JPH0721478B2 - 免疫センサ−用作用膜 - Google Patents
免疫センサ−用作用膜Info
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- JPH0721478B2 JPH0721478B2 JP61074726A JP7472686A JPH0721478B2 JP H0721478 B2 JPH0721478 B2 JP H0721478B2 JP 61074726 A JP61074726 A JP 61074726A JP 7472686 A JP7472686 A JP 7472686A JP H0721478 B2 JPH0721478 B2 JP H0721478B2
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は免疫センサー用作用膜、即ち、測定すべき抗原
または抗体を表面で識別し同時に起る免疫反応を直接電
流値または電圧値として測定するためのレセブターに関
する。
または抗体を表面で識別し同時に起る免疫反応を直接電
流値または電圧値として測定するためのレセブターに関
する。
臨床医学の分野において、免疫反応、即ち抗原−抗体反
応を利用して病気の予防や診断・治療を行うことは最近
極めて一般化され、臨床検査法としても沈降・凝集反応
法、螢光抗体法、ラジオイムノアツセイ法、エンザイム
イムノアツセイ法等種々の方法がすでに確立されてい
る。しかしながら、これらの方法は高価な機器を必要と
したり、取り扱いが煩雑である等の難点があり、これら
既存の方法では生体物質の検知、定量を日常的に簡易
に、例えば、各家庭で行うようなことは極めて困難であ
る。
応を利用して病気の予防や診断・治療を行うことは最近
極めて一般化され、臨床検査法としても沈降・凝集反応
法、螢光抗体法、ラジオイムノアツセイ法、エンザイム
イムノアツセイ法等種々の方法がすでに確立されてい
る。しかしながら、これらの方法は高価な機器を必要と
したり、取り扱いが煩雑である等の難点があり、これら
既存の方法では生体物質の検知、定量を日常的に簡易
に、例えば、各家庭で行うようなことは極めて困難であ
る。
近年、薄膜上や固体界面ごの抗原抗体反応を利用した新
しい生体物質検出法がいくつか試みられている。例え
ば、Giaever等は、ガラス板上のインジウム微細粒子よ
りなる薄膜上で抗原抗体反応が起こると光透過度が著し
く変化することを見い出した（J.Immunology,110（197
3）,1424）。Del Castilloらは脂質二分子膜上で抗原抗
体反応が起こると膜の電気抵抗が減少することを報告し
ている（Science,153（1966）,183）。鈴木、相沢ら
は、抗原ないし抗体を酢酸セルロース膜に固定し、膜電
位変化を測定することにより生体物質の検出を行ってい
る。（J.Membrance S'ci.,2（1977）,125等）。また、
高分子薄膜をコートした白金電極表面に、免疫類似物質
としてコンカナバリンＡを固定して、電極電位変化の測
定により、コンカナバリンＡと特異的結合をする多糖類
が検出できることがJanataによって示された。（J.am.c
hem.Soc.,97（1935）,2914）。山本、坪村らは、抗原ま
たは抗体を化学修飾した電極を用いて、免疫反応による
電極電位変化を測定することにより生体物質の検出が可
能なことを示している（日本化学会誌，（1980）,156
2）。このようにして、抗体の抗原識別機能と抗原結合
機能を巧みに利用することによって提案されたのが免疫
センサーである。
しい生体物質検出法がいくつか試みられている。例え
ば、Giaever等は、ガラス板上のインジウム微細粒子よ
りなる薄膜上で抗原抗体反応が起こると光透過度が著し
く変化することを見い出した（J.Immunology,110（197
3）,1424）。Del Castilloらは脂質二分子膜上で抗原抗
体反応が起こると膜の電気抵抗が減少することを報告し
ている（Science,153（1966）,183）。鈴木、相沢ら
は、抗原ないし抗体を酢酸セルロース膜に固定し、膜電
位変化を測定することにより生体物質の検出を行ってい
る。（J.Membrance S'ci.,2（1977）,125等）。また、
高分子薄膜をコートした白金電極表面に、免疫類似物質
としてコンカナバリンＡを固定して、電極電位変化の測
定により、コンカナバリンＡと特異的結合をする多糖類
が検出できることがJanataによって示された。（J.am.c
hem.Soc.,97（1935）,2914）。山本、坪村らは、抗原ま
たは抗体を化学修飾した電極を用いて、免疫反応による
電極電位変化を測定することにより生体物質の検出が可
能なことを示している（日本化学会誌，（1980）,156
2）。このようにして、抗体の抗原識別機能と抗原結合
機能を巧みに利用することによって提案されたのが免疫
センサーである。
免疫センサーは、上述の如く、免疫測定法の原理を基本
として構成され、一般に、標識剤を用いる標識免疫方式
と標識剤を用いない非標識免疫方式に分類される。標識
方式の免疫センサーとしては、(1)酵素、(2)金属錯体、
(3)赤血球、および(4)リポソームなどを標識剤とし、そ
れぞれの最終変化を電気化学トランスデユーサーで電気
信号に変換するという巧妙な測定デバイスが考案されて
いる。これらの免疫センサーにおいては、化学増幅機能
が利用されているため、著しく高い感度が達成されてい
る。
として構成され、一般に、標識剤を用いる標識免疫方式
と標識剤を用いない非標識免疫方式に分類される。標識
方式の免疫センサーとしては、(1)酵素、(2)金属錯体、
(3)赤血球、および(4)リポソームなどを標識剤とし、そ
れぞれの最終変化を電気化学トランスデユーサーで電気
信号に変換するという巧妙な測定デバイスが考案されて
いる。これらの免疫センサーにおいては、化学増幅機能
が利用されているため、著しく高い感度が達成されてい
る。
一方、非標識免疫方式は、レセプター表面で抗原抗体複
合体を形成させ、その際誘起される物理的変化を直接電
気信号に変換するものであり、これまでに(1)．膜表面
に抗体（または抗原）を結合してレセプターとし、抗原
抗体反応前後の膜電位を測定する膜電位方式と、(2)．
金属電極表面に直接または膜を介して抗体（または抗
原）を結合しレセプターとし、抗原抗体反応にともなう
電極電位の変動を測定する電極電位方式の２種類が提案
されている。膜、あるいは電極表面に固定化された抗体
は、対応する抗原を識別して安定な複合体を形成する。
膜あるいは電極表面に形成された抗原抗体複合体は、膜
電位、あるいは電極電位の変動を誘起する。
合体を形成させ、その際誘起される物理的変化を直接電
気信号に変換するものであり、これまでに(1)．膜表面
に抗体（または抗原）を結合してレセプターとし、抗原
抗体反応前後の膜電位を測定する膜電位方式と、(2)．
金属電極表面に直接または膜を介して抗体（または抗
原）を結合しレセプターとし、抗原抗体反応にともなう
電極電位の変動を測定する電極電位方式の２種類が提案
されている。膜、あるいは電極表面に固定化された抗体
は、対応する抗原を識別して安定な複合体を形成する。
膜あるいは電極表面に形成された抗原抗体複合体は、膜
電位、あるいは電極電位の変動を誘起する。
このような原理に基づいた電位法免疫センサーは、抗原
あるいは抗体を直接的かつ簡便に測定できる方法であ
り、免疫測定において、新しい方法として注目され、近
年、急速に研究が進められている。しかしながら、非標
識方式の免疫センサーは、電極電位型、膜電位型ともに
応答時間が遅く（30分以上）、電気的応答感度が低いの
が現状で、標識方式の免疫センサーに比べ、未だ開発の
遅れた領域となっており、実用化するためには、これら
の点の改良が先ず第一である。
あるいは抗体を直接的かつ簡便に測定できる方法であ
り、免疫測定において、新しい方法として注目され、近
年、急速に研究が進められている。しかしながら、非標
識方式の免疫センサーは、電極電位型、膜電位型ともに
応答時間が遅く（30分以上）、電気的応答感度が低いの
が現状で、標識方式の免疫センサーに比べ、未だ開発の
遅れた領域となっており、実用化するためには、これら
の点の改良が先ず第一である。
このような免疫センサーにおいては、電極電位方式にお
いて抗原または抗体を直接電極に結合させてレセプター
とすることもあるが、一般には、膜電位方式あるいは電
極電位方式であれ、高分子膜、例えば、セルロースアセ
テート、アフアデツクス、ポリスチレン、ポリアクリル
アミド等の薄膜を用い、この表面に抗原または抗体を物
理的にあるいは化学的に固定化してレセプター即ち作用
膜としている。作用膜の電気的応答性は主として抗原ま
たは抗体の固定化量に依存し、また膜自体の通電性にも
左右されるものと思われる。上記の高分子膜は一般に絶
縁性である。
いて抗原または抗体を直接電極に結合させてレセプター
とすることもあるが、一般には、膜電位方式あるいは電
極電位方式であれ、高分子膜、例えば、セルロースアセ
テート、アフアデツクス、ポリスチレン、ポリアクリル
アミド等の薄膜を用い、この表面に抗原または抗体を物
理的にあるいは化学的に固定化してレセプター即ち作用
膜としている。作用膜の電気的応答性は主として抗原ま
たは抗体の固定化量に依存し、また膜自体の通電性にも
左右されるものと思われる。上記の高分子膜は一般に絶
縁性である。
本発明者等は、先に、ポリピロールまたはポリチオフエ
ンからなる導電性高分子を用いた免疫センサー用作用膜
を開発し良好な結果を得ている（特願昭60−36839号，
特開昭61−195346号公報）。本発明は、これをさらに発
展させたものであり、高分子作用膜自体に抗原または抗
体に対して反応性を有する官能基をもたせ、抗原または
抗体を化学的に容易にかつ高密度に結合固定化させるこ
とを特徴とし、改良された免疫応答性の作用膜を提供す
るものである。
ンからなる導電性高分子を用いた免疫センサー用作用膜
を開発し良好な結果を得ている（特願昭60−36839号，
特開昭61−195346号公報）。本発明は、これをさらに発
展させたものであり、高分子作用膜自体に抗原または抗
体に対して反応性を有する官能基をもたせ、抗原または
抗体を化学的に容易にかつ高密度に結合固定化させるこ
とを特徴とし、改良された免疫応答性の作用膜を提供す
るものである。
本発明において免疫センサー用作用膜を作製するのに用
いる電導性高分子は、電解重合性モノマーの電解重合に
よって得ることができる。そのような電解重合性モノマ
ーは公知であり、例えば、ピロール、チオフエン、フラ
ン、フエノール、アリニン等が使用できる。これらモノ
マーの使用は電解重合により直接電極に均一な膜を形成
でき、そのまゝ免疫センサーの作用電極として使用でき
ること、あるいは重合時の通電量または電流密度を調整
することにより所望する任意の膜厚とすることができる
こと等免疫センサー材料として極めて大きな利点があ
る。
いる電導性高分子は、電解重合性モノマーの電解重合に
よって得ることができる。そのような電解重合性モノマ
ーは公知であり、例えば、ピロール、チオフエン、フラ
ン、フエノール、アリニン等が使用できる。これらモノ
マーの使用は電解重合により直接電極に均一な膜を形成
でき、そのまゝ免疫センサーの作用電極として使用でき
ること、あるいは重合時の通電量または電流密度を調整
することにより所望する任意の膜厚とすることができる
こと等免疫センサー材料として極めて大きな利点があ
る。
これらの高分子膜材料に抗原または抗体に対する官能基
の導入は、重合用モノマーとして、そのような官能基を
有するモノマーを使用することによって有利に行うこと
ができる。官能基としては、アルチル化によって、たん
白質のアミノ基、フエノール性水酸基などによって抗原
または抗体を結合し得るハロゲン、抗原または抗体のＮ
H2基と反応し得るCHO基およびCOOH基またはエポキシ
基、あるいは抗原または抗体のCOOH基と反応し得るＮH2
基等があるが、これらの官能基はモノマー自体の電解重
合を妨げないように重合位以外の位置に存在すべきであ
る。かかる官能基を有する具体的な例としては、３−ブ
ロモピロール、３−クロロピロール、３−ブロモチオフ
エン、3,4−ジブロモチオフエン、3,4−ジクロロチオフ
エン、３−ブロモフラン、３−クロロフラン、Ｏ−ブロ
モフエノール、Ｏ−クロロフエノール、ｍ−ブロモアニ
リン等のハロゲン化モノマー、ピロール−３−カルボン
酸、ピーロル−Ｎ−カルボン酸、チオフエン−３−カル
ボン酸、ｍ−オキシ安息香酸、フラン−３−カルボン
酸、チオフエン−３アルデヒド等のCOOH基またはCHO基
置換モノマー類、Ｐ−（２−アミノエチル）フエノール
（チラミン）、Ｎ−（３−アミノプロピル）ピロール等
のＮH2基を有するモノマー類がある。これらのモノマー
は文献記載の方法によって製造できるし、また市販のも
のとして入手できる。
の導入は、重合用モノマーとして、そのような官能基を
有するモノマーを使用することによって有利に行うこと
ができる。官能基としては、アルチル化によって、たん
白質のアミノ基、フエノール性水酸基などによって抗原
または抗体を結合し得るハロゲン、抗原または抗体のＮ
H2基と反応し得るCHO基およびCOOH基またはエポキシ
基、あるいは抗原または抗体のCOOH基と反応し得るＮH2
基等があるが、これらの官能基はモノマー自体の電解重
合を妨げないように重合位以外の位置に存在すべきであ
る。かかる官能基を有する具体的な例としては、３−ブ
ロモピロール、３−クロロピロール、３−ブロモチオフ
エン、3,4−ジブロモチオフエン、3,4−ジクロロチオフ
エン、３−ブロモフラン、３−クロロフラン、Ｏ−ブロ
モフエノール、Ｏ−クロロフエノール、ｍ−ブロモアニ
リン等のハロゲン化モノマー、ピロール−３−カルボン
酸、ピーロル−Ｎ−カルボン酸、チオフエン−３−カル
ボン酸、ｍ−オキシ安息香酸、フラン−３−カルボン
酸、チオフエン−３アルデヒド等のCOOH基またはCHO基
置換モノマー類、Ｐ−（２−アミノエチル）フエノール
（チラミン）、Ｎ−（３−アミノプロピル）ピロール等
のＮH2基を有するモノマー類がある。これらのモノマー
は文献記載の方法によって製造できるし、また市販のも
のとして入手できる。
これら官能基を有するモノマー（以下、モノマーとい
う）の電解重合は、通常の方法、例えばa)定電流電解酸
化重合法、b)定電位電解酸化重合法で行い得る。即ち、
上記モノマーを含む電解重合用溶液を調製し、これに電
解重合用の作用電極と対電極を浸漬し適当な電解重合条
件下に定電流または定電圧位にて通電することによって
重合膜を得る。
う）の電解重合は、通常の方法、例えばa)定電流電解酸
化重合法、b)定電位電解酸化重合法で行い得る。即ち、
上記モノマーを含む電解重合用溶液を調製し、これに電
解重合用の作用電極と対電極を浸漬し適当な電解重合条
件下に定電流または定電圧位にて通電することによって
重合膜を得る。
即ち、先ず、モノマーを電解重合用溶媒に溶解すること
によって電解重合用溶液を調製する。本発明で使用する
電解重合用溶媒はモノマーは溶解するが得られるポリマ
ーは溶解しない一般に電気化学的に用いられる極性溶媒
であり、具体的にはアセトニトリル、ベンゾニトリル等
のニトリル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ピ
リジン等のアミン類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオ
キサン等のエーテル類、酢酸の如き酸類、メタノール、
エタノールの如きアルコール類があり、そのほかプロピ
レンカーボネート、ニトロメタン、塩化メチレン、アセ
トン、MEK、水等も使用できる。重合時の溶液中のモノ
マー濃度は、一般に20〜200ミリモル/lもあれば十分で
あり、水の如きモノマーの溶解度が１モル/l以下と比較
的小さいものでも十分使用できる。また、必要に応じ
て、水溶液条件を変えることによって（例えばアミノ基
を有するモノマーは酸性水溶液中に容易に溶解し、カル
ボキシル基を有するモノマーはアルカリ性水溶液中に溶
解する）必要なモノマー溶液を得ることもできる。かく
して調製した電解重合溶液は使用する溶媒の種類によっ
ては、テトラアルキルアンモニウム四フツ化ほう素、テ
トラアルキルアンモニウム過塩素酸塩、テトラアルキル
六フツ化リン、テトラアルキル硫酸水素塩（いずれもア
ルキル基は、C1〜C10のアルキル基が望ましい）、その
他の如き電解質を添加することが重要であり、添加すべ
き電解質の種類、量は使用する溶媒の種類に依存する。
例えば、アセトニトリルの如きニトリル類を溶媒として
使用するときは、テトラアルキルアンモニウム四フツ化
ほう素、テトラアルキルアンモニウム過塩素酸塩等の添
加が好ましく、その添加量は50〜100ミリモル/l程度も
あれば十分である。また、1,4−ジオキサン、プロピレ
ンカーボネート、アセトン、ニトロメタンなどを溶媒と
して使用するときは、テトラブチルアンモニウム四フツ
化ホウ素、テトラエチルアンモニウム過塩素酸塩を選択
でき、上記と同程度の添加量で使用できる。
によって電解重合用溶液を調製する。本発明で使用する
電解重合用溶媒はモノマーは溶解するが得られるポリマ
ーは溶解しない一般に電気化学的に用いられる極性溶媒
であり、具体的にはアセトニトリル、ベンゾニトリル等
のニトリル類、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ピ
リジン等のアミン類、テトラヒドロフラン、1,4−ジオ
キサン等のエーテル類、酢酸の如き酸類、メタノール、
エタノールの如きアルコール類があり、そのほかプロピ
レンカーボネート、ニトロメタン、塩化メチレン、アセ
トン、MEK、水等も使用できる。重合時の溶液中のモノ
マー濃度は、一般に20〜200ミリモル/lもあれば十分で
あり、水の如きモノマーの溶解度が１モル/l以下と比較
的小さいものでも十分使用できる。また、必要に応じ
て、水溶液条件を変えることによって（例えばアミノ基
を有するモノマーは酸性水溶液中に容易に溶解し、カル
ボキシル基を有するモノマーはアルカリ性水溶液中に溶
解する）必要なモノマー溶液を得ることもできる。かく
して調製した電解重合溶液は使用する溶媒の種類によっ
ては、テトラアルキルアンモニウム四フツ化ほう素、テ
トラアルキルアンモニウム過塩素酸塩、テトラアルキル
六フツ化リン、テトラアルキル硫酸水素塩（いずれもア
ルキル基は、C1〜C10のアルキル基が望ましい）、その
他の如き電解質を添加することが重要であり、添加すべ
き電解質の種類、量は使用する溶媒の種類に依存する。
例えば、アセトニトリルの如きニトリル類を溶媒として
使用するときは、テトラアルキルアンモニウム四フツ化
ほう素、テトラアルキルアンモニウム過塩素酸塩等の添
加が好ましく、その添加量は50〜100ミリモル/l程度も
あれば十分である。また、1,4−ジオキサン、プロピレ
ンカーボネート、アセトン、ニトロメタンなどを溶媒と
して使用するときは、テトラブチルアンモニウム四フツ
化ホウ素、テトラエチルアンモニウム過塩素酸塩を選択
でき、上記と同程度の添加量で使用できる。
また、水のような比較的電導性を有する溶媒では、通常
の無機塩や酸、アルカリおよび緩衝溶液さらにはテトラ
エチルアンモニウム塩を用いる。
の無機塩や酸、アルカリおよび緩衝溶液さらにはテトラ
エチルアンモニウム塩を用いる。
次いで、このようにして得た電解重合用溶液中に、電電
重合用の作用電極と対電極とを必要ならば飽和甘コウ電
極，銀／塩化銀電極Ag/AgClO4電極等の基準電極と共に
セットして適当な電流密度および電気量で通電すること
によりモノマーの電解重合を開始する。電解は電解溶液
中の溶存酸素を除去した後に行うことが好ましく、さら
に、好ましいのはチツ素雰囲気下に実施することであ
る。かくして通電後直ちに膜が生成し始めるが、その膜
厚および膜形成速度の通電量および電流密度に依存し、
また、使用するモノマー、溶媒その他の条件によっても
異なる。例えば、官能基を有するピロール誘導体の場
合、溶媒としてアセトニトリルを用いた場合、20〜5000
μA/cm2の電流密度、20〜100mC/cm2の通電量で、およそ
50〜1000nm好ましくは100〜250nmの膜厚を得ることがで
き、また水性溶媒中で実施する場合、同程度の膜厚を得
るのに上記アセトニトリルの場合の約10倍の電流密度、
約５〜20倍の通電量を必要とする。即ち、電解重合時の
電流密度および通電量は、使用する溶媒の種類、諸プロ
セスパラメーターおよび求むべき膜厚によって適宜選択
さるべきものである。このような電解重合に使用できる
電極としては、バイオセンサーの作用電極本体としても
通常使用される材料、例えば、白金、アルミニウム、金
等の金属電極材料、酸化スズ、酸化チタン等の金属酸化
物材料、シリコン、ヒツ化ガリウム等の半導体材料、グ
ラフアイト、グラシーカーボン等の炭素電極材料からな
り通常の電極形状を有するものである。
重合用の作用電極と対電極とを必要ならば飽和甘コウ電
極，銀／塩化銀電極Ag/AgClO4電極等の基準電極と共に
セットして適当な電流密度および電気量で通電すること
によりモノマーの電解重合を開始する。電解は電解溶液
中の溶存酸素を除去した後に行うことが好ましく、さら
に、好ましいのはチツ素雰囲気下に実施することであ
る。かくして通電後直ちに膜が生成し始めるが、その膜
厚および膜形成速度の通電量および電流密度に依存し、
また、使用するモノマー、溶媒その他の条件によっても
異なる。例えば、官能基を有するピロール誘導体の場
合、溶媒としてアセトニトリルを用いた場合、20〜5000
μA/cm2の電流密度、20〜100mC/cm2の通電量で、およそ
50〜1000nm好ましくは100〜250nmの膜厚を得ることがで
き、また水性溶媒中で実施する場合、同程度の膜厚を得
るのに上記アセトニトリルの場合の約10倍の電流密度、
約５〜20倍の通電量を必要とする。即ち、電解重合時の
電流密度および通電量は、使用する溶媒の種類、諸プロ
セスパラメーターおよび求むべき膜厚によって適宜選択
さるべきものである。このような電解重合に使用できる
電極としては、バイオセンサーの作用電極本体としても
通常使用される材料、例えば、白金、アルミニウム、金
等の金属電極材料、酸化スズ、酸化チタン等の金属酸化
物材料、シリコン、ヒツ化ガリウム等の半導体材料、グ
ラフアイト、グラシーカーボン等の炭素電極材料からな
り通常の電極形状を有するものである。
上記の如くして電極本体上に形成させた官能官を有する
電導性高分子膜は、そのまゝあるいは、はく離し、十分
に洗浄したのち、各種抗原または抗体を含む溶液、例え
ばpH7.0に調整されたリン酸緩衝液中に浸漬して抗原ま
たは抗体を膜中に結合させる。この際、測定時に非特異
物質の吸着による誤差が生じないよう、即ち、測定時に
膜上で測定すべき抗原−抗体反応以外の反応が生じない
ように比較的高濃度の抗原または抗体を含む溶液を用い
て官能基すべてに抗体または抗原を結合させることが重
要である。また、好ましいのはそのあと膜自体あるいは
残余の官能基への非特異吸着をBAS（牛血清アルブミ
ン）、モノエタノールアミン等で処理することによって
も防止する。さらに必要ならば、このようにして抗原ま
たは抗体を固定化した高分子膜は、ほう酸水素ナトリウ
ム等で還元処理し、抗原または抗体の結合を安定化させ
ると共に固定された抗原、抗体の自由度を向上させるこ
ともできる。
電導性高分子膜は、そのまゝあるいは、はく離し、十分
に洗浄したのち、各種抗原または抗体を含む溶液、例え
ばpH7.0に調整されたリン酸緩衝液中に浸漬して抗原ま
たは抗体を膜中に結合させる。この際、測定時に非特異
物質の吸着による誤差が生じないよう、即ち、測定時に
膜上で測定すべき抗原−抗体反応以外の反応が生じない
ように比較的高濃度の抗原または抗体を含む溶液を用い
て官能基すべてに抗体または抗原を結合させることが重
要である。また、好ましいのはそのあと膜自体あるいは
残余の官能基への非特異吸着をBAS（牛血清アルブミ
ン）、モノエタノールアミン等で処理することによって
も防止する。さらに必要ならば、このようにして抗原ま
たは抗体を固定化した高分子膜は、ほう酸水素ナトリウ
ム等で還元処理し、抗原または抗体の結合を安定化させ
ると共に固定された抗原、抗体の自由度を向上させるこ
ともできる。
また、本発明で用いる電導性高分子膜の電導度は少なく
とも10-4Ω-1cm-1以上であることが好ましい。それ以下
では電解重合による膜の形成および抗原または抗体の測
定に長時間を要する。また、通常の安価な電圧計（入力
抵抗＞10MΩ程度）を用いた測定に際しS/N比が低下す
る。
とも10-4Ω-1cm-1以上であることが好ましい。それ以下
では電解重合による膜の形成および抗原または抗体の測
定に長時間を要する。また、通常の安価な電圧計（入力
抵抗＞10MΩ程度）を用いた測定に際しS/N比が低下す
る。
本発明で得られたポリマーの官能基に結合させる抗原ま
たは抗体はいかなるものでも可能であり、例えば各種免
疫グロブリン（IgG,M,A）、抗免疫グロブリン、アルブ
ミン、hCG等を挙げることができる。
たは抗体はいかなるものでも可能であり、例えば各種免
疫グロブリン（IgG,M,A）、抗免疫グロブリン、アルブ
ミン、hCG等を挙げることができる。
なお、この抗原または抗体の官能性高分子膜への固定化
は、前記電解重合用の溶媒として水系溶媒を使用した場
合には電解による膜形成と同時に行ってもよい。即ち、
水系溶媒を使用した場合には電解重合時の溶液中に抗原
または抗体を存在させることにより抗原または抗体固定
化導電性高分子膜が一工程で得られる利点がある。
は、前記電解重合用の溶媒として水系溶媒を使用した場
合には電解による膜形成と同時に行ってもよい。即ち、
水系溶媒を使用した場合には電解重合時の溶液中に抗原
または抗体を存在させることにより抗原または抗体固定
化導電性高分子膜が一工程で得られる利点がある。
このようにして得た抗原または抗体固定膜は、電極本体
に被覆させたまゝあるいは電極本体からはく離して、そ
れぞれ、電極電位方式（第１図）または膜電位方式（第
２図）の免疫センサー系において使用することができ
る。電極本体からはく離して膜電位方式の電極膜として
使用する場合は膜があまり薄いと電極からはく離するこ
とが難かしくなるので、電極として用いる場合の10〜20
倍程度厚くすることが望ましい。
に被覆させたまゝあるいは電極本体からはく離して、そ
れぞれ、電極電位方式（第１図）または膜電位方式（第
２図）の免疫センサー系において使用することができ
る。電極本体からはく離して膜電位方式の電極膜として
使用する場合は膜があまり薄いと電極からはく離するこ
とが難かしくなるので、電極として用いる場合の10〜20
倍程度厚くすることが望ましい。
第１図は、作用電極としての本発明の抗原（または抗
体）固定導電性高分子被覆電極10と基準電極11とからな
る電極電位方式の免疫センサー配列の一例を示す。基準
電極11は飽和カロメロ電極、Ag/AgCl電極等の一般的な
基準電極を用い得る。このようなセンサー系において、
作用電極10を適当な容器16内に入れた抗体（または抗
原）を含む溶液即ち検体12に浸漬する。溶液12は基準電
極例えば飽和カロメロ電極の電極液とフイルター13を有
する連結管即ち、ブリツヂ14により連結されており、浸
漬時に作用電極10上で生じた抗原−抗体反応による電位
変化を電圧計（図示せず）によって読み取る。測定時に
は、溶液12はマグネツトスターラー15のような適当な攪
拌手段によって攪拌することが好ましい。
体）固定導電性高分子被覆電極10と基準電極11とからな
る電極電位方式の免疫センサー配列の一例を示す。基準
電極11は飽和カロメロ電極、Ag/AgCl電極等の一般的な
基準電極を用い得る。このようなセンサー系において、
作用電極10を適当な容器16内に入れた抗体（または抗
原）を含む溶液即ち検体12に浸漬する。溶液12は基準電
極例えば飽和カロメロ電極の電極液とフイルター13を有
する連結管即ち、ブリツヂ14により連結されており、浸
漬時に作用電極10上で生じた抗原−抗体反応による電位
変化を電圧計（図示せず）によって読み取る。測定時に
は、溶液12はマグネツトスターラー15のような適当な攪
拌手段によって攪拌することが好ましい。
第２図は、前述の如くして調製した抗原（または抗体）
固定導電性高分子膜自体を用いた膜電位方式によるセン
サー系の一例である。即ち、第２図は基準電極として２
つの飽和カロメロ電極23,24間に置かれた抗原（または
抗体）固定膜21からなり、膜21は測定すべき抗体（また
は抗原）を含む溶液即ち検体22の陰性溶液のおよそ1/10
濃度の希釈液（または、それに相当する生理食塩水、PB
S液）29を入れたガラス管28に固定されている。電極23
がブリツヂ25により液29と、電極24がフイルター27を有
するブリツヂ26により溶液22と、それぞれ連結できるよ
うにしておく。このような系において、容器30に溶液22
を入れ、好ましくはマグネチツクスターラー31により攪
拌しながら膜21の膜電位の変化を測定することにより測
定すべき抗体（または抗原）を選択的に識別できるよう
になる。また、上記の基本要素を満たすものであれば測
定系を全体的に小型化することも可能で、例えば、測定
液が0.1ml程度の容量のものも使用できる。
固定導電性高分子膜自体を用いた膜電位方式によるセン
サー系の一例である。即ち、第２図は基準電極として２
つの飽和カロメロ電極23,24間に置かれた抗原（または
抗体）固定膜21からなり、膜21は測定すべき抗体（また
は抗原）を含む溶液即ち検体22の陰性溶液のおよそ1/10
濃度の希釈液（または、それに相当する生理食塩水、PB
S液）29を入れたガラス管28に固定されている。電極23
がブリツヂ25により液29と、電極24がフイルター27を有
するブリツヂ26により溶液22と、それぞれ連結できるよ
うにしておく。このような系において、容器30に溶液22
を入れ、好ましくはマグネチツクスターラー31により攪
拌しながら膜21の膜電位の変化を測定することにより測
定すべき抗体（または抗原）を選択的に識別できるよう
になる。また、上記の基本要素を満たすものであれば測
定系を全体的に小型化することも可能で、例えば、測定
液が0.1ml程度の容量のものも使用できる。
なお、本発明の作用膜はラジオアイソトープ、酵素、螢
光物質等の標識剤を用いる標識免疫方式のセンサーにも
用いることができる。標識免疫センサーは超微量測定に
おいて有用である。
光物質等の標識剤を用いる標識免疫方式のセンサーにも
用いることができる。標識免疫センサーは超微量測定に
おいて有用である。
以下、実施例により本発明をより具体的に説明する。
実施例１ 先ず、各モノマーの電解重合を第１表に示す条件下で作
用電極として1mmφ、長さ5mmのpt線および対電極として
適当なptプレートを用いて行い、得られた各ポリマー被
覆pt電極を、重合に用いた溶媒および水で十分に洗浄
後、150mg/lのIgG溶液に１日間浸漬し、さらにりん酸緩
衝液中0.05Mエタノールアミン溶液（pH6.82）に１晩浸
漬してIgG固定各ポリマー被覆pt電極を得た。各電極を
−IgG2.29μg/ml溶液に浸漬し浸漬時間の関数として
の電極電位の変化（−ΔE/mV）を第３図にプロツトし
た。第３図から明らかな如く本発明の官能基を有する導
電状ポリマーを用いた各電極は優れた応答性を示してい
る。
用電極として1mmφ、長さ5mmのpt線および対電極として
適当なptプレートを用いて行い、得られた各ポリマー被
覆pt電極を、重合に用いた溶媒および水で十分に洗浄
後、150mg/lのIgG溶液に１日間浸漬し、さらにりん酸緩
衝液中0.05Mエタノールアミン溶液（pH6.82）に１晩浸
漬してIgG固定各ポリマー被覆pt電極を得た。各電極を
−IgG2.29μg/ml溶液に浸漬し浸漬時間の関数として
の電極電位の変化（−ΔE/mV）を第３図にプロツトし
た。第３図から明らかな如く本発明の官能基を有する導
電状ポリマーを用いた各電極は優れた応答性を示してい
る。
実施例２ チラミン（パラー（２−アミノチエル）−フエノール， の電解重合を定電位電解重合法により次の条件により行
った。
った。
作用電極 1mmφ，長さ5mm 対電極 ptプレート 溶媒 メタノール モノマー濃度 0.1M 電解質 0.3MNaOH 定電位 ＋0.7V（vs SCE） 通電量 125mc/cm2 得られたポリチラミン（膜厚500〜1000nm）被覆pt電極
を26mg/mlのカルボンジイミドと15.0mg/mlのIgGを含む
１％NaCl水溶液（pH4.5,HClで調整）に室温で３時間攪
拌下に浸漬してIgG固定ポリチラミン被覆pt電極を得
た。この電極を種々の濃度の−IgG溶液に浸漬し第１
図のセンサー配列により時間の関数としての電位変化
（−△E/mV）を測定した。結果は第４図のとおりであ
り、いずれの濃度でも著しく速い応答を示した。第５図
は、その結果に基づく検量線を示す。
を26mg/mlのカルボンジイミドと15.0mg/mlのIgGを含む
１％NaCl水溶液（pH4.5,HClで調整）に室温で３時間攪
拌下に浸漬してIgG固定ポリチラミン被覆pt電極を得
た。この電極を種々の濃度の−IgG溶液に浸漬し第１
図のセンサー配列により時間の関数としての電位変化
（−△E/mV）を測定した。結果は第４図のとおりであ
り、いずれの濃度でも著しく速い応答を示した。第５図
は、その結果に基づく検量線を示す。
実施例３ １−（２−シアノエチル）ピロール を定電流電解法により次の条件で電解重合した。
作用電極 1mmφ，長さ5mmpt線 対電極 ptプレート 溶媒 アセトニトリル モノマー濃度 0.1M 電解質 0.1M〔CH3(CH2)3〕4N.BF4 電流密度 125μA/cm2 通電量 150mc/cm2 得られたポリ〔１−（２−シアノエチル）ピロール〕
（膜厚400nm）中の２−アノエチル基をTHF中1ML:AlH4で
約66℃（THFの沸点）、15分間処理し２−アミノエチル
基（-CH2CH2NH2）とした。その後、実施例２と同様にし
て75mg/mlのIgG溶液に浸漬しIgG固定ポリ〔１−（２−
アミノエチル）ピロール〕被覆pt電極を得た。実施例２
同様にして測定した−IgGの応答性は第６図のとおり
であり良好な応答性を得た。
（膜厚400nm）中の２−アノエチル基をTHF中1ML:AlH4で
約66℃（THFの沸点）、15分間処理し２−アミノエチル
基（-CH2CH2NH2）とした。その後、実施例２と同様にし
て75mg/mlのIgG溶液に浸漬しIgG固定ポリ〔１−（２−
アミノエチル）ピロール〕被覆pt電極を得た。実施例２
同様にして測定した−IgGの応答性は第６図のとおり
であり良好な応答性を得た。
以上の結果から、本発明の抗原または抗体に対して官能
性を有する導電性高分子を用いた作用膜は免疫センサー
においてすぐれた応答性を示していることが判る。
性を有する導電性高分子を用いた作用膜は免疫センサー
においてすぐれた応答性を示していることが判る。
第１図は本発明の抗原または抗体固定高分子膜被覆電極
を作用電極として用いた免疫センサー配列の１例を示
す。 第２図は本発明の抗原または抗体固定高分子膜を作用膜
として用いた免疫センサー配列の１例を示す。 第３図は本発明により作製した抗原（IgG）固定化各種
高分子膜の免疫応答性を示すグラフである。 第４図は本発明の別の実施態様で作製した抗原固定膜被
覆電極の免疫応答性を示すグラフである。 第５図は、第４図で示す応答性を検量線で示したもので
ある。 第６図は、本発明の別の実施態様で作製した作用電極の
免疫応答性を示す。
を作用電極として用いた免疫センサー配列の１例を示
す。 第２図は本発明の抗原または抗体固定高分子膜を作用膜
として用いた免疫センサー配列の１例を示す。 第３図は本発明により作製した抗原（IgG）固定化各種
高分子膜の免疫応答性を示すグラフである。 第４図は本発明の別の実施態様で作製した抗原固定膜被
覆電極の免疫応答性を示すグラフである。 第５図は、第４図で示す応答性を検量線で示したもので
ある。 第６図は、本発明の別の実施態様で作製した作用電極の
免疫応答性を示す。
Claims (1)
- 【請求項１】抗原または抗体と結合可能な官能基を有す
る電解重合性モノマーの電解重合によって得られる導電
性膜生成物に上記官能基を介して抗原または抗体を結合
してなる免疫センサー用作用膜。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61074726A JPH0721478B2 (ja) | 1986-03-31 | 1986-03-31 | 免疫センサ−用作用膜 |
| DE87104682T DE3787555T2 (de) | 1986-03-31 | 1987-03-30 | Potential-verursachende Membran für Immunosensoren. |
| EP87104682A EP0239969B1 (en) | 1986-03-31 | 1987-03-30 | Potential-causing membrane for immunosensor |
| US07/031,264 US4839017A (en) | 1986-03-31 | 1987-03-30 | Potential-causing membrane for immunosensor |
| AT87104682T ATE95311T1 (de) | 1986-03-31 | 1987-03-30 | Potential-verursachende membran fuer immunosensoren. |
| KR87003058A KR960009761B1 (en) | 1986-03-31 | 1987-03-31 | Potential-causing membrane for immunosensor |
| CA000533439A CA1287296C (en) | 1986-03-31 | 1987-03-31 | Potential-causing membrane for immunosensor |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61074726A JPH0721478B2 (ja) | 1986-03-31 | 1986-03-31 | 免疫センサ−用作用膜 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62231155A JPS62231155A (ja) | 1987-10-09 |
| JPH0721478B2 true JPH0721478B2 (ja) | 1995-03-08 |
Family
ID=13555517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61074726A Expired - Lifetime JPH0721478B2 (ja) | 1986-03-31 | 1986-03-31 | 免疫センサ−用作用膜 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4839017A (ja) |
| EP (1) | EP0239969B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0721478B2 (ja) |
| KR (1) | KR960009761B1 (ja) |
| AT (1) | ATE95311T1 (ja) |
| CA (1) | CA1287296C (ja) |
| DE (1) | DE3787555T2 (ja) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US5001048A (en) * | 1987-06-05 | 1991-03-19 | Aurthur D. Little, Inc. | Electrical biosensor containing a biological receptor immobilized and stabilized in a protein film |
| JPS6428556A (en) * | 1987-07-23 | 1989-01-31 | Bridgestone Corp | Enzyme electrode |
| US4916075A (en) * | 1987-08-19 | 1990-04-10 | Ohmicron Corporation | Differential homogeneous immunosensor device |
| JPH0617893B2 (ja) * | 1987-11-04 | 1994-03-09 | 財団法人ライフテクノロジー研究所 | 生理活性物質の分析方法 |
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| FR2764386B1 (fr) * | 1997-06-06 | 1999-07-16 | Commissariat Energie Atomique | Support d'electrodes comportant au moins une electrode recouverte par un depot et systeme de lecture de ce support |
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