JPH07196644A - ベンゾピラン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】一般式 （式中，Ｒ_１は水素原子，ハロゲン原子，置換基を有し
ていてもよい低級アルキル基，シアノ基，ニトロ基を示
し，Ｒ_２は酸素原子または硫黄原子を示し，Ｒ_３はＮＲ
_４Ｒ_５またはＯＲ_６を示し，ここでＲ_４及びＲ_５は同一
または異なって水素原子または置換基を有していてもよ
い低級アルキル基を示し，Ｒ_６は水素原子または置換基
を有していてもよい低級アルキル基を示す）で表される
化合物。 【効果】 本発明の２，２−ビストリフルオロメチルベ
ンゾピラン誘導体は、優れたＫ^＋チャンネル作用活性を
有し、医薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬として有用な新規な
ベンゾピラン誘導体に関する。さらに詳しくは，２，２
−ビストリフルオロメチルベンゾピラン誘導体に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】従来より，種々の薬理作用を有するベン
ゾピラン誘導体が知られている。例えば，特開昭６０−
９７９７４号，同６１−４７４１６号，同６３−１６５
３１７号，同６３−１９６５８１号，同６３−２０１１
８２号，同６３−３０３９７７号，同６４−２６５７８
号，同６４−３８０８７号，特開平２−１２９１８４号
広報及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ．３３，Ｎｏ．６，ｐｐ１
５２９−１５４１，１９９０年等には，ベンゾピラン環
の４位の炭素原子が窒素原子と直接結合した様々なベン
ゾピラン誘導体が開示されており，これらの化合物が抗
高血圧作用を有し，心臓疾患等の治療に使用され得るこ
とが記載されている。

【０００３】上記各文献に開示されているベンゾピラン
誘導体のうち，クロマカリムはニコランジル，ピナシジ
ルなどと共に，Ｋ^＋チャンネルに作用する新しい種類の
降圧薬として最近注目されている。

【０００４】またベンゾピラン環の４位の炭素原子が窒
素原子と直接結合していないベンゾピラン誘導体につい
ても，特開昭６３−３０３９７７号，同６４−３８０８
７号，ＷＯ９０／１４３４６号公報，Ｊｏｕｒｎａｌ
ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ｖｏｌ．１１（５），ｐｐ．７９７−８０２，１９７
４及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃ
ｈｅｍｉｓｔｒｙ ｖｏｌ３３，Ｎｏ．６，ｐｐ．１５
２９−１５４１，１９９０年等に開示されている。とり
わけ，ＷＯ９０／１４３４６号公報には，ベンゾピラン
環の４位にアミド基又はチオアミド基を有する本発明化
合物と類似した化合物が開示されている。また，２，２
−ビストリフルオロメチルベンゾピラン誘導体に関して
はＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ Ｖｏｌ．
３４，１８１５（１９９３）に報告があるのみである。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等はＫ^＋チャ
ンネル作用活性を有するこれらのベンゾピラン誘導体に
ついて鋭意研究を重ねた結果，ベンゾピラン環の２位に
２つのトリフルオロメチル基を有し，４位にカルボン酸
誘導体を置換基として有する化合物が優れた薬理活性を
有することを発見し，本発明を完成した。本発明の化合
物は，ＷＯ９２／１４４３９号及びＷＯ９３／１５０６
８号にその上位概念の一般式のかたちで記載されている
が，実際に製造された例は未だ報告されていない新規化
合物である。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明の化合物は，下記
の一般式（Ｉ）で表される新規化合物であり，優れたＫ
^＋チャンネル作用活性を有する。

【化２】 （式中Ｒ_１は水素原子，ハロゲン原子，置換基を有して
いてもよい低級アルキル基，シアノ基，ニトロ基を示
し，Ｒ_２は酸素原子または硫黄原子を示し，Ｒ_３はＮＲ
_４Ｒ_５またはＯＲ_６を示し，ここでＲ_４及びＲ_５は同一
または異なって水素原子または置換基を有していてもよ
い低級アルキル基を示し，Ｒ_６は水素原子または置換基
を有していてもよい低級アルキル基を示す。） 本発明において，低級アルヰル基とは炭素数１〜６の直
鎖または分枝鎖状のアルキル基を示し，たとえばメチル
基，エチル基，ｎ−プロピル基，ｉ−プロピル基，ｎ−
ブチル基，ｓ−ブチル基，ｔ−ブチル基，ペンチル基。
ヘキシル基などがあげられる。ハロゲン原子とはフッ素
原子，塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子を意味し，好ま
しくは塩素原子または臭素原子を意味する。置換基とし
てはたとえばハロゲン原子，シアノ基，ニトロ基，水酸
基，低級アルキルオキシ基，アミノ基等があげられ，好
ましくはハロゲン原子またはシアノ基があげられる。置
換基を有していてもよい低級アルキル基の例としては例
えば，２−シアノエチル基，トリフルオロメチル基，ペ
ンタフルオロエチル基等があげられる。本発明の化合物
は例えば下記の方法により合成することができる。一般
式（Ｉ）

【化３】 （式中Ｒ_１は前記と同一の意味を示す）で表される化合
物を，ベンゼン、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等の不活性溶媒中，ピロリジン，ピペリジン、炭酸
カリウム等の塩基の存在下，０℃〜１２０℃好ましくは
５０℃〜９０℃でヘキサフルオロアセトンと反応させ一
般式（ＩＩＩ）

【化４】 （式中Ｒ_１は前記と同一の意味を示す）で表される化合
物を得る。得られた一般式（ＩＩＩ）で表される化合物
の４位に常法によりハロゲン原子またはトリフルオロメ
タンスルホニルオキシ基等の脱離基を導入する。得られ
た化合物の４位にカルボキシル基またはエステル等のそ
の誘導体を導入することにより一般式（ＩＶ）

【化５】 （式中Ｒ_１は前記と同一の意味を示し，Ｒ_７は水素原子
または低級アルヰル基を示す）で示される化合物が得ら
れる。この導入反応は，例えば，テトラヒドロフラン，
ジオキサン，ジメチルホルムアミド等の不活性溶媒中，
ビストリフェニルホスフィンパラジウムアセテート等の
０価または２価のパラジウム触媒を用い，一酸化炭素を
０〜１３０℃で反応させることにより得ることができ
る。さらに必要に応じ，常法によりアミド化，エステル
やアミドのチオエステル化やチオアミド化反応を行うこ
とにより，一般式（Ｉ）

【化６】 （式中，Ｒ_１，Ｒ_２，Ｒ_３は前記と同一の意味を示す）
の化合物を得ることができる。また，本発明の化合物は
実施例に記載される具体的な製造法を応用して得ること
もできる。以下，本発明について実施例に基づいてさら
に詳細に説明する。本発明はこれらの例によってなんら
制限されるものではない。

【０００７】

【実施例】

実施例１２，２−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−メチル−６
−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド （１）５−ニトロ−２−フルオロアセトフェノン３５．
０ｇ，ヘキサフルオロアセトン・３水和物５０ｇ及びベ
ンゼン３６０ｍｌの混合物を水冷下攪拌しながら，ピロ
リジン１８ｍｌを加え室温で１．５時間攪拌し，その後
水を除きながら５時間還流した。反応溶媒を留去し，濃
塩酸を加えて酸性にした後，メチレンクロライドで抽出
する。有機層を水洗乾燥後，溶媒を留去して得た残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ＣＨ_２
Ｃｌ_２：ｈｅｘａｎｅ＝１：１）で精製すると，融点１
０９−１１０℃の下記式で表される２，２−ビス（トリ
フルオロメチル）−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン１８．４ｇを得た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．２７（２
Ｈ，ｓ），７．２３（１Ｈ，ｄ），８．３４（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．６５（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：３２９（Ｍ^＋）

【化７】

【０００８】（２）２，２−ビス（トリフルオロメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−オン１１．４０ｇ及びオキシ臭化リン１
０２．５ｇの混合物を１５０℃で５時間攪拌した。反応
混合物を氷水中に注ぎ，エーテルで抽出する。有機層を
水洗乾燥後，溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ｈｅｘ
ａｎｅ＝１：１）で精製すると，融点９３−９４℃の下
記式で表される４−ブロモ−２，２−ビス（トリフルオ
ロメチル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン６．
５７ｇを得た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：６．２３（１
Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），８．２５（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．４８（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：３９２（Ｍ^＋）

【化８】 （３）４−ブロモ−２，２−ビス（トリフルオロメチ
ル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン３２０ｍ
ｇ，酢酸パラジウム９ｍｇ，ヨウ化カリウム１３５ｍ
ｇ，トリフェニルホスフィン２１ｍｇ，酢酸カリウム３
２０ｍｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌの
混合物を一酸化炭素ガス雰囲気下１３０℃で３時間攪拌
する。２規定塩酸を加え，酢酸エチルで抽出する。有機
層を水洗乾燥後，溶媒を留去して得た残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開液：ＣＨＣｌ_３）で精
製すると，融点９６−９７℃の下記式で表される２，２
−ビス（トリフルオロメチル）−６−ニトロ−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−４−カルボン酸２５４ｍｇを得た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ
６）δ：６．７８（１Ｈ，ｓ），７．１６（１Ｈ，
ｄ），８．０３−８．４２（２Ｈ，ｍ），９．０８−
９．２１（１Ｈ，ｍ）． ＭＳｍ／ｚ：３５７（Ｍ^＋）

【化９】 （４）２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−ニト
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸５３ｍ
ｇ，カルボニルジイミダゾール３６ｍｇ及びテトラヒド
ロフラン１ｍｌの混合物を室温で３０分間攪拌した後，
４０％メチルアミン（メタノール溶液）０．０２ｍｌを
加え，さらに３０分間攪拌する。反応溶液を留去して得
た残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（展開液：ＣＨ
_２Ｃｌ_２）で精製すると，融点１８６−１８７℃の下記
式で表される２，２−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ
−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
カルボアミド２３ｍｇを得た。 ２７０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ：
２．９２（３Ｈ，ｄ），６．４８（１Ｈ，ｓ），７．３
８（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３２
（１Ｈ，ｄｄ），８．６７（１Ｈ，ｄ）． ＭＳ／ｚ：３７０（Ｍ^＋）

【化１０】

【０００９】実施例２Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス（トリフルオ
ロメチル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボアミド ２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−ニトロ−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸１００ｍｇ，カ
ルボニルジイミダゾール６８ｍｇ及びテトラヒドロフラ
ン１ｍｌの混合物を室温で２時間攪拌した後，３−アミ
ノプロピオニトリル０．０３ｍｌを加え，さらに１３時
間攪拌する。反応溶液を留去して得た残査をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：Ｍ
ｅＯＨ＝９９：１）で精製すると，融点２０３−２０４
℃の下記式で表されるＮ−（２−シアノエチル）−２，
２−ビス（トリフルオロメチル）−６−ニトロ−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−４−カルボアミド８０ｍｇを得た。 ２７０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ：
２．８６（２Ｈ，ｔ），３．７３（２Ｈ，ｄｔ），６．
５６（１Ｈ，ｓ），７．４０（１Ｈ，ｄ），８．３４
（１Ｈ，ｄｄ），８．６９（１Ｈ，ｄ），８．５９−
８．７６（１Ｈ，ｍ）． ＭＳｍ／ｚ：４０９（Ｍ^＋）

【化１１】

【００１０】実施例３２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−トリフルオ
ロメチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
カルボアミド （１）２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−ニト
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸７８ｍ
ｇ，硫酸０．３ｍｌおよびエチルアルコール３ｍｌの混
合物を２時間加熱還流した。水を加え，エーテルで抽出
する。有機層を水洗乾燥後，溶媒を留去して得た残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：ＣＨ_２
Ｃｌ_２：ｈｅｘａｎｅ＝１：３）で精製すると，下記式
で表される２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−
ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチ
ルエステル８２ｍｇを得た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４５（３
Ｈ，ｔ），４４４（２Ｈ，ｑ），６．６５（１Ｈ，
ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄ
ｄ），９．０５（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：３８５（Ｍ^＋）

【化１２】 （２）２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−ニト
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエ
ステル９００ｍｇ，ラネーニッケル（Ｗ−１）１．２ｇ
及びエタノール５０ｍｌの混合物を水素雰囲気下室温で
２時間攪拌する。セライト膜で濾過し，溶媒を留去する
と６−アミノ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエステ
ル７８０ｍｇを得た。得られた６−アミノ−２，２−ビ
ス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
４−カルボン酸エチルエステル７８０ｍｇ，硫酸０．１
５ｍｌ及び水１５ｍｌの混合物に氷冷却下亜硝酸ナトリ
ウム１９７ｍｇおよび水２ｍｌの混合物を加え氷冷下２
０分間攪拌した後，反応混合物にヨウ化カリウム５４７
ｍｇ，水２ｍｌ及びメチレンクロライド２０ｍｌの混合
物を加え室温で１３時間攪拌した。水を加えメチレンク
ロライドで抽出する。有機層を水洗乾燥後，溶媒を留去
して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ｈｅｘａｎｅ＝１：５）で精
製すると，下記式で表される２，２−ビス（トリフルオ
ロメチル）−６−ヨード−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボン酸エチルエステル７４０ｍｇを得た。 ２７０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４２（３
Ｈ，ｔ），４．４０（２Ｈ，ｑ），６．５１（１Ｈ，
ｓ），６．７８（１Ｈ，ｄ），７．６１（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．３８（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：４６６（Ｍ^＋）

【化１３】 （３）２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−ヨー
ド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエ
ステル２５０ｍｇ，トリフルオロ酢酸カリウム１６３ｍ
ｇ，ヨウ化第一銅２１４ｍｇ，トルエン２ｍｌ及びＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド５ｍｌの混合物を窒素ガス雰
囲気下トルエンを除きながら１５０℃で３時間加熱攪拌
した。エーテルを加え，水を加えてセライト膜で濾過す
る。母液をエーテルで抽出する。有機層を水洗乾燥後，
溶媒を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（展開液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ｈｅｘａｎｅ＝１：
１０）で精製すると，下記式で表される２，２−ビス
（トリフルオロメチル）−６−トリフルオロメチル−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエステル
９０ｍｇを得た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４０（３
Ｈ，ｔ），４．３５（２Ｈ，ｑ），６．５０（１Ｈ，
ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．４９（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．３３（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：４０８（Ｍ^＋）

【化１４】 （４）２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−トリ
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
ン酸エチルエステル４５ｍｇ及び４０％メチルアミン
（メタノール溶液）２ｍｌの混合物を室温で１３時間攪
拌した。反応溶液を留去して得た残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開液：ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製
すると，融点１６０−１６１℃の下記式で表される２，
２−ビス（トリフルオロメチル）−６−トリフルオロメ
チル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カル
ボアミド３８ｍｇを得た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９６（３
Ｈ，ｄ），５．８８（１Ｈ，ｓ），５．９０−６．３８
（１Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ），７．４８（１
Ｈ，ｄｄ），７．７６（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：３９３（Ｍ^＋）

【化１５】

【００１１】実施例４Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス（トリフルオ
ロメチル）−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−カルボアミド （１）２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−トリ
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
ン酸エチルエステル４２ｍｇ，エタノール１ｍｌ及び２
規定水酸化ナトリウム水溶液０．５ｍｌの混合物を室温
で３０分間攪拌した。氷水を加え，塩酸を加えると結晶
が析出する。結晶を濾取し，乾燥すると，下記式で表さ
れる２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−トリフ
ルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン
酸４０ｍｇを得た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ
６）δ：５．８０−６．０５（１Ｈ，ｍ），６．６６
（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，ｄ），７．５８（１
Ｈ，ｄｄ），８．５１（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：３８０（Ｍ^＋）

【化１６】 （２）２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−トリ
フルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボ
ン酸を用い実施例２と同様な方法で融点１６０−１６１
℃の下記式で表されるＮ−（２−シアノエチル）−２，
２−ビス（トリフルオロメチル）−６−トリフルオロメ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミドを得
た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ
６）δ：２．７８（２Ｈ，ｔ），３．７２（２Ｈ，ｄ
ｔ），６．１９（１Ｈ，ｓ），７．１３（１Ｈ，ｄ），
７．６２（１Ｈ，ｄｄ），８．００（１Ｈ，ｄｄ），
８．２７−８．６３（１Ｈ，ｍ）． ＭＳｍ／ｚ：４３２（Ｍ^＋）

【化１７】

【００１２】実施例５６−シアノ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ
−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド （１）２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−ヨー
ド−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチルエ
ステル２５０ｍｇ，青酸第一銅５３ｍｇおよびＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物を１５０℃で３時
間加熱攪拌した。反応混合物に２規定塩酸及びエーテル
を加えセライト膜で濾過し，有機層を水洗乾燥後，溶媒
を留去して得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（展開液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ｈｅｘａｎｅ＝１：２）
で精製すると，下記式で表される６−シアノ−２，２−
ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−カルボン酸エチルエステル１７０ｍｇを得た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１（３
Ｈ，ｔ），４．４１（２Ｈ，ｑ），６．６０（１Ｈ，
ｓ），７．０７（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ
ｄ），８．４６（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：３６５（Ｍ^＋）

【化１８】 （２）６−シアノ−２，２−ビス（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチル
エステルを用い実施例３（４）と同様な方法で融点１７
５−１７６℃の下記式で表される６−シアノ−２，２−
ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−４−カルボアミドを得た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９８（３
Ｈ，ｄ），５．９２（１Ｈ，ｓ），６．２９−６．５８
（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ），７．４７（１
Ｈ，ｄｄ），７．８３（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：３５０（Ｍ^＋）

【化１９】

【００１３】実施例６６−シアノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス
（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボアミド （１）６−シアノ−２，２−ビス（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸エチル
エステルを用い実施例４（１）と同様な方法で下記式で
表される６−シアノ−２，２−ビス（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を得
た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ
６）δ：６．６６（１Ｈ．ｓ），６．７４−７．０８
（１Ｈ，ｍ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．５３−７．
７６（１Ｈ，ｍ），８．４８−８．６２（１Ｈ，ｍ）． ＭＳｍ／ｚ：３３７（Ｍ^＋）

【化２０】 （２）６−シアノ−２，２−ビス（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を用い
実施例２と同様な方法で融点１６６−１６７℃の下記式
で表される６−シアノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−
２，２−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−カルボアミドを得た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３＋ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ
６）δ：２．８０（２Ｈ，ｔ），３．７２（２Ｈ，ｄ
ｔ），６．２４（１Ｈ，ｓ），７．１５（１Ｈ，ｄ），
７．６９（１Ｈ，ｄｄ），８．０９（１Ｈ，ｄ），８．
２２−８．６９（１Ｈ，ｍ）． ＭＳｍ／ｚ：３８９（Ｍ^＋）

【化２１】

【００１４】実施例７６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビス（トリフルオ
ロメチル）−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボアミド （１）実施例３（２）で得た２，２−ビス（トリフルオ
ロメチル）−６−ヨード−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボン酸エチルエステル０．２５ｇ，ペンタフルオ
ロプロピオン酸カリウム０．２５ｇ，ヨウ化第一銅０．
２４ｇ，トルエン２ｍｌ及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムア
ミド５ｍｌの混合物を窒素ガス雰囲気下トルエンを除き
ながら３．５時間１６０℃で加熱攪拌した。エーテルを
加え，水を加えてセライト膜で濾過する。母液をエーテ
ルで抽出する。有機層を水洗乾燥後，溶媒を留去して得
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ｈｅｘａｎｅ＝１：９）で精製する
と，油状の下記式で表される６−ペンタフルオロエチル
−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボン酸エチルエステル０．１３ｇ
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：１．４１（３Ｈ，ｔ），４．
３６（２Ｈ，ｑ），６．５４（１Ｈ，ｓ），７．０３
（１Ｈ，ｄ），７．５０（１Ｈ．ｄｄ），８．３４（１
Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：４５８（Ｍ^＋）

【化２２】 （２）６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビス（トリ
フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カル
ボン酸エチルエステルを用い実施例３（４）と同様な方
法で融点１３６−１３７℃の下記式で表される６−ペン
タフルオロエチル−２，２−ビス（トリフルオロメチ
ル）−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カル
ボアミドを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．００（３Ｈ，ｄ），５．
９７（１Ｈ，ｓ），６．１４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．１
１（１Ｈ，ｄ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ），７．８５
（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：４４３（Ｍ^＋）

【化２３】

【００１５】実施例８Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペンタフルオロエチル
−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボアミド （１）６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビス（トリ
フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カル
ボン酸エチルエステルを用い実施例４（１）と同様な方
法で融点２７４−２７７℃の下記式で表される６−ペン
タフルオロエチル−２，２−ビス（トリフルオロメチ
ル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボン酸を得
た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ：６．
６５（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｄ），７．４６
（１Ｈ，ｄｄ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．４２（１
Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：４３０（Ｍ^＋）

【化２４】 （２）６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビス（トリ
フルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カル
ボン酸を用い実施例２と同様な方法で融点１４３−１４
４℃の下記式で表されるＮ−（２−シアノエチル）−６
−ペンタフルオロエチル−２，２−ビス（トリフルオロ
メチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ：２．
７６（２Ｈ，ｔ），３．７０（２Ｈ，ｄｔ），６．１２
（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ），７．５５（１
Ｈ，ｄｄ），７．９２（１Ｈ，ｄ），８．１６（１Ｈ，
ｂｒｓ） ＭＳｍ／ｓ：４８２（Ｍ^＋）

【化２５】

【００１６】実施例９２，２−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−メチル−６
−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオア
ミド ２，２−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−メチル−６
−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド
２７ｍｇ，ローソン試薬１８ｍｇ，キシレン２ｍｌおよ
びテトラヒドロフラン０．５ｍｌの混合物を２時間加熱
還流した。反応溶液を留去して得た残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（展開液：ＣＨ２ Ｃｌ２：ｈ
ｅｘａｎｅ＝７：３）で精製すると，融点１６１−１６
２℃の下記式で表される２，２−ビス（トリフルオロメ
チル）−Ｎ−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボチオアミド２６ｍｇを得た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．２９（３
Ｈ，ｄ），５．７７（１Ｈ，ｓ），７．０２（１Ｈ，
ｄ），７．５０−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．０７（１
Ｈ，ｄｄ），８．３１（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：３８６（Ｍ^＋）

【化２６】

【００１７】実施例１０２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−トリフルオ
ロメチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
カルボチオアミド ２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−トリフルオ
ロメチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
カルボアミドを用い溶媒をベンゼンに変え，実施例９と
同様な方法で融点１２９−１３０℃の下記式で表される
２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−トリフルオ
ロメチル−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−
カルボチオアミドを得た。 ２７０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．３４（３
Ｈ，ｄ），５．７９（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，
ｄ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ），７．５５−７．８０
（１Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：４０９（Ｍ^＋）

【化２７】

【００１８】実施例１１６−シアノ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ
−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオア
ミド ６−シアノ−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ
−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボアミド
を用い実施例１０と同様な方法で融点１１７−１１８℃
の下記式で表される６−シアノ−２，２−ビス（トリフ
ルオロメチル）−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−４−カルボチオアミドを得た。 ２７０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．３３（３
Ｈ，ｄ），５．８０（１Ｈ，ｓ），７．１０（１Ｈ，
ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄｄ），７．７２−７．９２
（１Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：３６６（Ｍ^＋）

【化２８】

【００１９】実施例１２Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス（トリフルオ
ロメチル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボチオアミド Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス（トリフルオ
ロメチル）−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボアミドを用い実施例９と同様な方法で融点１３
１−１３２℃の下記式で表されるＮ−（２−シアノエチ
ル）−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−６−ニト
ロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミドを
得た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９５（２
Ｈ，ｔ），４．１０（２Ｈ，ｄｔ），５．８４（１Ｈ，
ｓ），７．１４（１Ｈ．ｄ），８．１８（１Ｈ，ｄｄ）
８．３９（１Ｈ，ｄ）８．４８−８．８０（１Ｈ，
ｍ）． ＭＳｍ／ｚ：４２５（Ｍ^＋）

【化２９】

【００２０】実施例１３Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス（トリフルオ
ロメチル）−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−カルボチオアミド Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス（トリフルオ
ロメチル）−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−カルボアミドを用い実施例１０と同様な
方法で融点１２０−１２１℃の下記式で表されるＮ−
（２−シアノエチル）−２，２−ビス（トリフルオロメ
チル）−６−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−４−カルボチオアミドを得た。 ６０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．８８（２
Ｈ，ｔ），４．０２（２Ｈ，ｄｔ），５．７３（１Ｈ，
ｓ），７．０８（１Ｈ，ｄ），７．４２−７．７４（２
Ｈ，ｍ），８．３７−８．７９（１Ｈ，ｍ）． ＭＳｍ／ｚ：４４８（Ｍ^＋）

【化３０】

【００２１】実施例１４６−シアノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス
（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボチオアミド ６−シアノ−Ｎ−（２−シアノエチル）−２，２−ビス
（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボアミドを用い実施例１０と同様な方法で融点１
６３−１６４℃の下記式で表される６−シアノ−Ｎ−
（２−シアノエチル）−２，２−ビス（トリフルオロメ
チル）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミ
ドを得た。 ２７０ＭＨｚ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：２．９８（２
Ｈ，ｔ），４．０９（２Ｈ，ｄｔ），５．８４（１Ｈ，
ｓ），７．１２（１Ｈ，ｄ），７．５７（１Ｈ，ｄ
ｄ），７．８２（１Ｈ，ｄ），８．２４−８．３８（１
Ｈ，ｍ）． ＭＳｍ／ｚ：４０５（Ｍ^＋）

【化３１】

【００２２】実施例１５６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビス（トリフルオ
ロメチル）−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボチオアミド ６−ペンタフルオロエチル−２，２−ビス（トリフルオ
ロメチル）−Ｎ−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４
−カルボアミドを用い実施例１０と同様な方法で融点１
３４−１３５℃の下記式で表される６−ペンタフルオロ
エチル−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−Ｎ−メ
チル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−４−カルボチオアミド
を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ：３．２９（３Ｈ，ｄ），５．
７３（１Ｈ，ｓ），７．０４（１Ｈ，ｄ），７．４５
（１Ｈ，ｄｄ），７．５４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６４
（１Ｈ，ｄ）． ＭＳｍ／ｚ：４５９（Ｍ^＋）

【化３２】

【００２３】実施例１６Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペンタフルオロエチル
−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボチオアミド Ｎ−（２−シアノエチル）−６−ペンタフルオロエチル
−２，２−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−４−カルボアミドを用い実施例１０と同様
な方法で融点１５６−１５７℃の下記式で表されるＮ−
（２−シアノエチル）−６−ペンタフルオロエチル−
２，２−ビス（トリフルオロメチル）−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−４−カルボチオアミドを得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３−ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）δ：２．
９５（２Ｈ，ｔ），４．０９（２Ｈ，ｄｔ），５．８５
（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｄ），７．５７（１
Ｈ，ｄｄ），７．７８（１Ｈ，ｄ），９．７４（１Ｈ，
ｂｒｓ）． ＭＳｍ／ｚ：４９８（Ｍ^＋）

【化３３】

【００２４】試験例摘出ラット大動脈を用いた試験 雄性Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙラット（４５０ｇ−
６００ｇ）から胸部大動脈を取り出し，２ｍｍ幅の輪状
標本とした。この標本をＫｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉ
ｔ溶液（ＮａＣｌ：１１９，ＫＣｌ：４．８，ＣａＣｌ
_２・２Ｈ_２Ｏ：２．５３，ＫＨ_２ＰＯ_４：１．２，Ｍｇ
ＳＯ_４・７Ｈ_２Ｏ：１．２，ＮａＨＣＯ_３：２４．８，
グルコース：１０（ｍＭ），３７℃）を含む１０ｍｌの
オルガン・バス（Ｏｒｇａｎ ｂａｔｈ）中に２ｇの張
力下で懸垂させ，９５％Ｏ_２，５％ＣＯ_２ガスを通気さ
せた。標本の収縮反応をＦＤピックアップにて等尺性に
記録した。１−１．５時間の平衡化の後，組織を収縮さ
れるため３０ｍＭ ＫＣｌを添加し，ＫＣｌによる持続
的な収縮を弛緩させる試験化合物の活性として５０％抑
制濃度（ＩＣ_５０）を求めることにより評価した。薬理
活性を表１に示す。

【表１】

【００２５】

【発明の効果】本発明の２，２−ビストリフルオロメチ
ルベンゾピラン誘導体は、優れたＫ^＋チャンネル作用活
性を有し、医薬として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 （式中，Ｒ_１は水素原子，ハロゲン原子，置換基を有し
   ていてもよい低級アルキル基，シアノ基，ニトロ基を示
   し，Ｒ_２は酸素原子または硫黄原子を示し，Ｒ_３はＮＲ
   _４Ｒ_５またはＯＲ_６を示し，ここでＲ_４及びＲ_５は同一
   または異なって水素原子または置換基を有していてもよ
   い低級アルキル基を示し，Ｒ_６は水素原子または置換基
   を有していてもよい低級アルキル基を示す）で表される
   化合物。