JPH07188055A - アレルギー疾患予防及び治療剤 - Google Patents
アレルギー疾患予防及び治療剤Info
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- JPH07188055A JPH07188055A JP6260044A JP26004494A JPH07188055A JP H07188055 A JPH07188055 A JP H07188055A JP 6260044 A JP6260044 A JP 6260044A JP 26004494 A JP26004494 A JP 26004494A JP H07188055 A JPH07188055 A JP H07188055A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 Ａｒｇ Ｇｌｙ Ａｓｐで示されるアミノ酸
配列を有するペプチドを有効成分とするアレルギー疾患
予防及び治療剤。 【効果】 この薬剤はアレルギー疾患の諸症状、アレル
ギー性結膜炎、鼻炎、皮膚炎、喘息等の予防及び治療に
有用である。
配列を有するペプチドを有効成分とするアレルギー疾患
予防及び治療剤。 【効果】 この薬剤はアレルギー疾患の諸症状、アレル
ギー性結膜炎、鼻炎、皮膚炎、喘息等の予防及び治療に
有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はアレルギー疾患予防及び
治療剤に関し、更に詳細には感作細胞におけるヒスタミ
ン等の化学伝達物質の脱顆粒現象を阻害することにより
種々のアレルギー症状を防止するアレルギー疾患予防及
び治療剤に関する。
治療剤に関し、更に詳細には感作細胞におけるヒスタミ
ン等の化学伝達物質の脱顆粒現象を阻害することにより
種々のアレルギー症状を防止するアレルギー疾患予防及
び治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】我が国のアレルギー性疾患は年々増加し
ており、１９９２年の厚生省調査によると日本人の１／
３は何らかのアレルギー症状を呈していると言われてい
る。この増加原因として住宅環境を含めた生活環境の変
化が挙げられており、ダニアレルゲン等のアレルゲンの
増加、食生活の変化、ストレス、大気汚染の影響などが
関与していると言われている。
ており、１９９２年の厚生省調査によると日本人の１／
３は何らかのアレルギー症状を呈していると言われてい
る。この増加原因として住宅環境を含めた生活環境の変
化が挙げられており、ダニアレルゲン等のアレルゲンの
増加、食生活の変化、ストレス、大気汚染の影響などが
関与していると言われている。
【０００３】アレルギー疾患の症状は多彩であるが、そ
のほとんどはＩ型アレルギー（即時型アレルギーとも呼
ばれる）で、気管支喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、
アレルギー性胃腸炎、食物アレルギー等が挙げられる。
のほとんどはＩ型アレルギー（即時型アレルギーとも呼
ばれる）で、気管支喘息、花粉症、アトピー性皮膚炎、
アレルギー性胃腸炎、食物アレルギー等が挙げられる。
【０００４】アレルギー反応を引き起こす抗原となるも
のをアレルゲンというが、主要なアレルゲン（本明細書
では抗原と表現する場合がある）には、牛乳、鶏卵、大
豆等の食物類、スギ、ヒノキ、シラカバ、ブタクサ等の
花粉類、居住環境に生息する室内塵中のダニ類などがあ
り、これらによるアレルギーの発症頻度は極めて高い。
のをアレルゲンというが、主要なアレルゲン（本明細書
では抗原と表現する場合がある）には、牛乳、鶏卵、大
豆等の食物類、スギ、ヒノキ、シラカバ、ブタクサ等の
花粉類、居住環境に生息する室内塵中のダニ類などがあ
り、これらによるアレルギーの発症頻度は極めて高い。
【０００５】Ｉ型アレルギーの発症機序は、大きく次の
３段階に大別されている。
３段階に大別されている。
【０００６】第１段階：ヒト体内に入った種々の抗原は
マクロファージなどの抗原提示細胞に取り込まれ分解さ
れてペプチドとなる。このペプチドの一部（Ｔ細胞が認
識するエピトープ）は自己のＭＨＣ蛋白と複合体を形成
し、Ｔ細胞にその抗原性を伝え、Ｔ細胞を活性化する。
活性化されたＴ細胞は、Ｂ細胞の分化、増殖を促し、抗
原特異的なＩｇＥ抗体産生を誘導する。産生されたＩｇ
Ｅ抗体は、標的細胞である皮膚や粘膜に存在する肥満細
胞や、末梢血の好塩基球の細胞表面上のＩｇＥレセプタ
ーに結合して感作状態が成立する。
マクロファージなどの抗原提示細胞に取り込まれ分解さ
れてペプチドとなる。このペプチドの一部（Ｔ細胞が認
識するエピトープ）は自己のＭＨＣ蛋白と複合体を形成
し、Ｔ細胞にその抗原性を伝え、Ｔ細胞を活性化する。
活性化されたＴ細胞は、Ｂ細胞の分化、増殖を促し、抗
原特異的なＩｇＥ抗体産生を誘導する。産生されたＩｇ
Ｅ抗体は、標的細胞である皮膚や粘膜に存在する肥満細
胞や、末梢血の好塩基球の細胞表面上のＩｇＥレセプタ
ーに結合して感作状態が成立する。
【０００７】第２段階：再び侵入した抗原は感作細胞表
面で２分子以上のＩｇＥ抗体と結合し、抗原を介して架
橋現象を生じさせる。この架橋現象が引き金となって脱
顆粒と共にヒスタミンやロイコトリエン等の化学伝達物
質が遊離する。
面で２分子以上のＩｇＥ抗体と結合し、抗原を介して架
橋現象を生じさせる。この架橋現象が引き金となって脱
顆粒と共にヒスタミンやロイコトリエン等の化学伝達物
質が遊離する。
【０００８】第３段階：遊離したこれらの化学伝達物質
が平滑筋収縮や毛細血管透過性増加をもたらし、所謂ア
レルギー症状を発症する。
が平滑筋収縮や毛細血管透過性増加をもたらし、所謂ア
レルギー症状を発症する。
【０００９】Ｉ型アレルギーの予防及び治療方法には、
抗アレルギー薬による方法や、減感作療法、食事療法な
どがある。抗アレルギー薬は、第２段階を作用点とする
ものが多く、細胞膜の安定化によって化学伝達物質の遊
離を阻害すると言われている酸性抗アレルギー薬と、第
３段階を作用点とする抗ヒスタミン作用を有する塩基性
抗アレルギー薬がある。減感作療法は古くから実施され
ているが、原因アレルゲンを少量ずつアレルギー患者に
皮下注射するため、アナフィラキシー等の副作用の問
題、頻繁な受診と長期間の治療が必要であることなどの
問題点が多いことから、余り用いられていない。食事療
法は原因となるアレルゲンを日常の食生活から除いた方
法により予防するが、アレルゲンを特定するのが容易で
はなく、また調理上非常に煩雑になる。
抗アレルギー薬による方法や、減感作療法、食事療法な
どがある。抗アレルギー薬は、第２段階を作用点とする
ものが多く、細胞膜の安定化によって化学伝達物質の遊
離を阻害すると言われている酸性抗アレルギー薬と、第
３段階を作用点とする抗ヒスタミン作用を有する塩基性
抗アレルギー薬がある。減感作療法は古くから実施され
ているが、原因アレルゲンを少量ずつアレルギー患者に
皮下注射するため、アナフィラキシー等の副作用の問
題、頻繁な受診と長期間の治療が必要であることなどの
問題点が多いことから、余り用いられていない。食事療
法は原因となるアレルゲンを日常の食生活から除いた方
法により予防するが、アレルゲンを特定するのが容易で
はなく、また調理上非常に煩雑になる。
【００１０】さて、フィブロネクチン、コラーゲン、ラ
ミニン等の細胞外マトリックスは組織や器官形成の際の
結合組織形成においてなくてはならないものである。つ
まり、線維芽細胞、上皮細胞、血管内皮細胞、軟骨細胞
などで合成されたこれらの細胞外マトリックスは細胞の
外周に線維状あるいは網目状の会合体を形成し、これら
の会合体がさらに集合して最終的に血管基底膜や結合組
織を形成する。これら細胞外マトリックスの構成成分の
多くは細胞に対して親和性を示し、細胞を核として組織
形成をおこなう。
ミニン等の細胞外マトリックスは組織や器官形成の際の
結合組織形成においてなくてはならないものである。つ
まり、線維芽細胞、上皮細胞、血管内皮細胞、軟骨細胞
などで合成されたこれらの細胞外マトリックスは細胞の
外周に線維状あるいは網目状の会合体を形成し、これら
の会合体がさらに集合して最終的に血管基底膜や結合組
織を形成する。これら細胞外マトリックスの構成成分の
多くは細胞に対して親和性を示し、細胞を核として組織
形成をおこなう。
【００１１】フィブロネクチンは、これら細胞外マトリ
ックスの中でも、非常に強い細胞親和性を示す。フィブ
ロネクチンのアミノ酸配列と細胞接着活性との解析結果
から、このフィブロネクチンの細胞に対する高親和性
は、フィブロネクチン分子中のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｓｅｒの４つのアミノ酸配列［（ＲＧＤＳ；それぞれ
のアミノ酸の一文字表記を示す）このうち、ＲＧＤの３
つのアミノ酸配列が必須］と、細胞膜に存在するフィブ
ロネクチンレセプター（ＦＮＲ）との結合によるもので
あることが明らかになった（Ｍ．Ｄ．Ｐｉｅｒｓｃｈｂ
ａｃｈｅｒ、Ｅ．Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ、Ｎａｔｕｒｅ
３０９：３０−３３、１９８４）。つまり、このＲＧＤ
配列を有する合成ペプチドは、フィブロネクチンと細胞
との相互作用を阻害する。
ックスの中でも、非常に強い細胞親和性を示す。フィブ
ロネクチンのアミノ酸配列と細胞接着活性との解析結果
から、このフィブロネクチンの細胞に対する高親和性
は、フィブロネクチン分子中のＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ
−Ｓｅｒの４つのアミノ酸配列［（ＲＧＤＳ；それぞれ
のアミノ酸の一文字表記を示す）このうち、ＲＧＤの３
つのアミノ酸配列が必須］と、細胞膜に存在するフィブ
ロネクチンレセプター（ＦＮＲ）との結合によるもので
あることが明らかになった（Ｍ．Ｄ．Ｐｉｅｒｓｃｈｂ
ａｃｈｅｒ、Ｅ．Ｒｕｏｓｌａｈｔｉ、Ｎａｔｕｒｅ
３０９：３０−３３、１９８４）。つまり、このＲＧＤ
配列を有する合成ペプチドは、フィブロネクチンと細胞
との相互作用を阻害する。
【００１２】最近、フィブロネクチン、ラミニン、コラ
ーゲン等の細胞外マトリックスに対するレセプターが免
疫系の細胞で次々に同定され、Ｔ細胞の分化、リンパ球
の移動（ホーミング）等に、これらの相互作用が重要で
あることが示唆されている。これらのレセプターは共通
のサブユニット構造を持つことから、インテグリンスー
パーファミリーと呼ばれ、ヒトＴ細胞に見つけられたＶ
ＬＡ（ｖｅｒｙ ｌａｔｅ ａｎｔｉｇｅｎｓ）もイン
テグリンスーパーファミリーの一つである。ＶＬＡ−５
はＦＮＲと免疫学的に同等で、ＲＧＤペプチドによりフ
ィブロネクチンとの結合が阻害される（Ｙ．Ｔａｋａｄ
ａ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ ３２６：６０７−６
０９、１９８７）。ＦＮＲ（ＶＬＡ−５）はラットの肥
満細胞上や好塩基球上にも発現されており、そのリガン
ドであるフィブロネクチンと結合することにより、Ｉ型
アレルギー反応における抗原−ＩｇＥ抗体−ＩｇＥレセ
プターを介したラットの肥満細胞や好塩基球のヒスタミ
ン遊離反応を増幅している。（Ｍ．Ｍ．Ｈａｍａｗｙ
ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４９：６１５
−６２１、１９９２）。
ーゲン等の細胞外マトリックスに対するレセプターが免
疫系の細胞で次々に同定され、Ｔ細胞の分化、リンパ球
の移動（ホーミング）等に、これらの相互作用が重要で
あることが示唆されている。これらのレセプターは共通
のサブユニット構造を持つことから、インテグリンスー
パーファミリーと呼ばれ、ヒトＴ細胞に見つけられたＶ
ＬＡ（ｖｅｒｙ ｌａｔｅ ａｎｔｉｇｅｎｓ）もイン
テグリンスーパーファミリーの一つである。ＶＬＡ−５
はＦＮＲと免疫学的に同等で、ＲＧＤペプチドによりフ
ィブロネクチンとの結合が阻害される（Ｙ．Ｔａｋａｄ
ａ ｅｔ ａｌ．、Ｎａｔｕｒｅ ３２６：６０７−６
０９、１９８７）。ＦＮＲ（ＶＬＡ−５）はラットの肥
満細胞上や好塩基球上にも発現されており、そのリガン
ドであるフィブロネクチンと結合することにより、Ｉ型
アレルギー反応における抗原−ＩｇＥ抗体−ＩｇＥレセ
プターを介したラットの肥満細胞や好塩基球のヒスタミ
ン遊離反応を増幅している。（Ｍ．Ｍ．Ｈａｍａｗｙ
ｅｔ ａｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４９：６１５
−６２１、１９９２）。
【００１３】しかしながら、肥満細胞上や好塩基球上、
そしてＴ細胞上のＦＮＲ（ＶＬＡ−５）の生理的役割に
関しては詳細には判っていないのが現状である。
そしてＴ細胞上のＦＮＲ（ＶＬＡ−５）の生理的役割に
関しては詳細には判っていないのが現状である。
【００１４】また、スギ花粉については、その主要なア
レルゲンであるＣｒｙｊ Ｉ分子のアミノ酸配列が明ら
かにされている（ＷＯ９３／０１２１３）。しかし、こ
のアミノ酸配列のうちのどの部分がいかなる役割をして
いるか等の詳細については全く判明していない。
レルゲンであるＣｒｙｊ Ｉ分子のアミノ酸配列が明ら
かにされている（ＷＯ９３／０１２１３）。しかし、こ
のアミノ酸配列のうちのどの部分がいかなる役割をして
いるか等の詳細については全く判明していない。
【００１５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、前記
アレルギー反応の第２段階、すなわち感作細胞表面上に
おける抗原の架橋現象による、ヒスタミン等の化学伝達
物質の遊離を阻害することにより、従来とは異なった新
たな作用機序を持つ医薬を提供することにある。
アレルギー反応の第２段階、すなわち感作細胞表面上に
おける抗原の架橋現象による、ヒスタミン等の化学伝達
物質の遊離を阻害することにより、従来とは異なった新
たな作用機序を持つ医薬を提供することにある。
【００１６】
【課題を解決するための手段】本発明者らはラット培養
肥満細胞膜上に見出されているＦＮＲ（ＶＬＡ−５）が
ヒト末梢血中の好塩基球細胞膜に存在するか否かについ
て検討し、これを見出した。更にこのＦＮＲ（ＶＬＡ−
５）をＦＮＲ抗体を加えて細胞膜表面で架橋させると著
しいヒスタミン遊離反応が起こることを見出した。この
結果は、ＦＮＲ（ＶＬＡ−５）が直接的あるいは間接的
に好塩基球のヒスタミン遊離反応に連携していることを
明らかにしたものである。また、スギ花粉アレルゲンＣ
ｒｙｊＩによりスギ花粉症患者好塩基球からのヒスタミ
ン遊離反応が起こるが、この反応はＲＧＤＳ（ＲＧＤ）
により強く阻害された。さらに、ダニアレルギー患者好
塩基球にダニ粗抽出抗原を加えるとヒスタミン遊離反応
が起こるが、ＲＧＤＳ（ＲＧＤ）ペプチドを加えると、
この反応も強く阻害された。すなわち、ＲＧＤＳ（ＲＧ
Ｄ）ペプチドが、Ｃｒｙｊ Ｉやダニアレルゲンに感受
性のアレルギー患者の血液の肥満細胞や好塩基球からの
ヒスタミン遊離反応を強く阻害することから、ＲＧＤ
（ＲＧＤＳ）ペプチドが抗アレルギー剤として有用であ
ることを見出し、本発明を完成するに至った。
肥満細胞膜上に見出されているＦＮＲ（ＶＬＡ−５）が
ヒト末梢血中の好塩基球細胞膜に存在するか否かについ
て検討し、これを見出した。更にこのＦＮＲ（ＶＬＡ−
５）をＦＮＲ抗体を加えて細胞膜表面で架橋させると著
しいヒスタミン遊離反応が起こることを見出した。この
結果は、ＦＮＲ（ＶＬＡ−５）が直接的あるいは間接的
に好塩基球のヒスタミン遊離反応に連携していることを
明らかにしたものである。また、スギ花粉アレルゲンＣ
ｒｙｊＩによりスギ花粉症患者好塩基球からのヒスタミ
ン遊離反応が起こるが、この反応はＲＧＤＳ（ＲＧＤ）
により強く阻害された。さらに、ダニアレルギー患者好
塩基球にダニ粗抽出抗原を加えるとヒスタミン遊離反応
が起こるが、ＲＧＤＳ（ＲＧＤ）ペプチドを加えると、
この反応も強く阻害された。すなわち、ＲＧＤＳ（ＲＧ
Ｄ）ペプチドが、Ｃｒｙｊ Ｉやダニアレルゲンに感受
性のアレルギー患者の血液の肥満細胞や好塩基球からの
ヒスタミン遊離反応を強く阻害することから、ＲＧＤ
（ＲＧＤＳ）ペプチドが抗アレルギー剤として有用であ
ることを見出し、本発明を完成するに至った。
【００１７】すなわち、本発明はＲＧＤ（又はＲＧＤ
Ｓ）で示されるアミノ酸配列を有するペプチドを有効成
分とするアレルギー疾患予防及び治療剤を提供するもの
である。
Ｓ）で示されるアミノ酸配列を有するペプチドを有効成
分とするアレルギー疾患予防及び治療剤を提供するもの
である。
【００１８】本発明に用いられるペプチドは、ＲＧＤで
示されるアミノ酸配列を有するものであれば特に制限さ
れないが、本発明の目的がアレルギー反応であることを
考慮すれば、不必要な他の作用を有するアミノ酸配列を
有さないことが望ましい。かかる観点から、より好まし
いペプチドはＲＧＤ又はＲＧＤＳである。
示されるアミノ酸配列を有するものであれば特に制限さ
れないが、本発明の目的がアレルギー反応であることを
考慮すれば、不必要な他の作用を有するアミノ酸配列を
有さないことが望ましい。かかる観点から、より好まし
いペプチドはＲＧＤ又はＲＧＤＳである。
【００１９】本発明のＲＧＤペプチドは、通常のペプチ
ド合成法、例えば固相ペプチド合成法によって製造する
ことができる。
ド合成法、例えば固相ペプチド合成法によって製造する
ことができる。
【００２０】本発明のＲＧＤペプチドは、後述するよう
にスギ花粉アレルギー患者及びダニアレルギー患者血液
からのそれぞれのアレルゲンによるヒスタミン遊離反応
を強く抑制することから、Ｉ型アレルギー症の諸症状、
例えば眼のかゆみや痛み等のアレルギー性結膜炎、鼻
炎、皮膚炎、喘息等の予防及び治療に用いることができ
る。
にスギ花粉アレルギー患者及びダニアレルギー患者血液
からのそれぞれのアレルゲンによるヒスタミン遊離反応
を強く抑制することから、Ｉ型アレルギー症の諸症状、
例えば眼のかゆみや痛み等のアレルギー性結膜炎、鼻
炎、皮膚炎、喘息等の予防及び治療に用いることができ
る。
【００２１】本発明予防及び治療剤の投与方法は、特に
制限されないが、アレルギー疾患の症状を呈している患
者に投与する治療的投与法でもよいが、アレルギー症状
を呈する前に、予め投与する予防的投与法でもよい。
制限されないが、アレルギー疾患の症状を呈している患
者に投与する治療的投与法でもよいが、アレルギー症状
を呈する前に、予め投与する予防的投与法でもよい。
【００２２】本発明予防及び治療剤は、経口、非経口い
ずれの手段でも投与することができる。経口投与用の製
剤としては、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、
トローチ剤等が挙げられ、非経口投与用の製剤として
は、注射剤、点鼻剤、点眼剤、経皮用剤等が挙げられ
る。これらの製剤を調製するにあたっては、賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶解剤等の通常用いられる担体
を用いることができる。
ずれの手段でも投与することができる。経口投与用の製
剤としては、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、
トローチ剤等が挙げられ、非経口投与用の製剤として
は、注射剤、点鼻剤、点眼剤、経皮用剤等が挙げられ
る。これらの製剤を調製するにあたっては、賦形剤、結
合剤、崩壊剤、滑沢剤、溶解剤等の通常用いられる担体
を用いることができる。
【００２３】本発明予防及び治療剤の投与量は、投与時
期、体重、年令、症状等により異なるが、通常ペプチド
として１〜１０００mg／kg／dayが好ましい。
期、体重、年令、症状等により異なるが、通常ペプチド
として１〜１０００mg／kg／dayが好ましい。
【００２４】
【作用】ＲＧＤ（又はＲＧＤＳ）ペプチドの作用点は、
前記アレルギー反応の第２段階、すなわち感作細胞表面
上における抗原の架橋現象からヒスタミン等の化学伝達
物質の遊離までの段階を阻害することによるが、その作
用機序は大きく２つ考えられる。一つは、アレルゲンタ
ンパクのアミノ酸配列中にＲＧＤ（又はＲＧＤＳ）配列
を有する場合、ヒトの肥満細胞上や好塩基球上のＦＮＲ
（ＶＬＡ−５）にＲＧＤ（又はＲＧＤＳ）配列を介して
アレルゲンが結合し、これらの細胞上でのアレルゲンに
よる架橋反応に寄与し、その結果、これらの細胞による
ヒスタミン等の化学伝達物質の放出反応を起こす。つま
り、感作状態が成立しているヒト肥満細胞や好塩基球
と、ＲＧＤ（又はＲＧＤＳ）配列を有するアレルゲンが
接触した時、架橋反応が起こるためには、アレルゲン１
分子に２箇所以上のＩｇＥとの結合部位が必要である
が、それとは別にアレルゲン分子中のＲＧＤ配列と細胞
表面のＦＮＲ（ＶＬＡ−５）との結合と、更に１箇所以
上のアレルゲンエピトープとＩｇＥとの結合による、Ｆ
ＮＲ（ＶＬＡ−５）とＩｇＥレセプターというヘテロな
レセプターの組み合わせによる架橋反応が可能である。
この系にＲＧＤペプチドが存在すると、このペプチドが
ＦＮＲ（ＶＬＡ−５）とアレルゲンとの結合を阻害す
る。もう１つの作用機序は、ＦＮＲ（ＶＬＡ−５）が、
細胞内のシグナル伝達機構において何らかの形で肥満細
胞、あるいは好塩基球の脱顆粒反応に連携していて、Ｒ
ＧＤ（又はＲＧＤＳ）ペプチドがＦＮＲ（ＶＬＡ−５）
に結合することによって脱顆粒反応が阻害される可能性
である。
前記アレルギー反応の第２段階、すなわち感作細胞表面
上における抗原の架橋現象からヒスタミン等の化学伝達
物質の遊離までの段階を阻害することによるが、その作
用機序は大きく２つ考えられる。一つは、アレルゲンタ
ンパクのアミノ酸配列中にＲＧＤ（又はＲＧＤＳ）配列
を有する場合、ヒトの肥満細胞上や好塩基球上のＦＮＲ
（ＶＬＡ−５）にＲＧＤ（又はＲＧＤＳ）配列を介して
アレルゲンが結合し、これらの細胞上でのアレルゲンに
よる架橋反応に寄与し、その結果、これらの細胞による
ヒスタミン等の化学伝達物質の放出反応を起こす。つま
り、感作状態が成立しているヒト肥満細胞や好塩基球
と、ＲＧＤ（又はＲＧＤＳ）配列を有するアレルゲンが
接触した時、架橋反応が起こるためには、アレルゲン１
分子に２箇所以上のＩｇＥとの結合部位が必要である
が、それとは別にアレルゲン分子中のＲＧＤ配列と細胞
表面のＦＮＲ（ＶＬＡ−５）との結合と、更に１箇所以
上のアレルゲンエピトープとＩｇＥとの結合による、Ｆ
ＮＲ（ＶＬＡ−５）とＩｇＥレセプターというヘテロな
レセプターの組み合わせによる架橋反応が可能である。
この系にＲＧＤペプチドが存在すると、このペプチドが
ＦＮＲ（ＶＬＡ−５）とアレルゲンとの結合を阻害す
る。もう１つの作用機序は、ＦＮＲ（ＶＬＡ−５）が、
細胞内のシグナル伝達機構において何らかの形で肥満細
胞、あるいは好塩基球の脱顆粒反応に連携していて、Ｒ
ＧＤ（又はＲＧＤＳ）ペプチドがＦＮＲ（ＶＬＡ−５）
に結合することによって脱顆粒反応が阻害される可能性
である。
【００２５】従って、本発明のペプチドはアレルギー疾
患の諸症状、つまりアレルギー性結膜炎、鼻炎、皮膚
炎、喘息等の予防及び治療に有用である。
患の諸症状、つまりアレルギー性結膜炎、鼻炎、皮膚
炎、喘息等の予防及び治療に有用である。
【００２６】
【実施例】次に実施例を挙げて本発明を詳細に説明する
が、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
が、本発明はこれに何ら限定されるものではない。
【００２７】実施例１ Ｃｒｙｊ Ｉの精製 スギ花粉は、静岡県及び神奈川県内で２月に伐採された
スギの枝に着花した雄花から採取し、−７０℃で保存し
た。Ｃｒｙｊ Ｉは安枝等の方法（アレルギー、２９：
７６３−７７２、１９８０）により、スギ花粉からＤＥ
５２、ＣＭ５２（Ｗｈａｔｍａｎ）ゲルを用いたイオン
交換カラムクロマトグラフィーにより精製した。
スギの枝に着花した雄花から採取し、−７０℃で保存し
た。Ｃｒｙｊ Ｉは安枝等の方法（アレルギー、２９：
７６３−７７２、１９８０）により、スギ花粉からＤＥ
５２、ＣＭ５２（Ｗｈａｔｍａｎ）ゲルを用いたイオン
交換カラムクロマトグラフィーにより精製した。
【００２８】実施例２ ヒト好塩基球細胞膜上における
ＦＮＲ（ＶＬＡ−５）の存在 ラットの培養細胞ＲＢＬ−２Ｈ３は、肥満細胞と好塩基
球のｉｎ ｖｉｔｒｏのモデルとしてアレルギーの研究
分野で広く使用される細胞で、この細胞膜上にＦＮＲ
（ＶＬＡ−５）が存在することは既に確認されている
（安田勝彦他、日本免疫学会学術集会記録 ２１：５３
０、１９９１； Ｍ．Ｍ．Ｈａｍａｗｙ ｅｔ ａ
ｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４９：６１５−６２
１、１９９２；安田勝彦他、日本免疫学会学術集会記録
２２：３４６、１９９２）。しかし、ヒトの好塩基球
上にＦＮＲ（ＶＬＡ−５）が存在するかどうかは未だ証
明されていない。本発明者らは、その存在についてヒス
タミン遊離試験により検討した。ヒスタミン遊離試験
は、栄研化学（株）製のヒスタミンキット「栄研」を用
いて行った。健常人の静脈血をヘパリン存在下に採血
し、遊離試験用緩衝液にて２倍に希釈して９６穴Ｖ底プ
レートに５０μｌずつ入れ、燐酸緩衝生理食塩水ｐＨ
７．２（ＰＢＳ）を１００μｌをこれに加えた。更にヒ
ツジ抗ヒトフィブロネクチン抗体（Ｔｈｅ Ｂｉｎｄｉ
ｎｇ Ｓｉｔｅ ＬＴＤ）溶液を、最終希釈率１／２
０、１／２００、１／２，０００となるように５０μｌ
ずつ加えた。コントロールとして、ヒツジ抗ヒトフィブ
ロネクチン抗体（Ａｎｔｉ ＦＮ Ａｂ）の代わりにＰ
ＢＳ５０μｌを加え陰性対照とした。なお、血漿中にフ
ィブロネクチンは３０mg／dl存在しており（以前は寒冷
不溶性グロブリンと呼ばれていた。）、新たにこの実験
系には加える必要がないために加えていない。３７℃で
３０分間反応させた。反応終了後、１，５００ｒｐｍで
５分間遠心分離を行い、その上清１００μｌ中のヒスタ
ミン濃度を測定した。結果を図１に示す。
ＦＮＲ（ＶＬＡ−５）の存在 ラットの培養細胞ＲＢＬ−２Ｈ３は、肥満細胞と好塩基
球のｉｎ ｖｉｔｒｏのモデルとしてアレルギーの研究
分野で広く使用される細胞で、この細胞膜上にＦＮＲ
（ＶＬＡ−５）が存在することは既に確認されている
（安田勝彦他、日本免疫学会学術集会記録 ２１：５３
０、１９９１； Ｍ．Ｍ．Ｈａｍａｗｙ ｅｔ ａ
ｌ．、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ． １４９：６１５−６２
１、１９９２；安田勝彦他、日本免疫学会学術集会記録
２２：３４６、１９９２）。しかし、ヒトの好塩基球
上にＦＮＲ（ＶＬＡ−５）が存在するかどうかは未だ証
明されていない。本発明者らは、その存在についてヒス
タミン遊離試験により検討した。ヒスタミン遊離試験
は、栄研化学（株）製のヒスタミンキット「栄研」を用
いて行った。健常人の静脈血をヘパリン存在下に採血
し、遊離試験用緩衝液にて２倍に希釈して９６穴Ｖ底プ
レートに５０μｌずつ入れ、燐酸緩衝生理食塩水ｐＨ
７．２（ＰＢＳ）を１００μｌをこれに加えた。更にヒ
ツジ抗ヒトフィブロネクチン抗体（Ｔｈｅ Ｂｉｎｄｉ
ｎｇ Ｓｉｔｅ ＬＴＤ）溶液を、最終希釈率１／２
０、１／２００、１／２，０００となるように５０μｌ
ずつ加えた。コントロールとして、ヒツジ抗ヒトフィブ
ロネクチン抗体（Ａｎｔｉ ＦＮ Ａｂ）の代わりにＰ
ＢＳ５０μｌを加え陰性対照とした。なお、血漿中にフ
ィブロネクチンは３０mg／dl存在しており（以前は寒冷
不溶性グロブリンと呼ばれていた。）、新たにこの実験
系には加える必要がないために加えていない。３７℃で
３０分間反応させた。反応終了後、１，５００ｒｐｍで
５分間遠心分離を行い、その上清１００μｌ中のヒスタ
ミン濃度を測定した。結果を図１に示す。
【００２９】図１から明らかなように、陰性対照及び低
濃度の抗体（Ａｎｔｉ−ＦＮ：１／２，０００、Ａｎｔ
ｉ−ＦＮ：１／２００希釈）では、ヒスタミンの遊離は
ほとんど認められなかったが、１／２０の希釈率である
高濃度の抗体（Ａｎｔｉ−ＦＮ；１／２０）によって著
しいヒスタミンの遊離が認められた。これらの結果か
ら、ラットの細胞と同様に、血液細胞の中で最もヒスタ
ミンを含んでいる細胞であるヒト好塩基球にＦＮＲ（Ｖ
ＬＡ−５）が存在し、このレセプターを介して血漿フィ
ブロネクチンが好塩基球と結合しており、かつそのフィ
ブロネクチン−ＦＮＲ（ＶＬＡ−５）複合体を、ヒツジ
抗ヒトフィブロネクチン抗体により細胞表面で架橋させ
ることによって、ヒスタミンが遊離したものと考えられ
る。この事実は、肥満細胞や好塩基球でのヒスタミン遊
離反応が、アレルゲン−ＩｇＥ−ＩｇＥレセプターによ
る架橋構造形成や、抗ＩｇＥレセプター抗体を添加する
ことによって起こる架橋構造の形成、つまりＩｇＥレセ
プターを介した架橋反応が主要な経路であるという従来
の考え以外に、ＦＮＲ（ＶＬＡ−５）の架橋構造形成に
よってもヒスタミンの遊離が惹起されたことを示すと考
えられる。
濃度の抗体（Ａｎｔｉ−ＦＮ：１／２，０００、Ａｎｔ
ｉ−ＦＮ：１／２００希釈）では、ヒスタミンの遊離は
ほとんど認められなかったが、１／２０の希釈率である
高濃度の抗体（Ａｎｔｉ−ＦＮ；１／２０）によって著
しいヒスタミンの遊離が認められた。これらの結果か
ら、ラットの細胞と同様に、血液細胞の中で最もヒスタ
ミンを含んでいる細胞であるヒト好塩基球にＦＮＲ（Ｖ
ＬＡ−５）が存在し、このレセプターを介して血漿フィ
ブロネクチンが好塩基球と結合しており、かつそのフィ
ブロネクチン−ＦＮＲ（ＶＬＡ−５）複合体を、ヒツジ
抗ヒトフィブロネクチン抗体により細胞表面で架橋させ
ることによって、ヒスタミンが遊離したものと考えられ
る。この事実は、肥満細胞や好塩基球でのヒスタミン遊
離反応が、アレルゲン−ＩｇＥ−ＩｇＥレセプターによ
る架橋構造形成や、抗ＩｇＥレセプター抗体を添加する
ことによって起こる架橋構造の形成、つまりＩｇＥレセ
プターを介した架橋反応が主要な経路であるという従来
の考え以外に、ＦＮＲ（ＶＬＡ−５）の架橋構造形成に
よってもヒスタミンの遊離が惹起されたことを示すと考
えられる。
【００３０】実験例３ Ｃｒｙｊ Ｉによるスギ花粉症
患者血液からのヒスタミン遊離反応 アレルギー患者の血液を用いて、これに該当するアレル
ゲンを加えることにより遊離するヒスタミン量を測定す
る方法は、患者のアレルゲンを同定するための鋭敏な検
索方法である。しかし、遊離するヒスタミン量は、加え
るアレルゲンに最適濃度があるため、高すぎても、低す
ぎても検出できないことがある。そのためにスギ花粉症
患者を血液を用いて、ヒスタミン遊離反応におけるＣｒ
ｙｊ Ｉの最適濃度を検討した。スギ花粉症患者の静脈
血をヘパリン存在下で採血し、種々の濃度のＣｒｙｊ
Ｉ存在下のヒスタミン遊離量を実施例２に準じて測定し
た。結果を図２に示す。
患者血液からのヒスタミン遊離反応 アレルギー患者の血液を用いて、これに該当するアレル
ゲンを加えることにより遊離するヒスタミン量を測定す
る方法は、患者のアレルゲンを同定するための鋭敏な検
索方法である。しかし、遊離するヒスタミン量は、加え
るアレルゲンに最適濃度があるため、高すぎても、低す
ぎても検出できないことがある。そのためにスギ花粉症
患者を血液を用いて、ヒスタミン遊離反応におけるＣｒ
ｙｊ Ｉの最適濃度を検討した。スギ花粉症患者の静脈
血をヘパリン存在下で採血し、種々の濃度のＣｒｙｊ
Ｉ存在下のヒスタミン遊離量を実施例２に準じて測定し
た。結果を図２に示す。
【００３１】図２から明らかなように、ＰＢＳのみを加
えたコントロールに比べ、ＣｒｙｊＩの加える濃度を増
加させるに従いヒスタミン遊離量は増加し、５０μｇ／
ml濃度では細胞の総ヒスタミン量の８３．２％を遊離し
た。従って、５０μｇ／mlのＣｒｙｊ Ｉ濃度において
ＲＧＤＳのペプチドによるヒスタミン遊離阻害実験を行
った。
えたコントロールに比べ、ＣｒｙｊＩの加える濃度を増
加させるに従いヒスタミン遊離量は増加し、５０μｇ／
ml濃度では細胞の総ヒスタミン量の８３．２％を遊離し
た。従って、５０μｇ／mlのＣｒｙｊ Ｉ濃度において
ＲＧＤＳのペプチドによるヒスタミン遊離阻害実験を行
った。
【００３２】実験例４ Ｃｒｙｊ Ｉのヒスタミン遊離
反応におけるＲＧＤＳペプチドによる阻害 実験例３と同様にスギ花粉症患者の静脈血をヘパリン存
在下に採血後、遊離試験用緩衝液で２倍希釈して５０μ
ｌずつ９６穴Ｖ底プレートに入れた。ＲＧＤＳペプチド
（株式会社ペプチド研究所製）のＰＢＳ溶液を最終濃度
０．１、０．３、１．０mg／mlになるように１００μｌ
ずつ各穴に加え（コントロールとしてＰＢＳのみ１００
μｌの系を作る）、更にＣｒｙｊ Ｉを最終濃度５０μ
ｇ／mlになるように５０μｌずつ加えて（コントロール
としてＰＢＳのみ５０μｌの系も作る）３７℃３０分間
反応させた。反応終了後、１，５００ｒｐｍ５分間遠心
分離を行い、上清１００μｌ中のヒスタミン遊離量を測
定した。結果を図３に示す。
反応におけるＲＧＤＳペプチドによる阻害 実験例３と同様にスギ花粉症患者の静脈血をヘパリン存
在下に採血後、遊離試験用緩衝液で２倍希釈して５０μ
ｌずつ９６穴Ｖ底プレートに入れた。ＲＧＤＳペプチド
（株式会社ペプチド研究所製）のＰＢＳ溶液を最終濃度
０．１、０．３、１．０mg／mlになるように１００μｌ
ずつ各穴に加え（コントロールとしてＰＢＳのみ１００
μｌの系を作る）、更にＣｒｙｊ Ｉを最終濃度５０μ
ｇ／mlになるように５０μｌずつ加えて（コントロール
としてＰＢＳのみ５０μｌの系も作る）３７℃３０分間
反応させた。反応終了後、１，５００ｒｐｍ５分間遠心
分離を行い、上清１００μｌ中のヒスタミン遊離量を測
定した。結果を図３に示す。
【００３３】Ｃｒｙｊ Ｉ非存在下、つまりＲＧＤＳペ
プチド単独では、０．１mg／mlから１．０mg／mlの範囲
でほとんどヒスタミンの遊離は認められなかった。一
方、Ｃｒｙｊ Ｉ存在下ではＲＧＤＳペプチド濃度の増
加に従ってヒスタミン遊離が抑制され、ＲＧＤＳペプチ
ド１．０mg／ml濃度では、ペプチド非添加の系（ＰＢＳ
のみ加えた系）に比べ、約６０％の抑制率を示した。
プチド単独では、０．１mg／mlから１．０mg／mlの範囲
でほとんどヒスタミンの遊離は認められなかった。一
方、Ｃｒｙｊ Ｉ存在下ではＲＧＤＳペプチド濃度の増
加に従ってヒスタミン遊離が抑制され、ＲＧＤＳペプチ
ド１．０mg／ml濃度では、ペプチド非添加の系（ＰＢＳ
のみ加えた系）に比べ、約６０％の抑制率を示した。
【００３４】実施例５ ＲＧＤＳペプチドとＲＧＤペプ
チドの活性比較 実施例４と同様にスギ花粉症患者の静脈血を用いてＲＧ
ＤＳペプチドとＲＧＤペプチドのヒスタミン遊離反応に
対する阻害活性を比較検討した。実験方法は実施例４と
同様に行った。結果を図４に示す。
チドの活性比較 実施例４と同様にスギ花粉症患者の静脈血を用いてＲＧ
ＤＳペプチドとＲＧＤペプチドのヒスタミン遊離反応に
対する阻害活性を比較検討した。実験方法は実施例４と
同様に行った。結果を図４に示す。
【００３５】Ｃｒｙｊ Ｉ非存在下では、ＲＧＤＳペプ
チドもＲＧＤペプチドも０．１mg／mlから３．０mg／ml
の範囲でほとんどヒスタミンの遊離は認められなかっ
た。一方、ＲＧＤＳペプチドとＲＧＤペプチドによるヒ
スタミン遊離の阻害効果はほぼ同じ値を示し、両者とも
に有効であった。
チドもＲＧＤペプチドも０．１mg／mlから３．０mg／ml
の範囲でほとんどヒスタミンの遊離は認められなかっ
た。一方、ＲＧＤＳペプチドとＲＧＤペプチドによるヒ
スタミン遊離の阻害効果はほぼ同じ値を示し、両者とも
に有効であった。
【００３６】実施例６ ダニアレルギー患者血液でのＲ
ＧＤペプチドによるヒスタミン遊離反応阻害 ダニアレルゲンとスギアレルゲンの両者のアレルゲンに
対してそれぞれＲＡＳＴ値４以上の陽性患者静脈血をヘ
パリン存在下に採血し、実施例５と同様にしてＣｒｙｊ
Ｉ５０μｇ/ml、あるいはヤケヒョウヒダニの虫体を
ＰＢＳによって抽出した粗抽出溶液（ＭＢＥ）０．１μ
ｇ／ml（実施例３と同様にして、至適なＭＢＥ濃度を決
定した。）存在下にそれぞれのアレルゲンでのＲＧＤペ
プチドの特異性を検討した。両者のアレルゲンに対して
陽性患者であるので、ＲＧＤペプチド非存在下で、Ｃｒ
ｙｊ Ｉ単独、あるいはＭＢＥ単独でヒスタミン遊離反
応が生じた（図５）。これにＲＧＤペプチドを加える
と、Ｃｒｙｊ Ｉ、ＭＢＥ共にＲＧＤペプチド１．０mg
／mlでほぼ定量的にヒスタミン遊離を抑制した。したが
って、ＲＧＤペプチドはスギ花粉症患者及びダニアレル
ギー患者のいすれにも有効である。
ＧＤペプチドによるヒスタミン遊離反応阻害 ダニアレルゲンとスギアレルゲンの両者のアレルゲンに
対してそれぞれＲＡＳＴ値４以上の陽性患者静脈血をヘ
パリン存在下に採血し、実施例５と同様にしてＣｒｙｊ
Ｉ５０μｇ/ml、あるいはヤケヒョウヒダニの虫体を
ＰＢＳによって抽出した粗抽出溶液（ＭＢＥ）０．１μ
ｇ／ml（実施例３と同様にして、至適なＭＢＥ濃度を決
定した。）存在下にそれぞれのアレルゲンでのＲＧＤペ
プチドの特異性を検討した。両者のアレルゲンに対して
陽性患者であるので、ＲＧＤペプチド非存在下で、Ｃｒ
ｙｊ Ｉ単独、あるいはＭＢＥ単独でヒスタミン遊離反
応が生じた（図５）。これにＲＧＤペプチドを加える
と、Ｃｒｙｊ Ｉ、ＭＢＥ共にＲＧＤペプチド１．０mg
／mlでほぼ定量的にヒスタミン遊離を抑制した。したが
って、ＲＧＤペプチドはスギ花粉症患者及びダニアレル
ギー患者のいすれにも有効である。
【００３７】実施例７ 抗ＩｇＥ抗体によるヒスタミン
遊離反応でのＲＧＤペプチドの阻害効果 スギアレルゲンに対してＲＡＳＴ値１の陽性患者血清静
脈血をヘパリン存在下に採血し、実施例６と同様にして
抗ＩｇＥ抗体（マウス抗ヒトＩｇＥモノクローナル抗
体；Pierce社製）２．５μｇ／ml（実施例３と同様にし
て、至適な抗ＩｇＥ抗体濃度を決定した。）存在下にＲ
ＧＤペプチドの阻害効果を検討した（図６）。
遊離反応でのＲＧＤペプチドの阻害効果 スギアレルゲンに対してＲＡＳＴ値１の陽性患者血清静
脈血をヘパリン存在下に採血し、実施例６と同様にして
抗ＩｇＥ抗体（マウス抗ヒトＩｇＥモノクローナル抗
体；Pierce社製）２．５μｇ／ml（実施例３と同様にし
て、至適な抗ＩｇＥ抗体濃度を決定した。）存在下にＲ
ＧＤペプチドの阻害効果を検討した（図６）。
【００３８】抗ＩｇＥ抗体によるヒスタミン遊離試験
は、好塩基球表面でＩｇＥレセプターに結合している患
者ＩｇＥ抗体を、抗ＩｇＥ抗体によって架橋させること
によってヒスタミンを遊離させる反応である。この抗Ｉ
ｇＥ抗体によるヒスタミン遊離反応は、種々のアレルゲ
ンでのヒスタミン遊離反応と同様に、ＩｇＥレセプター
の架橋によって生ずる反応であることから、種々のアレ
ルゲンを代表したヒスタミン遊離反応として実験に汎用
されている。この結果、ＲＧＤペプチド非存在下での抗
ＩｇＥ抗体によって遊離するヒスタミン量を１００％と
すると、ＲＧＤ濃度、０．３、１、３ mg／mlとＲＧＤ
濃度が増加するにつれてヒスタミン遊離量が阻害され
た。この結果から、ＲＧＤペプチドによるヒスタミン遊
離反応の阻害は、各種のアレルゲンに対して有効である
と言える。
は、好塩基球表面でＩｇＥレセプターに結合している患
者ＩｇＥ抗体を、抗ＩｇＥ抗体によって架橋させること
によってヒスタミンを遊離させる反応である。この抗Ｉ
ｇＥ抗体によるヒスタミン遊離反応は、種々のアレルゲ
ンでのヒスタミン遊離反応と同様に、ＩｇＥレセプター
の架橋によって生ずる反応であることから、種々のアレ
ルゲンを代表したヒスタミン遊離反応として実験に汎用
されている。この結果、ＲＧＤペプチド非存在下での抗
ＩｇＥ抗体によって遊離するヒスタミン量を１００％と
すると、ＲＧＤ濃度、０．３、１、３ mg／mlとＲＧＤ
濃度が増加するにつれてヒスタミン遊離量が阻害され
た。この結果から、ＲＧＤペプチドによるヒスタミン遊
離反応の阻害は、各種のアレルゲンに対して有効である
と言える。
【００３９】
【発明の効果】本発明のＲＧＤ（又はＲＧＤＳ）ペプチ
ドは、各種アレルゲンに対して感受性のあるアレルギー
患者の肥満細胞や好塩基球からのヒスタミン遊離を濃度
依存性に阻害するので、抗アレルギー剤として有用であ
る。
ドは、各種アレルゲンに対して感受性のあるアレルギー
患者の肥満細胞や好塩基球からのヒスタミン遊離を濃度
依存性に阻害するので、抗アレルギー剤として有用であ
る。
【図１】抗フィブロネクチン抗体によるヒト好塩基球か
らのヒスタミン遊離反応を示す図である。
らのヒスタミン遊離反応を示す図である。
【図２】スギ花粉アレルゲンＣｒｙｊ Ｉによるヒト好
塩基球からのヒスタミン遊離反応を示す図である。
塩基球からのヒスタミン遊離反応を示す図である。
【図３】スギ花粉アレルゲンＣｒｙｊ Ｉによるヒト好
塩基球からのヒスタミン遊離に対するＲＧＤＳペプチド
の阻害作用を示す図である。
塩基球からのヒスタミン遊離に対するＲＧＤＳペプチド
の阻害作用を示す図である。
【図４】スギ花粉アレルゲンＣｒｙｊ Ｉによるヒト好
塩基球からのヒスタミン遊離に対するＲＧＤＳテトラペ
プチドとＲＧＤトリペプチドの阻害作用とを比較する図
である。
塩基球からのヒスタミン遊離に対するＲＧＤＳテトラペ
プチドとＲＧＤトリペプチドの阻害作用とを比較する図
である。
【図５】スギ花粉アレルゲンとダニアレルゲンの両者に
陽性である患者好塩基球からの、Ｃｒｙｊ Ｉ、ダニ虫
体抽出物アレルゲン（ＭＢＥ）、それぞれのアレルゲン
によるヒスタミン遊離に対するＲＧＤペプチドの阻害作
用を示す図である。
陽性である患者好塩基球からの、Ｃｒｙｊ Ｉ、ダニ虫
体抽出物アレルゲン（ＭＢＥ）、それぞれのアレルゲン
によるヒスタミン遊離に対するＲＧＤペプチドの阻害作
用を示す図である。
【図６】抗ＩｇＥ抗体によるヒスタミン遊離反応でのＲ
ＧＤペプチドの阻害効果を示す図である。
ＧＤペプチドの阻害効果を示す図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/00 ＡＢＭ ＡＣＰ ＡＤＡ Ａ６１Ｋ 37/02 ＡＢＭ ＡＣＰ ＡＤＡ
Claims (2)
- 【請求項１】 Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐで示されるアミ
ノ酸配列を有するペプチドを有効成分とするアレルギー
疾患予防及び治療剤。 - 【請求項２】 Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒで示さ
れるアミノ酸配列を有するペプチドを有効成分とするア
レルギー疾患予防及び治療剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26004494A JP3734846B2 (ja) | 1993-11-18 | 1994-10-25 | アレルギー疾患予防及び治療剤 |
| KR1019950702587A KR950703992A (ko) | 1993-11-18 | 1994-11-18 | 알레르기 질환 예방 및 치료제 |
| EP95900920A EP0679403A1 (en) | 1993-11-18 | 1994-11-18 | Preventive and remedy for allergic disease |
| PCT/JP1994/001954 WO1995013826A1 (en) | 1993-11-18 | 1994-11-18 | Preventive and remedy for allergic disease |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP28903793 | 1993-11-18 | ||
| JP5-289037 | 1993-11-18 | ||
| JP26004494A JP3734846B2 (ja) | 1993-11-18 | 1994-10-25 | アレルギー疾患予防及び治療剤 |
Publications (2)
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|---|---|
| JPH07188055A true JPH07188055A (ja) | 1995-07-25 |
| JP3734846B2 JP3734846B2 (ja) | 2006-01-11 |
Family
ID=26544416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26004494A Expired - Fee Related JP3734846B2 (ja) | 1993-11-18 | 1994-10-25 | アレルギー疾患予防及び治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0679403A1 (ja) |
| JP (1) | JP3734846B2 (ja) |
| KR (1) | KR950703992A (ja) |
| WO (1) | WO1995013826A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3355878B1 (en) | 2015-10-02 | 2024-09-25 | N.V. Nutricia | Glycine for use in tolerance induction in allergic patients |
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1994
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