JPH07206681A - １回服用量糖衣製剤 - Google Patents

１回服用量糖衣製剤

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JPH07206681A
JPH07206681A JP6316645A JP31664594A JPH07206681A JP H07206681 A JPH07206681 A JP H07206681A JP 6316645 A JP6316645 A JP 6316645A JP 31664594 A JP31664594 A JP 31664594A JP H07206681 A JPH07206681 A JP H07206681A
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sugar
dose
steroid
tablet
desogestrel
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JP6316645A
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Haan Pieter De
ピエテル・デ・ハーン
Marcus Johannes Maria Deurloo
マルクス・ヨハンネス・マリア・デウルー
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Akzo Nobel NV
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 有効成分の薬剤から環境への放出を防止する
１回服用量糖衣製剤、該１回服用量製剤の製造方法、及
びステロイドを含む安定した１回服用量製剤を提供する
ための糖衣組成物の使用に関する。 【構成】 前記１回服用量糖衣製剤は、ステロイド骨格
の３位に２個の水素原子を有するステロイド（例えばデ
ソゲストレル、アリルエストレノール、エチルエストレ
ノール又はリネストレノール）を含んでいる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ステロイド骨格の３位
に２個の水素原子を有するステロイド（例えばデソゲス
トレル、アリルエストレノール、エチルエストレノール
又はリネストレノール）を含む１回服用量糖衣製剤、該
１回服用量製剤の製造方法、及び前記ステロイドを含む
安定した１回服用量製剤を提供するための糖衣組成物の
使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】圧縮錠剤コア及び顆粒剤の糖衣は当業界
で公知の最も古い方法のひとつである。この方法は、嫌
な味や臭いを隠すか、成分を空気、光又は湿気への暴露
による分解から保護するか、又は錠剤の外観を改善し美
観を増すために使用されている。
【０００３】
【発明が解決しようする課題】他の問題を解決するため
に糖衣を使用することができることが判明した。経験
上、ステロイド骨格の３位に２個の水素原子を有するス
テロイドのような非極性活性化合物は、該非極性活性化
合物を含む錠剤や顆粒剤から移出する傾向を示す。これ
は、錠剤コア又は顆粒剤中の非極性活性化合物含量が非
常に少ない場合、特に重大である。プロゲスターゲンデ
ソゲストレル、アリルエストレノール、エチルエストレ
ノール又はリネストレノールを含む錠剤及び顆粒剤の場
合がそうである。デソゲストレルを活性成分として含ん
でいる錠剤は通常、２５〜１５０μｇ、一般には２５、
５０、７５、１００又は１５０μｇのデソゲストレルを
含んでいる。アリルエストレノールを活性成分として含
んでいる錠剤は通常、１０〜７５ｍｇ、一般には２５ｍ
ｇのアリルエストレノールを含んでおり、エチルエスト
レノール又はリネストレノールを活性成分として含んで
いる錠剤は通常、０．５〜１０ｍｇ、一般には２．０又
は２．５ｍｇのエチルエストレノール又はリネストレノ
ールを含んでいる。避妊薬又はＨＲＴ（ホルモン代償療
法）薬の活性成分として使用されているデソゲストレ
ル、アリルエストレノール、エチルエストレノール又は
リネストレノールの場合、これは安全性及び信頼性の観
点から許容できない。従って、貯蔵期間中に活性物質が
例えば１０％失われると、錠剤の活性成分の量が著しく
作用を受け、そのため活性成分が閾値量を下回って十分
な活性のない錠剤となり得る。錠剤又は顆粒剤の防湿以
外の目的で糖衣を使用することができることが現在判明
している。
【０００４】
【課題を解決するための手段】糖衣は、ステロイド骨格
の３位に２個の水素原子を有するステロイド（例えばデ
ソゲストレル、アリルエストレノール、エチルエストレ
ノール又はリネストレノール）の錠剤又は顆粒剤から外
部への移動を防止するために使用することもできる。ス
テロイド骨格の３位に２個の水素原子を有するステロイ
ド（例えばデソゲストレル、アリルエストレノール、エ
チルエストレノール又はリネストレノール）以外の糖衣
化１回服用量製剤には更にエストロゲンが含まれ得る。
【０００５】エストロゲンの例には、エチニルエストラ
ジオール、β−エストラジオール、メストラノール（１
７−α−エチニルエストラジオール３−メチル−エーテ
ル）、エストロン、エストラジオール、吉草酸エストラ
ジオール、及びエストロゲン活性を有する他の化合物が
含まれる。エチニルエストラジオール及びβ−エストラ
ジオールが好ましいエストロゲンである。
【０００６】本明細書で使用する“移動”とは、ステロ
イド骨格の３位に２個の水素原子を有するステロイドが
早めに１回服用量製剤から離脱する過程を意味する。
【０００７】“１回服用量製剤”（ｄｏｓａｇｅ ｕｎ
ｉｔ）という用語は一般に、ヒト又は動物が１回に服用
するのに適している物理的に別々の製剤を意味し、それ
ぞれ所望の作用を生じるように計算された所定量の活性
材料（例えばエストロゲン及び／又はデソゲストレル）
を含んでいる。このような１回服用量製剤の例は、錠
剤、顆粒剤、粉剤及び丸剤である。
【０００８】種々の１回服用量製剤の賦形剤や顆粒を製
造するための方法及び組成物は当業者には公知である。
例えば、錠剤及び丸剤を製造するための方法及び組成物
はＲｅｍｉｎｇｔｏｎ（１８版、Ａ．Ｒ． Ｇｅｎｎａ
ｒｏ編、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ． Ｅ
ａｓｔｏｎ， Ｐａ， １９９０）の１６３３ページか
ら１６６５ページに記載されている。
【０００９】錠剤混合物、及び場合によっては１回服用
量製剤に含まれる１種以上のステロイドの濃度は勿論、
特定ステロイドの効力、その用途、及び１回服用量製剤
の任意の質量に依存する。１回の服用で使用される１種
以上のステロイドの量は当業者にはよく知られている。
【００１０】本発明の錠剤コア又は顆粒剤は通常、希釈
剤及び任意に結合剤を含んでいる。錠剤コア又は顆粒剤
が更に崩壊剤を含んでいることが好ましい。
【００１１】希釈剤、即ち“充填賦形剤”は顆粒剤及び
得られる１回服用量製剤の嵩を増すために１回服用量製
剤に加えられる添加剤である。このために使用される好
ましい希釈剤はラクトースである。他の希釈剤には、マ
ンニトール、ソルビトール、セルロース、キシリトー
ル、デキストロース、フルクトース、リン酸カルシウ
ム、ＮａＣａＰＯ4、スクロース及びこれらの混合物が
含まれる。希釈剤は通常、得られたステロイド含有顆粒
剤の７０〜９５重量％を占める。
【００１２】結合剤は顆粒剤に凝集性を付与するために
使用される添加剤であり、物理的により安定した１回服
用量製剤が得られる。結合剤にはヒドロキシプロピルセ
ルロース、アミロペクチン、デンプン、ポビドン（ポリ
ビニルピロリドン）、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ゼラチン及びデンプンを主成分とする結合剤が含
まれる。本発明で使用される好ましい結合剤はアミロペ
クチンである。結合剤は通常、得られたステロイド含有
錠剤コア又は顆粒剤の０．５〜５重量％を占める。
【００１３】崩壊剤は、投与後の破壊又は崩壊を容易に
するために錠剤に添加される物質又は物質混合物であ
る。通常このような物質は、化工若しくは非化工デンプ
ン、クレー、架橋ＰＶＰ、化工若しくは非化工セルロー
ス、ゴム又はアルギンである。現在最も好ましい物質は
トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン及びコムギ
デンプンである。崩壊剤は通常、得られた錠剤混合物の
５〜５０重量％、好ましくは５〜１５重量％を占める。
【００１４】錠剤混合物はミキサーで調製され得る。し
かしながら、錠剤混合物は流動床グラニュレーターで製
造し、その後ミキサーに導入し、そこでステロイドを加
えてもよい。
【００１５】本発明で使用するミキサーは入手が簡単で
あり、乾燥成分を、１種以上のステロイドを含む溶媒と
混合又はブレンドすることができる。溶媒は大気中に放
出されず、収集して再利用することができるので、作業
者の安全及び環境上の理由から外部環境から遮断された
真空ミキサーが好ましい。
【００１６】担体に加えられる“湿潤”部分が１種以上
のステロイド、酸化防止剤及び潤滑剤からなり、すべて
が溶媒に溶解又は懸濁していることが好ましい。
【００１７】潤滑剤は錠剤顆粒化の流量（ｒａｔｅ ｏ
ｆ ｆｌｏｗ）を改善し、錠剤材料とダイ／パンチ表面
との付着を防止し、粒子間摩擦を低減し、且つダイキャ
ビティーからの錠剤の取り出しを容易にする添加剤であ
る。通常使用されている潤滑剤はタルク、長鎖脂肪酸、
ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン
酸カルシウム、ポリエチレングリコール、パルミチン
酸、及び水素化植物油である。潤滑剤は通常、得られた
顆粒剤の０．２５〜３重量％を占める。
【００１８】本発明で使用される溶媒は、真空ミキサー
で達し得る圧力下で処理中に蒸発するように十分に低い
沸点を有するものであることが好ましい。これらには、
アセトン、ジクロロメタン、エタノール、メタノール、
イソプロパノール及びこれらの混合物が含まれる。混和
性のときは、これらの有機溶媒を水と混合してもよい。
結合剤は溶媒にそれほど溶解しなくてもよい。
【００１９】十分量の溶媒を使用して１種以上のステロ
イドを溶解し、潤滑剤及び酸化防止剤が存在するときは
流動性を損なわずに担体を湿潤化させる。従って、処理
中に使用する溶媒の量は、特定の１種以上のステロイド
が特定の溶媒に対して示す効力及び溶解性、他の成分の
溶媒への溶解性、並びに湿潤化すべき担体のバッチの寸
法に依存する。溶媒は通常、溶液と担体との混合物の５
〜２０重量％を占める。
【００２０】溶媒除去後、流量強化剤（ｆｌｏｗ ｅｎ
ｈａｎｃｅｒ）を薬剤含有錠剤混合物と混合することが
好ましい。流量強化剤（例えばタルク又はコロイド状二
酸化ケイ素）は、錠剤混合物が凝塊しないように作用す
る。流量強化剤は通常、得られた混合物の０．１〜３重
量％を占める。
【００２１】他の従来の添加剤、即ち“他の賦形剤”
（例えば着色料、安定剤又は酸化防止剤）の使用が考え
られる。所望とあれば、必須ではないが、安定剤［例え
ばＥＤＴＡ、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及び
ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）］を含んでいて
もよい。本発明で使用される最も好ましい酸化防止剤
は、ｄｌ−α−トコフェロールである。他の薬剤（例え
ばβ−エストラジオール）が処方物に含まれてもよい。
【００２２】溶媒を使用しない方法で錠剤混合物を調製
してもよい。活性成分を例えば噴霧乾燥ラクトースと乾
式混合して、痕跡量の溶媒を含まない錠剤混合物を調製
する。デソゲストレルの適切な乾式混合方法はとりわ
け、米国特許第３，４３２，５０７号及びヨーロッパ特
許公開第５０３，５２１号に記載されている。これらは
参考として本明細書に組み入れる。
【００２３】次いで、錠剤混合物を当業者によく知られ
た手段で錠剤化してもよい。次いで、錠剤コア又は顆粒
剤を、ステロイド骨格の３位に２個の水素原子を有する
ステロイド（好ましくはデソゲストレル、アリルエスト
レノール、エチルエストレノール又はリネストレノー
ル）を含む糖衣錠剤コア又は顆粒剤の製造方法で処理し
てもよい。この方法は、糖衣錠剤コア又は顆粒剤を場合
によっては密封し、次いで下がけ、シロップがけ、仕上
げ、及び場合によってつや出しを行うことを特徴とす
る。糖衣方法は例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎの１６６７〜
１７７８ページに記載されている。
【００２４】糖衣作業は、温度、湿度及びほこりを正確
に調整することのできる設備内で実施すべきである。好
ましくはステンレス鋼からなり、通常直径が約１ｍ、深
さが７５ｃｍの大型コーティングパンが使用される。他
の多くの変形機種や寸法の異なるものも使用可能であ
る。特にＡｃｃｅｌａ−Ｃｏｔａパン及びＰｅｌｌｅｇ
ｒｉｎｉパンの設計が適切である。
【００２５】最適な結果を得るために、錠剤は最適な凸
形状を有するべきである。この形状は、縁部被覆範囲
（ｅｄｇｅ ｃｏｖｅｒａｇｅ）での問題を最小限にす
るのに十分なカーブと、湾曲頂点（ｃｒｏｗｎ ｏｆ
ｔｈｅ ｃｕｒｖａｔｕｒｅ）での高地点（ｈｉｇｈ
ｓｐｏｔｓ）被覆の問題を生じるほど大きくはないカー
ブとの間で妥協を示さなければならない。被膜がｉｎ
ｖｉｖｏ溶解すると、錠剤コアが急速に崩壊することが
望ましい。崩壊剤（例えばデンプン）は溶解を容易にし
得る。
【００２６】シールコートを錠剤コア又は顆粒剤上に直
接行う。多数の物質を密封剤として使用することがで
き、セルロースアセテートフタレート、ゼイン、シェラ
ック、ジメチルアミノエチルメタクリレート／メタクリ
ル酸エステルコポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商
標））、及び特定樹脂が含まれる。打ち粉化合物（例え
ばアスベスト非含有タルク及び白土）を加えて、シール
コート中での錠剤コア及び顆粒剤同士の付着やパンとの
付着を防止することができる。通常、少なくとも２回の
シールコートが必要であるが、６回以上と多くのシール
コートを実施することができる。
【００２７】ゴムを主成分とする溶液（例えばゼラチン
／アカシアゴム／スクロース水溶液）を密封したコアに
塗布して下がけすることができる。必要な被膜が得られ
るまでゴム溶液の塗布、展延、散布及び乾燥の手順を繰
り返す。
【００２８】シロップがけは、シロップ濃縮液を塗布す
ることからなる。この段階によりべた色が形成される。
まず、単純なシロップ溶液（糖固体の含有率は約６０〜
７０％）を塗布して平滑シロップ層を作ることが必要で
あり得る。このシロップ溶液は低濃度（約１〜５％）の
二酸化チタンを不透明剤として含み得る。糖衣プロセス
の実施は、必要な着色料を含むシロップ溶液（糖固体の
含有率は約６０〜７０％）を何度も塗布することからな
る。この段階で着香料を添加することができる。染料及
び着香料は、医薬品としての使用に際して許容できるタ
イプのものでなければならない。１回服用量糖衣製剤を
つや出しして、最終的なつやを出してもよい。つや出し
は、つや出しパン内で、ろう（例えばみつろう、カルナ
ウバろう、カンデリラろう又は硬質パラフィンろう）の
混合物を塗布して行う。ろう混合物は粉末として適用し
てもよいし、種々の溶媒中に分散したものとして適用し
てもよい。
【００２９】
【実施例】以下の実施例で本発明を更に詳しく説明す
る。
【００３０】実施例１ ５ｋｇ量の実施例２の錠剤コア（以下を参照）を糖衣パ
ンに加え、５０℃の熱風で加熱した。回転式錠剤床に、
７５ｇのジメチルアミノエチルメタクリレート／メタク
リル酸エステルコポリマーを含む２−プロパノール溶液
を約７５ｍｌ、７５０ｍｌ加えた。それぞれ添加した後
に、スプーン一杯のタルクを加えて、錠剤コアのスティ
ッキングを防止した。その後、錠剤コアを取り出し、３
０℃で一晩乾燥した。乾燥後、錠剤コアを糖衣パンに再
度導入し、５０℃の熱風で加熱した。錠剤床に、１６３
ｇのスクロース、１４．８ｇのアカシア、６．３ｇのグ
ルコースシロップ及び６０．４ｇのトウモロコシデンプ
ンの水溶液約７５ｍｌ、全２２５ｍｌを加えた。それぞ
れ添加した後に、コロイド状二酸化ケイ素とタルクとの
混合物をスプーン一杯加えた。次いで、錠剤コアを、１
３３８ｇのスクロース、１２３ｇのアラビノース、１５
２ｇの炭酸カルシウム、４７ｇの二酸化チタン、６０ｇ
のキノリンレーキＥ １０４及び１８ｇのポリビニルピ
ロリドンを水に懸濁させた懸濁液２０００ｍｌで被覆し
た。毎回約７５ｍｌの量を錠剤床に加え、次いでスプー
ン一杯のタルクを加えた。間で錠剤コアを２度取り出
し、３０℃で一晩乾燥した。最後に、被覆した錠剤コア
を５ｇのｈｉｇｈ−ｗａｘでろう引きした。被覆処理中
に、合計で１３５０ｇのタルクと２５ｇのＡｅｒｏｓｉ
ｌとを使用した。このようにして得られた被覆錠剤コア
の糖衣組成の計算値を以下の表に示す：
【００３１】
【表１】
【００３２】実施例２ 以下の組成の錠剤を調製した： デソゲストレル（超微粉） １５０μｇ ＥＥ（超微粉） ３０μｇ デンプングリコール酸ナトリウム １．２ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ０．３ｍｇ 噴霧乾燥ラクトース （Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ ＤＣＬ−１１）ｑｓａｄ ６０．０ｍｇ まずデソゲストレル及びＥＥ（エチニルエストラジオー
ル）と適量の噴霧乾燥ラクトースとを乾式混合してこれ
らの錠剤を調製した。次いで、他の成分もこの混合物に
加えて混合した。次いで、混合物を直接圧縮して錠剤に
した（錠剤“Ａ”）。実施例１の手順に従って錠剤の一
部を糖衣処理した（錠剤“Ｂ”）。錠剤を１５０ｍｂａ
ｒの圧力、７０℃の温度で７２時間貯蔵し、錠剤からの
薬剤の移動を測定したところ、以下の結果が得られた。
【００３３】１回服用量製剤からの移動：
【００３４】
【表２】
【００３５】実施例３ 以下の組成の錠剤を調製した： デソゲストレル １５０μｇ ＥＥ ３０μｇ ｄｌ−α−トコフェロール ８０μｇ ステアリン酸マグネシウム ０．５ｍｇ ジャガイモデンプン １０．１０ｍｇ アミロペクチン １．７９０ｍｇ ラクトース ８７．３５ｍｇ 流動床グラニュレーターのボールに５４２１ｇのラクト
ースと、６０７ｇのジャガイモデンプンとを加えた。１
０７ｇのアミロペクチンを水に加えた粘質物を流動床上
に噴霧した。乾燥後、粒状物を取り出し、スクリーニン
グし、次いで真空ミキサーに導入した。９．０００ｇの
デソゲストレル、１．８００ｇのエチニルエストラジオ
ール及び４．８００ｇのｄｌ−α−トコフェロールを
０．２８ｌのアセトンに溶解した溶液を粒状物上に均質
に散布した。溶媒蒸発後、３０ｇのステアリン酸マグネ
シウムを粒状物と混合した。最後に粒状物を圧縮して、
直径が６ｍｍ、質量が１００ｍｇの錠剤にした（錠剤
“Ｃ”）。５ｋｇ量の錠剤“Ｃ”を実施例１の手順で糖
衣処理して、錠剤“Ｄ”を得た。錠剤を１５０ｍｂａｒ
の圧力、７０℃の温度で７２時間貯蔵し、錠剤からの薬
剤の移動を測定したところ、以下の結果が得られた。
【００３６】１回服用量製剤からの移動：
【００３７】
【表３】

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １回服用量製剤が、ステロイド骨格の３
    位に２個の水素原子を有するステロイドを含む組成物を
    含んでいることを特徴とする１回服用量糖衣製剤。
  2. 【請求項２】 １回服用量製剤が、デソゲストレル、ア
    リルエストレノール、エチルエストレノール又はリネス
    トレノールを含む組成物を含んでいる請求項１に記載の
    １回服用量糖衣製剤。
  3. 【請求項３】 組成物がデソゲストレルを含んでいる請
    求項２に記載の１回服用量糖衣製剤。
  4. 【請求項４】 組成物が更にエストロゲンを含んでいる
    請求項１から３のいずれか一項に記載の１回服用量糖衣
    製剤。
  5. 【請求項５】 エストロゲンがエチニルエストラジオー
    ル又はβ−エストラジオールである請求項４に記載の１
    回服用量糖衣製剤。
  6. 【請求項６】 １回服用量製剤が錠剤コア又は顆粒剤で
    ある請求項１から５のいずれか一項に記載の１回服用量
    糖衣製剤。
  7. 【請求項７】 ステロイドが錠剤コア又は顆粒剤から外
    部に移動しないようにするための、ステロイド骨格の３
    位に２個の水素原子を有するステロイド、好ましくはデ
    ソゲストレル、アリルエストレノール、エチルエストレ
    ノール又はリネストレノールを含む糖衣錠剤コア又は顆
    粒剤の製造における糖衣の使用。
  8. 【請求項８】 場合によって密封し、次いで下がけ、シ
    ロップがけ、仕上げを行い、場合によって糖衣錠剤コア
    又は顆粒剤をつや出しすることを特徴とするステロイド
    骨格の３位に２個の水素原子を有するステロイド、好ま
    しくはデソゲストレル、アリルエストレノール、エチル
    エストレノール又はリネストレノールを含む糖衣錠剤コ
    ア又は顆粒剤の製造方法。
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