JPH07215868A - 細胞内グルタチオンを刺激する方法及び組成物 - Google Patents

細胞内グルタチオンを刺激する方法及び組成物

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JPH07215868A
JPH07215868A JP6269331A JP26933194A JPH07215868A JP H07215868 A JPH07215868 A JP H07215868A JP 6269331 A JP6269331 A JP 6269331A JP 26933194 A JP26933194 A JP 26933194A JP H07215868 A JPH07215868 A JP H07215868A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 グルタチオンの細胞内合成を刺激する方法を
提供する。 【構成】 細胞内グルタチオン合成の刺激を必要とする
哺乳動物に治療に効能ある量のカチオンを投与するため
に、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸の
塩は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ム、鉄、亜鉛、銅、クロム、セレン、マンガン、及びモ
リブデンから成る群から選択される少なくとも一種のカ
チオンを包含する組成物を投与する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一般に病状を改善する
治療法に関する。より詳しくは、本発明は、細胞内グル
タチオン水準を刺激する組成物及び方法に関する。
【０００２】
【従来の技術及び課題】グルタチオンの細胞内濃度が、
哺乳動物の細胞機能及び総括的体調に関して重要である
ことは知られている。グルタチオンの濃度が下がってい
るのは、多くの病状、たとえば、免疫障害患者やストレ
ス病患者に見られる現象である。
【０００３】さらに、グルタチオンが、細胞の破壊防止
に多くの便益があることも知られている。たとえば、グ
ルタチオンは、遊離ラジカルや酸素中間体の作用から細
胞を守る作用がある。遊離ラジカルとは、遊離の電子を
有する分子であって、不安定、かつ極めて反応性に富む
分子である。遊離酸素ラジカルは、細胞膜に見出される
ような生物学的巨大分子に対して極めて反応性に富み、
したがって細胞を破壊する危険性がある。
【０００４】細胞内グルタチオン濃度を刺激するという
原理を用いる治療法の開発がいろいろなされてきてい
る。このような治療法は、多くの病状に対して提唱され
てきているが、それらの例を挙げると、レパフュージョ
ン（ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ）傷害（米国特許第５，０
９５，０２７号明細書を参照のこと）、肝臓病、成人呼
吸器障害症候群、免疫不全、骨髄形成不全、後天性免疫
不全症候群、不妊症、アテローム性動脈硬化症、及び潜
伏性ウィルス感染症などである。
【０００５】学会の文献によれば、残念なことに、グル
タチオンを細胞に単に導入するだけでは細胞内のグルタ
チオンの濃度を増加することにはならない。たとえば、
米国特許第４，７８４，６８５号明細書を参照すると、
「特定の生物学的系に関する報告によると、グルタチオ
ン自体は、細胞内に取り込まれないことが示されてい
る」（第２欄の３７〜３９行）なる記載が見られる。
【０００６】グルタチオンは、三種のアミノ酸、つまり
グルタミン酸、システイン、及びグリシンから構成され
るものである。グルタチオンのアミノ酸先駆体を動物に
投与すると細胞内グルタチオンを増加させることはある
けれども、この方法の効能には限界がある。
【０００７】グルタチオンの濃度は、システインの供給
に左右される。システインは、食物の蛋白質から、そし
て肝臓のメチオニンからのトランスルフレーションから
も誘導される。システインの単純な投与は、細胞内のグ
ルタチオンの濃度を上げる理想的な方法ではない。この
点では、システインは、急速に代謝され、極めて毒性が
強い。たとえば、米国特許第４，４３４，１５８号明細
書を参照すると、「システインは、系に対して毒性があ
るので静脈注射で投与することはできない」（第２欄の
６〜８行）なる記載が見られる。
【０００８】細胞内グルタチオン濃度を増加させる化合
物がこれまで数多く考案されてきている。例を挙げる
と、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｌ−２−オキソチ
アゾリディン−２−カルボン酸、及びグルタチオンエス
テルがある。Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カル
ボン酸、及びグルタチオンエステルの関する特許の例と
しては、次のような例がある。つまり、米国特許第４，
３３５，２１０号、第４，４３４，１５８号、第４，４
３８，１２４号、第４，６４７，７５１号、第４，６６
５，０８２号、第４，７１０，４８９号、及び第４，７
８４，６８５号である。ただし、ここで注記したいの
は、米国特許第４，３３５，２１０号、第４，４３４，
１５８号、第４，４５８，１２４号、第４，６４７，７
５１号、及び第４，６６５，０８２号では、上記Ｌ−２
−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸が、Ｌ−２−
オキソチアゾリディン−２−カルボン酸エステルと称さ
れていることである。他の特許出願公報及び特許公報で
も、多くはこの命名法を採用してきている。本出願人の
信じるところによれば、Ｌ−２−オキソチアゾリディン
−２−カルボン酸のほうが、より適当な命名である。そ
れは、これまでの特許公報または特許出願公報において
記載または開示されてきたものが、酸の形であるからで
ある。
【０００９】Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カル
ボン酸は、大抵の細胞へ輸送されると、アデノシン三酢
酸塩の存在下で５−オキソ−プロリナ−ゼの作用で転化
され、Ｓ−カルボキシルシステインを生成する。次に、
このＳ−カルボキシル基結合システインから、脱カルボ
ン酸により、システインが生成する。次いで、このシス
テインが、グルタチオンの合成に急速に利用される。
【００１０】Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カル
ボン酸のエステルは、最近開示されたものである。米国
特許第５，２０８，２４９号明細書を参照すると、これ
には治療に有効な量のＬ−２−オキソチアゾリディン−
２−カルボン酸のエステルを投与することによって、細
胞内グルタチオンを刺激する方法及び組成物が提供され
ている。このエステルは、鎖状または枝分かれ状の炭素
数１〜１０の飽和のアルキル基からなるものである。
【００１１】Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カル
ボン酸は、多くの治療効能を有するものと信じられてい
る。現在、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カルボ
ン酸については、後天性免疫不全症候群の治療に使用さ
れる可能性のある治療剤としてＦＤＡ認可の臨床試験が
行われている。
【００１２】Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カル
ボン酸は、酸として製造される。Ｌ−２−オキソチアゾ
リディン−２−カルボン酸のｐＨは、約２である。Ｌ−
２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸を経口投与
する時には、カプセルまたは錠剤の形に調剤される。Ｌ
−２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸は、酸の
特性を有するので、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２
−カルボン酸の経口投与形には幾つかの問題が起こるお
それがある。
【００１３】Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カル
ボン酸が、酸であるが故に引き起こされる主問題は、恐
らく患者の胃腸の問題に関するものである。Ｌ−２−オ
キソチアゾリディン−２−カルボン酸は、酸の性質を有
するので、酸による胃痛を引き起こすおそれがある。こ
れは、胃に潰瘍を有する患者にとって重大な副作用とな
る可能性があり、この副作用は、後天性免疫不全症候群
を有する患者が示す共通な徴候となる可能性がある。
【００１４】Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カル
ボン酸が、酸の形態を有するということは、製剤を調合
するに当たっても問題を起こすおそれもある。非経口の
製剤としては、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カ
ルボン酸を中和する必要がある。さもなければこの製剤
を静脈注射するわけにはいかない。中和工程を経ること
になれば、製剤のコストが上昇することになる。更に、
Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸のｐＨ
が低いことから、このＬ−２−オキソチアゾリディン−
２−カルボン酸と一緒に投与される他の成分、あるいは
これと共に調剤される他の成分の劣化を促進するおそれ
もある。
【００１５】Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カル
ボン酸に関して更に相矛盾する問題は、これを中和する
と、凍結乾燥することが難しいということである。Ｌ−
２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸を凍結乾燥
すると、多くの有用な製剤が得られるものである。例と
しては、それぞれ「経口投与可能のＬ−２−オキソチア
ゾリディン−２−カルボン酸エステル凍結乾燥製剤」及
び「非経口投与可能のＬ−２−オキソチアゾリディン−
２−カルボン酸エステル凍結乾燥製剤」なる名称の米国
特許出願公報第０８／０１０，５３９号及び第０８／０
１０，６５３号を参照されたい。
【００１６】
【課題を解決するための手段】以下、本発明を要約す
る。
【００１７】本発明は、Ｌ−２−オキソチアゾリディン
−２−カルボン酸の塩ならびにこれを使用する方法を提
供する。これらの塩は、中和の必要もなく、またはある
種の患者に胃腸への障害を起こさせずに、細胞内でのグ
ルタチオン合成を刺激するのに使用することができるも
のである。更に、適当な塩を選択することによって、特
定のカチオンを患者に輸送することが可能であり、した
がって患者に必要なカチオンを補給したり、または他の
カチオンの量や比率を調節することが可能となる。ま
た、所望ならば、酸の形のＬ−２−オキソチアゾリディ
ン−２−カルボン酸とこの塩を混合することによって、
異なるｐＨを有する処方剤を得ることも可能である。
【００１８】この目的のために、本発明は、治療に効能
ある量のＬ−２−オキソチアゾリディン−２−カルボン
酸の塩を哺乳動物に投与する段階を包含することを特徴
とする、細胞内グルタチオン合成刺激方法を提供する。
【００１９】本発明の実施態様においては、本発明の塩
は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウ
ム、鉄、亜鉛、銅、クロム、セレン、マンガン、及びモ
リブデンから成る群から選択されるカチオンを包含す
る。
【００２０】本発明の方法の実施態様においては、Ｌ−
２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸の少なくと
も異なる二種の塩が投与される。
【００２１】本発明の実施態様においては、その方法
は、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸と
組み合わせてＬ−２−オキソチアゾリディン−２−カル
ボン酸の塩を投与する段階を包含する。
【００２２】本発明の実施態様においては、Ｌ−２−オ
キソチアゾリディン−２−カルボン酸の塩が腸管摂取の
形で投与される。
【００２３】本発明の実施態様においては、Ｌ−２−オ
キソチアゾリディン−２−カルボン酸の塩が非経口で投
与される。
【００２４】本発明の実施態様においては、Ｌ−２−オ
キソチアゾリディン−２−カルボン酸の塩が局所的に投
与される。
【００２５】本発明はまた、細胞内グルタチオン合成を
刺激する、次の式、すなわち、
【数２】 （式中、Ｒはカチオンで、ｎは整数である）から成る組
成物を提供する。
【００２６】本発明の実施態様においては、Ｒは、ナト
リウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、鉄、亜
鉛、銅、クロム、セレン、マンガン、及びモリブデンか
ら成る群から選択される。
【００２７】本発明の実施態様においては、本発明は、
細胞内グルタチオンの濃度を増大させることが有利な特
定の病状を治療する方法を提供するが、この方法は、そ
のような病状を有する患者へＬ−２−オキソチアゾリデ
ィン−２−カルボン酸の塩を投与し、患者に所望のカチ
オンを同時に輸送するようにＬ−２−オキソチアゾリデ
ィン−２−カルボン酸の塩を選択する段階を包含するも
のである。
【００２８】本発明の有利な点は、細胞内のグルタチオ
ンの濃度を刺激する組成物を提供することである。
【００２９】さらに、本発明の有利な点は、患者に特定
のカチオンを同時に提供することもできる、細胞内グル
タチオンの濃度を刺激する組成物を提供することであ
る。
【００３０】その上、本発明の有利な点は、胃腸障害問
題を起こさない、細胞内グルタチオンの濃度を刺激する
組成物を提供することである。
【００３１】本発明の更に有利な点は、容易に凍結乾燥
される、細胞内グルタチオンの濃度を刺激する組成物を
提供することである。
【００３２】付加的には、本発明の有利な点は、患者に
特定のカチオンを提供することができる方法を提供する
ことである。
【００３３】更に、本発明の有利な点は、特定の病状を
治療するのに専用に用いることができる組成物を提供す
ることである。
【００３４】本発明の別の有利な点は、商業的にはＬ−
２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸よりも容易
に製造することができる、細胞内グルタチオンの濃度を
刺激する組成物を提供することである。
【００３５】更に、本発明の有利な点は、非経口的に
も、腸管摂取でも、局所的にも投与することができる、
細胞内グルタチオンの濃度を刺激する組成物を提供する
ことである。
【００３６】本発明のその他の特徴及び有利な点につい
ては、以下に記載の、現在において好ましい実施態様の
詳細な説明を読めば明白となることであろう。
【００３７】さて、以下に記載するのは、現在において
好ましい実施態様の詳細な説明である。
【００３８】本発明は、グルタチオンの細胞内合成を促
進する組成物を提供する。本発明の方法にしたがって治
療に効能ある量のＬ−２−オキソチアゾリディン−２−
カルボン酸の塩が患者に投与される。
【００３９】本発明の塩を、グルタチオンの細胞内合成
を促進するのに使用することができることが見出されて
いる。更に、適当な塩を選択することによって、特定の
カチオンを患者に輸送することが可能であり、その結
果、患者の治療に用いられる、細胞内グルタチオン合成
の刺激が得られるばかりでなく、該カチオンも治療を助
けるのに用いることができる。
【００４０】本発明の塩は、次の構造、すなわち、
【数３】 （式中、Ｒはカチオンで、ｎは整数である。）を有する
ことが好ましい。
【００４１】治療すべき特定の患者及び／または特定の
所望の結果次第で、多種の塩を用いることができる。た
とえば、Ｒは、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、
カルシウム、鉄、亜鉛、銅、クロム、セレン、マンガ
ン、及びモリブデンから成る群から選択される。
【００４２】特定の病状または治療原理に左右される
が、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸の
複数の種類の塩が望ましいこともある。
【００４３】ナトリウムについて言えば、ナトリウム
は、コストが小さく、したがってＬ−２−オキソチアゾ
リディン−２−カルボン酸の塩も低コストで得ることが
できるという観点から望ましいものである。その上、ナ
トリウムは、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カル
ボン酸の塩の目的が単にグルタチオンの細胞内合成を促
進することにある場合には大抵使用することができる。
しかし、ある種の場合は、ナトリウ塩を使用するのは好
ましくないことがある。たとえば、心臓病の患者や極め
て栄養失調の患者を治療している場合、及びナトリウム
の過量摂取を憂慮している場合がそうである。
【００４４】カリウムは、臨床手術に起因する栄養失調
などの各種栄養失調を患っている患者に関して特に用い
るのが好ましいカチオンである。カリウムは、主要な細
胞内カチオンである。カリウム欠乏は、栄養失調の肝要
な部分であり、窒素分とは別に十分供給する必要があ
る。
【００４５】カリウムの補給は、アルコール性肝臓病を
患っている患者にも望ましいものである。
【００４６】カリウムの次には、マグネシウムが最も多
い細胞内カチオンである。細胞内マグネシウムは、タン
パク質と結合しており、アトパーゼ及びアデニレートシ
クラーゼ及び核ＤＮＡの合成を含むある種の生命機能に
必要である。これは、神経筋刺激能の制御に必要でもあ
る。マグネシウムは、また栄養失調の患者に必要であ
る。更に、マグネシウムは、小腸の病気、下痢及びアル
コール性肝臓病に必要なこともある。
【００４７】カルシウムは、成長を必要とする患者また
は大理石骨病患者に特に関するカチオンとして用いるこ
とができる。付加的には、カルシウムは、腎臓病患者の
燐酸塩上昇を制御するのに使用することができる。
【００４８】上記のＲは、微量養分及び特殊微量元素を
も包含する。
【００４９】鉄は、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２
−カルボン酸の塩を用いて供給することができる。鉄を
含有する、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カルボ
ン酸の塩を用いると、生物学的利用能の鉄の供給が得ら
れる。これは、ある種のＴＰＮ患者や栄養失調患者に加
えて、貧血を患っているある種の患者に必要とされるも
のでもある。
【００５０】亜鉛は、ある種の皮膚病に適用すると望ま
しいことがある。米国特許第５，２０８，２４９号に
は、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸の
エステルが開示されているので、これを参考文献として
本明細書に引用する。亜鉛基剤のＬ−２−オキソチアゾ
リディン−２−カルボン酸の塩と一緒にＬ−２−オキソ
チアゾリディン−２−カルボン酸のエステルを用いると
望ましいことがある。
【００５１】亜鉛は、皮膚病に対する効用の他に、細胞
内免疫、成長、繁殖力、及びアルコール性肝臓病に関し
て有利な点がある。亜鉛が欠乏すると、多くの異なる点
で蛋白合成が変わってしまうことがある。亜鉛がなくな
ると、成長停止が引き起こされる。実際、亜鉛が欠乏す
ると、遺伝子圧出を起こすことがある。
【００５２】銅は、酸化性酵素、たとえば、超酸化物ジ
スムターゼ活性に必要である。更に、銅はコラーゲン形
成に必要である。Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−
カルボン酸の塩を生成するのに銅を用いることは、白血
球減少症を含む多くの適用症に望ましいことがある。
【００５３】Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カル
ボン酸のクロム塩は、糖尿病及び急性の病気に関して特
に望ましいであろう。クロムは、身体中に分布している
が、その濃度は年と共に減少する。身体中のクロムの減
少は、老年でのグルコース不耐症の原因となることが見
出されている。
【００５４】セレンは、グルタチオンペルオキシダーゼ
活性に必要である。更に、Ｌ−２−オキソチアゾリディ
ン−２−カルボン酸のセレン塩は、ビタミンＥ要求値が
低い患者には勿論のこと心筋性患者の場合にも望ましい
ことがある。
【００５５】マンガンは、ミトコンドリア超酸化物ジス
ムターゼ活性に必要である。マンガンは、グリコシルト
ランスフェラーゼの作用に重要である。マンガン欠乏で
は、若年者の軟骨成長異常をもたらすことがある。更
に、マンガンは、ビタミンＫの作用に重要であると信じ
られている。ある種の状況下では、マンガン基剤のＬ−
２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸の塩を投与
することが望ましいと信じられている。
【００５６】モリブデンは、酸化性代謝に必要である。
これは、キサンチンオキシダーゼ、亜硫酸塩オキシダー
ゼ、及びアルデヒドオキシダーゼの必須成分である。モ
リブデンは、クロン病を患う患者に関して望ましいこと
がある。
【００５７】勿論、複数の塩を患者に投与して、所望の
カチオンを輸送することができることもある。
【００５８】Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カル
ボン酸の塩を用いることができる方法は幾つも存在す
る。製造すべき特定の塩次第ではあるが、一種以上の複
数の方法を用いるのが望ましいことがある。
【００５９】
【実施例】
実施例 １ 所望の塩を製造するのに最も簡単な方法は、Ｌ−２−オ
キソチアゾリディン−２−カルボン酸を適当な酸化物ま
たは水酸化物（セレンは別である）で中和することであ
る。この場合、所望の酸化物または水酸化物（固体また
は水溶液）を槽中でＬ−２−オキソチアゾリディン−２
−カルボン酸と混合する。この中和反応は、各反応物の
化学量論的量で完結する。
【００６０】次に、得られた溶液（またはスラリー）を
濃縮すると、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カル
ボン酸の適当な塩が結晶化する。次に、この結晶化塩を
乾燥し、必要ならば、所定のサイズに篩分けする。得ら
れた結晶の塩は、この形で製品として供給される。
【００６１】実施例 ２ 所望の塩を製造する別の方法は、イオン交換樹脂、特に
強塩基アニオン交換樹脂を使用することである。この方
法では、アニオン交換樹脂は、水酸化物の形で用いられ
ることになる。Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カ
ルボン酸の溶液を樹脂に通して、樹脂上の水酸化物イオ
ンを交換し、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カル
ボン酸の酸イオンを得る。次に、樹脂をきれいな水で洗
浄する。次いで、所望のカチオンの塩酸塩または硝酸塩
を樹脂に通し、溶液中の塩酸塩または硝酸塩を交換し、
樹脂上のＬ−２−オキソチアゾリディン−２−カルボン
酸塩を得る。
【００６２】所望のカチオンは、Ｌ−２−オキソチアゾ
リディン−２−カルボン酸と結合して、つまり所望のＬ
−２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸の塩とし
てイオン交換筒から流出する。次にこの塩の溶液を濃
縮、結晶化し、所望の製品とする。樹脂は、適当な塩
基、たとえば、水酸化ナトリウムと接触させ、しかる後
に樹脂を水で洗浄することによって水酸化物の状態に戻
すことが出来る。
【００６３】実施例 ３ 上記のイオン交換法は、Ｌ−２−オキソチアゾリディン
−２−カルボン酸の、より普通の塩、たとえばナトリウ
ム及びカリウムの塩の製造法を改良するために簡略化し
て使用することができる。この場合、他の不純物を含む
Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸の溶液
を水酸化物形のアニオン交換樹脂に通す。Ｌ−２−オキ
ソチアゾリディン−２−カルボン酸は、樹脂に付着する
が、不純物はそのままである。次に、水で不純物を樹脂
から洗い流す。次に樹脂床から流出する溶液は、Ｌ−２
−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸のカリウム塩
である。次いで、このＬ−２−オキソチアゾリディン−
２−カルボン酸のカリウム塩を溶液から結晶化し、乾燥
し、前のように篩分することができる。
【００６４】実施例 ４ Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸の二価
カチオン塩の製造Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−
カルボン酸のマンガン塩の製造マンガン、マグネシウ
ム、及びカルシウムのような二価カチオンとＬ−２−オ
キソチアゾリディン−２−カルボン酸との難溶塩は、Ｌ
−２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸の溶液を
該カチオンの単塩で滴定することによって製造すること
ができる。
【００６５】約２０ｍｌの水の中のＬ−２−オキソチア
ゾリディン−４−カルボン酸１モル（１４９グラム）含
有の溶液を塩化マンガン濃厚溶液で慎重に処理して、マ
ンガンカチオン０．５モルに等しいマンガン量を加え
る。Ｌ−２−オキソチアゾリディン−４−カルボン酸の
マンガン塩（マンガン１モルにＬ−２−オキソチアゾリ
ディン−４−カルボン酸２モルを含有する）は、温度を
３０℃以下に保つと、溶液から直ちに沈殿する。沈降し
たＭｎ2（Ｌ−２−オキソチアゾリディン−４−カルボ
ン酸）の塩は、濾過または他の適当な方法によって回収
することができる。
【００６６】実施例 ５ Ｌ−２−オキソチアゾリディン−４−カルボン酸の易溶
一価カチオンの製造Ｌ−２−オキソチアゾリディン−４
−カルボン酸のカリウム塩の製造Ｌ−２−オキソチアゾ
リディン−４−カルボン酸の単純な、水溶性一価カチオ
ン塩は、カチオン交換樹脂筒にＬ−２−オキソチアゾリ
ディン−４−カルボン酸の遊離酸形のものを通すことに
よって効率的に製造することができる。カリウム塩を製
造するためには、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−４−
カルボン酸の溶液を、樹脂のカリウム塩として調製のカ
チオン型イオン交換樹脂に通す。
【００６７】このカチオンイオン交換樹脂は、溶液高速
通過用のイオン交換筒として優先的に調製のものである
が、交換可能の過剰イオンを最小でも１０倍有していな
ければならない。Ｌ−２−オキソチアゾリディン−４−
カルボン酸（遊離酸）の溶液を交換筒に通し、次いで少
なくとも筒の容積の二倍の量の脱イオン水で交換筒を溶
出する。次に、溶出された液を全部集めて、アセトンま
たはジエチルエーテルのような非水素性溶媒で処理し、
Ｌ−２−オキソチアゾリディン−４−カルボン酸のカリ
ウム塩を沈降させることができる。沈降した塩は、濾過
または他の適当な方法で集めることができる。
【００６８】Ｌ−２−オキソチアゾリディン−４−カル
ボン酸の塩は、腸管摂取でも、局所的にも、非経口的に
も投与することができる。
【００６９】非経口投与組成物として、上記の塩は標準
非経口用溶液に溶解させることができる。たとえば、３
％溶液は、適当な量の塩を塩水に加えて、注射用に提供
することができる。
【００７０】経口用組成物として、上記の塩を、腸内消
化可能の液体組成物の一部を構成させることができる。
たとえば、上記の塩を、標準完全養分腸内消化処方食ま
たは特定の患者向きの特殊処方食に添加することができ
る。
【００７１】別法としては、上記の塩を、所望の賦形剤
とともに錠剤またはカプセル中に封入し、患者に経口的
に摂取させることもできる。勿論、錠剤として上記の成
分は、デンプン、ラクトーゼ、ポリヴィドン、微結晶セ
ルローズ、ステアリン酸マグネシウム、エチルセルロー
スなどを含有しても差支えない。更に、所望ならば、Ｌ
−２−オキソチアゾリディン−４−カルボン酸の塩を、
たとえば、ソルビトール、グリセロール、香料、及び水
などを含有する経口摂取溶液に添加することも可能であ
る。
【００７２】局所用組成物としては、パラフィンのよう
な他の必要な成分とともにクリームまたは塗り薬の一部
として上記の塩を加えてもよい。
【００７３】Ｌ−２−オキソチアゾリディン−４−カル
ボン酸の塩は、単独でも、または他の薬効成分と組み合
わせても処方できる。更に、所望ならば、Ｌ−２−オキ
ソチアゾリディン−４−カルボン酸の塩を、Ｌ−２−オ
キソチアゾリディン−４−カルボン酸と組み合わせた組
成物中に使用することもできる。各組成の量を変えるこ
とによって、ｐＨを所望のｐＨに調節することができ
る。たとえば、生理学的に許容できるｐＨを有する組成
物を調製することができる。
【００７４】Ｌ−２−オキソチアゾリディン−４−カル
ボン酸の塩は、グルタチオンの細胞内合成の刺激が利す
る特定の病気を治療するのに投与することができる。こ
のような病状及び治療方法については、例を挙げると、
米国特許第５、２１４、０６２号、及び第５、０９５、
０２７号に開示されている。他に知られている例として
は、１９９１年２月２日出願の「組織に適当な細胞内グ
ルタチオンを確保する方法」という名称の米国特許出願
第６５０、２２２号、１９９１年４月８日出願の「感染
に対する細胞内防御を向上する方法」という名称の米国
特許出願第６８２、６３６号、１９９１年９月３０日出
願の「潜在的ウィルス感染を治療する方法」という名称
の米国特許出願第７６９、１９４号、１９９２年４月２
３日出願の「抗レトロウィルス療法関連の毒性を減少ま
たは防止する方法」という名称の米国特許出願第８７
２、５４９号、１９９２年８月１７日出願の「アテロー
ム性動脈硬化症の防止または治療方法」という名称の米
国特許出願第９３０、１８３号、１９９２年１０月３０
日出願の「生体内及び体外での防御子合成を最適化する
方法」という名称の米国特許出願第９６９、４１２号、
１９９２年１１月５日出願の「高血圧のリスクを減少さ
せる組成物及び方法」という名称の米国特許出願第９７
１、９４９号、１９９２年１１月３０日出願の「系の炎
症反応症候群の治療方法」という名称の米国特許出願第
９８３、４１４号、１９９３年２月１日出願の「免疫不
全、炎症及び慢性感染を治療する方法及び組成物」とい
う名称の米国特許出願第０１１、７９０号、１９９３年
２月１日出願の「不妊症を治療する方法」という名称の
米国特許出願第０１２、００６号、１９９３年５月３日
出願の「肺疾患を治療する方法」という名称の米国特許
出願第０５７、１２２号、１９９３年５月１０日出願の
「後天性免疫不全症候群を処置する方法」という名称の
米国特許出願第０５９、７７５号、及び１９９３年５月
２８日出願の「骨髄形成不全を減少または防止する方
法」という名称の米国特許出願第６５０、２２２号があ
る。これらの特許及び特許出願の開示内容を参考文献と
して本明細書に引用する。
【００７５】本明細書に記載の現在好ましい実施態様に
ついては多くの変形や修正を行なうことが可能なこと
は、当業者には明白であることを理解すべきである。こ
のような変形や修正は、本発明の精神や範囲を逸脱する
ことなく、それに付随する有利な点を減少することな
く、行なうことが可能である。したがって、そのような
変形や修正は、後述の特許請求の範囲に含まれているも
のと意図している。

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 グルタチオンの細胞内合成を刺激し、治
    療に効能ある量のカチオンを哺乳動物に輸送する方法に
    おいて、細胞内グルタチオン合成の刺激を必要とし、ま
    た特定のカチオンを必要としている哺乳動物に、該カチ
    オンを哺乳動物に提供するＬ−２−オキソチアゾリディ
    ン−２−カルボン酸の塩を、治療に効能ある量だけ投与
    する段階を包含することを特徴とする細胞内グルタチオ
    ンを刺激する方法。
  2. 【請求項２】 Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カ
    ルボン酸の塩が、ナトリウム、カリウム、マグネシウ
    ム、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、クロム、セレン、マン
    ガン、及びモリブデンから成る群から選択される少なく
    とも一種のカチオンを包含することを特徴とする請求項
    １に記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カ
    ルボン酸の塩を、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−
    カルボン酸と組み合わせて哺乳動物に投与することを特
    徴とする請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カ
    ルボン酸の塩と、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−
    カルボン酸と組み合わせて、生理学的に許容できるｐＨ
    を有する組成物を調製することを特徴とする請求項３に
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カ
    ルボン酸の塩が、腸管摂取的に投与されることを特徴と
    する請求項１に記載の方法。
  6. 【請求項６】 Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カ
    ルボン酸の塩が、非経口で投与されることを特徴とする
    請求項１に記載の方法。
  7. 【請求項７】 Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カ
    ルボン酸の塩が、局所的に投与されることを特徴とする
    請求項１に記載の方法。
  8. 【請求項８】 Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カ
    ルボン酸の少なくとも異なる二種の塩が投与されること
    を特徴とする請求項１に記載の方法。
  9. 【請求項９】 グルタチオンの細胞内合成を助成し、特
    定のカチオンを提供する組成物において、次の式、すな
    わち、 【数１】 （式中、Ｒは、鉄、亜鉛、銅、カルシウム、クロム、セ
    レン、マンガン、及びモリブデンから成る群から選択さ
    れるカチオンで、ｎは整数である）を包含することを特
    徴とする組成物。
  10. 【請求項１０】 細胞内グルタチオン合成を刺激する方
    法において、患者へＬ−２−オキソチアゾリディン−２
    −カルボン酸の塩を投与し、患者に必要とされるカチオ
    ンを患者に同時に輸送するようにＬ−２−オキソチアゾ
    リディン−２−カルボン酸の塩を選択する段階を包含す
    る細胞内グルタチオンを刺激する方法。
  11. 【請求項１１】 該カチオンが、ナトリウム、カリウ
    ム、マグネシウム、カルシウム、鉄、亜鉛、銅、クロ
    ム、セレン、マンガン、及びモリブデンから成る群から
    選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−
    カルボン酸の塩を、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２
    −カルボン酸と組み合わせて患者に投与する段階を包含
    することを特徴とする請求項１０に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−
    カルボン酸の塩と、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２
    −カルボン酸と組み合わせて、生理学的に許容できるｐ
    Ｈを有する組成物を調製することを特徴とする請求項１
    ０に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−
    カルボン酸の塩が、腸管摂取的にで投与されることを特
    徴とする請求項１０に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−
    カルボン酸の塩が、非経口で投与されることを特徴とす
    る請求項１０に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−
    カルボン酸の塩が、局所的に投与されることを特徴とす
    る請求項１０に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 二種の異なるカチオンを提供するため
    に、Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸の
    少なくとも異なる二種の塩を投与する段階を含むことを
    特徴とする請求項１０に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 患者に付加的な薬効剤を投与する段階
    を含むことを特徴とする請求項１０に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 治療に効能ある量のＬ−２−オキソチ
    アゾリディン−２−カルボン酸の塩を患者に投与する段
    階を包含する、栄養失調を患う患者を治療する方法にお
    いて、該塩が、カリウム、マグネシウム、及び鉄から成
    る群から選択される少なくとも一種のカチオンを輸送す
    ることを特徴とする栄養失調患者治療法。
  20. 【請求項２０】 患者にカルシウムカチオンを提供する
    Ｌ−２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸の塩を
    治療に効能ある量だけ患者に投与する段階を包含する、
    大理石骨病を患う患者を治療する方法。
  21. 【請求項２１】 患者に亜鉛カチオンを提供するＬ−２
    −オキソチアゾリディン−２−カルボン酸の塩を治療に
    効能ある量だけ患者に投与する段階を包含する、皮膚機
    能障害を患う患者を治療する方法。
  22. 【請求項２２】 患者にクロムカチオンを提供するＬ−
    ２−オキソチアゾリディン−２−カルボン酸の塩を治療
    に効能ある量だけ患者に投与する段階を包含する、グル
    コース不耐症を患う患者を治療する方法。
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