JPH07196647A - シクロアルカノピリジン誘導体及びそれを有効成分とする向精神薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記化１で表されるシクロアルカノピリジン
誘導体及びその製薬学的に許容される酸付加塩類並びに
それを有効成分とする向精神薬。 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
キル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、シクロアルキ
ル（低級）アルキル基又は置換されていてもよいフェニ
ル（低級）アルキル基を意味し、Ｒ² は置換されていて
もよいフェニル基又はヘテロアリール基を意味し、Ｒ³
は水素原子又は低級アルキル基を意味し、ｍは２又は３
を意味し、ｎは３、４、５、６又は７を意味する。〕 【効果】 本発明の化合物は、ドーパミンＤ₂ 受容体だ
けでなくセロトニンＳ₂受容体に対しても強い拮抗作用
を有するので向精神分薬として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ドーパミンＤ₂ 受容体
及びセロトニンＳ₂ 受容体に対する拮抗作用を合わせも
つ新規なシクロアルカノピリジン誘導体及びそれを有効
成分とする向精神薬に関する。

【０００２】

【従来の技術】英国特許２０５２４８１号公報には、４
−（４’−イソプロピルアニリノ）−２−フェニル−
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン等の４−置換
５，６，７，８−テトラヒドロキノリン誘導体がバクテ
リア、真菌及び藻類に対して殺菌作用を有することが記
載されている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従来、抗精神病薬とし
てクロルプロマジン等のフェノチアジン誘導体やハロペ
リドール等のブチロフェノン誘導体が用いられており、
これら薬剤の抗精神病作用はドーパミンＤ₂ 受容体拮抗
作用に基づくと考えられている。しかし、これらの薬剤
は幻覚、妄想のような陽性症状に対しては有効である
が、自閉、感情鈍麻等の陰性症状に対しては必ずしも有
効とは言えない。また、これらの薬剤は錐体外路系障害
が副作用として出現し、治療上大きな障害となってい
る。

【０００４】最近、ドーパミンＤ₂ 受容体とともにセロ
トニンＳ₂ 受容体に対しても拮抗作用を有する化合物が
精神分裂病の陽性症状のみならず、陰性症状にも好まし
い効果を示すことが報告されている〔Meco, G.ら：Cur
r. Ther. Res., 46(5), 876-883(1989)〕。また、セロ
トニンＳ₂ 受容体拮抗作用を有する抗精神病薬では、錐
体外路系の副作用が軽減されることが報告されている
〔Bleich, A.ら：Schizophr. Bull., 14(2), 297-315(1
988)〕。

【０００５】従って、ドーパミンＤ₂ 受容体及びセロト
ニンＳ₂ 受容体の両者に対して強い拮抗作用を有する化
合物は、従来の抗精神病薬の欠点を補う新しいタイプの
有用な抗精神病薬になり得る可能性がある。

【０００６】さらに、ドーパミンＤ₂ 受容体及びセロト
ニンＳ₂ 受容体の両者に対して強い拮抗作用を有する化
合物は、ドーパミン及びセロトニンが関与する精神分裂
病以外の諸疾患、例えばそう病、うつ病、不安症等の精
神障害の治療剤としても有用であることが期待される。

【０００７】本発明者らは、ドーパミンＤ₂ 受容体及び
セロトニンＳ₂ 受容体の両者に対して拮抗作用を有する
新規化合物を得るべく鋭意研究を重ねた結果、２位に置
換もしくは非置換フェニル基又はヘテロアリール基を、
４位にピペラジン又はホモピペラジン部分を導入したシ
クロアルカノピリジン誘導体がこの目的に合致すること
を見出し、本発明を完成した。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明によれば、下記式
（Ｉ）で表されるシクロアルカノピリジン誘導体及びそ
の製薬学的に許容される酸付加塩類並びにそれを有効成
分とする向精神薬が提供される。

【０００９】

【化２】

【００１０】〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル
基、シクロアルキル基、ヒドロキシ（低級）アルキル
基、シクロアルキル（低級）アルキル基又はフェニル部
分がハロゲン、低級アルキル及び低級アルコキシから選
ばれる１又は２個で置換されていてもよいフェニル（低
級）アルキル基を意味し、Ｒ² はハロゲン、低級アルキ
ル及び低級アルコキシから選ばれる１又は２個で置換さ
れていてもよいフェニル基又はヘテロアリール基を意味
し、Ｒ³ は水素原子又は低級アルキル基を意味し、ｍは
２又は３を意味し、ｎは３、４、５、６又は７を意味す
る。〕

【００１１】式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許
容される酸付加塩類としては、例えば、塩酸塩、臭化水
素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩及びマレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン
酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン
酸塩等の有機酸塩が挙げられる。式（Ｉ）で表される化
合物及びその酸付加塩は水和物の形で存在することもあ
るので、これらの水和物も本発明の化合物に包含され
る。

【００１２】式（Ｉ）においてＲ³ が低級アルキル基の
場合には、少なくとも１個の不斉炭素原子が存在し、ま
た、Ｒ¹ 及び／又はＲ² の種類によっては不斉炭素原子
が存在することがある。これらの場合、式（Ｉ）の化合
物は２種以上の立体異性体の形で存在し得る。これらの
立体異性体、その混合物及びラセミ体は本発明の化合物
に包含される。

【００１３】本明細書における用語を以下に説明する。

【００１４】低級アルキル基、低級アルキル部分及び低
級アルコキシ基は炭素原子数１〜６のものを意味し、直
鎖状又は分枝鎖状のいずれでもよい。「低級アルキル
基」の具体例としては、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ペンチル、ヘキシル
等が挙げられる。「シクロアルキル基」の具体例として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル等が
挙げられる。「ヒドロキシ（低級）アルキル基」とは、
炭素原子数２〜６のアルキル基の１位以外の炭素原子が
ヒドロキシ基で置換されたものを意味し、例えば、２−
ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル等が挙げら
れる。「シクロアルキル（低級）アルキル基」とは、上
述のシクロアルキル基で置換されている低級アルキル基
を意味し、具体的にはシクロプロピルメチル、シクロヘ
キシルメチル、２−シクロペンチルエチル、２−シクロ
ヘプチルエチル、２−シクロオクチルエチル、３−シク
ロヘキシルプロピル等が挙げられる。「ハロゲン原子」
とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、フッ
素が特に好ましい。「低級アルコキシ基」の具体例とし
ては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ等が挙げられる。

【００１５】「フェニル部分がハロゲン、低級アルキル
及び低級アルコキシから選ばれる１又は２個で置換され
ていてもよいフェニル（低級）アルキル基」の具体例と
しては、ベンジル、２−、３−もしくは４−フルオロベ
ンジル、２，４−、２，６−もしくは３，４−ジフルオ
ロベンジル、２−、３−もしくは４−クロロベンジル、
２−、３−もしくは４−ブロモベンジル、２−、３−も
しくは４−メチルベンジル、２−、３−もしくは４−メ
トキシベンジル、２−（４−フルオロフェニル）エチ
ル、２−（２，４−ジフルオロフェニル）エチル、２−
（３−クロロフェニル）エチル等が挙げられる。「ハロ
ゲン、低級アルキル及び低級アルコキシから選ばれる１
又は２個で置換されていてもよいフェニル基」の具体例
としては、フェニル、２−、３−もしくは４−フルオロ
フェニル、２，４−、２，６−もしくは３，４−ジフル
オロフェニル、２−、３−もしくは４−クロロフェニ
ル、２−、３−もしくは４−ブロモフェニル、２−、３
−もしくは４−メチルフェニル、２−、３−もしくは４
−メトキシフェニル等が挙げられる。「ヘテロアリール
基」とは、窒素原子，酸素原子又は硫黄原子を含み、場
合により更に１個以上の窒素原子を含んでいてもよい単
環性のものを意味し、例えばピリジル、ピリミジニル、
チエニル、フリル、チアゾリル、イソチアゾリル等が挙
げられる。

【００１６】本発明の化合物のうちで好適なものは、式
（Ｉ）において、Ｒ² がハロゲンで置換されていてもよ
いフェニル基であり、Ｒ³ が水素原子であり、ｍが２で
あり、ｎが３、４、５又は６である化合物及びその製薬
学的に許容される酸付加塩類である。

【００１７】本発明の化合物のうちでさらに好適なもの
は、下記式（Ｉ′）で表される化合物及びその製薬学的
に許容される酸付加塩類である。

【００１８】

【化３】

【００１９】（式中、Ｒ¹'は水素原子、メチル基、エチ
ル基又は２−ヒドロキシエチル基を意味し、Ｒ⁴ は水素
原子又はフッ素原子を意味し、ｎ′は４、５又は６を意
味する。）

【００２０】特に好適な化合物は、式（Ｉ′）において
Ｒ¹'がメチル基又はエチル基であり、Ｒ⁴ が４位のフッ
素原子であり、ｎ′が４又は５である化合物及びその製
薬学的に許容される酸付加塩類である。

【００２１】特に好適な化合物の具体例としては、例え
ば次の化合物及びその製薬学的に許容される酸付加塩類
が挙げられる。

【００２２】４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−
２−（４−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン及び

【００２３】２−（４−フルオロフェニル）−４−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−６，７，８，９−テト
ラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン。

【００２４】本発明に含まれる化合物の具体例として、
後記実施例の化合物に加えて次の化合物及びその製薬学
的に許容される酸付加塩類が挙げられる。

【００２５】２−（４−フルオロフェニル）−４−（４
−プロピル−１−ピペラジニル）−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン、４−
（４−シクロヘキシル−１−ピペラジニル）−２−（４
−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン、４−（４−シク
ロヘキシルメチル−１−ピペラジニル）−２−（４−フ
ルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５
Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン、

【００２６】２−（２，４−ジフルオロフェニル）−４
−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン、
４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−２−（２，６
−ジフルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン、

【００２７】２−（４−クロロフェニル）−４−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン、４−（４
−エチル−１−ピペラジニル）−２−（４−メトキシフ
ェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シク
ロヘプタ［ｂ］ピリジン、

【００２８】２−（４−フルオロフェニル）−６−メチ
ル−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン、４−（４−エチル−１
−ピペラジニル）−２−（４−フルオロフェニル）−８
−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン、

【００２９】２−（４−フルオロフェニル）−４−（４
−メチル−１−ホモピペラジニル）−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン及び
４−（４−エチル−１−ホモピペラジニル）−２−（４
−フルオロフェニル）−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン。

【００３０】本発明の化合物は例えば以下の方法により
製造することができる。

【００３１】製法（ａ）―― 式（Ｉ）の化合物は下記式（II）

【００３２】

【化４】

【００３３】（式中、Ｘは脱離原子又は脱離基を意味
し、Ｒ² 、Ｒ³ 及びｎは前掲に同じものを意味する。）
で表される化合物と下記式（III)

【００３４】

【化５】

【００３５】（式中、Ｒ¹ 及びｍは前掲に同じものを意
味する。）で表される化合物とを反応させることにより
製造することができる。

【００３６】式(II)においてＸで表される脱離原子又は
脱離基とは、反応条件下に式(III)の化合物のＮＨ部分
の水素原子と共にＨＸの形で脱離し得る原子又は基を意
味し、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原
子、メチルチオ、エチルチオのような低級アルキルチオ
基、メタンスルホニルのような低級アルキルスルホニル
基、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスル
ホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ
のようなトリハロゲノメチルスルホニルオキシ基、ベン
ゼンスルホニルオキシ，ｐ−トルエンスルホニルオキシ
のようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる。

【００３７】式(II)で表される化合物と式(III) で表さ
れる化合物との反応は、無溶媒下又は適当な溶媒中、常
圧又は加圧下に行われる。

【００３８】溶媒の具体例としては、トルエン、キシレ
ンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン、メ
チルイソブチルケトンのようなケトン類、ジオキサン、
ジグライムのようなエーテル類、エタノール、イソプロ
ピルアルコール、ブタノールのようなアルコール類、ア
セトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドが挙げられる。本反応は塩基の存在下に
行うのが好ましく、塩基の具体例としては、炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナ
トリウム，炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカ
リ、トリエチルアミンのような第三アミンが挙げられる
が、式(III) の化合物の過剰量で兼ねることもできる。
なお、式(II)においてＸが塩素又は臭素である化合物を
用いるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのよ
うなアルカリ金属ヨウ化物を添加することにより反応は
円滑に進行する。また、式(III) の化合物が水和物の形
で存在する場合には、その形で使用することもできる。
反応温度は通常 40 〜200 ℃である。

【００３９】原料化合物(III) は市販されているか、あ
るいはピペラジン又はホモピペラジンを出発物質として
常法により製造することができる。また、原料化合物(I
I)は、例えば下記化６で示される方法により製造するこ
とができる。

【００４０】

【化６】

【００４１】（式中、Ｙは低級アルキル基を意味し、Ｒ
² 、Ｒ³ 、Ｘ及びｎは前掲に同じものを意味する。）

【００４２】工程１は、Miles, M. L.らの方法〔J. Or
g. Chem. 30, 1007 (1965) 〕又はこれに準じた方法に
より行うことができる。即ち、まず式（Ａ）の化合物と
約３当量の水素化ナトリウムとを、１，２−ジメトキシ
エタン中で氷冷下に反応させ、次いで式（Ｂ）の化合物
を加えて加熱還流することにより式（Ｃ）の化合物を得
ることができる。なお、式（Ｂ）においてＲ² がフッ素
で置換されたフェニル基である化合物を用いる場合に
は、まず式（Ａ）の化合物と当量の水素化ナトリウムと
をテトラヒドロフラン中で氷冷下に反応させ、次いで式
（Ｂ）の化合物と塩基性が水素化ナトリウムよりも強い
強塩基〔式（Ａ）の化合物に対して約２当量〕を加えて
約−78℃〜30℃で反応させるのが好ましい。この場合の
強塩基の具体例としては、ナトリウム ビス（トリメチ
ルシリル）アミド、ナトリウムアミド、カリウムアミ
ド、リチウムジイソプロピルアミド等の金属アミド、ｎ
−ブチルリチウム、フェニルリチウム等の有機リチウム
化合物が挙げられる。

【００４３】工程１における原料化合物である式（Ａ）
又は式（Ｂ）の化合物は、市販されているか、あるいは
自体公知の方法により容易に製造することができる。

【００４４】工程２は、Light, R. J.らの方法〔J. Or
g. Chem., 25, 538 (1960)〕又はこれに準じた方法によ
り行うことができる。即ち、式（Ｃ）の化合物をエタノ
ールに溶解し、アンモニアガスを吹き込んだのち加熱還
流することにより行われる。

【００４５】工程３、即ち式（Ｄ）の化合物から式(II)
の化合物への変換は、三臭化リン、トリフルオロメタン
スルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホン酸無
水物等を用い常法により行われる。

【００４６】製法（ｂ）―― Ｒ¹ が水素原子である式（Ｉ）の化合物は、下記式(IV)

【００４７】

【化７】

【００４８】（式中、Ｒ¹¹はエトキシカルボニル基又は
１−クロロエトキシカルボニル基を意味し、Ｒ² 、
Ｒ³ 、ｍ及びｎは前掲に同じものを意味する。）で表さ
れる化合物を加水分解又は加溶媒分解することにより製
造することができる。

【００４９】式(IV)で表される化合物の加水分解は、例
えば水に混和するメタノール、エタノール等の適当な溶
媒を用い、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩
基、又は塩酸、硫酸等の酸の存在下、通常加熱すること
により行われる。式(IV)においてＲ¹¹が１−クロロエト
キシカルボニル基である化合物は、例えばメタノール中
で加熱することによってもＲ¹ が水素原子である式
（Ｉ）の化合物に導くことができる。式(IV)においてＲ
¹¹がエトキシカルボニル基又は１−クロロエトキシカル
ボニル基である化合物は、式（Ｉ）においてＲ¹ がメチ
ル基又はフェニル部分がハロゲン、低級アルキルもしく
は低級アルコキシで置換されていてもよいベンジル基で
ある化合物と、対応するクロロギ酸エステル類とを常法
に従って反応させることにより得ることができる。

【００５０】製法（ｃ）―― Ｒ¹ がメチル基である式（Ｉ）の化合物は、下記式
（Ｖ）

【００５１】

【化８】

【００５２】（式中、Ｒ² 、Ｒ³ 、ｍ及びｎは前掲に同
じものを意味する。）で表される化合物を、ギ酸及びホ
ルマリンを用いて還元的にメチル化することによっても
製造することができる。

【００５３】式（Ｖ）で表される化合物のメチル化は、
通常無溶媒又は水の存在下、０℃〜200 ℃で行うことが
できる。式（Ｖ）の化合物は上記製法（ａ）又は（ｂ）
により得ることができる。

【００５４】前記各製法により得られる生成物は、クロ
マトグラフィー、再結晶、再沈殿等の常法によって単離
・精製することができる。式（Ｉ）の化合物は、常法に
従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くこ
とができる。

【００５５】

【作用】本発明の化合物の作用の特徴を明らかにするた
めに、以下に本発明の代表的化合物についての薬理試験
の結果を示す。

【００５６】試験例１――ドーパミンＤ₂ 及びセロトニ
ンＳ₂ 受容体結合作用（in vitroレセプターバインディ
ングアッセイ）―― Creese, I.ら〔Eur. J. Pharmacol., 46, 377(1977) 参
照〕及びLeysen, J. E. ら〔Mol. Pharmacol., 21, 301
(1982) 参照〕の方法に準拠し、それぞれドーパミンＤ₂
及びセロトニンＳ₂ 受容体結合試験を行った。

【００５７】受容体標本としてラット脳より調製した粗
シナプトゾーム膜分画を、また、標識リガンドとして、
[³Ｈ] スピペロン（ドーパミンＤ₂ 受容体用）及び
[³Ｈ] ケタンセリン（セロトニンＳ₂ 受容体用）を用い
た。

【００５８】受容体標本とそれぞれの標識リガンドを含
む緩衝液（最終容量１ml）を種々の濃度の試験化合物存
在下で一定時間インキュベートした後、受容体に結合し
た放射性リガンドをセルハーベスター（ブランデル社
製）を用いてフィルター上に分離した。フィルター上の
放射活性を液体シンチレーションカウンターにより測定
して全結合量を求めた。また、同時に測定した非標識リ
ガンド〔スピペロン（ドーパミンＤ₂ 受容体用）及びメ
チセルジド（セロトニンＳ₂ 受容体用）過剰存在下での
結合量を非特異的結合量とし、これを全結合量から差し
引くことにより特異的結合量を求めた。

【００５９】試験化合物が標識リガンドの特異的結合を
５０％抑制する濃度（ＩＣ₅₀）をプロビット法により算
出した。結果を表１に示す。

【００６０】

【表１】 ^* 実施例２の化合物を意味する（以下同じ）。

【００６１】試験例２――探索行動抑制作用―― 体重２０〜２５ｇのＳＴＤ−ｄｄＹ系雄性マウスを各群
５匹使用した。０．５％トラガントに懸濁した試験化合
物を経口投与し、２時間後にマウスを１匹ずつAnimex運
動量測定装置（Farad 社製）上測定ケージ（２３×３５
×３０cm）に入れ、３分間の探索行動量を測定した。対
照群の探索行動量（カウント／３分）の平均値を１００
％として、その探索行動量を５０％抑制する試験化合物
の投与量（ＥＤ₅₀値）を、 Litchfield-Wilcoxon法〔Li
tchfield, J.T. JR. and Wilcoxon, F.(J.Pharmacol. E
xp. Ther., 96, 99-113(1949)) 〕により算出した。結
果を表２に示す。

【００６２】

【表２】 ^* 実施例２の化合物を意味する（以下同じ）。

【００６３】試験例３――アポモルヒネにより惹起され
る嘔吐に対する抑制作用―― １群３〜４匹のビーグル犬（８〜１５kg）を用いて、ア
ポモルヒネにより惹起される嘔吐に対する試験化合物の
抑制作用を検討した。この試験は、抗精神病薬の検出法
として一般的に用いられている。試験化合物を経口投与
２時間後に塩酸アポモルヒネ（０．３mg／kg）を背部皮
下に投与し、その後１時間の嘔吐回数を数えた。対照群
の嘔吐回数を１００％として、それに対する嘔吐抑制率
を表３に示す。

【００６４】

【表３】 ^* 実施例６の化合物を意味する（以下同じ）。

【００６５】式（Ｉ）の化合物及びその製薬学的に許容
される塩類（以下、「本発明の化合物」と称することも
ある）は、ドーパミンＤ₂ 受容体だけでなくセロトニン
Ｓ₂受容体に対しても強い拮抗作用を有するとともに、
動物実験において、探索行動やアポモルヒネ誘発嘔吐に
対して強い抑制作用を示すので、精神分裂病の陽性症状
だけでなく陰性症状に対しても優れた効果を示す、有用
な抗精神病薬である。また、従来の抗精神病薬を投与し
た場合に見られる錐体外路系の副作用が軽減されること
も期待できる。

【００６６】さらに、本発明の化合物は、ドーパミン及
びセロトニンが関与する諸疾患、例えばそう病、うつ
病、不安症等の精神障害、あるいはパーキンソン病、睡
眠障害、片頭痛、悪心、嘔吐、高血圧、胃腸障害、喘息
および蕁麻疹の治療剤として、あるいは血小板凝固抑制
剤としても有用である。

【００６７】本発明の化合物の投与経路としては、経口
投与、非経口投与あるいは直腸内投与のいずれでもよい
が、経口投与が好ましい。投与量は、化合物の種類、投
与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、通常０．
０５〜５０mg／kg／日、好ましくは０．０５〜５mg／kg
／日である。

【００６８】本発明の化合物は通常、製剤用担体と混合
して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体として
は、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と
反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳
糖、ブドウ糖、マンニトール、デキストリン、シクロデ
キストリン、デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マ
グネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロー
ス、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキ
シプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチ
ン、アラビアゴム、ヒドロキシプロピルセルロース、低
置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、カルボキシビニルポリマー、酸化チタ
ン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノ
リン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴー
ル、植物油、ロウ、プロピレングリコール、水等が挙げ
られる。

【００６９】剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒
剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、坐剤、注射剤等が挙げ
られる。これらの製剤は常法に従って調製される。な
お、液体製剤にあっては、用時、水又は他の適当な媒体
に溶解又は懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒
剤は周知の方法でコーティングしてもよい。これらの製
剤は、本発明の化合物を０．１％以上、好ましくは１〜
７０％の割合で含有することができる。これらの製剤は
また、治療上有効な他の成分を含有してもよい。

【００７０】

【実施例】本発明を更に具体的に説明するために、以下
に参考例及び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例
等に限定されるものではない。なお、化合物の同定は元
素分析値、マス・スペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲ
スペクトル等により行った。

【００７１】参考例１―― ２−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒド
ロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オンの製
造：

【００７２】60％水素化ナトリウム15.5g を１，２−ジ
メトキシエタン 300mlに懸濁し、氷冷下に撹拌しなが
ら、２−アセチルシクロオクタノン21.7g を徐々に加え
た。次いで安息香酸メチル25.2g を加え、４時間加熱還
流した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物にジエチル
エーテル300ml を加えて懸濁溶液とした後、これを氷水
に加えた。これに塩酸を加えて酸性とし、エーテル層を
分取した。エーテル溶液を水と飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で順次洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減
圧で濃縮した。残留物をエタノール100ml に溶解し、こ
れにアンモニアガスを20分間吹き込み、次いで１時間加
熱還流した後、反応混合物を減圧で濃縮した。残留物を
エタノールから再結晶して目的物13.4g を得た。融点２
７７〜２７８℃

【００７３】参考例２―― ２−フェニル−１，５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ
−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−４−オンの製
造：

【００７４】60％水素化ナトリウム6.8gを１，２−ジメ
トキシエタン100ml に懸濁し、氷冷下に撹拌しながら、
２−アセチルシクロヘプタノン8.7gを徐々に加えた。次
いで安息香酸メチル11.0g を加え、４時間加熱還流し
た。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物にジエチルエー
テル100ml を加えて懸濁溶液とした後、これを氷水に加
えた。水層を分取し、ジエチルエーテルで洗浄した後、
塩酸で酸性にした。これをジエチルエーテルで抽出した
後、エーテル溶液を水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃
縮した。残留物をエタノール40mlに溶解し、これにアン
モニアガスを20分間吹き込み、次いで１時間加熱還流し
た後、反応混合物を減圧で濃縮した。残留物をエタノー
ルから再結晶して目的物5.8gを得た。融点２２３〜２２
４℃

【００７５】参考例３―― ２−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−４Ｈ−
１−ピリンジン−４−オンの製造：参考例２における２
−アセチルシクロヘプタノンの代わりに、２−アセチル
シクロペンタノンを用いて参考例２と同様に反応・処理
し、生成物をエタノールから再結晶して目的物を得た。
融点２７０〜２７５℃（分解）

【００７６】参考例４―― ２−（４−ピリジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘ
キサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−
オンの製造：

【００７７】60％水素化ナトリウム17.3g を１，２−ジ
メトキシエタン 300mlに懸濁し、氷冷下に撹拌しなが
ら、２−アセチルシクロオクタノン24.2g を徐々に加え
た。次いでイソニコチン酸メチル29.6g を加え、３時間
加熱還流した。反応混合物を減圧で濃縮し、残留物にジ
エチルエーテル300ml を加えて懸濁溶液とした後、これ
を氷水に加えた。水層を分取し、ジエチルエーテルで洗
浄した後、塩酸で酸性とした。これを再度ジエチルエー
テルで洗浄し、水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ４にし
た。これをジエチルエーテルで抽出した後、エーテル溶
液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。残
留物をエタノール150ml に溶解し、これにアンモニアガ
スを20分間吹き込み、次いで１時間加熱還流した後、反
応混合物を減圧で濃縮した。残留物をエタノールから再
結晶して目的物5.9gを得た。融点２８５〜２８６℃

【００７８】参考例５―― ２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８，９，
１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−４
（１Ｈ）−オンの製造：

【００７９】60％水素化ナトリウム2.4gをテトラヒドロ
フラン46mlに懸濁し、氷冷下に撹拌しながら、２−アセ
チルシクロオクタノン10.1g を徐々に加えた。次いで４
−フルオロ安息香酸メチル9.2gを加えた後、1.0 Ｍナト
リウム ビス（トリメチルシリル）アミド テトラヒド
ロフラン溶液120ml を滴下し、室温で５時間撹拌した。
反応混合物を減圧で濃縮し、残留物にジエチルエーテル
と水を加えた。これに塩酸を加えて酸性とし、エーテル
層を分取した。エーテル溶液を無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧で濃縮した。残留物をエタノール100ml に溶
解し、これにアンモニアガスを20分間吹き込み、次いで
１時間加熱還流した後、反応混合物を減圧で濃縮した。
残留物をエタノールから再結晶して目的物4.6gを得た。
融点２９９〜３００℃

【００８０】参考例６―― ２−（４−フルオロフェニル）−１，５，６，７，８，
９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン
−４−オンの製造：

【００８１】60％水素化ナトリウム0.8gをテトラヒドロ
フラン14mlに懸濁し、氷冷下に撹拌しながら、２−アセ
チルシクロヘプタノン3.1gを徐々に加えた。次いで４−
フルオロ安息香酸メチル3.1gを加えた後、1.0 Ｍナトリ
ウム ビス（トリメチルシリル）アミド テトラヒドロ
フラン溶液40mlを滴下し、室温で５時間撹拌した。反応
混合物を減圧で濃縮し、残留物にジエチルエーテルと水
を加えた。水層を分取し、ジエチルエーテルで洗浄した
後、これに塩酸を加えて酸性とした。これをジエチルエ
ーテルで抽出した後、エーテル溶液を水と飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をエタノール30mlに溶
解し、これにアンモニアガスを20分間吹き込み、次いで
１時間加熱還流した後、反応混合物を減圧で濃縮した。
残留物をエタノールから再結晶して目的物1.8gを得た。
融点２５３〜２５５℃

【００８２】参考例７及び８―― 参考例６における２−アセチルシクロヘプタノンの代わ
りに、参考例７では２−アセチルシクロヘキサノン、参
考例８では２−アセチルシクロペンタノンを用い参考例
６と同様に反応・処理し、生成物をエタノールから再結
晶して以下の化合物を得た。

【００８３】（参考例７）―― ２−（４−フルオロフェニル）−５，６，７，８−テト
ラヒドロ−４（１Ｈ）−キノリノン：融点２７８〜２７
９℃

【００８４】（参考例８）―― ２−（４−フルオロフェニル）−１，５，６，７−テト
ラヒドロ−４Ｈ−１−ピリンジン−４−オン：融点２７
０〜２７２℃

【００８５】参考例９―― ４−ブロモ−２−フェニル−５，６，７，８，９，１０
−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンの製造：

【００８６】２−フェニル−５，６，７，８，９，１０
−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン−４（１
Ｈ）−オン10g と三臭化リン20mlの混合物を170 ℃で３
時間加熱撹拌した。反応混合物をクロロホルム50mlに溶
解し、これを氷水に注いだ。水層を水酸化ナトリウム水
溶液でアルカリ性とした後、有機層を分取し、これを無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧で濃縮した。残留物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムで溶出・精製し、油状の目的物8.6gを得た。

【００８７】参考例１０〜１７―― 対応する原料化合物を用い、参考例９と同様に反応・処
理し、場合により適当な溶媒から再結晶して以下の化合
物を得た。

【００８８】（参考例１０）―― ４−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン：油状物

【００８９】（参考例１１）―― ４−ブロモ−２−（４−ピリジル）−５，６，７，８，
９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン：
融点９８〜９９℃（石油エーテルから再結晶）

【００９０】（参考例１２）―― ４−ブロモ−２−フェニル−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン：油状物

【００９１】（参考例１３）―― ４−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリ
ジン：油状物

【００９２】（参考例１４）―― ４−ブロモ−２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロキノリン：融点６１〜６２℃（石油エーテルから再
結晶）

【００９３】（参考例１５）―― ４−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８−テトラヒドロキノリン：融点５９〜６０℃（石
油エーテルから再結晶）

【００９４】（参考例１６）―― ４−ブロモ−２−フェニル−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−
１−ピリンジン：融点４３〜４４℃（石油エーテルから
再結晶）

【００９５】（参考例１７）―― ４−ブロモ−２−（４−フルオロフェニル）−６，７−
ジヒドロ−５Ｈ−１−ピリンジン：融点９２〜９３℃
（ジエチルエーテルから再結晶）

【００９６】参考例１８―― ２−（４−フルオロフェニル）−４−トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ−５，６，７，８，９，１０−ヘキ
サヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンの製造：

【００９７】２−（４−フルオロフェニル）−５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピ
リジン−４（１Ｈ）−オン1.3gをピリジン26mlに溶解
し、氷冷下に撹拌しながら、トリフルオロメタンスルホ
ニルクロリド0.56mlを加えた。室温で1.5 時間撹拌後、
反応混合物を減圧で濃縮した。残留物に４％水酸化ナト
リウム水溶液20mlとｎ−ヘキサン40mlを加えて撹拌し、
有機層を分取した。これを飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。残留物を石油
エーテルから再結晶して目的物0.7gを得た。融点８７〜
８８℃

【００９８】参考例１９―― ２−（４−フルオロフェニル）−４−トリフルオロメチ
ルスルホニルオキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジンの製造：

【００９９】参考例１８における２−（４−フルオロフ
ェニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂ］ピリジン−４（１Ｈ）−オンの代わり
に２−（４−フルオロフェニル）−１，５，６，７，
８，９−ヘキサヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリ
ジン−４−オンを用い、参考例１８と同様に反応・処理
し、生成物を石油エーテルから再結晶して目的物を得
た。融点６８〜６９℃

【０１００】参考例２０―― ２−フェニル−４−トリフルオロメチルスルホニルオキ
シ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの製造：

【０１０１】２−フェニル−５，６，７，８−テトラヒ
ドロ−４（１Ｈ）−キノリノン2.3g、トリフルオロメタ
ンスルホン酸無水物2.4ml 及び塩化メチレン50mlの混合
物を室温で４時間撹拌した。反応混合物に４％水酸化ナ
トリウム水溶液40mlを加えて撹拌し、有機層を分取し
た。これを無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し
た。残留物を石油エーテルから再結晶して目的物3.2gを
得た。融点５８〜５９℃

【０１０２】実施例１―― ４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−２−フェニル
−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオク
タ［ｂ］ピリジンの製造：

【０１０３】４−ブロモ−２−フェニル−５，６，７，
８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジ
ン2.0g、１−エチルピペラジン2.2g及びヨウ化カリウム
10mgの混合物を170 ℃で16時間加熱撹拌した。反応混合
物をクロロホルムに溶解し、水洗後、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧で濃縮した。残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（50:1）混液で溶出・精製し、アセトニトリルから再
結晶して目的物1.4gを得た。融点９３〜９４℃

【０１０４】実施例２〜１８―― 対応する原料化合物を用い、実施例１と同様に反応・処
理し、生成物をアセトニトリルから再結晶して下記化９
で表される表４の化合物を得た。

【０１０５】

【化９】

【０１０６】

【表４】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 ｎ Ｒ¹ Ｒ⁴ 融点（℃） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ２ ６ Et Ｆ 128-129 ３ ６ CH₂Ph Ｈ 111 ４ ６ CH₂Ph Ｆ 126-127 ５ ５ Et Ｈ 112-113 ６ ５ Et Ｆ 91-92 ７ ５ CH₂Ph Ｈ 83-85 ８ ５ CH₂Ph Ｆ 88-90 ９ ４ Et Ｈ 82-83 １０ ４ Et Ｆ 96-97 １１ ４ CH₂Ph Ｈ 131-132 １２ ４ CH₂Ph Ｆ 126-127 １３ ４ CH₂CH₂OH Ｈ 151-152 １４ ４ CH₂CH₂OH Ｆ 133-134 １５ ３ Et Ｈ 124-125 １６ ３ Et Ｆ 117-118 １７ ３ CH₂Ph Ｈ 114-115 １８ ３ CH₂Ph Ｆ 125-126 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１０７】実施例１９―― ４−（４−エチル−１−ピペラジニル）−２−（４−ピ
リジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシ
クロオクタ［ｂ］ピリジンの製造：

【０１０８】実施例１における４−ブロモ−２−フェニ
ル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオ
クタ［ｂ］ピリジンの代わりに４−ブロモ−２−（４−
ピリジル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ
シクロオクタ［ｂ］ピリジンを用い、実施例１と同様に
反応・処理して油状の目的物を得た。これをエタノール
に溶解し、２当量のマレイン酸を加え、生成物をエタノ
ールから再結晶して目的物の２マレイン酸塩を得た。融
点１５８〜１５９℃（分解）

【０１０９】実施例２０―― ２−（４−フルオロフェニル）−４−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサ
ヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジンの製造：

【０１１０】２−（４−フルオロフェニル）−４−トリ
フルオロメチルスルホニルオキシ−５，６，７，８，
９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン0.
5gと１−メチルピペラジン0.62g の混合物を140 ℃で３
時間加熱撹拌した。反応混合物に10％塩酸10mlを加え、
不溶物を濾去した。濾液を水酸化ナトリウム水溶液でア
ルカリ性にし、クロロホルムで抽出した。クロロホルム
溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。
残留物をアセトニトリルから再結晶して目的物0.1gを得
た。融点１５０〜１５１℃

【０１１１】実施例２１―― ２−（４−フルオロフェニル）−４−（１−ピペラジニ
ル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロ
オクタ［ｂ］ピリジンの製造：

【０１１２】２−（４−フルオロフェニル）−４−トリ
フルオロメチルスルホニルオキシ−５，６，７，８，
９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン0.
5g、ピペラジン0.53g 及びジメチルスルホキシド2.5ml
の混合物を110 ℃で４時間加熱撹拌した。反応混合物に
水を加えて結晶を濾取した。結晶を10％塩酸10mlに加
え、不溶物を濾去した。濾液を水酸化ナトリウム水溶液
でアルカリ性とし、クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮し
た。残留物をアセトニトリルから再結晶して目的物0.1g
を得た。融点１２０〜１２１℃

【０１１３】実施例２２―― ２−（４−フルオロフェニル）−４−（１−ピペラジニ
ル）−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘ
プタ［ｂ］ピリジンの製造：

【０１１４】実施例２１における２−（４−フルオロフ
ェニル）−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−
５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ
［ｂ］ピリジンの代わりに２−（４−フルオロフェニ
ル）−４−トリフルオロメチルスルホニルオキシ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］
ピリジンを用い、実施例２１と同様に反応・処理し、生
成物をアセトニトリルから再結晶して目的化合物を得
た。融点１３６〜１３７℃

【０１１５】実施例２３―― ４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−フェニル
−５，６，７，８−テトラヒドロキノリンの製造：

【０１１６】２−フェニル−４−トリフルオロメチルス
ルホニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロキノリ
ン2.3gと１−メチルピペラジン3.2gの混合物を140 ℃で
２時間加熱撹拌した。反応混合物をクロロホルムに溶解
し、水洗した後、10％塩酸で抽出した。水層を水酸化ナ
トリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧で濃縮した。
残留物を塩酸エタノール溶液に溶解し、これにジエチル
エーテルを加えて結晶化し、これをエタノール−ジエチ
ルエーテルから再結晶して目的物の２塩酸塩0.9gを得
た。融点２６０〜２６３℃（分解）

【０１１７】実施例２４―― ２−フェニル−４−（１−ピペラジニル）−５，６，
７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオクタ［ｂ］ピ
リジンの製造：

【０１１８】４−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
−２−フェニル−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒ
ドロシクロオクタ［ｂ］ピリジン5.2g、クロロギ酸１−
クロロエチル1.6ml 及び塩化メチレン50mlの混合物を１
時間加熱還流した後、減圧で濃縮した。残留物にメタノ
ール50mlを加え、再び30分間加熱還流した後、減圧で濃
縮した。残留物を水に溶解し、これをジエチルエーテル
で洗浄後、水酸化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホ
ルムで抽出した。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥後、減圧で濃縮した。残留物をアセトニトリルか
ら再結晶して目的物2.2gを得た。融点１１１〜１１２℃

【０１１９】実施例２５〜２９―― 対応する原料化合物を用い、実施例２４と同様に反応・
処理し、場合によっては生成物を塩酸エタノール溶液で
塩酸塩とし、下記化１０で表される表５の化合物を得
た。なお、実施例２７（ｂ）の化合物はエタノール−ジ
エチルエーテルから再結晶し、残りの化合物は全てアセ
トニトリルから再結晶した。

【０１２０】

【化１０】

【０１２１】

【表５】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 ｎ Ｒ⁴ 塩 融点（℃） ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ２５ ５ Ｈ − 131-133 ２６ ４ Ｈ ２塩酸塩 276-282 ２７(a) ４ Ｆ − 131-133 ２７(b) ４ Ｆ ２塩酸塩 286-289 ２８ ３ Ｈ − 165-166 ２９ ３ Ｆ − 167-168 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１２２】実施例３０―― ４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−フェニル
−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオク
タ［ｂ］ピリジンの製造：

【０１２３】４−（１−ピペラジニル）−２−フェニル
−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロオク
タ［ｂ］ピリジン1.5g、ギ酸5ml およびホルマリン5ml
の混合物を１時間加熱還流した。反応混合物を水酸化ナ
トリウムで中和し、クロロホルムで抽出した。クロロホ
ルム溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧で濃
縮した。残留物をアセトニトリルから再結晶して目的物
1.1gを得た。融点１２０〜１２１℃

【０１２４】実施例３１〜３５―― 対応する原料化合物を用い、実施例３０と同様に反応・
処理し、下記化１１で表される表６の化合物を得た。

【０１２５】

【化１１】

【０１２６】

【表６】 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 実施例 ｎ Ｒ⁴ 融点（℃） 再結晶溶媒 ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ ３１ ５ Ｈ 117-119 アセトニトリル ３２ ５ Ｆ 150-151 アセトニトリル ３３ ４ Ｆ 133-134 アセトニトリル ３４ ３ Ｈ 151-152 アセトニトリル ３５ ３ Ｆ 106-108 石油エーテル ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【０１２７】

【発明の効果】以上説明したように、本発明の化合物
は、ドーパミンＤ₂ 受容体だけでなくセロトニンＳ₂ 受
容体に対しても強い拮抗作用を有するので、従来の抗精
神病薬では必ずしも有効でなかった精神分裂病の陰性症
状に対しても優れた治療効果を示し、かつ錐体外路系の
副作用の発現が軽減される可能性も期待できる。さら
に、本発明の化合物は、ドーパミン及びセロトニンが関
与する精神分裂病以外の諸疾患、例えばそう病、うつ
病、不安症等の精神障害の治療剤としても有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/55 ＡＡＥ Ｃ０７Ｄ 215/46 221/04 405/04 ２１５ ２２１ 409/04 ２１５ ２２１ 417/04 ２１５ ２２１ //(Ｃ０７Ｄ 401/04 213:06 221:04）

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記化１で表されるシクロアルカノピリ
   ジン誘導体又はその製薬学的に許容される酸付加塩類。 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、低級アルキル基、シクロアル
   キル基、ヒドロキシ（低級）アルキル基、シクロアルキ
   ル（低級）アルキル基又はフェニル部分がハロゲン、低
   級アルキル及び低級アルコキシから選ばれる１又は２個
   で置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル基を
   意味し、Ｒ² はハロゲン、低級アルキル及び低級アルコ
   キシから選ばれる１又は２個で置換されていてもよいフ
   ェニル基又はヘテロアリール基を意味し、Ｒ³ は水素原
   子又は低級アルキル基を意味し、ｍは２又は３を意味
   し、ｎは３、４、５、６又は７を意味する。〕
2. 【請求項２】 請求項１記載のシクロアルカノピリジン
   誘導体又はその製薬学的に許容される酸付加塩を有効成
   分とする向精神薬。