事制限され、
その多くが、腸管排棄物を集めるために人工肛門を装着
しなければならない。
【０００９】最近、いくつかの非ステロイド系の抗炎症
薬（“ＮＳＡＩＤｓ”）が元来関節炎の治療のために開
発されたが、これらがポリープを抑制し除去するのに効
果的であることが判明した。患者が前述の薬剤を使用し
た場合、ポリープは実質的に消滅する。しかしながら現
在利用できるＮＳＡＩＤｓを予防薬として使用するの
は、ポリポーシス症候群の患者に対してであっても、胃
腸に対する刺激性及び潰瘍を含む重度の副作用をともな
ってしまう。前述した合併症によって一度ＮＳＡＩＤ療
法を停止すれば、特にポリポーシス症候群の患者におい
てはポリープが再発してしまうのである。
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】本発明は下記一般式
〔Ｉ〕の新規化合物に関するものであり、これらはポリ
ープの除去及び抑制に効果を有し、ＮＳＡＩＤｓによる
重度の副作用を有さないものである。本発明はまた、通
常の散発性ポリープ及びポリポーシス症候群の患者に対
する治療方法に関するものであり、一般式〔Ｉ〕の化合
物の生理的有効量を前述の治療が必要な患者に投与する
ことによってポリープを軽減若しくは除去するものであ
る。
【００１１】
【課題を解決するための手段】前述の様に、本発明は一
般式〔Ｉ〕
【００１２】
【化３】
【００１３】（式中、ＹはＣＨ基若しくはＮ原子であ
り、Ｒ1 は低級アルキル基、低級ハロアルキル基、ハロ
ゲン原子、アルコキシ基若しくはベンジロキシ基から成
る一群から独立に選択される１個以上の置換基、Ｑは少
なくとも１０００以上の分子量を有し、かつ少なくとも
２個の第１及び／若しくは第２アミノ基及び／若しくは
水酸基を含む高分子若しくは巨大分子を脱プロトン化し
た残りのものを示し、ｎは少なくとも２以上の整数であ
る。）に関するものである。
【００１４】前記した用語「ハロ」若しくは「ハロゲ
ン」とは塩素原子、臭素原子、フッ素原子、及びヨウ素
原子を示すものであり、用語「アルキル」若しくは「ア
ルコキシ」は、直鎖、分枝鎖若しくは環状のアルキル基
若しくはアルコキシ基を示す。用語「ハロアルキル」
は、１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を
示す。用語「低級アルキル」とは炭素数１個から６個の
アルキル基を示す。
【００１５】前記した用語「巨大分子、巨大分子構造、
若しくは高分子とは、少なくとも２個の第１及び／若し
くは第２アミノ基、及び／若しくは水酸基を有する分子
を示すものである。前述した様なアミノ基含有高分子若
しくは巨大分子としては、ポリビニルアミン、ポリアリ
ルアミン、ポリエチレンイミン、キトサン、ポリアミノ
酸、ポリアミン交換樹脂（例えばアンバーライト（Ambe
rlite)）、ポリアミノアルカン等を挙げることができ
る。水酸基含有高分子若しくは巨大分子としては、ポリ
ヒドロキシアルカン、ポリビニルアルコール、炭水化物
（例えばスクロース）、ポリエチレングリコール等を挙
げることができる。用語「脱プロトン化した残りのも
の」としては少なくとも例えば前記した巨大分子若しく
は高分子においてアミノ及び／若しくは水酸基の少なく
ともいくつか（しかし、全てではない）を脱プロトン化
した状態を挙げることができる。
【００１６】本発明の化合物が結腸ポリープの抑制に予
期せぬ有効性を有するということは驚くべき発見であ
り、通常のＮＳＡＩＤ療法を薬剤を局部に暴露させて行
なうことによって結腸ポリープに効果をあげるというも
のである。前述した効果は多数の結腸ポリープが存在す
ることによって特徴づけられる、家族性ポリポーシスの
患者に対して発見された。結腸癌を回避する試みとし
て、前記の患者は外科手術によって結腸を切除し、自制
回腸回腸吻合術若しくはコック（Kock) の嚢を形成し
た。この申し分なく行なわれた外科手術で小腸の末端か
ら嚢が形成された。結腸のバクテリア環境が嚢中で進行
し、広範囲にわたって腺腫性ポリープが形成された。ポ
リープはまた前記の開口部、小腸に近接する部位から形
成した嚢から外部への排出口、及び十二指腸、小腸の開
始部に至るまで進行した。ＮＳＡＩＤを経口投与した場
合、前記した嚢中にあった数多くのポリープが消失した
が、開口部若しくは十二指腸中のポリープは消失しなか
った。前記薬剤がバクテリア酵素を活性化させると同様
に、前記薬剤の新陳代謝及び排せつ様式が解明されたと
ころによると、前述の有益な発見によれば、前記薬剤が
局部的に高濃度で存在することが嚢中での効果を生じた
ものであることが指唆される。他の部位のポリープ、特
に嚢に近接する開口部のポリープの感受性がなかったこ
とから、効果が局部的であり、かつ前記の薬剤の血液運
搬性若しくは全身性はないことが明らかである。
【００１７】局部的な効果を有することが特に驚くべき
ことであるが、これはポリープの成長さらにはそれに続
く悪性疾患に感受性を持つと考えられている細胞が、腸
の陰窩の深部の上皮細胞ばかりではなく腸壁中の深部粘
膜及び漿膜層における局所的な免疫防御機構を調節する
ものであると考えられているためである。本発明の化合
物は活性薬剤を、巨大分子構造に活性薬剤を結合させて
結腸へ活性薬剤を投薬するものである。結腸バクテリア
酵素（若しくは他の結腸酵素）によって巨大分子から活
性薬剤が分離され、活性薬剤の局所的高濃度を可能と
し、かつ薬剤が結腸自体に付着してポリープの増殖を抑
制することを可能とするものである。
【００１８】本療法の利点としては、活性薬剤は効果的
な場所で濃縮されるが、全身的濃度を最低とすることが
できることにある。全身的濃度としては特に低い水準で
あるが、これは結腸によって受動的に吸収されるのみだ
からである。全身的濃度が無視できることは重要なこと
である。すなわちＮＳＡＩＤｓの慢性的濃度を維持する
ことによって胃潰瘍といった合併症に強く影響を受け、
長期にわたって予防手段とすることができないのであ
る。
【００１９】したがって、活性薬剤の高い全身濃度によ
って、胃に合併症を引き起しつつも結腸中で所望の効果
を達成するといった従来の方法とは反対に、本発明の化
合物は、これらの活性薬剤の結腸上での局部的効果を考
慮すれば、異ったより安全な療法を提供することができ
る。本発明はまた、結腸ポリープを有する患者の治療方
法に関するものであり、一般式〔Ｉ〕（式中、Ｙ、Ｒ1
及びｎは前述と同じであり、Ｑがポリアミン若しくはポ
リヒドロキシ化合物である。）の化合物を療法上効果的
な量で患者に投与することによってポリープを軽減する
ものである。
【００２０】一般式〔Ｉ〕の化合物は医薬的に許容でき
る、非経口注射、固状若しくは液状の経口投与、直腸投
与等の担体とともに組成物として製剤化することができ
るが、経口投与が最も好ましい。本発明の組成物を非経
口注射薬とする場合、医薬的に許容できる滅菌した水若
しくは非水溶液、懸濁液若しくはエマルジョンを含有さ
せることが可能である。好適な非水性の担体、希釈剤、
溶剤若しくは賦形剤としては、プロピレングリコール、
例えばオリーブ油の様な植物油、及び例えばオレイン酸
エチルの様な注射可能な有機エステルを挙げることがで
きる。前述の組成物はまた、例えば保存剤、湿潤剤、乳
化剤及び分散剤といった補助剤を含有していても良い。
それらは例えばバクテリア固定フィルターによる濾過若
しくは組成物に対して滅菌された薬剤を添加するなどの
様にして滅菌することができる。またそれらは滅菌され
たソールド（Soled)組成物の形態で製造することも可能
であり、それらは滅菌した水若しくはある種の他の滅菌
した注射可能な媒質に使用直前に溶解されるのである。
【００２１】経口投与における固型投薬形態としては、
カプセル剤、錠剤、ピル、粉末剤、トローチ剤、及び顆
粒剤などが挙げられる。前述した固型投薬形態におい
て、活性化合物は少なくとも１種の不活性希釈剤、例え
ばスクロース、ラクトース若しくはスターチなどと混合
される。前述した投薬形態はまた、通常には希釈剤以外
の物質、例えばステアリン酸マグネシウムの様な滑剤を
含有することも可能である。カプセル剤、錠剤、トロー
チ剤、及びピルの場合には、投薬形態はまた、緩衝剤を
含有していても良い。錠剤、ピル及び顆粒剤はこれに加
えてエンテリックコーティング（enteric coatings）を
有することができる。
【００２２】経口投与に対する液状投薬形態としては、
薬学的に許容できる乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤
及びエリキシル剤を挙げることができ、これらは本技術
分野で通常に利用される、例えば水の様な不活性の希釈
剤を含有する。前述の様な不活性の希釈剤の他にも、組
成物はまた、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤及び甘味
料、調味料及び香料を含有することも可能である。
【００２３】直腸投与に対する組成物は坐剤であること
が好ましく、活性物質の他例えばココアバター若しくは
坐剤用ワックスを含有していても良い。本発明の組成物
中での活性成分の実際的な投薬水準は、所望の投与方法
に従った際に活性成分がポリープの除去に効果的な量で
得られる様に変化させることができる。したがって、選
択される投薬水準は、投与される活性化合物の性質、投
与経路、望まれる治療期間、その他の要因に依存するこ
とになる。必要に応じて、毎日の投薬を例えば１日２か
ら４回という様に多数回の投与へ分割することもでき
る。
【００２４】本発明の化合物は次に示す５種類のスキー
ムのうちの１つにより製造することができる。スキームＩ
【００２５】
【化４】
【００２６】本スキームは、Ｑが水に対して膨潤するア
ミノ基を含有する高分子の場合に対して有効である。水
溶性のカルボジイミドはアルコール−水相中でアシル化
し、水溶性の副生成物である尿素は水によりアシル化さ
れた高分子から除去される。本スキームによれば、酸塩
化物若しくは酸無水物の形成と言った条件に敏感なカル
ボン酸によるアシル化が可能となる。
【００２７】キトサンゲル（GlcN)m をエス・ヒラノ
（S. Hirano)らの方法（カルボハイドレート リサー
チ、第２０１巻、１９９０年、１４５−１４９頁： Car
bohyd.Res.２０１、（１９９０）pp. １４５−１４９）
に従って製造した。式中ｍはキトサン分子中の繰り返し
単位の数である。前記のゲルを７０％のメタノール水溶
液中でＲ−カルボン酸（GlcN当り２当量；式中Ｒは一般
式〔Ｉ〕から、結合しているカルボニル基を差し引いた
もの）及び水溶性カルボジイミド（Ｒ′−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−
Ｒ″；GlcN当り２当量）とともに０°−５℃で３日間撹
拌した。式中、Ｒ′及びＲ″はシクロアルキル基若しく
はアルキル基であり、カルボジイミドの溶解のために第
４アンモニウム若しくはスルホン酸塩を含有する。得ら
れたゲルを乳化し、蒸留水で良く洗浄し、５日間にわた
ってNaＯＨ水溶液（GlcN当り1.２当量）中で撹拌した。
その混合物を乳化し洗浄して中性とした。そのゲルをそ
の後乾燥して無定形の粉末とした。スキームII
【００２８】
【化５】
【００２９】このスキームはＲ−ＣＯＯＨとポリアミン
Ｑとの塩がＤＭＦに対して膨潤するか、溶解する場合に
有効である。副生成物の尿素がジクロロメタンに溶解す
る様なカルボジイミドを選択されるが、これによって抽
出で除去できることになる。水酸化ナトリウムを使用し
て未反応のＲ−ＣＯＯＨを抽出することから、本スキー
ムはアシル化が困難でかつ完結しない様な場合に有効で
ある。本スキームは特に、酸塩化物若しくは酸無水物が
形成される様な条件下でのカルボン酸によるアシル化を
可能とする。
【００３０】( ＧｌｃＮ）ｍ“キトサン”ポリリシン若
しくは類似のポリアミン“Ｘ”（0.０１mol −ＮＨ
2 基；式中ｍはポリアミン分子中のアミノ基−含有単位
の繰り返し数である。）をそれ以上溶解が起らなくなる
までジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”３０ｍｌ）中、
５０℃です早く撹拌した。冷却（０℃）された混合物を
カルボジイミド（Ｒ′−Ｎ＝Ｃ＝Ｎ−Ｒ″：0.011 mol)
で処理し２日間撹拌を続けた。得られた溶液若しくは懸
濁液を氷水中に注いだ。沈澱物を濾過し、水で洗浄し
た。これを（ａ）ＣＨ2 Ｃｌ2 （２×５０ｍｌ）；
（ｂ）0.１Ｎ−NaＯＨ（２×５０ｍｌ）；（ｃ）0.１Ｎ
−ＨＣｌ（２×５０ｍｌ）；（ｄ）Ｈ2 Ｏ（２×５０ｍ
ｌ）；及び（ｅ）エーテル（２×５０ｍｌ）から乳化及
び濾過することによって精製した。得られた粉末を乾燥
した。スキームIII
【００３１】
【化６】
【００３２】本スキームは、Ｑが水酸基含有高分子であ
り、ジメチルホルムアミドに溶解若しくは膨潤する場合
に好適である。ピバリン酸の嵩高いｔ−ブチル基がアシ
ル化を防止し、かつジメチルアミノピリジンが困難であ
るｏーアシル化の触媒となる。副生成物のピバリン酸は
アシル化された高分子から、例えばトルエンと言った有
機溶媒により抽出されて除去される。本スキームはカル
ボン酸がアシルクロライドの合成条件に敏感である場合
に有効である。
【００３３】乾燥させたポリビニルアルコール、メチル
セルロース、若しくは類似の膨潤性の炭水化物（〔Ｘ−
ＯＨ〕ｍ；0.０１mol −ＯＨ；式中“ｍ”は高分子化合
物中の水酸基含有単位の繰り返し数である。）をす早く
無水ジメチルホルムアミド（“ＤＭＦ”、５０ｍｌ）中
５０℃でそれ以上の溶解が起こらなくなるまで撹拌し
た。これとは別にカルボン酸（ＲＣＯＯＨ；0.０１mol
）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し
た。−１０℃でピバリン酸クロライド（0.０１mol ）を
加え、続いて第４アミン（Ｒ′3 Ｎ）（0.０１mol 、例
えばトリメチルアミン、エチルジイソプロピルアミンな
ど）を適下する。アミン塩酸塩の沈澱を濾過した。前記
の溶液を適下させつつ撹拌、冷却（−１０℃）したポリ
オール若しくはカルボキシレート混合物に加えた。混合
された混合物を−１０℃でｐ−ジメチルアミノピリジン
（0.０００１mol ）で処理し、室温とし１５時間維持し
た。トルエン（１００ｍｌ）を加え撹拌した。この混合
物をロータリーエバポレーター中で蒸発乾燥させた。こ
の残査を（ａ）トルエン（１００ｍｌ）及び（ｂ）水
（２×１００ｍｌ）中で乳化及び濾過した。フィルター
ケーキを４０℃で真空乾燥することによって恒量とし
た。スキームIV
【００３４】
【化７】
【００３５】本スキームは、Ｑがジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）に膨潤する高分子であり、かつアシル化のた
めに高い反応性を有する試薬が必要な場合に有効であ
る。本スキームは安定な酸塩化物を形成する様なカルボ
ン酸に対して好適である。カルボン酸（Ｒ−ＣＯＯＨ；
0.０１mol ）をチオニルクロライド若しくはオキザリル
クロライド（oxalylchloride) （２０ｍｌ）とともに完
全に溶液となりかつガスの発生が停止するまで還流させ
た。過剰の試薬を蒸発させて除去した。残った酸塩化物
をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で希釈して溶液Ａと
した。
【００３６】ポリアミン（〔−Ｘ−ＮＨ2 〕ｍ）、例え
ばキトサン、アミノエチルセルロース、ポリリシン（0.
０１mol −ＮＨ2 ）、若しくはポリヒドロキシ化合物
（〔−Ｘ−ＯＨ〕ｍ）、例えばポリビニルアルコール若
しくは炭水化物（例えばメチルセルロース；0.０１mol
−ＯＨ）を無水ジメチルホルムアミド中で５０℃でそれ
以上の溶解が起こらなくなるまで加熱した。ピリジン
（0.０１mol ）及びｐ−ジメチルアミノピリジン（0.０
１mol ）を加えた。その混合物を−１０℃に冷却し、溶
液Ａを撹拌しつつゆっくりと添加した。室温で１５時間
後、トルエン（１００mol ）を加え、その溶液を真空中
で蒸発させた。残査を（ａ）水（２×１００ｍｌ）；
（ｂ）エーテル（２×１００ｍｌ）で乳化及び濾過して
乾燥した。スキームＶ
【００３７】
【化８】
【００３８】本スキームは、Ｑがジメチルホルムアミド
に膨潤若しくは溶解するポリアミンの場合に有効であ
る。特に、例えば塩、酸若しくは塩基といった副生成物
を最終生成物から除去するのが困難である場合に好適で
ある。すなわち、この場合には副生成物として二酸化炭
素と低分子量のアルコールのみが生成されるのである。
本スキームは特に酸塩化物の合成条件下でカルボン酸が
分解する様な場合に有効である。
【００３９】キトサン、アミノエチルセルロース、ポリ
リシン若しくは類似のポリアミン（〔−Ｘ−ＮＨ2 〕
ｍ；0.０１mol −ＮＨ2 基）をジメチルホルムアミド
（３０ｍｌ）中５０℃でそれ以上の溶解が起きなくなる
まです早く撹拌した。カルボン酸（ＲＣＯＯＨ；0.０１
mol ）を無水テトラヒドロフラン（３０ｍｌ）に溶解し
た。まず初めにトリアルキルアミン（ＮＲ′3 ；0.０１
mol ）及びその後にアルキルクロロカルボン酸（Ｃｌ−
ＣＯＯＲ″；0.０１mol 、式中Ｒ″はエチル基若しくは
イソブチル基である。）を加えた。沈澱したトリアルキ
ルアンモニウムクロライド（Ｒ′3 ＮＨＣｌ）を濾過し
た。濾過液を冷却したポリアミン溶液（−３０℃）に撹
拌しつつ加えた。−１５℃で１５時間放置後、その混合
物を撹拌しつつ氷（３００ｇ）中に注いだ。氷が溶解し
た後、沈澱物を濾過し、水で十分に洗浄し乾燥した。
【００４０】前述の内容は、次に示す実施例によってさ
らに良く理解されるが、これらは例示するための目的で
記載するものであり、本発明の範囲を制限するものでは
ない。後述する実施例で使用される例えば（１）、
（２）、（３）などの化合物、及び例えばＲ、Ｒ1 、Ｒ
2 などの置換基として引用されているものは、前述の反
応スキーム及び一般式〔Ｉ〕の化合物及び置換基に相当
するものである。
【００４１】
【実施例】
【００４２】
【実施例１】ポリフルフェナミル（Polyflufenamyl）キトサン フルフェナミック酸（0.０２mol ）をキトサンゲル（0.
０１mol −ＮＨ2 ）にスキームＩに従って結合させた。
この方法によって所望の化合物（Ｒ1 ＝３−トリフロロ
メチル基；Ｙ＝ＣＨ基；Ｑ＝キトサン；ｍ＞５０；ｎ／
ｍ＞0.２；ｎ＞１０）を得た。
【００４３】
【実施例２】ポリメクロフェナミル（Polymeclofenamyl) キトサン ａ）メフェナミック（Mefenamic)酸クロライド メフェナミック酸（0.７２６ｇ、３mmol) 及び１５ｍｌ
のＴＨＦをアルゴン中で室温で撹拌した。その後、４３
８μｌのチオニルクロライド（0.７１４ｇ、６mmol、d
＝1.６３１）を加えた。この黄色の混合物を室温で0.５
時間、その後に１８時間６０−６５℃に加熱した。溶媒
をロータリーエバポレーターで除去した。トルエン（５
〜１０ml）を添加し、再びロータリーエバポレーターで
留去した。これを２回以上繰り返した。トルエンを再び
加え、この黄色のトルエン溶液を濾過し、ロータリーエ
バポレーターで乾燥させて黄色固体（８３８mg) を得
た。
【００４４】ＩＲ（ＨＢr)：３３６０、１７００、１６
２０、１５６５、１５００、１４６０、１４２０、１３
２０、１２５０、１２００、１１２０、１０４０、９２
０、８６５、８２０、７７５、７６０、７４０、７２
５、６６０、及び４９０cm-1。1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ
3 ）：2.１８ppm 及び2.３４ppm （２トリプレット、６
Ｈ）、6.６から8.２ppm までの6.６ppm のダブレット、
6.７ppm のトリプレット、7.１及び7.３ppm のマルチプ
レット、及び8.１ppm のダブレット、本領域の相対面積
の合計７；9.８５ppm （S 、１Ｈ）。 ｂ）ポリメクロフェナミルキトサン メクロフェナミック酸クロライドをキトサンゲル（0.０
１mol −ＮＨ2 ）にスキームＩに従って結合した。本方
法によって所望の化合物（Ｒ1 ＝２，６−ジクロロ、３
−メチル基；Ｑ＝キトサン；Ｙ＝ＣＨ基；ｍ＞５０；ｎ
／ｍ＞0.２；ｎ＞１０）を得た。
【００４５】
【実施例３】ポリフルニキシル（Polyflunixyl) ポリリシン フルニキシン（flunixin）（0.０１mol ）をポリリシン
（0.０１mol −ＮＨ2）にスキームIIに従って結合させ
た。本方法によって所望の化合物（Ｒ1 ＝２−ＣＨ3 、
３−トリフロロメチル基；Ｙ＝Ｎ原子；Ｑ＝ポリリシ
ン；ｍ＞５０；ｎ／ｍ＞0.２；ｎ＞１０）を得た。
【００４６】
【実施例４】ポリメフェナミルキトサン メフェナミック酸（0.０２mol ）をキトサンゲル（0.０
１mol −ＮＨ2 ）にスキームＩに従って結合させた。本
方法により所望の化合物（Ｒ1 ＝２，３−ジメチル基；
Ｙ＝ＣＨ基；Ｑ＝キトサン；ｍ＞５０；ｎ／ｍ＞0.２；
ｎ＞１０）を得た。
【００４７】
【実施例５】ポリニフルミル（Polyniflumyl) ポリリシン ニフルミック酸（0.０１mol ）をスキームIIに従ってポ
リリシン（0.０１mol−ＮＨ2 ）に結合させた。本方法
により所望の化合物（Ｒ1 ＝３−トリフロロメチル基；
Ｙ＝Ｎ原子；Ｑ＝ポリリシン；ｍ＞５０；ｎ／ｍ＞0.
２；ｎ＞１０）を得た。
【００４８】
【実施例６】ポリトルフェナミル（Polytolfenamyl) ポリリシン トルフェナミック酸（0.０１mol ）をスキームIIに従っ
てポリリシン（0.０１mol −ＮＨ2 ）に結合させた。こ
の方法によって所望の化合物（Ｒ1 ＝２−メチル、３−
クロロ基；Ｙ＝ＣＨ基；Ｑ＝ポリリシン；ｍ＞５０；ｎ
／ｍ＞0.２；ｎ＞２０）を得た。
【００４９】
【実施例７】ポリビニルアルコールのポリフルフェナミックエステル ａ）フルフェナミック酸クロライド チオニルクロライド（1.４２ｍｌ、0.０２３mol ）をト
ルエン３０ｍｌ中に５ｇのフルフェナミック酸（0.０１
８mol ）を懸濁させた溶液に添加した。この混合物を窒
素中で６０分間還流させた。溶媒を真空除去して、フル
フェナミック酸クロライドを淡赤色のオイルとして得
た；ＩＲ（ニート）３３５４、２９５４、２９２３、１
７４９、１７１２、１６６７、１５７６、１５１９、１
３７７、１３１１、１１９３、１１２１cm-1。
【００５０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：6.９ppm の
トリプレット、7.１５ppm のダブレット、7.５ppm 周辺
のマルチプレット及び8.２５ppm のダブレットから成る
6.8〜8.4ppm、本領域での相対面積の合計は８；9.０５p
pm （S 、１Ｈ）。 ｂ）ポリビニルアルコールのポリフロフェナミックエス
テル フルフェナミック酸クロライド5.３２ｇ（0.０１７mol
）を２０ｍｌのピリジンに加えた。この溶液混合物に
約1.５７ｇ（0.０３１mol ）のポリビニルアルコール
（“ＰＶＡ”、平均分子量５０，０００）を加えた。こ
の反応混合物を全てのＰＶＡが溶解するまで徐々に加熱
し、６０分間還流させた。透明な溶液を真空中で濃縮
し、その後濃い重炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌで洗浄
した。水相をデカンテーションし、残ったオイルを水２
００ｍｌで５回洗浄してピリジン及び未反応のＰＶＡを
除去した。その生成物を五酸化リン（Ｐ2 Ｏ5 ）上真空
デシケーター中で室温で１２日間乾燥させた。ポリビニ
ルアルコールのポリフルフェナミック酸エステルの固体
5.２ｇを得た。
【００５１】ＩＲ（フィルム）３３３６、３３２６、２
９４１、１７３５、１６７８、１６５７、１６０１、１
５８３、１５２１cm-1。 Ｃ18Ｈ16ＮＯ3 ・１／２Ｈ2 Ｏ、ＦＷ３６０に対する元
素分析計算値は；理論％Ｃ、６0.００；Ｈ、4.４４；
Ｎ、4.００、であり観測％：Ｃ、６0.４９；Ｈ、4.６
７；Ｈ、4.３７である。
【００５２】本方法によってＲ1 ＝３−トリフロロメチ
ル基；Ｙ＝ＣＨ基Ｑ＝ポリビニルアルコール；ｎ／ｍ＝
0.５０の所望の化合物を得た。
【００５３】
【実施例８】ポリエチレンイミンのポリフルフェナミックアミド フルフェナミック酸クロライド（4.９５ｇ；0.０１７mo
l ）を実施例７ａの方法によって製造しこれを２５ｍｌ
のピリジンに溶解した。この溶液混合物に1.４６ｇ（0.
８１mol ）のポリエチレンイミン（純度９９％、平均分
子量；１８００）を加えた。この反応混合物を撹拌し、
６０分間還流させた。この反応混合物を真空中で濃縮
し、その後濃い重炭酸ナトリウム溶液１００ｍｌで洗浄
した。水相をデカンテーションし、残ったオイルを水２
００ｍｌで５回洗浄してピリジン及び未反応のポリエチ
レンイミンを除去した。その生成物を五酸化リン（Ｐ2
Ｏ5）上真空デシケーター中で室温で１２日間乾燥させ
た。ポリエチレンイミンのポリフルフェナミックアミド
の固体3.１ｇを得た。
【００５４】ＩＲ（フィルム）３３２４、２９５１、２
８５７、１７１４、１６４７、１６０１、１５８３、１
５２１、１４９０、１４５０、１３７５、１３３６、１
１６３cm-1。 Ｃ16Ｈ13Ｎ2 ＯＦ3 ＦＷ３０６に対する元素分析計算
は、理論％：Ｃ、６2.７４；Ｈ、4.２４、であり観測
％：Ｃ、６3.１５；Ｈ、4.６７である。
【００５５】本方法によって、Ｒ1 ＝３−トリフロロメ
チル基；Ｙ＝ＣＨ基；Ｑ＝ポリビニルアルコール；ｎ／
ｍ＝0.５０である所望の化合物を得た。
【００５６】
【実施例９】ポリメクロフェナミルポリアリルアミン ａ）メクロフェナミック酸クロライド メクロフェナミック酸のナトリウム塩（3.１８１ｇ、１
０mmol）及び５０ｍｌのトルエンをアルゴン下室温で撹
拌した。その後、1.７４ｍｌのオキサリル（oxalyl）ク
ロライド（2.５４０ｇ、２mmol、ｄ＝1.４５５）を加え
た。この黄色の混合物を室温で３０分撹拌した後、６０
−６５℃で１８時間加熱した。溶媒をロータリーエバポ
レーターで除去した。トルエン（５−１０ｍｌ）を添加
し、再びロータリーエバポレーターで除去した。これを
２回以上繰り返した。トルエンを再度加え、溶液を濾過
し、乾燥させて黄色固体（2.９３１ｇ、９３％）；mp１
２1.７−１２2.７；ＩＲ（ＫＢｒ）３３４０、１６９
０、１６１０、１５７０、１４５５、１４１５、１３１
０、１２４０、１２００、１１７５、１１２５、８８
１、８１０、７６０、７４１、６９０、６７０cm -1 ；
1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ 3 ）2.４３ppm （S 、３Ｈ、Ｃ
Ｈ3 ）；6.３−９ppm （ＡｒＨ、6.３ppm のダブレッ
ト、6.85ppm のトリプレット、7.２５から7.４ppm のマ
ルチプレット、9.２５ppm のダブレット及び8.８ppm の
シングレットから成る領域、相対面積６）を得た。 ｂ）ポリメクロフェナミルポリアリルアミン ポリアリルアミン塩酸塩（0.０９４、１mmol／アリルア
ミン単位）を２５０μｌの１Ｍ ＫＯＨに溶解し、撹拌
した。その後３ｍｌのテトラヒドロフランを添加した。
メクロフェナミック酸クロライド（0.０７９ｇ、0.２５
mmol）を２ｍｌのテトラヒドロフランに溶解し、これを
前記の高分子溶液に加え、その高分子溶液を室温で１７
日間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去
した。水（３０５ｍｌ）を添加し、再度ロータリーエバ
ポレーターで除去した。これを２回以上行なった。フラ
スコの内容物をその後に透析バッグに注ぎ込み、水酸化
ナトリウムでアルカリ性としたメタノールと水の５０：
５０の混合物中で透析した。透析を１３日間かけて行っ
た。透析の進行を１９０−３８０nmのＵＶ吸収を観測す
ることにより監視した。この領域ではメクロフェナミッ
ク酸及びそのナトリウム塩が強い吸収を示す。その後、
水による透析を２４時間行った。透析バッグの内容物を
ロータリーエバポレーターで濃縮し、その後に凍結乾燥
して２２mgのポリメクロフェナミルポリアリルアミンを
ふわふわのオフホワイトの固体として得た。
【００５７】ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０、３０２５、１
７９５、１７３５、１６２５、１５１２、１４９２、１
４５０、１４３０、１３７０、１２５０、１２１０、１
１７０、１０７０、８７０、７９５、７４０、６７０cm
-1。 元素分析：観測％ Ｃ、４6.４５；Ｈ、8.４０；Ｎ、１
4.６０；Ｃｌ、3.５５。
【００５８】本方法によってＲ1 ＝２，６−ジクロロ
基、３−メチル基；Ｑ＝ポリアリルアミン；Ｙ＝ＣＨ
基；ｎ／ｍ＝0.０６の所望の化合物を得た。
【００５９】
【実施例１０】ポリビニルアルコールのポリニフルミックエステル ａ）ニフルミック酸クロライド チオニルクロライド（2.００ｍｌ）を３０ｍｌのトルエ
ン中に５ｇ（0.０１８mol ）のニフルミック酸を懸濁さ
せた溶液に加えた。その混合物を窒素下で４５分間還流
した。その溶媒を真空除去して黄色油状のニフルミック
酸クロライドを得た。トルエン／石油エーテルの混合溶
媒から再結晶して精製し、5.０３ｇの固体のニフルミッ
ク酸クロライドを得た。ＩＲ（ヌジョール ムル（Mul
l))３３８０、２９４８、２９１２、１７１０、１６１
５、１６００、１４６０、１４０２、１３７７cm-1。
【００６０】1Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）：6.９１ppm
のカルテット、7.３７ppm のダブレット、7.４ppm のト
リプレット、7.７ppm のダブレット、8.０ppm のシング
レット及び8.５ppm 付近のマルチプレットから成る6.８
−8.６ppm で相対面積の合計が７；9.７ppm （S 、１
Ｈ）。 ｂ）ポリビニルアルコールのニフルミックエステル ニフルミック酸クロライド5.０３ｇ（0.０１７mol ）を
１５０ｍｌのピリジンに溶解した。この溶液に1.４８ｇ
（0.０３１mol ）のポリビニルアルコール（“ＰＶ
Ａ”、平均分子量５0,０００）を加えた。この反応混合
物をＰＶＡが溶解するまで徐々に加熱し、６０分間還流
した。透明な溶液を真空中で濃縮し、その後に１００ｍ
ｌの重炭酸ナトリウムの濃厚溶液で洗浄した。水層をデ
カンテーションし、残ったオイルを水２００ｍｌで５回
洗浄し、ピリジン及び未反応のＰＶＡを除去した。生成
物を五酸化リン（Ｐ2 Ｏ5 ）上、真空デシケーター中で
室温で１２日間乾燥させた。ポリビニルアルコールのポ
リニフルミックエステル4.２ｇを固体として得た。
【００６１】ＩＲ（ヌジョール ムル）３３３６、３０
６１、２９２７、２８８９、１７２３、１６６７、１６
０７、１５８４、１４９１、１３７７、１１３２cm-1。 Ｃ17Ｈ15Ｎ2 Ｏ3 Ｆ3 、ＦＷ３５２に対する元素分析
は、理論％：Ｃ、５7.３５；Ｈ、4.２６；Ｎ、7.９５で
あり観測％：Ｃ、５7.２６；Ｈ、3.７０；Ｎ、8.４７で
ある。
【００６２】本方法によってＲ1 ＝３−トリフロロメチ
ル基；Ｙ＝Ｎ原子；Ｑ＝ポリビニルアルコール；ｎ／ｍ
＝0.５０である所望の化合物を得た。手法、製薬及びそ
の使用の詳細において特に請求項に記載した様な変更及
び改良を加えることができるが、これらは本発明の精神
を逸脱するものではない。
フロントページの続き (72)発明者 クラウス ブレンデル アメリカ合衆国 アリゾナ州 85715 ツ ーソン ノース マナー ドライヴ 3231 (72)発明者 ポール グロス アメリカ合衆国 カリフォルニア州 95204 ストックトン ウェスト マッケ ンジー 126

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式〔Ｉ〕に記載の化合物。 【化１】 （式中、ＹはＣＨ基若しくはＮ原子であり、Ｒ1 は低級
    アルキル基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、アル
    コキシ基若しくはベンジロキシ基から成る一群から独立
    に選ばれる１個以上の置換基であり、Ｑは少なくとも第
    １及び／若しくは第２アミノ基及び／若しくは水酸基を
    含有し、少なくとも分子量１０００以上を有する高分子
    若しくは巨大分子を脱プロトン化した残りの部分を示
    し、ｎは少なくとも２の整数である。）
  2. 【請求項２】 ＹがＣＨ基であり、Ｒ1 がメチル基、ト
    リフロロメチル基若しくは塩素原子である請求項１に記
    載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が２，３−ジメチル基；２−メチ
    ル、３−クロロ基；若しくは２，６−ジクロロ、３−メ
    チル基である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 が３−トリフロロメチル基、若しく
    は２−メチル、３−トリフロロメチル基である請求項２
    の化合物。
  5. 【請求項５】 ＹがＮ原子であり、Ｒ1 が３−トリフロ
    ロメチル基若しくは２−メチル、３−トリフロロメチル
    基から選択される請求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 下記式〔Ｉ〕の化合物 【化２】 （式中、ＹはＣＨ基若しくはＮ原子であり、Ｒ1 は低級
    アルキル基、低級ハロアルキル基、ハロゲン原子、アル
    コキシ基若しくはベンジロキシ基から成る一群から独立
    に選択される１個以上の置換基であり、Ｑはポリアミン
    若しくはポリヒドロキシ化合物を脱プロトン化した残り
    の部分であり、ｎは少なくとも２の整数である。）の療
    法上有効量を患者に投与してポリープを除去することを
    含む、結腸ポリープを有する患者の治療方法。
  7. 【請求項７】 ＹがＣＨ基であり、Ｒ1 がメチル基、ト
    リフロロメチル基若しくは塩素原子から選択される、請
    求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ｒ1 が２，３−ジメチル基、２−メチ
    ル、３−クロロ基、若しくは２，６−ジクロロ、３−メ
    チル基である請求項７に記載の方法。
  9. 【請求項９】 Ｒ1 が３−トリフロロメチル基若しくは
    ２−メチル、３−トリフロロメチル基である、請求項７
    に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 ＹがＮ原子であり、Ｒ1 が３−トリフ
    ロロメチル基若しくは２−メチル、３−トリフロロメチ
    ル基から選択される、請求項６に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記の化合物を経口投与する請求項６
    に記載の方法。
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