JPH07187995A - 実質的に不溶性の薬剤物質を非経腸、経腸および皮膚投与するための薬学的調製物およびその製造方法 - Google Patents

実質的に不溶性の薬剤物質を非経腸、経腸および皮膚投与するための薬学的調製物およびその製造方法

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JPH07187995A
JPH07187995A JP25992894A JP25992894A JPH07187995A JP H07187995 A JPH07187995 A JP H07187995A JP 25992894 A JP25992894 A JP 25992894A JP 25992894 A JP25992894 A JP 25992894A JP H07187995 A JPH07187995 A JP H07187995A
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soluble
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JP25992894A
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Bernhard Reul
ベルンハルト・ロイル
Walter Petri
ヴアルター・ペートリー
Irvin Winkler
イルヴイン・ヴインクラー
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Hoechst AG
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 水および脂肪親和性媒質に実質的に不溶性で
ある薬剤物質と水溶性であるかまたはミセル−コロイド
的に水溶性である一または二以上の生理学的に許容され
る両性界面活性剤とを含有し、そして該物質は一または
二以上の生理学的に許容される水不含の水と混合し得る
溶媒に溶存している薬剤調製物。 【効果】 この薬剤調製物は皮膚に、経腸的に、または
口腔経路を介して、または水または含水溶液を添加した
後非経腸的に、経腸的にまたは口腔経路を介して投与す
るのに好適している。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、水および脂肪親和性媒質に実質
的に不溶性である薬剤物質と水溶性であるかまたはミセ
ル−コロイド的に水溶性である一種または二種以上の生
理学的に許容される両性界面活性剤とを含有し、そして
該物質は一種または二種以上の生理学的に許容される水
を含まず水と混和し得る溶媒に溶存している薬剤調製物
に関する。この薬剤調製物は溶液であって、水または含
水溶液を添加した後、非経腸的に、経腸的にまたは口腔
（バッカル）経路を介して用いられる。しかしながら、
この薬剤溶液は皮膚に、口腔経路を介して、また経腸的
に、水を添加することなく、すなわち水を含まない状態
で用いることもできる。水に難溶性である薬剤物質の薬
剤調製物はすでに記述されている。
【０００２】ＥＰ−Ｂ−０,２５６,２８５は水に難溶で
ある薬剤物質の調製物を記載しているが、それら調製物
は非経腸注射に適しており、また油相（例えば脂肪酸ト
リグリセライド）、乳化剤（例えば大豆レシチン）およ
び水を含有する。それら薬剤調製物は懸濁液／乳濁液で
あり、そしてそのまま投与される。調製法の性質上、ま
た人間への静脈内投与が許されていないことから、これ
らの懸濁液／乳濁液は水に難溶性である薬剤物質の活性
を探求するための動物実験に用いるのに適しているに過
ぎない。
【０００３】油成分、二種類以上のコンプレックス乳化
剤（ＨＬＢ＞１０およびＨＬＢ＜４）および水溶性共存
成分（例えばエタノールまたは１,２−プロパンジオー
ル）に基づく乳濁液濃縮物の形の薬剤調製物は、ＥＰ−
Ａ−０,５３９,３１９に記載されている。水に難溶性の
薬剤物質はこの乳濁液濃縮物（いわゆる“マイクロエマ
ルジョン・プレコンセントレート（microemulsion prec
oncentrate）”に溶解される。この水不含の調製物は
（例えばゼラチンカプセルとしての）経口方式の投与に
適しているにすぎない。
【０００４】ＤＥ−Ａ−４,１２９,３０９によれば、水
に難溶の薬剤物質を脂肪親和性アルキルラクタム、非イ
オン性界面活性物質および水と混和し得る薬学的に利用
可能な液体を用いて溶解する。この水を含まない溶液は
ゼラチンカプセルとしてまた予め水で分散後、経口的に
投与される。その薬剤調製物の組成に応じて、乳濁液ま
たはマイクロサスペンジョンが形成される。ＤＥ−Ａ−
２,７３０,５７０は水に難溶または不溶の薬剤の、水の
みをベースとする注射液に天然ミセル形成剤（例えばグ
リココレート）および燐脂質（例えば卵レシチン）と組
合せてなるものに関するものである。それら薬剤調製物
は貯蔵安定性があり極めて高含量の界面活性物質を含有
する含水最終製品溶液である。静脈内投与用調製物の場
合には表面活性物質を高含量にすることは望ましくな
い。
【０００５】ＥＰ−Ａ−０,４４８,１４２は、天然およ
び合成燐脂質を用いた、水に難溶性の薬剤物質からの有
効化合物含有リポソームの溶媒不含調製物を記載してい
る。それら水性リポソーム分散液は非経腸投与に適して
いる。ＥＰ−Ａ−０,４６７,８３８は、純粋に合成の燐
脂質を用いそして溶媒として酢酸を用いた後中和を行う
ことによる、水に難溶性の薬剤物質からの有効化合物含
有リポソームの調製物を記載している。この調製物は水
を含み、かつ有機溶媒を含まない。しかしながら、リポ
ソーム組成物は、リソレシチンが形成される（燐脂質の
加水分解）ため、また融合してより大きな構造となる性
質（凝集）を有するために、最終医薬品として用いるに
は不向きである。
【０００６】水溶性で生物学的に活性な化合物からの有
効化合物含有リポソームの調製方法がＥＰ−Ｂ−０,１
５８,４４１に記載されている。その有効化合物とこの
目的に適した膜脂質は、適切な場合には膜安定化性のま
たは透過性を促進する補助物質例えばコレステロールま
たは脂肪酸ソルビタンエステルを用いて、水と混和し得
る溶媒に溶解される。さらに、有効化合物および投与様
式に応じて規定量の水を添加する。いわゆる過剰水をさ
らに添加後、特定の調製条件下に、膜脂質に被包された
生物学的に活性な化合物を含有するリポソームが形成さ
れる。
【０００７】すべてのリポソームまたは小胞組成物につ
いてそうであるように、含水組成物もすでに記載されて
いる不安定性(例えば加水分解および融合傾向)が問題と
なる。これに加えて、生物学的に許容される溶媒を用い
ると、これらの組成物は溶解力が低いため、実際上不溶
性である薬剤物質に用いるには全く不向きとなる。いわ
ゆる溶液エーロゾルを製造するための含水および水不含
調製物はＥＰ−Ｂ−０,１５８,４４１にも記載されてい
る。最終組成物（＝エーロゾル組成物）の組成の故に、
リポソーム形成はすべて排除することができる。何故な
らば、加圧液化性フルオロ−またはクロロ−炭化水素
（Ｆ１２／Ｆ１１４）がリポソーム形成に必要な脂質を
溶解し、またそれによってリポソーム形成を防止するか
らである。
【０００８】ＥＰ−Ａ−０,４７５,１６０は高度に精製
された燐脂質（ホスファチジルコリン含量 ＞９５
％）、界面活性剤、エタノールおよび水で構成される水
に易溶および難溶の薬剤物質の薬剤調製物に関する。こ
れらの組成物は、薬剤物質を含有するリポソーム様小滴
の形での薬剤物質の非侵襲的投与に向いているに過ぎな
い。それらにも既に記述された安定性の問題があり、そ
の結果最終医薬品としての販売が制約される。本発明の
目的は、水および脂肪親和性媒質に実質的に不溶である
薬剤物質の非経腸および経腸、皮膚および口腔投与を可
能にする最終医薬品の形で薬学的に使用可能な系を利用
可能にすることである。
【０００９】適用に応じて、この目的を達成するに際し
て以下の点に留意した： １．非経腸適用 ａ） 静脈内 毒性および薬動態特性の評価を行うのに十分な高さの血
中レベルを達成するには、水および脂肪親和性媒質に実
質的に不溶性の薬剤物質の血中への極めて低い溶解度
（＜１mcg／１００ml）を向上させると共に毛細血管の
閉塞を生じる（ことのある）再結晶すなわち調節されな
い大きな固体粒子および凝集物の形成を防止することが
必要であった。 ｂ） 皮下／筋肉内 水および脂肪親和性媒質に実質的に不溶性の薬剤物質は
局所相容性が悪いことが知られているが、それを向上さ
せることが必要であった。
【００１０】２．経腸適用： ａ） 水および脂肪親和性媒質に実質的に不溶性の薬剤
物質は溶解度の低さから吸収が悪いことが知られている
ので、その吸収を向上させることが必要であった。 ｂ） 水および脂肪親和性媒質に実質的に不溶性の薬剤
物質が、胃／腸液と混合後に胃／腸液と混和し得る親水
性溶液から自然に再結晶しないようにすることが必要で
あった。
【００１１】３．皮膚適用：水および脂肪親和性に実際
上不溶性である薬剤物質が皮膚使用に伴って皮膚に浸透
する際の濃度勾配は低いことが知られているので、その
濃度勾配を高くすることが必要であった。 ４．口腔内適用：水および脂肪親和性媒質の口腔内使用
（例えばすすぎおよびうがい溶液）に伴う吸着／吸収は
悪いことが知られているので、その吸着／吸収を高める
ことが必要であった。
【００１２】前記目的は、水および脂肪親和性媒質に実
質的に不溶性の薬剤物質、水溶性であるかまたはミセル
−コロイド的に水溶性である一種または二種以上の生理
学的に許容される両性界面活性剤および一種または二種
以上の生理学的に許容される、水を含まずそして水と混
和し得る溶媒を含有し、そして水と混合後一時的に安定
の（準安定の）ミセル−コロイド分散液、すなわち非経
腸および経腸投与に適した投与形態、を形成する本発明
による安定溶液により達成される。
【００１３】この水を含まない薬剤調製物は以下分散液
濃縮物（ＤＣ）と表記される。脂肪親和性媒質は例えば
脂肪酸トリグリセライドを意味するものとする。水およ
び脂肪親和性媒質に実質的に不溶性であるとは、薬剤物
質の水または脂肪親和性媒質への溶解度が０.００１
％、好ましくは０.００００１％以下であることをい
う。水溶性であるかまたはミセル−コロイド的に水溶性
である両性界面活性剤は天然両性界面活性剤を意味する
ものとする。
【００１４】両性界面活性剤は、水溶性であるかまたは
ミセル−コロイド的に水溶性である、内生“界面活性
剤”（Mutschler, E., Arzneimittelwirkungen（医薬の
作用）、第６版、シュツットガルト１９９１、およびKe
idel, Wolf-Dieter, Physiologie（生理学）、第６版、
シュツットガルト／ニューヨーク、１９８８参照）に類
する天然の生理学的に許容される両性電解質である。ミ
セル−コロイドとは、水を添加するとミセルとコロイド
の両方が形成される（０.１〜５００nm）ことをいう。
【００１５】適切な生理学的に許容される、水を含まな
い水と混和し得る溶媒例は特に脂肪族アルコール、グリ
セロールケタール、ラクタム、Ｎ−アルキルラクタム、
アミノ酸アルキルエステルおよびアミノアルコールアシ
ルエステルなどである。したがって、本発明は、水およ
び脂肪親和性媒質に実質的に不溶性の薬剤物質を、水溶
性であるかまたはミセル−コロイド的に水溶性である一
種または二種以上の生理学的に許容される両性界面活性
剤と一種または二種以上の生理学的に許容される、水を
含まず水と混和し得る溶媒とより成る溶液に溶解して成
る、前記薬剤物質を含有する、非経腸、経腸、皮膚また
は口腔内投与用薬剤調製物に関する。
【００１６】本発明による溶液は、いわゆる分散液濃縮
物であり、そして水、血漿、組織液または消化液と混合
した後、水および脂肪親和性媒質に実質的に不溶性の薬
剤物質をミセル−コロイド的に溶解またはコロイド分散
的に分散した（disseminated）状態で含有する準安定性
のミセル−コロイド分散液を（エネルギーを供給するこ
となく）自然に形成する。各場合につき、投与方式に応
じて、本溶液は、希釈されない状態か、あるいは適切な
場合には緩衝物質、矯味剤、任意の割合で水と混和し得
る生理学的に許容される溶媒、および／または水溶性の
生理学的に許容される親水性コロイドを含有する水を添
加後の、投与に適した形態のものである。
【００１７】本発明は更に、水および脂肪親和性媒質に
実質的に不溶性の薬剤物質を、室温でまたはそれより有
意には高くない温度で撹拌しながら、両性界面活性剤と
水不含で水と混和し得る溶媒との水を含まない溶液に溶
解することより成る薬剤調製物の製造方法に関する。こ
の方法を実施するに際しては、酸素を排除するのが好ま
しい、すなわちこの方法は例えばＮ2保護気体下に行わ
れる。それより有意には高くない温度とは５０℃まで
の、特に３０℃までの温度のことである。
【００１８】本発明方法を実施するに際しては、貯蔵に
対し物理的に安定な透明溶液が形成される。すなわち、
通常の貯蔵条件（＋５℃、＋２３℃、＋４０℃）下に比
較的長期（＞１年）にわたり放置した後でさえも、薬剤
物質または補助物質は溶液から全く分離してこない。本
発明による分散液濃縮物は、好ましくは１〜２０％の薬
剤物質、１.０〜５０％、特に３.７５〜２７.５％の両
性界面活性剤、そして全体を１００％とするための溶媒
を含有する（パーセント値は重量パーセントである）。
有効化合物、両性界面活性剤および溶媒の割合は諸要件
（すなわち、有効化合物および補助物質の用量および溶
解度）に応じて、一定の濃度内で変動する。本発明によ
る薬剤調製物（＝薬剤形）により水および脂肪親和性媒
質に実質的に不溶性の薬剤物質を貯蔵安定性のある透明
液として市販することが可能となる（表１参照）。
【００１９】非経腸的（静脈内、筋肉内、皮下）に用い
るには、水および脂肪親和性媒質に実質的に不溶性の薬
剤物質の本発明による透明溶液を、注射に先立ち、適切
な場合には前述の更なる添加物質を含有する所定量の水
で希釈する。それら二つの液はゆるやかに振盪すること
により混合される。これにより、（ドイツ国薬局方９の
“parenteralia diluenda”に類する）実際の均一な非
経腸投与剤形が得られる。この希釈は、分散液濃縮物中
の有効化合物濃度、有効化合物の所要用量および投与さ
れる容量に応じて行われる。水の添加後、弱い乳光を有
する均一分散液が透明溶液（ＤＣ）から自然に形成され
る。この分散液はparenteralia diluendaに要請される
注射までの時間（少くとも２時間）安定である。すなわ
ち非経腸投与剤形であるミセル−コロイド分散液からは
薬剤物質も補助物質も分離してこない（表２参照）。
【００２０】経腸投与を意図する場合には、本発明によ
る透明分散液濃縮物は、例えば単一用量を得るために、
既知の方法を用いて硬または軟ゼラチンカプセル内に注
入されそして経口服用される。この溶液を例えば糖と共
に投与することも可能である。飲用アンプルに、水を添
加した後飲むことのできる所要量の分散液濃縮物を充填
することもできる。皮膚投与を意図する場合には、本発
明による透明分散液濃縮物は、皮膚投与に適した容器、
例えば計量ポンプを装着したガラスビンまたは例えばポ
リエチレン製のプラスチック絞り出しビンに注入され、
そして有効化合物についての確実な用量指示に従って意
図した皮膚領域に滴加しそしてゆるやかに皮膚に擦り込
まれる。
【００２１】口腔内投与を意図する場合には、本発明に
よる透明分散液濃縮物は、口腔内投与に適した容器、例
えば滴加装置または計量ポンプを装着したガラスビン、
または例えばポリエチレン製のプラスチック単一用量容
器に注入され、そして有効化合物についての確実な用量
指示に従って口腔内に導入されて薬剤物質の口腔内吸着
／吸収を達成するためのすすぎまたはうがい溶液として
用いられる。２０〜９０％、好ましくは４０〜８０％の
ホスファチジルコリン含量を有し、そして水溶性である
かまたはミセル−コロイド的に水溶性である天然起源
（大豆または卵）の特別な燐脂質混合物が両性界面活性
剤として用いられる。更に、これらの燐脂質混合物は、
ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリ
ン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジルグリ
セロールおよび遊離ホスファチジン酸、例えば市販品の
Epicholin 75R、Phospholipon 50ＲおよびLipoid S75Ｒ
などを含有していてもよい。原則として、記述された溶
液特性を有していれば合成および半合成ホスファチドを
用いてもよい。
【００２２】適切な生理学的に許容される、水を含まず
水と混和し得る溶媒は、一価または多価脂肪族アルコー
ル（例えばエタノール、１,１−イミノジ−２−プロパ
ノールまたは１,２−プロパンジオール）および／また
はエーテルアルコール（例えばテトラヒドロフルフリル
アルコールポリエチレングリコールエーテル（例えばGl
ycofurol 75R））および／またはグリセロールケタール
（例えば２−ジメチル−４−オキシメチル−１,３−ジ
オキサラン（例えば RSolketal）および／またはラクタ
ム（例えば２−ケトピロリジン類、例えば RSoluphor
P）および／またはＮ−アルキル−ラクタム（例えばＮ
−メチルピロリドン）および／またはＮ−アシルアミノ
酸アルキルエステル、Ｎ−アシルアミノアルコールアシ
ルエステル、アシルアミノアルコールエステルまたは相
当する第四級化物、またはアミノ酸アルキルエステルで
ある。好ましくは、一価または多価脂肪族アルコール、
特に１,２−プロパンジオールおよびテトラヒドロフル
フリルアルコールポリエチレングリコールエーテル（例
えばGlycofurol 75およびTetraglykolR）が用いられ
る。
【００２３】経腸、非経腸、皮膚および口腔内適用に適
切で、水および脂肪親和性媒質に実質的に不溶性である
（好ましくは溶解度が０.００００１％以下である）す
べての物質が薬剤物質として用いるのに適している： １．抗エイズ剤、例えばプロテアーゼ阻害剤例えばＮ,
Ｎ(＊)−ビス〔（２Ｓ−（１,１−ジメチルエチルスル
ホニルメチル）−３−（１−ナフチル）−プロピオニ
ル）−Ｌ−バリル〕−２Ｓ,５Ｓ−ジアミノ−１,６−ジ
フェニルヘキサン−３Ｒ,４Ｒ−ジオール（ＨＢＹ ７９
３とも表記される）および４−イソプロピルオキシカル
ボニル−５−メトキシ−３−メチルチオメチル−３,４
−ジヒドロキノキサリン−２（１Ｈ）−チオン（ＨＢＹ
０９７とも表記される）。
【００２４】２．抗リューマチ剤および抗乾癬剤、例え
ばレフルノミド（leflunomide）、２−シアノ−３−ヒ
ドロキシ−Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）ク
ロトンアミドおよび２−シアノ−３−ヒドロキシ−３−
シクロプロピル−Ｎ−（３−メチル−４−トリフルオロ
メチルフェニル）プロペンアミド ３．抗真菌剤、例えばクロトリマゾール（clotrimazol
e）、ミコナゾール（miconazole）、エコナゾール（eco
nazole）、ビホナゾール（bifonazole）、リロピロック
ス（rilopirox）、ケトコナゾール（ketoconazole）お
よびイトラコナゾール（itraconazole）。 ４．抗糖尿病剤、例えばグリベンクラミド（glibenclam
ide）、グリメピリド（glimepiride）。 ５．利尿剤、例えばフロセミド（furosemide）およびピ
レタニド（piretanide）。
【００２５】加水分解に敏感な薬剤物質、例えば遺伝子
組換由来の薬剤物質、例えばヒルジンおよび適切な活性
を有するその構造類縁体なども薬剤物質として用いるの
に特に適している。また薬剤調製物は、水を含まず水と
混和し得る溶媒中に溶解しなければならない付加的な補
助物質を含有していてもよい。分散液濃縮物が含有でき
る付加的な補助物質の例は、例えば１〜１０％の量の、
親水性コロイド、特にポリビニルピロリドン（例えば R
Kollidonタイプ）である。既述した親水性コロイドのほ
か、適切な補助物質の更なる例は、非イオン性表面活性
物質、例えばポリエチレングリコールグリセロールトリ
リシノール酸エステル（例えば RCremophor EL）および
／またはイオン性界面活性物質、例えば１,４−ビス
（２−エチルヘキシル）スルホサクシネートＮａ（例え
ば RAerosol OT）である。
【００２６】更なる補助物質を添加するのが好ましい場
合、本発明方法は次のようにして実施される：前記の水
を含まず水と混和し得る溶媒（一種または二種以上）を
両性界面活性剤および親水性コロイドも含む残りの補助
物質と共に均一に混合し溶解する。次に水および脂肪親
和性媒質に実質的に不溶性の薬剤物質をこの混合物に撹
拌／回転しながら同様に溶解する。一般に、それ以上の
補助物質は、水を含まず水と混和し得る分散液濃縮物に
対しては必要ない。そのため、経腸、皮膚および口腔内
投与の場合に、また更に、特に水で希釈後の非経腸また
は口腔内投与の場合にも物質負荷が極めて低くてすむ。
前述の水を含まず水と混和し得る調製物は生理学的に問
題がなく、正しい用量で投与できまた貯蔵安定性がある
（表２参照）。
【００２７】本発明を更に説明するために、以下に実施
例を挙げる： 実施例１：分散液濃縮物（ＤＣ）の調製（一般的説明） 本発明による薬剤調製物（ＤＣ）は、（水および脂肪親
和性媒質に実質的に不溶性の）成分薬剤物質、補助物質
Ａ（＝任意比で水と混和し得る水を含まない溶媒）、補
助物質Ｂ（＝水溶性であるかミセル−コロイド的に水溶
性である両性界面活性剤）、および適切な場合には、補
助物質Ｃ（＝水溶性非イオンまたはイオン性界面活性物
質）、および／または適切な場合には補助物質Ｄ（＝水
溶性の親水性コロイド）より成る。
【００２８】補助物質Ａをまず溶液調製に適した調製容
器に導入し、そして補助物質Ｂを撹拌しながら少しずつ
導入する。温度（最高＋５０℃）および混合、撹拌装置
の効率に応じて、１〜２時間内に透明溶液が形成され
る。その後で、補助物質Ｃおよび／またはＤを、適切な
場合には室温で逐次添加する。約１時間後に透明補助物
質溶液（ＡＳＳ）が形成される。薬剤物質をＡＳＳに導
入する。短時間で透明溶液のＤＣが形成される。その後
で、０.２μｍの細孔幅を有するポリアミド膜を通し
て、加圧濾過を２〜２.５バールで行う。次に、投与方
式に対応した一次パッキングにその溶液を充填する。非
経口投与の場合には、単一用量容器に、最終容器（＝注
射バイアル）内で滅菌（２０分、１２０℃）したＤＣを
充填する。すべての操作は、酸素を大部分排除し（Ｎ2
保護気体を用い）て行われる。
【００２９】
【表１】 薬剤調製物ＤＣは貯蔵安定性がある。表１は、様々な方
法で製造された様々な濃度の組成物の薬剤物質安定性お
よび透明度安定性を様々な最終容器内負荷について示し
ている。
【００３０】
【表２】 透明度安定性 すべての貯蔵条件（冷蔵庫内、室温（ＲＴ）または４０
℃で６ケ月）下において分散濃縮物は透明なままであ
る。
【００３１】実施例６：非経腸投与剤形の調製（一般的
説明） 単一投与量容器に含まれる薬剤調製物（ＤＣ）（実施例
１による調製物）は、非経腸投与のために、所定容量の
水を用いて実際の投与剤形に変える。約１５０nmの平均
粒子直径および８０〜２５０nmの範囲の粒度分布を有す
る準安定性のミセル−コロイド分散液は、透明なＤＣか
ら所定容量の水と繰り返しゆるやかに振盪した後に構成
される。使用濃度およびＤＣの組成に応じてpH値は５.
６〜６.４の範囲で変動する。浸透圧重量モル濃度（osm
olality）は約５００mOsmol／kgである。この投与剤形
（＝ミセル−コロイド分散液）はドイツ国薬局方による
注射溶液（“solutions for injection"）または浸剤溶
液（“solutions for infusion"）の諸要件に合致す
る。表２は室温で６時間放置後の化学的および物理的安
定性を示している。実施例７、８および９の分散液濃縮
物は実施例１に従って調製し、そして実施例６に従って
実施例７、８および９の投与剤形に変えた。
【００３２】
【表３】 表３は、実施例７および８をマウスに静脈内および皮下
投与した後の薬物動態研究を分析したものである。
【００３３】これらの研究は次のようにして行った：前
記調製物を約６週令雌ＮＭＲＩマウスに静脈内投与、皮
下投与または経口的に強制給餌により投与した。特定の
時点で各々２匹または３匹のマウスに対して麻酔下に心
臓穿刺を行った。その麻酔は０.３mlのウレタン溶液
（０.２mg／ml）を腹腔内投与することによりかけた。
取り出した血液を凝固するまで４℃で保存した後遠心分
離した。このようにして得られた血清をもう一度遠心分
離してそれを精製した（エッペンドルフ遠心分離、型式
５４１４、５分間）。その血清を分析されるまで−２０
℃で保存した。サンプルをＨＰＬＣを用いて分析した
が、ＨＢＹ７９３分析の場合にはエーテル抽出をまず行
った。含量は蛍光定量法により測定した。
【００３４】
【表４】
【００３５】表３は、皮下投与の場合には完全な吸収は
起こらないことを示している（標準化：静脈内投与＝１
００％バイオアベイラビリティー）。すべての試験条件
下において局所相容性は良好である。実施例１と同様に
して実施例１０〜１４の分散液濃縮物を調製する。
【００３６】
【表５】
【００３７】
【表６】
【００３８】表４は、マウスに静脈内投与した後のＣ）
およびＤ）群の補助物質を含有する組成物について行っ
た薬物動態研究を分析したものである（実験の説明：実
施例７および８の研究参照）。有効化合物の濃度（Ｃ）
は６０分後に確認した。
【００３９】
【表７】 局所相容性は良好である。表５は、マウスに皮下投与し
た後の様々な薬剤物質／補助物質比を有する組成物につ
いて行った薬物動態分析を示している（実験の説明：実
施例７および８の説明参照）。
【００４０】
【表８】 実施例１と同様に実施例１８〜２４の分散液濃縮物を調
製した。
【００４１】
【表９】
【００４２】
【表１０】
【００４３】表６は、様々な投与方式を用いて様々な動
物種に投与した薬剤物質ＨＢＹ ０９７を含有する様々
な組成物について行った薬物動態分析を示している。実
施例７および８についての記載と同様にしてマウスでの
研究を行った。試験は犬に対して次のようにして行っ
た。
【００４４】体重約２０kgの雄犬（ビーグル）を実験開
始の約１６時間前に、各ケージに入れた。実験が終わる
まで犬には餌を全く与えなかったが、飲料水には無制限
にアクセスさせた。経口投与の場合には、犬に対し各例
についてカプセル中の試験調製物を咽頭奥深く押込んで
投与した。その用量を２０mlシリンジを用い約２０mlの
水道水で流し込んだ。
【００４５】試験調製物の静脈内投与を前腕頭静脈に注
射することにより行ったが、これと同じ静脈が実験中血
液試料採取に確実に用いられることのないよう注意を払
った。予定された時点で、前腕頭静脈に穿刺することに
より各場合につき５〜８mlの血液をヘパリン加試料採取
管に集めた。それら試料を氷浴内に約１時間置き、次い
で遠心分離(４℃、３,０００rpmで１０分間)した。その
ヘパリン加血漿をもう一度遠心分離してそれを精製し、
次いで分析されるまで−２０℃で保存した。
【００４６】分析 それら試料はＨＰＬＣにより分析したが、ＨＢＹ ０９
７の分析を行う前にアセトニトリルで沈殿させた。含量
はＵＶ吸収の測定により測定した。
【００４７】
【表１１】 実施例１と同様にして実施例２５〜４１の分散液濃縮物
を調製した。
【００４８】
【表１２】
【００４９】
【表１３】
【００５０】
【表１４】
【００５１】
【表１５】

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 水および脂肪親和性媒質に実質的に不溶
    性の薬剤物質を、水溶性であるかまたはミセル−コロイ
    ド的に水溶性である一種または二種以上の生理学的に許
    容される両性界面活性剤と一種または二種以上の生理学
    的に許容される、水を含まず水と混和し得る溶媒とより
    成る溶液に溶解して成る、前記薬剤物質を含有する、非
    経腸、経腸、皮膚または口腔内投与用薬剤調製物。
  2. 【請求項２】 水を含まず水と混和し得る溶媒に可溶
    な、更なる生理学的に許容される補助物質を含有する請
    求項１記載の薬学的調製物。
  3. 【請求項３】 生理学的に許容される親水性コロイドお
    よび／または生理学的に許容される非イオンまたはイオ
    ン性界面活性物質を付加的に含有する請求項１記載の薬
    剤調製物。
  4. 【請求項４】 両性界面活性剤が４０〜８０％のホスフ
    ァチジルコリン含量を有する燐脂質混合物であり、そし
    て溶媒が１,２−プロパンジオールまたはテトラヒドロ
    フルフリルアルコールポリエチレングリコールエーテル
    である請求項１記載の薬剤調製物。
  5. 【請求項５】 薬剤物質が抗エイズ剤、抗リューマチ
    剤、抗乾癬剤、利尿剤、抗真菌剤または抗糖尿病剤であ
    る請求項１記載の薬剤調製物。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤調
    製物が、適切ならば生理学的に許容される緩衝物質、矯
    味剤、任意の割合で水と混和し得る生理学的に許容され
    る溶媒、および／または水溶性の生理学的に許容される
    親水性コロイドを含有する水を付加的に含有する、水ま
    たは脂肪親和性媒質に実質的に不溶性の薬剤物質を非経
    腸、経腸または口腔内投与するための含水分散液。
  7. 【請求項７】 水および脂肪親和性媒質に実質的に不溶
    性の薬剤物質を、室温でまたはそれより有意には高くな
    い温度で、両性界面活性剤と水不含で水と混和し得る溶
    媒との水を含まない溶液に溶解することより成る、請求
    項１記載の薬剤調製物の製造方法。
  8. 【請求項８】 請求項１〜５のいずれかに記載の薬剤調
    製物を、適切な場合には生理学的に許容される緩衝物
    質、矯味剤、任意の割合で水と混和し得る生理学的に許
    容される溶媒、および／または水溶性の生理学的に許容
    される親水性コロイドを含有する水に分散することより
    成る、請求項６記載の含水分散液の製造方法。
JP25992894A 1993-10-26 1994-10-25 実質的に不溶性の薬剤物質を非経腸、経腸および皮膚投与するための薬学的調製物およびその製造方法 Pending JPH07187995A (ja)

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