JPH07194689A - 外科用複合材料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明はポリラクチド／ポリグリコリドまた
は酸化再生セルロースのような生物吸収性合成材料の層
により強化されたコラーゲンマトリックスを含有し、油
滴がコラーゲンマトリックス中に分散されている外科用
複合材料を提供することを目的とする。 【構成】 本発明において、油滴は複合材料の１〜７５
重量％であり、漏れ止め特性が改善された複合材料を与
える。シートまたはチューブの形態の複合材料は漏れ止
め効果の高い人工器官が必要とされる膜または血管のた
めの一時的な、完全に生物吸収性の人工器官として特に
有用である。本発明はまた、外科用複合材料の製造法を
提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は生物吸収性外科用複合材
料、その製造法および外科用人工器官などの製造のため
のこのような材料の使用に関する。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】外科
的処置における生物吸収性材料（再吸収性材料または吸
収性材料とも呼ばれる）の使用は今までかなりよく知ら
れている。これらの材料は人間または動物の体内に入る
と、徐々に分解する。この分解はその中に含まれるタン
パク質分解酵素の存在下で生きている組織との接触によ
り生じる加水分解の結果起こる。生物吸収性材料の加水
分解からの加水分解断片は毒性がなく、容易に人間また
は動物の体内に吸収される。

【０００３】例えば、乳酸およびグリコール酸のコポリ
マーから作られた生物吸収性縫合糸は幅広く使用されて
いる。このような縫合糸は創傷の癒合が完了した後に創
傷部位から取り除く必要はない。むしろ、これらの縫合
糸はゆっくり加水分解し、体内に吸収される。

【０００４】他の生物吸収性外科用材料は外科治療にお
いて一時的な人工器官として使用されている。例えば、
生物吸収性材料のシートを心膜または腹膜領域のための
人工器官として使用することができる。損傷を受けた膜
の癒合は人工器官の端から起こり、そして人工器官は癒
合が進むにつれて徐々にに吸収される。

【０００５】同様に、生物吸収性外科用材料のチューブ
は動脈移植片として使用されている。また、損傷を受け
た動脈の癒合は移植片のゆるやかな再吸収を伴う。

【０００６】ＥＰ−Ａ−０１９４１９２には、外科用人
工器官として使用するのに特に適した生物吸収性複合材
料が記載されている。この材料はポリ乳酸／ポリグリコ
ール酸または酸化再生セルロースのような生物吸収性合
成ポリマーのメッシュで強化された再構成コラーゲンの
シートからなる。この複合材料は動脈移植片などとして
使用するのに十分な程強く、特に縫合糸を保持するのに
十分な程強い。再構成コラーゲンシートはメッシュのす
べての編目をふさぎ、複合材料の漏れを止める。漏れ止
め効果はこの材料が血管を治療するために使用される場
合、特に重要である。さらに、強化コラーゲン膜は非強
化コラーゲン膜よりもゆっくりと生体内に吸収されるこ
とがわかった。

【０００７】ＥＰ−Ａ−０１９４１９２に記載されてい
る強化コラーゲン膜の欠点は、この膜が幾つかの外科用
途に使用することができる程十分に長い時間の間、使用
中の漏れ止めを維持しないことである。すなわち、コラ
ーゲンの生物吸収速度が十分に速いため、その膜は創傷
の癒合が完了する前に強化メッシュの編目を通って漏れ
始めることもある。

【０００８】生体内でのコラーゲンの吸収速度はコラー
ゲンのスクシンイミドまたはグルタルアルデヒドの化学
的架橋により減少されうる。しかしながら、このような
化学的処理は必ずコラーゲンの生物適合性を低下させ
る。

【０００９】今般、ＥＰ−Ａ−０１９４１９２に記載さ
れているものと同様の、漏れ止め特性がかなり改善され
た強化コラーゲン膜を、コラーゲン層中に油滴を添加す
ることにより製造できることを見い出した。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は生物吸収性合成
材料の層により強化されたコラーゲンマトリックスを含
有し、油滴がコラーゲンマトリックス中に分散されてい
る外科用複合材料を提供する。

【００１１】好ましくは、油滴は複合材料の２〜７５重
量％であり、より好ましくは複合材料の５〜５０重量％
であり、そして最も好ましくは複合材料の１０〜４０重
量％である。油滴は好ましくは、少なくとも９０％の小
滴が０．１〜２５０μｍの範囲の直径を有するような微
小な小滴である。より好ましくは、少なくとも９０％の
小滴が１〜５０μｍの範囲の直径を有する。油滴は好ま
しくは、コラーゲンマトリックス全体に均一に分配され
ている。しかしながら、特定の態様においては、油滴は
例えば複合材料の異なる領域のコラーゲンマトリックス
の生物吸収速度を違わせるため不均一に分配することも
できる。

【００１２】油は生物吸収性および生物適合性の油であ
る。例えば、トウモロコシ油、ヒマワリ種子油、ゴマ種
子油または亜麻仁油のような植物油が使用されうる。
「油」なる用語はまた、室温で固体または半固体である
ラノリンのような油性材料を包含する。

【００１３】コラーゲンマトリックスは好ましくは、不
溶性のＩ型および／または III型コラーゲン繊維のよう
な不溶性の繊維状コラーゲンからなる。コラーゲンマト
リックスは追加的にゼラチンまたはアテロコラーゲンの
ような可溶性コラーゲン、酸−可溶性コラーゲン、ある
いはこれらの可溶性コラーゲンから再構成されたコラー
ゲン繊維を含有してもよい。コラーゲンは動物、魚また
は鳥から得られるが、好ましくは牛の真皮から得られ
る。

【００１４】本発明の外科用複合材料におけるコラーゲ
ンマトリックスと生物吸収性合成材料の相対量は本材料
の用途および所望の生物吸収速度に応じて広く変えるこ
とができる。複合材料は好ましくは、１０〜９５重量％
のコラーゲンマトリックス（その中に分散された油滴お
よび他の物質を含む）を含有する。好ましくは、複合材
料は２０〜６０重量％のコラーゲンマトリックスを含有
する。

【００１５】強化層は生物吸収性合成材料で形成され
る。好ましい生物吸収性合成材料は乳酸および／または
グリコール酸のポリマーまたはコポリマーのような合成
縫合糸材料を含む。他の好ましい生物吸収性合成材料は
酸化再生セルロースのような変性セルロースを含む。特
に好ましい生物吸収性合成材料は登録商標ＶＩＣＲＹＬ
の下に販売されているポリ乳酸／ポリグリコール酸コポ
リマー、および登録商標ＳＵＲＧＩＣＥＬの下に販売さ
れている酸化再生セルロースを含む。

【００１６】生物吸収性合成材料の層は好ましくは、編
物、織布または不織布のメッシュまたはウェブの形態で
ある。この構造は柔軟性と、複合材料が縫合糸を保持す
るのに十分な強度を兼備する。これらの強化層の有孔性
はまた、縫合を助ける。生物吸収性合成材料の層につい
て選択されるメッシュサイズは特定の外科的用途に応じ
て広く変えることができる。

【００１７】本発明の外科用複合材料は好ましくは、さ
らにコラーゲンマトリックス中に分散された薬理学的に
活性な薬剤を含有する。好ましい薬理学的に活性な薬剤
には、抗生物質、防腐剤、炎症抑制剤および創傷の癒合
を促進する薬剤、例えばサイトキンまたはグリコサミノ
グリカン（例えばヒアルウロン酸およびその塩、ヘパリ
ンなど）が含まれる。薬理学的に活性な薬剤は好ましく
は複合材料の全重量に基づいて０．０１〜５重量％、よ
り好ましくは０．０１〜１重量％の量で存在する。油滴
の存在により親油性の活性剤が親水性の活性剤と同様に
コラーゲンマトリックス中に分散されうることは理解さ
れよう。本発明の外科用複合材料は好ましくはフラット
シートまたはチューブの形態である。

【００１８】本発明はまた、生物吸収性移植片または人
工器官の製造のための上記外科用複合材料の使用を包含
する。例えば、本発明の材料からなるフラットシートは
腹膜または心膜の治療のための膜移植片として使用され
うる。本発明の材料からなるチューブは血管の治療のた
めの移植片として使用されうる。驚くべきことに、本発
明の材料からなるシートおよびチューブはＥＰ−Ａ−０
１９４１９２に従って製造された対応する材料よりも実
質的に長い間漏れ止めを維持することがわかった。

【００１９】本発明はまた、生物吸収性合成材料の層を
用意し；水中油形乳濁液中におけるコラーゲンの分散液
を用意し；生物吸収性合成材料層の少なくとも一方の面
に前記分散液を塗布し；そしてこのようにして得られた
複合材料を乾燥する工程を包含する外科用複合材料の製
造法を提供する。

【００２０】好ましくは、水中油形乳濁液中におけるコ
ラーゲンの分散液を用意する工程はコラーゲンおよび油
を水に加え、次いで高い剪断力で油を乳化することから
なる。このプロセスを助けるために乳化剤を加えてもよ
いが、コラーゲンは有効な乳化剤であるため、必ずしも
いつも必要なわけではない。油が室温で固体または半固
体の油性材料（例えばラノリン）である場合、乳化工程
はその油がその温度で液体であるような高められた温度
で行われる。

【００２１】好ましくは、乳濁液中におけるコラーゲン
対油の重量比は１０：１〜１：１０であり、より好まし
くは２：１〜１：５であり、そして最も好ましくは１：
１〜１：３である。好ましくは、乳濁液中のコラーゲン
濃度は０．０５〜１０重量／容量％であり、より好まし
くは０．１〜５重量／容量％である。本発明の外科用複
合材料の好ましい態様において、コラーゲン、油および
生物吸収性ポリマーは好ましくは上記で定義されたとお
りである。

【００２２】

【実施例】本発明の特定の態様を次の実施例により、添
付図面を参照して詳しく説明する。 実施例１．本発明の強化コラーゲン膜は次のようにして
製造される。ＵＳ−Ａ−４６１４７９４またはＵＳ−Ａ
−４３２０２０１に記載されているような、牛の真皮か
ら得られ、大部分の非コラーゲン成分を除去するため前
洗浄された繊維状コラーゲンを透明で発熱物質を含まな
い脱イオン水中で懸濁し、そしてＵＳ−Ａ−４３２０２
０１に記載されているような均質化装置に付すことによ
り均質化して微細繊維懸濁液とする。次に、コラーゲン
懸濁液を０．０５Ｍの濃度の酢酸の添加により酸性にす
る。分散液中のコラーゲン繊維濃度は０．５重量／容量
％である。この懸濁液に（コラーゲン含量の重量／重量
％として）５０％，１００％，２００％または５００％
のゴマ種子油を加える。混合物を均質化して乳濁液を生
成し、真空下ガス抜きし、そしてトレーに注ぎ込む。ト
レー中でポリ（Ｌ−ラクチド）ポリ（Ｌ−グリコリド）
のメッシュ〔登録商標ＶＩＣＲＹＬ、９型の下にエシコ
ン・インコーポレイテッド(Ethicon Inc.)社により供給
された〕をコラーゲン／油乳濁液に浸漬する。乳濁液を
室温で空気乾燥して膜を生成する。比較のため、油含量
を０にする以外は同様にして膜を作った。

【００２３】実施例２．実施例１に従って製造された膜
の生理的食塩水透過性は次のようにして測定される。コ
ラーゲン／油／ＶＩＣＲＹＬ（登録商標）膜の試験片
〔コラーゲンに関する油含量：０（比較例），５０％，
２００％，５００％〕を２つのフランジ付き中空円筒室
（直径２．５ｃｍ）の間にクランプして水密シールをす
る。この装置を３７℃の加湿室においてビーカーの上で
垂直方向に懸濁する。２５ｍｌのホスフェート緩衝剤で
処理された塩水を上部室に入れる。膜を透過する塩水を
ビーカーに集め、毎日測定し、その時に上部室の塩水の
容量を２５ｍｌまで補充する。

【００２４】その結果は膜を通過した塩水の累積容量と
して表される。最初の９日間、それぞれの膜の間に透過
性に関して有意な相違はない。しかしながら、第１０日
〜第１７日において透過性に関して有意な変化があり、
これは膜の油含量と関係がある： 油含量（％） 容量(ml)第１日〜第９日 容量(ml)第10日〜第17日 ０（比較） ８１ １３７ ５０ ７０ １０６ ２００ ７４ １０１ ５００ ８２ ８２

【００２５】実施例３．強化コラーゲン膜のコラゲナー
ゼによる分解に対する感受性における油含量の効果は次
のようにして測定される。実施例１のようにして製造さ
れた膜の試験片を切断して約５０ｍｇのコラーゲン含量
とする。これらを５０Ｕ／ｍｌの細菌コラゲナーゼ（ク
ロストリジオペプチターゼＡ）を含有する３２．５ｍｌ
のトリス緩衝液（ｐＨ７．２）中、３７℃で２．５時間
インキュベートする。コラーゲン分解は遠心後の上澄み
液のアリコートのヒドロキシプロリンアッセイにより測
定され、そしてサンプルの開始時のコラーゲン含量の％
として表される。

【００２６】コラーゲン分解はコラーゲン重量の２００
％および５００％の油を含有する膜において有意に減少
した（分解率は油を含まないコラーゲン膜の分解率８
５．０％と比較してそれぞれ６３．９％および４９．２
％であった）。

【００２７】実施例４．強化コラーゲン膜の生体内分解
に対する感受性における油含量の効果は次のようにして
測定される。実施例１のようにして製造された膜の試験
片（０．５ｃｍ×１ｃｍ）を１０週齢のウィスターラッ
トの皮下に移植し、第７日および第１４日に致死させ
る。移植片および周囲の組織を切除し、固定し、パラフ
ィンろうを埋め込み、切開し、そしてヘマトキシリン／
エオシンで染色する。油を含有する膜はすべてその結合
性を維持し、油を含まないものより両方の時点で有意に
少ない分解を示した。このことは図面に示されており、
１４日後に残留する強化コラーゲン膜をＣと表示する。
図１の油を含まない膜（比較例）は明らかに、図２の本
発明の膜より多い分解を示す。

【００２８】上記の態様は単なる例示のため記載したも
のである。他の多くの態様が本発明の範囲内に包含され
ることは当業者に明らかである。

【００２９】本発明の具体的な実施態様は以下の通りで
ある。 １）油滴は外科用複合材料の１〜７５重量％である請求
項１記載の外科用複合材料。 ２）油滴は外科用複合材料の５〜５０重量％である請求
項１または前記実施態様１）記載の外科用複合材料。 ３）油滴は外科用複合材料の１０〜４０重量％である請
求項１または前記実施態様１）〜２）記載の外科用複合
材料。 ４）生物吸収性合成材料は乳酸および／またはグリコー
ル酸のポリマーまたはコポリマーである請求項１または
前記実施態様１）〜３）記載の外科用複合材料。 ５）生物吸収性合成材料は酸化再生セルロースである請
求項１または前記実施例１）〜４）記載の外科用複合材
料。 ６）生物吸収性合成材料の層は編物、織布または不織布
のメッシュまたはウェブである請求項１または前記実施
態様１）〜５）記載の外科用複合材料。 ７）シートまたはチューブの形態である請求項１〜３ま
たは前記実施態様１）〜６）記載の外科用複合材料。

【００３０】８）水中油形乳濁液中におけるコラーゲン
の分散液を用意する工程はコラーゲンおよび油を水と混
合し、次いで油を乳化することからなる請求項５記載の
方法。 ９）コラーゲンは不溶性繊維状コラーゲンである請求項
５または前記実施態８）記載の方法。 １０）前記乳濁液中におけるコラーゲン対油の重量比は
１０：１〜１：１０である請求項５または前記実施態様
８）〜９）記載の方法。 １１）前記乳濁液中におけるコラーゲン対油の重量比は
２：１〜１：５である前記実施態様１０）記載の方法。 １２）前記乳濁液中におけるコラーゲン対油の重量比は
１：１〜１：３である前記実施態様１１）記載の方法。

【００３１】１３）生物吸収性合成材料は乳酸および／
またはグリコール酸のポリマーまたはコポリマーである
請求項５または前記実施態様８）〜１２）記載の方法。 １４）生物吸収性合成材料は酸化再生セルロースである
請求項５または前記実施態様８）〜１３）記載の方法。 １５）生物吸収性合成材料の層は編物、織布または不織
布のメッシュまたはウェブである請求項５または前記実
施態様８）〜１４）記載の方法。

【００３２】

【発明の効果】以上説明したように、本発明によれば、
生物吸収性合成材料の層により強化されたコラーゲンマ
トリックスを含有し、油滴がコラーゲンマトリックス中
に分散されている外科用複合材料が提供される。本発明
においては、コラーゲン層中に油滴を分散させることに
より強化コラーゲン膜の漏れ止め特性をかなり改善す
る。本発明の複合材料からなるシートまたはチューブ
は、漏れ止め効果の高い人工器官が必要とされる膜また
は血管のための一時的人工器官として特に有用である。

【図面の簡単な説明】

【図１】１４日後のコラーゲン／ＶＩＣＲＹＬ膜皮下移
植片の断面の顕微鏡写真。

【図２】１４日後のコラーゲン／油／ＶＩＣＲＹＬ膜皮
下移植片の断面の顕微鏡写真。

【手続補正書】

【提出日】平成６年１２月９日

【手続補正３】

【補正対象書類名】図面

【補正対象項目名】全図

【補正方法】変更

【補正内容】

【図１】

【図２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ニコラス・ディー・ライト イギリス国、エフケイ16 ６ディーイー パースシャー、ダウン、バルケラッチ・ス トリート 10、グレニスラ (72)発明者 カーラ・エイ・ヘイネス イギリス国、ジー72 ８エヌエイチ グラ スゴー、キャンバスラング、ブラウンサイ ド・ロード 35

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 生物吸収性合成材料の層により強化され
   たコラーゲンマトリックスを含有し、油滴がコラーゲン
   マトリックス中に分散されている外科用複合材料。
2. 【請求項２】 さらに抗生物質、防腐剤または炎症抑制
   剤を含有する請求項１記載の外科用複合材料。
3. 【請求項３】 さらに成長因子、サイトキンまたはグリ
   コサミノグリカンを含有する請求項１または２記載の外
   科用複合材料。
4. 【請求項４】 移植片または人工器官の製造のための請
   求項１〜３記載の外科用複合材料の使用。
5. 【請求項５】 生物吸収性合成材料の層を用意し；水中
   油形乳濁液中におけるコラーゲンの分散液を用意し；生
   物吸収性合成材料層の少なくとも一方の面に前記分散液
   を塗布し；そしてこのようにして得られた複合材料を乾
   燥する工程を包含する請求項１記載の外科用複合材料の
   製造法。
6. 【請求項６】 さらに抗生物質、防腐剤または炎症抑制
   剤を前記水中油形乳濁液中に分散させる工程を包含する
   請求項５記載の方法。
7. 【請求項７】 さらに成長因子、サイトキンおよび／ま
   たはグリコサミノグリカンを前記水中油形乳濁液中に分
   散させる工程を包含する請求項５または６記載の方法。