JPH07215857A - 性的早熟の抑制法 - Google Patents
性的早熟の抑制法Info
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- JPH07215857A JPH07215857A JP6314553A JP31455394A JPH07215857A JP H07215857 A JPH07215857 A JP H07215857A JP 6314553 A JP6314553 A JP 6314553A JP 31455394 A JP31455394 A JP 31455394A JP H07215857 A JPH07215857 A JP H07215857A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 性的早熟を抑制する方法を提供する。
【構成】 本発明は、式(I)
［式中、R1およびR3は独立して水素、−CH3、−ＣＯ−
（C1−C6アルキル）または−ＣＯ−アルキル（ここで、
アルキルは置換されていることもあるフェニル）；およ
びR2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびピペリ
ジノから選ばれる基である］で示される化合物または医
薬的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒和物を有効成
分として含有する医薬組成物を投与することを特徴とす
る方法である。
（C1−C6アルキル）または−ＣＯ−アルキル（ここで、
アルキルは置換されていることもあるフェニル）；およ
びR2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノおよびピペリ
ジノから選ばれる基である］で示される化合物または医
薬的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒和物を有効成
分として含有する医薬組成物を投与することを特徴とす
る方法である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、性的早熟を抑制する医
薬組成物を提供する。
薬組成物を提供する。
【０００２】性的早熟とは、平均年齢以下で２つの標準
偏差以上の年齢における（少女では８才）、いずれかの
２次性徴の発現として定義される。性的早熟の場合、早
すぎる年齢において内因性エストロゲンの生成が行われ
るため、思春期の成熟前発現が起こる。早熟性思春期と
も呼ばれる、性的早熟には、幾つかの異なる種類、すな
わち、真性早熟性思春期（完全同性的早熟）、不完全同
性的早熟および異性的早熟などがあることがわかってい
る。その種々の変化としては、成熟前乳房発育開始、成
熟前孤立性月経開始および成熟前副腎皮質機能亢進性思
春期徴候などが挙げられる。
偏差以上の年齢における（少女では８才）、いずれかの
２次性徴の発現として定義される。性的早熟の場合、早
すぎる年齢において内因性エストロゲンの生成が行われ
るため、思春期の成熟前発現が起こる。早熟性思春期と
も呼ばれる、性的早熟には、幾つかの異なる種類、すな
わち、真性早熟性思春期（完全同性的早熟）、不完全同
性的早熟および異性的早熟などがあることがわかってい
る。その種々の変化としては、成熟前乳房発育開始、成
熟前孤立性月経開始および成熟前副腎皮質機能亢進性思
春期徴候などが挙げられる。
【０００３】完全同性的早熟は、視床下部のＬＨＲＨ
（黄体ホルモン放出ホルモン）パルスジェネレーター下
垂体のゴナドトロピン−生殖腺軸の早期活性化に起因す
るものであり、したがって、これはＬＨＲＨ依存性であ
る。この種類の早熟性思春期は、少年よりも少女におい
てはっきりと現れ、胸部の発達、小陰唇の肥大化および
陰毛の出現を伴う膣粘膜の成熟性変化として発現する。
したがって、正常な思春期よりも、性的成熟が急速に現
れる。この急速な成長は、生殖腺のエストロゲン分泌が
増加するために、血清中のＩＧＦＩ（インスリン様成長
因子Ｉ）濃度が増加することに関係する。真性早熟性思
春期は、子供においてＬＨＲＨパルスジェネレーターを
妨害するＣＮＳ（中枢神経系）の腫瘍（視覚神経および
視床下部神経膠腫、星状神経膠腫ならびに上衣神経膠腫
など）に起因することもしばしばである。この種類の早
期思春期に関係するその他のＣＮＳ疾患としては、水頭
症、脳炎、静的大脳障害および脳膿腫などが挙げられ
る。
（黄体ホルモン放出ホルモン）パルスジェネレーター下
垂体のゴナドトロピン−生殖腺軸の早期活性化に起因す
るものであり、したがって、これはＬＨＲＨ依存性であ
る。この種類の早熟性思春期は、少年よりも少女におい
てはっきりと現れ、胸部の発達、小陰唇の肥大化および
陰毛の出現を伴う膣粘膜の成熟性変化として発現する。
したがって、正常な思春期よりも、性的成熟が急速に現
れる。この急速な成長は、生殖腺のエストロゲン分泌が
増加するために、血清中のＩＧＦＩ（インスリン様成長
因子Ｉ）濃度が増加することに関係する。真性早熟性思
春期は、子供においてＬＨＲＨパルスジェネレーターを
妨害するＣＮＳ（中枢神経系）の腫瘍（視覚神経および
視床下部神経膠腫、星状神経膠腫ならびに上衣神経膠腫
など）に起因することもしばしばである。この種類の早
期思春期に関係するその他のＣＮＳ疾患としては、水頭
症、脳炎、静的大脳障害および脳膿腫などが挙げられ
る。
【０００４】現在、真性早熟性思春期の治療には、３つ
の主要な作用剤、すなわち、酢酸メドロキシプロゲステ
ロン、酢酸シポテロンおよびＬＨＲＨ拮抗剤が用いられ
ている。先の２つの作用剤は２次性徴を逆行または停止
させるが、最終身長（特に少女の最終身長）には効果が
ない。最終身長に対する効果の欠如は、おそらく骨格の
成長における循環エストラジオールの作用のためであ
る。したがって、これらの作用剤では、過剰量の循環エ
ストラジオールを矯正することはできない。ＬＨＲＨ拮
抗剤は、現在、真性早熟性思春期の治療に用いられてお
り、他の下垂体ホルモンの放出を直接に妨害することな
く、内因性ＬＨＲＨの影響および選択的かつ高特異的エ
ストロゲン分泌インヒビターの機能を遮断する作用があ
る。治療を中止すると、エストロゲンの抑制が解除さ
れ、性的成熟が進行する。副作用は、局所的な全身性ア
レルギー反応である。
の主要な作用剤、すなわち、酢酸メドロキシプロゲステ
ロン、酢酸シポテロンおよびＬＨＲＨ拮抗剤が用いられ
ている。先の２つの作用剤は２次性徴を逆行または停止
させるが、最終身長（特に少女の最終身長）には効果が
ない。最終身長に対する効果の欠如は、おそらく骨格の
成長における循環エストラジオールの作用のためであ
る。したがって、これらの作用剤では、過剰量の循環エ
ストラジオールを矯正することはできない。ＬＨＲＨ拮
抗剤は、現在、真性早熟性思春期の治療に用いられてお
り、他の下垂体ホルモンの放出を直接に妨害することな
く、内因性ＬＨＲＨの影響および選択的かつ高特異的エ
ストロゲン分泌インヒビターの機能を遮断する作用があ
る。治療を中止すると、エストロゲンの抑制が解除さ
れ、性的成熟が進行する。副作用は、局所的な全身性ア
レルギー反応である。
【０００５】不完全同性的早熟は、内因性ＬＨＲＨ分泌
に依存性のない成熟前エストロゲン生成に起因する。少
女において、この疾患は、卵巣膿腫または腫瘍、副腎腫
瘍もしくはエストロゲンへの偶発的暴露によるエストロ
ゲンの自律性分泌に起因する。卵巣がエストロゲンを生
成するのは、自律性卵巣小胞膿腫、卵巣の顆粒層細胞腫
瘍などが原因である。この疾患の他の種類としては、マ
ックーン−アルブライト（ＭcCune-Ａlbright）症候群
および若年性甲状腺機能不全が挙げられる。
に依存性のない成熟前エストロゲン生成に起因する。少
女において、この疾患は、卵巣膿腫または腫瘍、副腎腫
瘍もしくはエストロゲンへの偶発的暴露によるエストロ
ゲンの自律性分泌に起因する。卵巣がエストロゲンを生
成するのは、自律性卵巣小胞膿腫、卵巣の顆粒層細胞腫
瘍などが原因である。この疾患の他の種類としては、マ
ックーン−アルブライト（ＭcCune-Ａlbright）症候群
および若年性甲状腺機能不全が挙げられる。
【０００６】本発明は、性的早熟を抑制する方法を提供
するものであり、式（Ｉ）
するものであり、式（Ｉ）
【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＯ−アルキル（こ
こで、アルキルは置換されていることもあるフェニ
ル）；およびＲ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ
およびピペリジノから選ばれる基である］で示される化
合物または医薬的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒
和物の有効量を、必要とするヒトに投与することを特徴
とする方法である。
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＯ−アルキル（こ
こで、アルキルは置換されていることもあるフェニ
ル）；およびＲ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ
およびピペリジノから選ばれる基である］で示される化
合物または医薬的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒
和物の有効量を、必要とするヒトに投与することを特徴
とする方法である。
【０００７】本発明は、２−フェニル−３−アロイルベ
ンゾチオフェン（ベンゾチオフェン類）のうち、ある選
択したグループ、すなわち上記化合物（Ｉ）が性的早熟
の抑制に有用であるという発見に関するものである。本
発明が提供する処置法は、本発明化合物（Ｉ）または医
薬的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒和物の服用量
（すなわち、性的早熟およびそれに伴う徴候の抑制に有
効な量）を、必要とするヒトに投与することである。語
句「抑制」とは、その一般的に容認された意味を包含
し、これには、性的早熟またはその徴候を被り易いヒト
に予防的に投与すること、および現存する性的早熟また
はその徴候を阻止および／または治療することが包含さ
れる。このように、本発明方法には、医学治療的処置お
よび／または予防的処置の両方が包含されるので、好適
である。
ンゾチオフェン（ベンゾチオフェン類）のうち、ある選
択したグループ、すなわち上記化合物（Ｉ）が性的早熟
の抑制に有用であるという発見に関するものである。本
発明が提供する処置法は、本発明化合物（Ｉ）または医
薬的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒和物の服用量
（すなわち、性的早熟およびそれに伴う徴候の抑制に有
効な量）を、必要とするヒトに投与することである。語
句「抑制」とは、その一般的に容認された意味を包含
し、これには、性的早熟またはその徴候を被り易いヒト
に予防的に投与すること、および現存する性的早熟また
はその徴候を阻止および／または治療することが包含さ
れる。このように、本発明方法には、医学治療的処置お
よび／または予防的処置の両方が包含されるので、好適
である。
【０００８】Ｒ1およびＲ3が水素であり、Ｒ2が１−ピ
ペリジニルである化合物（Ｉ）の塩酸塩であるラロキシ
フェンは、核調節分子である。ラロキシフェンは、エス
トロゲン受容体に結合しすることがわかっており、元
来、その作用と薬理は、エストロゲンの能力を遮断し
て、子宮組織ガンおよびエストロゲン依存性胸部ガンを
活性化する抗エストロゲン性のものである分子であると
考えられて来た。事実、ラロキシフェンは、いくつかの
細胞において、エストロゲンの作用を遮断する；しか
し、その他の型の細胞においては、ラロキシフェンは、
エストロゲンが活性化する遺伝子と同じ遺伝子を活性化
し、同じ薬理を示す（たとえば、骨粗鬆症、高脂血症に
有効である）。結果として、ラロキシフェンは、アゴニ
スト−アンタゴニスト混合特性をもつ抗エストロゲン物
質であるとみなされている。ラロキシフェンが示す、エ
ストロゲンとは異なる独特の性質は、現在、エストロゲ
ン−エストロゲン複合受容体による遺伝子の活性化およ
び／または抑制に対立するものとしての、ラロキシフェ
ン−エストロゲン複合受容体による、様々な遺伝子の機
能の独特の活性化および／または抑制によるものである
と考えられている。したがって、ラロキシフェンとエス
トロゲンは、同じ受容体を利用し、同じ受容体に対して
競合関係にあるが、この二者の遺伝子調節から得られる
薬理学的成果は容易に予測されず、それぞれ独特であ
る。
ペリジニルである化合物（Ｉ）の塩酸塩であるラロキシ
フェンは、核調節分子である。ラロキシフェンは、エス
トロゲン受容体に結合しすることがわかっており、元
来、その作用と薬理は、エストロゲンの能力を遮断し
て、子宮組織ガンおよびエストロゲン依存性胸部ガンを
活性化する抗エストロゲン性のものである分子であると
考えられて来た。事実、ラロキシフェンは、いくつかの
細胞において、エストロゲンの作用を遮断する；しか
し、その他の型の細胞においては、ラロキシフェンは、
エストロゲンが活性化する遺伝子と同じ遺伝子を活性化
し、同じ薬理を示す（たとえば、骨粗鬆症、高脂血症に
有効である）。結果として、ラロキシフェンは、アゴニ
スト−アンタゴニスト混合特性をもつ抗エストロゲン物
質であるとみなされている。ラロキシフェンが示す、エ
ストロゲンとは異なる独特の性質は、現在、エストロゲ
ン−エストロゲン複合受容体による遺伝子の活性化およ
び／または抑制に対立するものとしての、ラロキシフェ
ン−エストロゲン複合受容体による、様々な遺伝子の機
能の独特の活性化および／または抑制によるものである
と考えられている。したがって、ラロキシフェンとエス
トロゲンは、同じ受容体を利用し、同じ受容体に対して
競合関係にあるが、この二者の遺伝子調節から得られる
薬理学的成果は容易に予測されず、それぞれ独特であ
る。
【０００９】通例、本化合物は、通常の賦形剤、希釈剤
または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もしくは
経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として製剤
化するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与す
る。本化合物は、経皮投与することができ、また徐放性
投与形態等に製剤化することができる。
または担体と配合して錠剤に圧縮成形するか、もしくは
経口投与に便利なエリキシル剤または溶液剤として製剤
化するか、もしくは筋肉内または静脈内経路で投与す
る。本化合物は、経皮投与することができ、また徐放性
投与形態等に製剤化することができる。
【００１０】本発明の方法に使用する化合物は、米国特
許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号およ
び同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立
されている手順に従って製造することができる［これら
は全て引用によって本明細書中に包含される］。通例、
その製法は、６−ヒドロキシ基と２−(４−ヒドロキシ
フェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフェンから開始さ
れる。その出発化合物を保護し、アシル化し、脱保護す
ると、式（Ｉ）で示される化合物となる。そのような化
合物の製造例は、上述の米国特許に記載されている。
「置換されていることもあるフェニル」には、フェニ
ル、およびＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ(クロ
ロもしくはフルオロ)メチルで一または二置換されてい
るフェニルが包含される。
許第４,１３３,８１４号、同第４,４１８,０６８号およ
び同第４,３８０,６３５号に詳述されているような確立
されている手順に従って製造することができる［これら
は全て引用によって本明細書中に包含される］。通例、
その製法は、６−ヒドロキシ基と２−(４−ヒドロキシ
フェニル)基を有するベンゾ[ｂ]チオフェンから開始さ
れる。その出発化合物を保護し、アシル化し、脱保護す
ると、式（Ｉ）で示される化合物となる。そのような化
合物の製造例は、上述の米国特許に記載されている。
「置換されていることもあるフェニル」には、フェニ
ル、およびＣ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、ヒ
ドロキシ、ニトロ、クロロ、フルオロまたはトリ(クロ
ロもしくはフルオロ)メチルで一または二置換されてい
るフェニルが包含される。
【００１１】本発明の方法に使用する化合物は、広範囲
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と医薬的に
許容しうる酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導さ
れる塩を使用することもできる。従って、そのような医
薬的に許容しうる塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２
−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、
β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキ
シン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、
塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、
グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リ
ンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マ
ロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、
イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、
テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二
水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸
塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチ
ル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫
酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェ
ニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が包含され
る。好ましい塩は塩酸塩である。
にわたる種々の有機および無機酸並びに塩基と医薬的に
許容しうる酸および塩基付加塩を形成し、また製薬化学
において使用されることの多い生理学的に許容し得る塩
を包含する。そのような塩もまた本発明の一部である。
そのような塩を形成するのに使用される典型的な無機酸
には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、
リン酸、次リン酸等が包含される。また脂肪族モノおよ
びジカルボン酸、フェニル置換アルカン酸、ヒドロキシ
アルカン酸およびヒドロキシアルカン二酸、芳香族酸、
脂肪族および芳香族スルホン酸などの有機酸から誘導さ
れる塩を使用することもできる。従って、そのような医
薬的に許容しうる塩には、酢酸塩、フェニル酢酸塩、ト
リフルオロ酢酸塩、アクリル酸塩、アスコルビン酸塩、
安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、
ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、メチル安
息香酸塩、ｏ−アセトキシ安息香酸塩、ナフタレン−２
−安息香酸塩、臭化物、イソ酪酸塩、フェニル酪酸塩、
β−ヒドロキシ酪酸塩、ブチン−１,４−二酸塩、ヘキ
シン−１,４−二酸塩、カプリン酸塩、カプリル酸塩、
塩化物、桂皮酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、
グリコール酸塩、ヘプタン酸塩、馬尿酸塩、乳酸塩、リ
ンゴ酸塩、マレイン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、マ
ロン酸塩、マンデル酸塩、メシラート、ニコチン酸塩、
イソニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、
テレフタル酸塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二
水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、プロピオール酸
塩、プロピオン酸塩、フェニルプロピオン酸塩、サリチ
ル酸塩、セバシン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、硫
酸塩、重硫酸塩、ピロ硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、
スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−ブロモフェ
ニルスルホン酸塩、クロロベンゼンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、
メタンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、
ナフタレン−２−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン
酸塩、キシレンスルホン酸塩、酒石酸塩等が包含され
る。好ましい塩は塩酸塩である。
【００１２】医薬的に許容しうる酸付加塩は、一般的
に、式（Ｉ）で示される化合物を当モル量または過剰量
の酸と反応させることにより形成される。反応体は、通
例、ジエチルエーテルまたはベンゼンなどの相互溶剤中
に混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以内に
溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは常法
により溶媒を除去することができる。
に、式（Ｉ）で示される化合物を当モル量または過剰量
の酸と反応させることにより形成される。反応体は、通
例、ジエチルエーテルまたはベンゼンなどの相互溶剤中
に混合する。塩は、通常、約１時間ないし１０日以内に
溶液から沈殿し、濾過により分離するか、もしくは常法
により溶媒を除去することができる。
【００１３】塩を形成するのに一般に使用される塩基に
は、水酸化アンモニウム、並びにアルカリおよびアルカ
リ土類金属水酸化物および炭酸塩、さらには脂肪族なら
びに第１，第２および第３アミンおよび脂肪族ジアミン
が包含される。付加塩を製造する際に特に有用な塩基に
は、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミ
ン、ジエチルアミン、エチレンジアミンおよびシクロヘ
キシルアミンが包含される。
は、水酸化アンモニウム、並びにアルカリおよびアルカ
リ土類金属水酸化物および炭酸塩、さらには脂肪族なら
びに第１，第２および第３アミンおよび脂肪族ジアミン
が包含される。付加塩を製造する際に特に有用な塩基に
は、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、メチルアミ
ン、ジエチルアミン、エチレンジアミンおよびシクロヘ
キシルアミンが包含される。
【００１４】医薬的に許容しうる塩は、通例、それらが
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。
誘導される化合物に比べて高い溶解性を有することか
ら、液体またはエマルジョンに製剤化されることがより
多い。
【００１５】当業者に知られている手順により、医薬品
製剤を製造することができる。例えば、本化合物は、通
常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプ
セル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そ
のような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例に
は、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニト
ールおよびケイ素誘導体などの充填剤および増量剤、カ
ルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリド
ンなどの結合剤、グリセロールなどの湿潤剤、炭酸カル
シウムおよび重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィ
ンなどの溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物などの吸
収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノステア
レートなどの界面活性剤、カオリンおよびベントナイト
などの吸着担体、並びにタルク、ステアリン酸カルシウ
ムおよびマグネシウム、および固形ポリエチルグリコー
ルなどの滑沢剤。
製剤を製造することができる。例えば、本化合物は、通
常の賦形剤、希釈剤または担体と配合して、錠剤、カプ
セル剤、懸濁剤、粉末剤等に成形することができる。そ
のような製剤に適当な賦形剤、希釈剤および担体の例に
は、以下のものが包含される。デンプン、糖、マンニト
ールおよびケイ素誘導体などの充填剤および増量剤、カ
ルボキシメチルセルロースおよび他のセルロース誘導
体、アルギン酸塩、ゼラチンおよびポリビニルピロリド
ンなどの結合剤、グリセロールなどの湿潤剤、炭酸カル
シウムおよび重炭酸ナトリウムなどの崩壊剤、パラフィ
ンなどの溶解遅延剤、第四アンモニウム化合物などの吸
収促進剤、セチルアルコール、グリセロールモノステア
レートなどの界面活性剤、カオリンおよびベントナイト
などの吸着担体、並びにタルク、ステアリン酸カルシウ
ムおよびマグネシウム、および固形ポリエチルグリコー
ルなどの滑沢剤。
【００１６】本化合物はまた、経口投与に便利なエリキ
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位
またはその部位においてのみ活性成分を放出するように
製剤を設計することができる。例えば、高分子物質また
はワックスから、コーティング、エンベロープおよび保
護マトリックスを施すことができる。
シル剤または溶液剤として、あるいは非経口(例えば、
筋肉内、皮下または静脈内経路)投与に適当な溶液剤と
して製剤化することができる。さらに、本化合物は、徐
放性投与形態等に製剤化するのにも十分適している。場
合によっては一定時間の間、好ましくは腸管の特定部位
またはその部位においてのみ活性成分を放出するように
製剤を設計することができる。例えば、高分子物質また
はワックスから、コーティング、エンベロープおよび保
護マトリックスを施すことができる。
【００１７】性的早熟の抑制に必要な、本発明の式
（Ｉ）で示される化合物の個々の服用量は、患者の身体
的特徴、投与経路、および関連要因によって異なり、こ
れらは担当医師により決定されるであろう。通例、一日
の許容有効服用量は約０.１〜約１０００mg／日、さら
に一般的には約５０〜約２００mg／日である。そのよう
な用量を毎日１〜約３回、被験者に投与し、要すればそ
れ以上の回数で、処置を必要とする対象患者に投与す
る。プロゲスチンまたはＬＨＲＨアゴニストを化合物
（Ｉ）とともに投与することも利点を有する。ピペリジ
ノ環といったような塩基性基を有する医薬品を投与する
際はいつもそうであるように、通常、式Ｉで示される化
合物は酸付加塩形態で投与するのが好ましい。本発明化
合物の経口経路での投与も利点を有する。このような目
的のためには、以下の投与剤形を利用できる。
（Ｉ）で示される化合物の個々の服用量は、患者の身体
的特徴、投与経路、および関連要因によって異なり、こ
れらは担当医師により決定されるであろう。通例、一日
の許容有効服用量は約０.１〜約１０００mg／日、さら
に一般的には約５０〜約２００mg／日である。そのよう
な用量を毎日１〜約３回、被験者に投与し、要すればそ
れ以上の回数で、処置を必要とする対象患者に投与す
る。プロゲスチンまたはＬＨＲＨアゴニストを化合物
（Ｉ）とともに投与することも利点を有する。ピペリジ
ノ環といったような塩基性基を有する医薬品を投与する
際はいつもそうであるように、通常、式Ｉで示される化
合物は酸付加塩形態で投与するのが好ましい。本発明化
合物の経口経路での投与も利点を有する。このような目
的のためには、以下の投与剤形を利用できる。
【００１８】
【実施例】製剤例 以下の製剤例において「有効成分」とは化合物（Ｉ）を
意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る。
意味する。製剤例１ ：ゼラチンカプセル剤 以下の成分を用いて、ゼラチン硬カプセル剤を製造す
る。
【表１】 成 分 量（mg／カプセル） 有効成分 ０.１〜１０００ デンプン，ＮＦ ０ 〜 ６５０ デンプン流動性粉末 ０ 〜 ６５０ シリコーン流体３５０センチストークス ０ 〜 １５ 各成分を混合し、米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけて、
ゼラチン硬カプセルに充填する。カプセル製剤の具体例
を以下に示す。
ゼラチン硬カプセルに充填する。カプセル製剤の具体例
を以下に示す。
【００１９】製剤例２：ラロキシフェンカプセル剤
【表２】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １ デンプン，ＮＦ １１２ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２０】製剤例３：ラロキシフェンカプセル剤
【表３】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５ デンプン，ＮＦ １０８ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２１】製剤例４：ラロキシフェンカプセル剤
【表４】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン １０ デンプン，ＮＦ １０３ デンプン流動性粉末 ２２５.３ シリコーン流体３５０センチストークス １.７
【００２２】製剤例５：ラロキシフェンカプセル剤
【表５】 成 分 量（mg／カプセル） ラロキシフェン ５０ デンプン，ＮＦ １５０ デンプン流動性粉末 ３９７ シリコーン流体３５０センチストークス ３.０ 上記個々の製剤は、与えられた穏当な変化に応じて変更
することができる。
することができる。
【００２３】以下の成分を用いて、錠剤を製造する。製剤例６ ： 錠剤
【表６】 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ セルロース，微晶質 ０ 〜 ６５０ 二酸化ケイ素，フュームド ０ 〜 ６５０ ステアリン酸塩 ０ 〜 １５ 各成分を混合し、圧縮して錠剤を成形する。
【００２４】あるいはまた、活性成分を各々０.１〜１
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。
０００mg含有する錠剤は以下のようにして製造される。
【表７】 製剤例７： 錠剤 成 分 量（mg／錠剤） 活性成分 ０.１〜１０００ デンプン ４５ セルロース，微晶質 ３５ ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として） ４ カルボキシメチルセルロースナトリウム ４.５ ステアリン酸マグネシウム ０.５ タルク １ 有効成分、デンプン、およびセルロースを米国Ｎo.４５
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
メッシュの篩にかけて、完全に混合する。その結果得ら
れた粉末とポリビニルピロリドン溶液とを混合した後、
これを米国Ｎo.１４メッシュの篩にかける。このように
して製造した顆粒を５０〜６０℃で乾燥し、米国Ｎo.１
８メッシュの篩にかける。次いで、あらかじめ米国Ｎo.
６０メッシュの篩にかけておいたカルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、および
タルクを顆粒に加え、混合した後、これを打錠機で圧縮
して、錠剤を得る。
【００２５】５ml用量につき、薬物を各々０.１〜１０
００mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。製剤例８ ： 懸濁液剤
００mg含有する懸濁液剤を以下のようにして製造する。製剤例８ ： 懸濁液剤
【表８】 成 分 量（mg／５ml） 活性成分 ０.１〜１０００mg カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ mg シロップ １.２５ mg 安息香酸溶液 ０.１０ ml 香料 適量 着色料 適量 精製水を加えて５mlとする 薬物を米国Ｎo.４５メッシュの篩にかけ、カルボキシメ
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および
着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いで、水を加え、所望の容量とする。
チルセルロースナトリウムおよびシロップと混合して、
滑らかなペーストとする。安息香酸溶液、香料、および
着色料を少量の水で希釈して、撹拌しながら加える。次
いで、水を加え、所望の容量とする。
【００２６】試験操作 臨床試験を行うために、５〜５０人の女性を選ぶ。女性
は年齢が１２〜１８才であり、性的早熟であると診断さ
れているが、その他の点では、全身の健康状態は良好で
ある。試験にはプラセボ対照グループが存在する。すな
わち女性を２つのグループに分け、一方のグループには
本発明の活性物質を与え、もう一方のグループにはプラ
セボを与える。試験グループの女性には、１日５０〜２
００mgの活性物質を経口経路で与える。こういった治療
を２〜１２カ月続ける。両グループで問題点およびその
徴候の状態に関して正確に記録し続け、試験が終わった
ら、これらの結果を比較する。結果は、各グループのメ
ンバー間で共に比較し、また試験を開始する前に各々の
患者より報告された状態と各々の患者に関する結果を比
較する。上記試験に使用した場合に、性的早熟および／
または１あるいは２以上のその治癒される徴候に対し、
良い方向の影響があることにより、本発明化合物（Ｉ）
の有用性が実証される。
は年齢が１２〜１８才であり、性的早熟であると診断さ
れているが、その他の点では、全身の健康状態は良好で
ある。試験にはプラセボ対照グループが存在する。すな
わち女性を２つのグループに分け、一方のグループには
本発明の活性物質を与え、もう一方のグループにはプラ
セボを与える。試験グループの女性には、１日５０〜２
００mgの活性物質を経口経路で与える。こういった治療
を２〜１２カ月続ける。両グループで問題点およびその
徴候の状態に関して正確に記録し続け、試験が終わった
ら、これらの結果を比較する。結果は、各グループのメ
ンバー間で共に比較し、また試験を開始する前に各々の
患者より報告された状態と各々の患者に関する結果を比
較する。上記試験に使用した場合に、性的早熟および／
または１あるいは２以上のその治癒される徴候に対し、
良い方向の影響があることにより、本発明化合物（Ｉ）
の有用性が実証される。
Claims (4)
- 【請求項１】 性的早熟の抑制に適する医薬組成物であ
って、式 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ3は独立して水素、−ＣＨ3、−Ｃ
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6アルキル）または−ＣＯ−アルキル（こ
こで、アルキルは置換されていることもあるフェニ
ル）；およびＲ2はピロリジノ、ヘキサメチレンイミノ
およびピペリジノから選ばれる基である］で示される化
合物または医薬的に許容しうるそれらの塩もしくは溶媒
和物を有効成分として含有する医薬組成物。 - 【請求項２】 該化合物がその塩酸塩である請求項１に
記載の医薬組成物。 - 【請求項３】 予防投与に適する組成物である請求項１
に記載の医薬組成物。 - 【請求項４】 式 【化２】 で示される化合物またはその塩酸塩である請求項１に記
載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/171,393 US5451590A (en) | 1993-12-21 | 1993-12-21 | Methods of inhibiting sexual precocity |
| US171393 | 1993-12-21 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07215857A true JPH07215857A (ja) | 1995-08-15 |
Family
ID=22623576
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6314553A Pending JPH07215857A (ja) | 1993-12-21 | 1994-12-19 | 性的早熟の抑制法 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5451590A (ja) |
| EP (1) | EP0659420A1 (ja) |
| JP (1) | JPH07215857A (ja) |
| KR (1) | KR950016734A (ja) |
| CN (1) | CN1108099A (ja) |
| AU (1) | AU8155294A (ja) |
| CA (1) | CA2138507A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ321794A3 (ja) |
| HU (1) | HUT71340A (ja) |
| IL (1) | IL112051A0 (ja) |
| NO (1) | NO944931L (ja) |
| NZ (1) | NZ270179A (ja) |
| RU (1) | RU94045156A (ja) |
| ZA (1) | ZA9410075B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6515009B1 (en) | 1991-09-27 | 2003-02-04 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5811447A (en) | 1993-01-28 | 1998-09-22 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US6491938B2 (en) | 1993-05-13 | 2002-12-10 | Neorx Corporation | Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells |
| US5595722A (en) | 1993-01-28 | 1997-01-21 | Neorx Corporation | Method for identifying an agent which increases TGF-beta levels |
| DE69435137D1 (de) | 1993-05-13 | 2008-10-16 | Poniard Pharmaceuticals Inc | Prävention und behandlung von pathologien, die mit einer abnormalen proliferationglatter muskelzellen verbunden sind |
| US7209221B2 (en) * | 1994-05-23 | 2007-04-24 | Automotive Technologies International, Inc. | Method for obtaining and displaying information about objects in a vehicular blind spot |
| US5521214A (en) * | 1995-01-25 | 1996-05-28 | Eli Lilly And Company | Methods of inhibiting environmental estrogens |
| DE19604231A1 (de) * | 1996-01-29 | 1997-07-31 | Schering Ag | Pharmazeutisches Kombinationspräparat und seine Verwendung zur Behandlung von gynäkologischen Störungen |
| TW442286B (en) * | 1996-02-28 | 2001-06-23 | Pfizer | New therapeutic uses of estrogen agonists |
| IL120266A (en) * | 1996-02-28 | 2005-05-17 | Pfizer | Use of estrogen antagonists and estrogen agonists in the preparation of medicaments for inhibiting pathological conditions |
| WO1998046588A2 (en) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Neorx Corporation | Compounds and therapies for the prevention of vascular and non-vascular pathologies |
| IL146284A0 (en) | 1999-05-04 | 2002-07-25 | Strakan Ltd | Androgen glycosides and pharmaceutical compositions containing the same |
| US7852462B2 (en) * | 2000-05-08 | 2010-12-14 | Automotive Technologies International, Inc. | Vehicular component control methods based on blind spot monitoring |
| US6613083B2 (en) | 2001-05-02 | 2003-09-02 | Eckhard Alt | Stent device and method |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE637389A (ja) * | 1962-09-13 | |||
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| US4380635A (en) * | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US5075321A (en) * | 1987-03-24 | 1991-12-24 | University Of Pennsylvania | Methods of treating diseases characterized by interactions of IgG-containing immune complexes with macrophage Fc receptors using antiestrogenic benzothiophenes |
| US5395842A (en) * | 1988-10-31 | 1995-03-07 | Endorecherche Inc. | Anti-estrogenic compounds and compositions |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
-
1993
- 1993-12-21 US US08/171,393 patent/US5451590A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-12-19 KR KR1019940034925A patent/KR950016734A/ko not_active Withdrawn
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- 1994-12-19 JP JP6314553A patent/JPH07215857A/ja active Pending
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- 1994-12-19 AU AU81552/94A patent/AU8155294A/en not_active Abandoned
-
1995
- 1995-05-17 US US08/442,707 patent/US5552417A/en not_active Expired - Fee Related
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|---|---|
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| US5451590A (en) | 1995-09-19 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20030924 |