JPH07215965A - インドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン類 - Google Patents
インドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン類Info
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- JPH07215965A JPH07215965A JP4270768A JP27076892A JPH07215965A JP H07215965 A JPH07215965 A JP H07215965A JP 4270768 A JP4270768 A JP 4270768A JP 27076892 A JP27076892 A JP 27076892A JP H07215965 A JPH07215965 A JP H07215965A
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- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式(Ｉ)のインドールスルホンアミド−置換ジ
ヒドロピリジン。 〔式中、Ｒ1は置換又は未置換のアリール又は不飽和複
素環；Ｒ2は式(ａ) の基；Ｒ3は置換又は未置換のアルキル又はアルケニル
あるいは上記式(ａ)の基；Ｒ4，Ｒ5，は水素、Ｃ6−Ｃ
10アリール、ＮＯ2，ＣＮ、ハロゲン等；Ｒ6は水素、Ｃ
1−Ｃ8アルキル、フエニル；Ｒ7はＣ6−Ｃ10アリール、
５乃至７員の不飽和複素環；Ａ，Ｂは−（ＣＨ2）b−
（ｂ＝１，２，３，４，５）等；ＤはＯ，ＮＨ；ｇは
１，２；ｉは０，１，２，３；である〕 【効果】 式(Ｉ)の化合物は心臓病、循環器障害及び血
栓塞栓症等の治療のための薬剤の活性物質として有用で
ある。
ヒドロピリジン。 〔式中、Ｒ1は置換又は未置換のアリール又は不飽和複
素環；Ｒ2は式(ａ) の基；Ｒ3は置換又は未置換のアルキル又はアルケニル
あるいは上記式(ａ)の基；Ｒ4，Ｒ5，は水素、Ｃ6−Ｃ
10アリール、ＮＯ2，ＣＮ、ハロゲン等；Ｒ6は水素、Ｃ
1−Ｃ8アルキル、フエニル；Ｒ7はＣ6−Ｃ10アリール、
５乃至７員の不飽和複素環；Ａ，Ｂは−（ＣＨ2）b−
（ｂ＝１，２，３，４，５）等；ＤはＯ，ＮＨ；ｇは
１，２；ｉは０，１，２，３；である〕 【効果】 式(Ｉ)の化合物は心臓病、循環器障害及び血
栓塞栓症等の治療のための薬剤の活性物質として有用で
ある。
Description
【０００１】本発明は、新規インドールスルホンアミド
−置換ジヒドロピリジン、その製造法及び薬剤、特に心
臓病、循環器障害及び血栓塞栓症のための薬剤における
その使用に関する。
−置換ジヒドロピリジン、その製造法及び薬剤、特に心
臓病、循環器障害及び血栓塞栓症のための薬剤における
その使用に関する。
【０００２】４−ピリジル−及び４−フェニル−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートがカ
ルシウム−拮抗作用及び降圧作用を持つことは、すでに
開示されている〔ＥＰ ２６５，９４７を参照〕。さら
にシクロアルカノ〔１，２−ｂ〕インドールスルホンア
ミドがドイツ特許公開３，６０５，５６６に記載されて
いる。
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレートがカ
ルシウム−拮抗作用及び降圧作用を持つことは、すでに
開示されている〔ＥＰ ２６５，９４７を参照〕。さら
にシクロアルカノ〔１，２−ｂ〕インドールスルホンア
ミドがドイツ特許公開３，６０５，５６６に記載されて
いる。
【０００３】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００４】
【化４】
【０００５】〔式中、Ｒ1は、炭素数が６−１０個のア
リール又はＳ，Ｎ及びＯより成る群からの最高２個の複
素原子を持つ５−ないし７−員の不飽和複素環であり、
該基はそれぞれ任意にハロゲン、ニトロ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジフルオロメ
トキシ、それぞれ炭素数が最高８個の直鎖状又は分枝鎖
状のアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ、ベンジル
及びフェノキシより成る群からの同一又は相異なる置換
基により一置換ないし三置換されており、Ｒ2は、次式
リール又はＳ，Ｎ及びＯより成る群からの最高２個の複
素原子を持つ５−ないし７−員の不飽和複素環であり、
該基はそれぞれ任意にハロゲン、ニトロ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジフルオロメ
トキシ、それぞれ炭素数が最高８個の直鎖状又は分枝鎖
状のアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ、ベンジル
及びフェノキシより成る群からの同一又は相異なる置換
基により一置換ないし三置換されており、Ｒ2は、次式
【０００６】
【化５】
【０００７】の基であり、式中、Ａ及びＢは、同一又は
相異なり式−（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）e
であり、ここでｂは、１，２，３，４又は５の数であ
り、ｄ及びｅは、同一又は相異なり０，１，２，３，４
又は５の数であり、Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異なり水
素あるいは炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のア
ルキルであり、Ｄは、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇ
は、１又は２の数であり、ｉは、０，１，２又は３の数
であり、Ｒ4及びＲ5は、同一又は相異なり水素、炭素数
が６−１０個のアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキ
シル、ヒドロキシルあるいはそれぞれ炭素数が最高６個
の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル、アルコキシ又はアル
コキシカルボニルであり、Ｒ6は、水素、炭素数が最高
８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルあるいはフェニル
であり、Ｒ7は、炭素数が６−１０個のアリール又は
Ｓ，Ｎ及びＯより成る群からの最高２個の複素原子を持
つ５−ないし７−員の不飽和複素環であり、該基はそれ
ぞれ任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、ヒドロキシル、カルボキシル、フェニル、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、それぞれ炭素数が
最高８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ、アルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル及びア
ルコキシカルボニルアルキルより成る群からの同一又は
相異なる置換基によりあるいは式−ＮＲ10Ｒ11の基によ
り一置換ないし三置換されており、ここでＲ10及びＲ11
は、同一又は相異なり水素、炭素数が最高６個の直鎖状
又は分枝鎖状のアルキル、フェニル又はベンジルであ
り、Ｒ3は、それぞれ炭素数が最高１０個の直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル又はアルケニルであり、該基はそれ
ぞれ任意にカルボキシル、それぞれ炭素数が最高８個の
直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アシル又はアシルオキシ、フェニ
ル、フェノキシ、カルボキシル及びヒドロキシルより成
る群からの同一又は相異なる置換基によりにあるいは基
−ＮＲ10Ｒ11により一置換なし三置換されており、ここ
でＲ10及びＲ11は、上記と同義であるか、又はＲ3は、
次式
相異なり式−（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）e
であり、ここでｂは、１，２，３，４又は５の数であ
り、ｄ及びｅは、同一又は相異なり０，１，２，３，４
又は５の数であり、Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異なり水
素あるいは炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のア
ルキルであり、Ｄは、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇ
は、１又は２の数であり、ｉは、０，１，２又は３の数
であり、Ｒ4及びＲ5は、同一又は相異なり水素、炭素数
が６−１０個のアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキ
シル、ヒドロキシルあるいはそれぞれ炭素数が最高６個
の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル、アルコキシ又はアル
コキシカルボニルであり、Ｒ6は、水素、炭素数が最高
８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルあるいはフェニル
であり、Ｒ7は、炭素数が６−１０個のアリール又は
Ｓ，Ｎ及びＯより成る群からの最高２個の複素原子を持
つ５−ないし７−員の不飽和複素環であり、該基はそれ
ぞれ任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、ヒドロキシル、カルボキシル、フェニル、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、それぞれ炭素数が
最高８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ、アルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル及びア
ルコキシカルボニルアルキルより成る群からの同一又は
相異なる置換基によりあるいは式−ＮＲ10Ｒ11の基によ
り一置換ないし三置換されており、ここでＲ10及びＲ11
は、同一又は相異なり水素、炭素数が最高６個の直鎖状
又は分枝鎖状のアルキル、フェニル又はベンジルであ
り、Ｒ3は、それぞれ炭素数が最高１０個の直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル又はアルケニルであり、該基はそれ
ぞれ任意にカルボキシル、それぞれ炭素数が最高８個の
直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アシル又はアシルオキシ、フェニ
ル、フェノキシ、カルボキシル及びヒドロキシルより成
る群からの同一又は相異なる置換基によりにあるいは基
−ＮＲ10Ｒ11により一置換なし三置換されており、ここ
でＲ10及びＲ11は、上記と同義であるか、又はＲ3は、
次式
【０００８】
【化６】
【０００９】の基を示し、ここでＡ，Ｂ，Ｄ，ｇ，ｉ，
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である〕で示され
る、場合によってはその異性体の形態のインドールスル
ホンアミド−置換ジヒドロピリジン及びその塩に関す
る。
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である〕で示され
る、場合によってはその異性体の形態のインドールスル
ホンアミド−置換ジヒドロピリジン及びその塩に関す
る。
【００１０】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、数個の
不整炭素原子を持ち、従って像と鏡像の関係にある（エ
ナンチオマー）、又は像と鏡像の関係にない（ジアステ
レオマー）種々の立体化学的形態で存在することができ
る。本発明は、対掌体及びラセミ体ならびにジアステレ
オマー混合物の両方に関する。ジアステレオマーと同様
にラセミ体も周知の方法で立体異性体的に均一な成分に
分離することができる（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒ
ｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ＣａｒｂｏｎＣｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，１９６２）。
不整炭素原子を持ち、従って像と鏡像の関係にある（エ
ナンチオマー）、又は像と鏡像の関係にない（ジアステ
レオマー）種々の立体化学的形態で存在することができ
る。本発明は、対掌体及びラセミ体ならびにジアステレ
オマー混合物の両方に関する。ジアステレオマーと同様
にラセミ体も周知の方法で立体異性体的に均一な成分に
分離することができる（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒ
ｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ ＣａｒｂｏｎＣｏｍｐ
ｏｕｎｄｓ，ＭｃＧｒａｗ Ｈｉｌｌ，１９６２）。
【００１１】本発明の物質は、塩としても存在すること
ができる。本発明に関する限り、生理学的に許容できる
塩が好ましい。
ができる。本発明に関する限り、生理学的に許容できる
塩が好ましい。
【００１２】生理学的に許容できる塩は、本発明の化合
物と無機又は有機酸との塩であることができる。好まし
い塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸などの無機
酸との塩、あるいは例えば酢酸、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又は
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸あるいはナフタレンジスルホ
ン酸などの有機カルボン酸又はスルホン酸との塩であ
る。
物と無機又は有機酸との塩であることができる。好まし
い塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸又は硫酸などの無機
酸との塩、あるいは例えば酢酸、マレイン酸、フマル
酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸又は
メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸あるいはナフタレンジスルホ
ン酸などの有機カルボン酸又はスルホン酸との塩であ
る。
【００１３】本発明の範囲における塩は、さらにアルカ
リ金属などの一価の金属の塩及びアンモニウム塩である
ことができる。ナトリウム、カリウム及びアンモニウム
塩が好ましい。
リ金属などの一価の金属の塩及びアンモニウム塩である
ことができる。ナトリウム、カリウム及びアンモニウム
塩が好ましい。
【００１４】一般に複素環は、５−ないし７−員、好ま
しくは５−ないし６−員の不飽和環であり、複素原子と
して最高２個の酸素、硫黄及び／又は窒素原子を含むこ
とができる。１個の酸素、硫黄及び／又は最高２個の窒
素原子を含む５−及び６−員環が好ましい。好ましい環
として以下を挙げることが出来る：チエニル、フリル、
ピロリル、ピリジル又はピリミジル。
しくは５−ないし６−員の不飽和環であり、複素原子と
して最高２個の酸素、硫黄及び／又は窒素原子を含むこ
とができる。１個の酸素、硫黄及び／又は最高２個の窒
素原子を含む５−及び６−員環が好ましい。好ましい環
として以下を挙げることが出来る：チエニル、フリル、
ピロリル、ピリジル又はピリミジル。
【００１５】一般式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ
1が、任意にフッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最
高６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル又はアルコキ
シ、ベンジル及びフェノキシより成る群からの同一又は
相異なる置換基により一置換または二置換されたフェニ
ル、ナフチル、ｏ−ピリジル、ｍ−ピリジル、ｐ−ピリ
ジル又はチエニルであり、Ｒ2が次式
1が、任意にフッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオ
ロメチル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最
高６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル又はアルコキ
シ、ベンジル及びフェノキシより成る群からの同一又は
相異なる置換基により一置換または二置換されたフェニ
ル、ナフチル、ｏ−ピリジル、ｍ−ピリジル、ｐ−ピリ
ジル又はチエニルであり、Ｒ2が次式
【００１６】
【化７】
【００１７】の基であり、式中Ａ及びＢは、同一又は相
異なり式−（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）eで
あり、ここでｂは、１，２，３又は４の数であり、ｄ及
びｅは、同一又は相異なり０，１，２又は３の数であ
り、Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異なり水素あるいは炭素
数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、
Ｄは、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇは、１又は２の
数であり、ｉは、０，１又は２の数であり、Ｒ4及びＲ5
が同一又は相異なり水素、フェニル、ニトロ、シアノ、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又はそれぞれ
炭素数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル又は
アルコキシであり、Ｒ6が水素又は炭素数が最高６個の
直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ7がそれぞれ
任意にフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ヒドロキシル及びカルボキシル又はそれぞ
れ炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキ
シ、アルキル又はアルコキシカルボニル、より成る群か
らの同一又は相異なる置換基によりあるいは式−ＮＲ10
Ｒ11の基により一置換又は二置換されたフェニル、ナフ
チル又はチエニルであり、ここでＲ10及びＲ11は、同一
又は相異なり水素、炭素数が最高４個の直鎖状又は分枝
鎖状のアルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ3が
任意に炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコ
キシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アシル又
はアシルオキシ、フェニル、フェノキシ、カルボキシル
又はヒドロキシルにより、あるいは基−ＮＲ10Ｒ11によ
り置換された炭素数が最高８個の直鎖状又は分枝鎖状の
アルキルであり、ここでＲ10及びＲ11は、上記と同義で
あるか、又はＲ3が次式
異なり式−（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）eで
あり、ここでｂは、１，２，３又は４の数であり、ｄ及
びｅは、同一又は相異なり０，１，２又は３の数であ
り、Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異なり水素あるいは炭素
数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、
Ｄは、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇは、１又は２の
数であり、ｉは、０，１又は２の数であり、Ｒ4及びＲ5
が同一又は相異なり水素、フェニル、ニトロ、シアノ、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又はそれぞれ
炭素数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル又は
アルコキシであり、Ｒ6が水素又は炭素数が最高６個の
直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ7がそれぞれ
任意にフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ヒドロキシル及びカルボキシル又はそれぞ
れ炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキ
シ、アルキル又はアルコキシカルボニル、より成る群か
らの同一又は相異なる置換基によりあるいは式−ＮＲ10
Ｒ11の基により一置換又は二置換されたフェニル、ナフ
チル又はチエニルであり、ここでＲ10及びＲ11は、同一
又は相異なり水素、炭素数が最高４個の直鎖状又は分枝
鎖状のアルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ3が
任意に炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコ
キシ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アシル又
はアシルオキシ、フェニル、フェノキシ、カルボキシル
又はヒドロキシルにより、あるいは基−ＮＲ10Ｒ11によ
り置換された炭素数が最高８個の直鎖状又は分枝鎖状の
アルキルであり、ここでＲ10及びＲ11は、上記と同義で
あるか、又はＲ3が次式
【００１８】
【化８】
【００１９】の基であり、式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，ｇ，ｉ，
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である化合物、場
合によってはその異性体の形態、及びその塩である。
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である化合物、場
合によってはその異性体の形態、及びその塩である。
【００２０】一般式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、Ｒ
1が、任意にフッ素、塩素、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高４個
の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル又はアルコキシ、ベン
ジル及びフェノキシより成る群からの同一又は相異なる
置換基により一置換または二置換されたフェニル、ナフ
チル、ｍ−ピリジル又はチエニルであり、Ｒ2が次式
1が、任意にフッ素、塩素、ニトロ、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高４個
の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル又はアルコキシ、ベン
ジル及びフェノキシより成る群からの同一又は相異なる
置換基により一置換または二置換されたフェニル、ナフ
チル、ｍ−ピリジル又はチエニルであり、Ｒ2が次式
【００２１】
【化９】
【００２２】の基であり、式中Ａ及びＢは、同一又は相
異なり式−（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）eで
あり、ここでｂは、１，２又は３の数であり、ｄ及びｅ
は、同一又は相異なり０，１又は２の数であり、Ｒ8及
びＲ9は、同一又は相異なり水素、メチル又はエチルで
あり、Ｄは、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇは、１又
は２の数であり、ｉは、０又は１の数であり、Ｒ4及び
Ｒ5が同一又は相異なり水素、フェニル、ニトロ、フッ
素、塩素、トリフルオロメチル、メチル又はメトキシで
あり、Ｒ6が水素又は炭素数が最高４個の直鎖状又は分
枝鎖状のアルキルであり、Ｒ7がそれぞれ任意にフッ
素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
又はそれぞれ炭素数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状の
アルコキシ又はアルキルにより置換されたフェニル、ナ
フチル又はチエニルであり、Ｒ3が任意にそれぞれ炭素
数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ、アル
キルチオ、アルコキシカルボニル又はアシル、フェニ
ル、フェノキシにより置換された炭素数が最高６個の直
鎖状又は分枝鎖状のアルキルであるか又は次式
異なり式−（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）eで
あり、ここでｂは、１，２又は３の数であり、ｄ及びｅ
は、同一又は相異なり０，１又は２の数であり、Ｒ8及
びＲ9は、同一又は相異なり水素、メチル又はエチルで
あり、Ｄは、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇは、１又
は２の数であり、ｉは、０又は１の数であり、Ｒ4及び
Ｒ5が同一又は相異なり水素、フェニル、ニトロ、フッ
素、塩素、トリフルオロメチル、メチル又はメトキシで
あり、Ｒ6が水素又は炭素数が最高４個の直鎖状又は分
枝鎖状のアルキルであり、Ｒ7がそれぞれ任意にフッ
素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
又はそれぞれ炭素数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状の
アルコキシ又はアルキルにより置換されたフェニル、ナ
フチル又はチエニルであり、Ｒ3が任意にそれぞれ炭素
数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ、アル
キルチオ、アルコキシカルボニル又はアシル、フェニ
ル、フェノキシにより置換された炭素数が最高６個の直
鎖状又は分枝鎖状のアルキルであるか又は次式
【００２３】
【化１０】
【００２４】の基であり、式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，ｇ，ｉ，
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である化合物、場
合によってはその異性体の形態、及びその塩である。
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である化合物、場
合によってはその異性体の形態、及びその塩である。
【００２５】一般式（Ｉ）の特別に好ましい化合物は、
Ｒ1が、任意にフッ素、塩素、ニトロ又はトリフルオロ
メチルにより置換されたフェニル又はピリジルであり、
Ｒ2が次式
Ｒ1が、任意にフッ素、塩素、ニトロ又はトリフルオロ
メチルにより置換されたフェニル又はピリジルであり、
Ｒ2が次式
【００２６】
【化１１】
【００２７】の基であり、式中Ａは、式−（ＣＨ2）b−
（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）eであり、ここでｂは、１，
２又は３の数であり、ｄ及びｅは、同一又は相異なり
０，１又は２の数であり、Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異
なり水素、メチル又はエチルであり、Ｄは、酸素原子又
は−ＮＨ基であり、ｇは、２の数であり、ｉは、０の数
であり、Ｒ4及びＲ5は水素であり、Ｒ6が水素であり、
Ｒ7が任意にフッ素又は塩素により置換されたフェニル
であり、Ｒ3が炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状
のアルキルであるか又は次式
（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）eであり、ここでｂは、１，
２又は３の数であり、ｄ及びｅは、同一又は相異なり
０，１又は２の数であり、Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異
なり水素、メチル又はエチルであり、Ｄは、酸素原子又
は−ＮＨ基であり、ｇは、２の数であり、ｉは、０の数
であり、Ｒ4及びＲ5は水素であり、Ｒ6が水素であり、
Ｒ7が任意にフッ素又は塩素により置換されたフェニル
であり、Ｒ3が炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状
のアルキルであるか又は次式
【００２８】
【化１２】
【００２９】の基であり、式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，ｇ，ｉ，
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である化合物、場
合によってはその異性体の形態、及びその塩である。
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である化合物、場
合によってはその異性体の形態、及びその塩である。
【００３０】さらに本発明の一般式（Ｉ）の化合物の製
造法において、 〔Ａ〕一般式（ＩＩ）
造法において、 〔Ａ〕一般式（ＩＩ）
【００３１】
【化１３】
【００３２】〔式中、Ｒ1及びＲ3は、上記と同義であ
る〕のジヒドロピリジンカルボン酸を、不活性溶媒中
で、場合によっては塩基及び／又は助剤の存在下で、及
び場合によってはカルボン酸を活性化して一般式（ＩＩ
Ｉ）
る〕のジヒドロピリジンカルボン酸を、不活性溶媒中
で、場合によっては塩基及び／又は助剤の存在下で、及
び場合によってはカルボン酸を活性化して一般式（ＩＩ
Ｉ）
【００３３】
【化１４】
【００３４】〔式中、Ａ，Ｄ，Ｂ，ｇ，ｉ，Ｒ4，Ｒ5，
Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である〕のインドールスルホ
ンアミドを用いてエステル化する、あるいは 〔Ｂ〕一般式（ＩＶ）
Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である〕のインドールスルホ
ンアミドを用いてエステル化する、あるいは 〔Ｂ〕一般式（ＩＶ）
【００３５】
【化１５】
【００３６】〔式中、Ｒ1，Ｒ3及びＡは、上記と同義で
あり、Ｘは、Ｄが酸素原子の場合−ＯＨ基であるか、又
はＤが−ＮＨ基の場合−ＮＨ2基である〕のジヒドロピ
リジンを、不活性溶媒中で、場合によっては助剤の存在
下で、及び場合によってはカルボン酸を活性化して一般
式（Ｖ）
あり、Ｘは、Ｄが酸素原子の場合−ＯＨ基であるか、又
はＤが−ＮＨ基の場合−ＮＨ2基である〕のジヒドロピ
リジンを、不活性溶媒中で、場合によっては助剤の存在
下で、及び場合によってはカルボン酸を活性化して一般
式（Ｖ）
【００３７】
【化１６】
【００３８】〔式中、Ｂ，ｇ，ｉ，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及び
Ｒ7は、上記と同義である〕のインドールスルホンアミ
ド酸と縮合させ、純粋なエナンチオマーの場合は、エナ
ンチオマーの分離を最初に一般式（ＩＩ）の酸の段階で
通常の方法に従って行い、対応するエナンチオマー的に
純粋な酸を、同様に合成の過程におけるジアステレオマ
ーの分離後に得られるエナンチオマー的に純粋な一般式
（ＩＩＩ）の化合物と反応させる、又はエナンチオマー
的に純粋な酸（ＩＩ）をエナンチオマー的に純粋な化合
物（ＩＶ）に変換した後、エナンチオマー的に純粋な一
般式（Ｖ）の化合物と反応させることを特徴とする方法
を見いだした。
Ｒ7は、上記と同義である〕のインドールスルホンアミ
ド酸と縮合させ、純粋なエナンチオマーの場合は、エナ
ンチオマーの分離を最初に一般式（ＩＩ）の酸の段階で
通常の方法に従って行い、対応するエナンチオマー的に
純粋な酸を、同様に合成の過程におけるジアステレオマ
ーの分離後に得られるエナンチオマー的に純粋な一般式
（ＩＩＩ）の化合物と反応させる、又はエナンチオマー
的に純粋な酸（ＩＩ）をエナンチオマー的に純粋な化合
物（ＩＶ）に変換した後、エナンチオマー的に純粋な一
般式（Ｖ）の化合物と反応させることを特徴とする方法
を見いだした。
【００３９】本発明の方法は、例えば以下の式により示
すことができる：
すことができる：
【００４０】
【化１７】
【００４１】
【化１８】
【００４２】
【化１９】
【００４３】
【化２０】
【００４４】この場合、本発明の方法〔Ａ〕及び〔Ｂ〕
のための溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有機溶
媒であることができる。好ましい溶媒には、エーテル
類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グリコールモノメチルエーテル又はグリコー
ルジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水素類、例えばジ
−、トリ−又はテトラクロロメタン、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレン、酢酸エチル、トルエン、アセ
トニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド及びアセト
ンが含まれる。もちろん混合溶媒を用いることもでき
る。テトラヒドロフランが好ましい。
のための溶媒は、反応条件下で変化しない不活性有機溶
媒であることができる。好ましい溶媒には、エーテル
類、例えばジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、グリコールモノメチルエーテル又はグリコー
ルジメチルエーテル、ハロゲン化炭化水素類、例えばジ
−、トリ−又はテトラクロロメタン、ジクロロエチレ
ン、トリクロロエチレン、酢酸エチル、トルエン、アセ
トニトリル、ヘキサメチルリン酸トリアミド及びアセト
ンが含まれる。もちろん混合溶媒を用いることもでき
る。テトラヒドロフランが好ましい。
【００４５】使用する助剤は、縮合剤が好ましく、塩基
であることもできる。ここで好ましいのは、カーボジイ
ミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロ
ピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−又はＮ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカーボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルア
ミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカーボジイミドヒド
ロクロリド、又はカルボニル化合物、例えばカルボニル
ジイミダゾール、あるいは１，２−オキサゾリウム化合
物例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾ
リウム−３−スルホネート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−
５−メチルイソオキサゾリウムペルクロレート、あるい
はアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、あるいは
プロパンホスホン酸無水物、あるいはイソブチルクロロ
ホルメート、あるいはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
ホネートなどの通常の縮合剤である。Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカーボジイミド及びカルボニルジイミダゾー
ルが好ましい。
であることもできる。ここで好ましいのは、カーボジイ
ミド、例えばＮ，Ｎ’−ジエチル−、Ｎ，Ｎ’−ジプロ
ピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピル−又はＮ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカーボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルア
ミノイソプロピル）−Ｎ’−エチルカーボジイミドヒド
ロクロリド、又はカルボニル化合物、例えばカルボニル
ジイミダゾール、あるいは１，２−オキサゾリウム化合
物例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾ
リウム−３−スルホネート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−
５−メチルイソオキサゾリウムペルクロレート、あるい
はアシルアミノ化合物、例えば２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン、あるいは
プロパンホスホン酸無水物、あるいはイソブチルクロロ
ホルメート、あるいはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ
ス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホス
ホネートなどの通常の縮合剤である。Ｎ，Ｎ’−ジシク
ロヘキシルカーボジイミド及びカルボニルジイミダゾー
ルが好ましい。
【００４６】適した塩基は一般に、アルカリ金属炭酸
塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、あるいは
トリアルキルアミンなどの有機塩基、例えばトリエチル
アミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン
又はジイソプロピルエチルアミン又はジメチルアミノピ
リジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−
ウンデセン（ＤＢＵ）又は１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕−５−ノネン（ＤＢＮ）である、ジメチ
ルアミノピリジンが好ましい。
塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム、あるいは
トリアルキルアミンなどの有機塩基、例えばトリエチル
アミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン
又はジイソプロピルエチルアミン又はジメチルアミノピ
リジン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕−７−
ウンデセン（ＤＢＵ）又は１，５−ジアザビシクロ
〔４．３．０〕−５−ノネン（ＤＢＮ）である、ジメチ
ルアミノピリジンが好ましい。
【００４７】一般に塩基は、それぞれ一般式（ＩＩ）又
は（ＩＶ）の化合物１モルに対して０．０１モル−１モ
ル、好ましくは０．０５モル−０．１モルの量で用い
る。
は（ＩＶ）の化合物１モルに対して０．０１モル−１モ
ル、好ましくは０．０５モル−０．１モルの量で用い
る。
【００４８】助剤は一般にそれぞれ一般式（ＩＩ）又は
（ＩＶ）の化合物１モルに対して１モル−３モル、好ま
しくは１モル−１．５モルの量で用いる。
（ＩＶ）の化合物１モルに対して１モル−３モル、好ま
しくは１モル−１．５モルの量で用いる。
【００４９】方法〔Ａ〕及び〔Ｂ〕の反応温度は、実質
的範囲内で変えることができる。一般に反応は、−２０
℃から２００℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲で行
う。方法は、常圧、高圧又は減圧（例えば０．５−５バ
ール）で行うことができ、常圧が好ましい。
的範囲内で変えることができる。一般に反応は、−２０
℃から２００℃、好ましくは０℃から２５℃の範囲で行
う。方法は、常圧、高圧又は減圧（例えば０．５−５バ
ール）で行うことができ、常圧が好ましい。
【００５０】本発明の方法を行う場合、反応に関与する
基質をいずれの所望の比率ででも使用することができ
る。しかし一般に反応は、等モル量の反応物を用いて行
う。
基質をいずれの所望の比率ででも使用することができ
る。しかし一般に反応は、等モル量の反応物を用いて行
う。
【００５１】カルボン酸の活性化のためには、通常の試
薬、例えばチオニルクロリド、三塩化リン又は五塩化リ
ンなどの無機ハロゲン化物、あるいはカルボニルジイミ
ダゾール、カーボジイミド、例えばシクロヘキシルカー
ボジイミド又は１−シクロヘキシル−３−〔２−（Ｎ−
メチルモルホリノ）エチル〕カーボジイミド ｐ−トル
エンスルホン酸塩又はＮ−ヒドロキシフタルイミドある
いはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールが適している。
薬、例えばチオニルクロリド、三塩化リン又は五塩化リ
ンなどの無機ハロゲン化物、あるいはカルボニルジイミ
ダゾール、カーボジイミド、例えばシクロヘキシルカー
ボジイミド又は１−シクロヘキシル−３−〔２−（Ｎ−
メチルモルホリノ）エチル〕カーボジイミド ｐ−トル
エンスルホン酸塩又はＮ−ヒドロキシフタルイミドある
いはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールが適している。
【００５２】さらに、例えば一般式（Ｉ）においてＲ2
又はＲ3が光学活性エステル基を示す化合物のジアステ
レオマー混合物を通常の方法で分離し、その後エナンチ
オマー的に純粋なカルボン酸を製造し、それを場合によ
っては適したアルコールによりエステル化してエナンチ
オマー的に純粋なジヒドロピリジンとすることにより、
エナンチオマー的に純粋な形態を得ることができる。
又はＲ3が光学活性エステル基を示す化合物のジアステ
レオマー混合物を通常の方法で分離し、その後エナンチ
オマー的に純粋なカルボン酸を製造し、それを場合によ
っては適したアルコールによりエステル化してエナンチ
オマー的に純粋なジヒドロピリジンとすることにより、
エナンチオマー的に純粋な形態を得ることができる。
【００５３】適したキラールエステル基は、エナンチオ
マー的に純粋なアルコール、例えば２−ブタノール、１
−フェニルエタノール、乳酸、乳酸エステル、マンデリ
ン酸、マンデリン酸エステル、２−アミノアルコール、
糖誘導体及び多くの他のエナンチオマー的に純粋なアル
コールのすべてのエステルである。
マー的に純粋なアルコール、例えば２−ブタノール、１
−フェニルエタノール、乳酸、乳酸エステル、マンデリ
ン酸、マンデリン酸エステル、２−アミノアルコール、
糖誘導体及び多くの他のエナンチオマー的に純粋なアル
コールのすべてのエステルである。
【００５４】ジアステレオマーは一般に、分別結晶化、
カラムクロマトグラフィー、あるいはＣｒａｉｇ分割に
より分離することができる。最適な方法は、場合に即し
て決定しなければならず、各方法を組み合わせて使用す
るのが有利なこともある。結晶化又はＣｒａｉｇ分割、
あるいは両方法の組み合わせによる分離が特に適してい
る。
カラムクロマトグラフィー、あるいはＣｒａｉｇ分割に
より分離することができる。最適な方法は、場合に即し
て決定しなければならず、各方法を組み合わせて使用す
るのが有利なこともある。結晶化又はＣｒａｉｇ分割、
あるいは両方法の組み合わせによる分離が特に適してい
る。
【００５５】エナンチオマー的に純粋なジヒドロピリジ
ンは、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどの
エーテル、ジメチルホルムアミド、メチレンクロリド、
クロロホルム、アセトニトリル又はトルエン中でエステ
ル化するのが好ましい。
ンは、ジエチルエーテル又はテトラヒドロフランなどの
エーテル、ジメチルホルムアミド、メチレンクロリド、
クロロホルム、アセトニトリル又はトルエン中でエステ
ル化するのが好ましい。
【００５６】一般式（ＩＩ）の化合物のエナンチオマー
は、通常の方法に従ってカラムクロマトグラフィーで分
離するのが好ましく、カラムにはキラール支持材料を充
填する。
は、通常の方法に従ってカラムクロマトグラフィーで分
離するのが好ましく、カラムにはキラール支持材料を充
填する。
【００５７】上記の製造法は、単に明確化を目的として
示す。式（Ｉ）の化合物の製造は、これらの方法に制限
されず、これらの方法のどのような修正も同様にして本
発明の化合物の製造に適用することができる。
示す。式（Ｉ）の化合物の製造は、これらの方法に制限
されず、これらの方法のどのような修正も同様にして本
発明の化合物の製造に適用することができる。
【００５８】一般式（ＩＶ）の化合物は、十分に周知で
あるか、あるいはジヒドロピリジンの化学において通常
用いられる方法、例えば上記の助剤のひとつ、好ましく
はジシクロヘキシルカーボジイミド又はカルボニルジイ
ミダゾールを用いて各カルボン酸を活性化し、その後一
般式（ＶＩ）
あるか、あるいはジヒドロピリジンの化学において通常
用いられる方法、例えば上記の助剤のひとつ、好ましく
はジシクロヘキシルカーボジイミド又はカルボニルジイ
ミダゾールを用いて各カルボン酸を活性化し、その後一
般式（ＶＩ）
【００５９】
【化２１】ＨＯ−Ａ−Ｘ （ＶＩ） 〔式中Ａ及びＸは、上記と同義である〕の化合物と反応
させる方法により製造することができる。
させる方法により製造することができる。
【００６０】一般式（Ｖ）の化合物は、周知である〔ド
イツ特許公開３，６０５，５６６を参照〕。
イツ特許公開３，６０５，５６６を参照〕。
【００６１】一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｒ3が次式
【００６２】
【化２２】
【００６３】〔式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7，ｇ及びｉは、上記と同義である〕の基を示す場
合、新規化合物であり、〔Ａ〕として示した方法により
製造することができる。
Ｒ7，ｇ及びｉは、上記と同義である〕の基を示す場
合、新規化合物であり、〔Ａ〕として示した方法により
製造することができる。
【００６４】一般式（ＩＩＩ）の化合物は、新規化合物
であり、最初に一般式（Ｖ）の化合物のカルボン酸官能
基を、場合によっては上記の塩基及び／又は助剤のひと
つの存在下で、好ましくはジシクロヘキシルカーボジイ
ミド及びジメチルアミノピリジンを用いて活性化し、そ
れを一般式（ＶＩＩ）
であり、最初に一般式（Ｖ）の化合物のカルボン酸官能
基を、場合によっては上記の塩基及び／又は助剤のひと
つの存在下で、好ましくはジシクロヘキシルカーボジイ
ミド及びジメチルアミノピリジンを用いて活性化し、そ
れを一般式（ＶＩＩ）
【００６５】
【化２３】 ＥＯ−Ａ−ＯＨ （ＶＩＩ） 〔式中Ａは、上記と同義であり、Ｅは、典型的なヒドロ
キシル保護基、好ましくはベンジルである〕の化合物
と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、最終段階
で通常の方法で保護基を除去することにより製造するこ
とができる。
キシル保護基、好ましくはベンジルである〕の化合物
と、不活性溶媒中、塩基の存在下で反応させ、最終段階
で通常の方法で保護基を除去することにより製造するこ
とができる。
【００６６】適した溶媒は、上記の溶媒、特にテトラヒ
ドロフラン及びメチレンクロリドである。
ドロフラン及びメチレンクロリドである。
【００６７】適した塩基は、アルカリ金属及びアルカリ
土類金属ヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウムである。水酸化ナトリウムが好ましい。
土類金属ヒドロキシド、例えば水酸化ナトリウム又は水
酸化カリウムである。水酸化ナトリウムが好ましい。
【００６８】塩基は、一般式（Ｖ）の化合物１モルに対
して０．０１モル−１モル、好ましくは０．０５モル−
０．１５モルの量で使用する。
して０．０１モル−１モル、好ましくは０．０５モル−
０．１５モルの量で使用する。
【００６９】反応温度は、実質的範囲内で変えることが
できる。一般に反応は、−２０℃から２００℃、好まし
くは０℃から２５℃の範囲で行う。
できる。一般に反応は、−２０℃から２００℃、好まし
くは０℃から２５℃の範囲で行う。
【００７０】反応は、常圧、高圧、減圧（例えば０．５
−５バール）で行うことができ、常圧が好ましい。
−５バール）で行うことができ、常圧が好ましい。
【００７１】上記定義の範囲においてヒドロキシル保護
基は一般に：トリメチルシリル、トリエチルシリル、ト
リイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル、トリフェニルシリル又はベンジルから成る群より選
んだ保護基を示す。トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル又はベンジルが好ましい。
基は一般に：トリメチルシリル、トリエチルシリル、ト
リイソプロピルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリ
ル、トリフェニルシリル又はベンジルから成る群より選
んだ保護基を示す。トリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチ
ルジメチルシリル又はベンジルが好ましい。
【００７２】保護基は、通常の方法、例えば上記の不活
性溶媒中、触媒の存在下で水素ガスを用いたベンジルエ
ーテルの水素化分解的分裂により対応するエーテルから
除去することができる〔さらにＴｈ．Ｇｒｅｅｎ：“Ｐ
ｒｏｔｅｃｈｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏ
ｎｓ，１９８１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照〕。
性溶媒中、触媒の存在下で水素ガスを用いたベンジルエ
ーテルの水素化分解的分裂により対応するエーテルから
除去することができる〔さらにＴｈ．Ｇｒｅｅｎ：“Ｐ
ｒｏｔｅｃｈｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐ ｉｎ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ”，Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ＆Ｓｏ
ｎｓ，１９８１，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋを参照〕。
【００７３】一般式（ＶＩ）及び（ＶＩＩ）の化合物
は、基本的に周知であるか又は通常の方法で製造するこ
とができる〔Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ １ ４６７；１
２，５１９を参照〕。
は、基本的に周知であるか又は通常の方法で製造するこ
とができる〔Ｂｅｉｌｓｔｅｉｎ １ ４６７；１
２，５１９を参照〕。
【００７４】本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、予想以
上の有用な範囲の薬理学的作用を示す。一方でこれは心
臓の収縮性、平滑筋の調子及び電解質と液体のバランス
に影響を与える。さらにこれは血小板凝集阻害及びトロ
ンボキサンＡ2拮抗作用を有する。従ってこれらは、病
的に変化した血圧及び心不全の治療のための薬剤ならび
に冠動脈治療薬として用いることができる。これらは、
血栓塞栓症及び虚血、例えば心筋梗塞、発作、一時的及
び虚血性発作、狭心症、抹消循環系異常の治療、血栓治
療、経皮経管拡張術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈拡張術
（ＰＴＣＡ）、バイパス後などの再狭窄の予防、及び動
脈硬化症、喘息及びアレルギーの治療に用いることがで
きる。
上の有用な範囲の薬理学的作用を示す。一方でこれは心
臓の収縮性、平滑筋の調子及び電解質と液体のバランス
に影響を与える。さらにこれは血小板凝集阻害及びトロ
ンボキサンＡ2拮抗作用を有する。従ってこれらは、病
的に変化した血圧及び心不全の治療のための薬剤ならび
に冠動脈治療薬として用いることができる。これらは、
血栓塞栓症及び虚血、例えば心筋梗塞、発作、一時的及
び虚血性発作、狭心症、抹消循環系異常の治療、血栓治
療、経皮経管拡張術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈拡張術
（ＰＴＣＡ）、バイパス後などの再狭窄の予防、及び動
脈硬化症、喘息及びアレルギーの治療に用いることがで
きる。
【００７５】これらの物質の正気のラットにおける降圧
作用につき研究した。遺伝的に高血圧を持つ正気のラッ
ト（Ｏｋａｍｏｔｏ株の“自発性高血圧ラット”）にお
いて、物質の投与後決められた間隔で、“テールマンシ
ェット”を用いた非観血的方法で動脈血圧を測定した。
調べる物質は、種々の濃度でＴｙｌｏｓｅ懸濁液に懸濁
させ、胃ゾンデにより胃内に（“経口的”）投与した。
本発明の化合物は、臨床的に適した投薬量で高血圧ラッ
トの動脈血圧を下げた。
作用につき研究した。遺伝的に高血圧を持つ正気のラッ
ト（Ｏｋａｍｏｔｏ株の“自発性高血圧ラット”）にお
いて、物質の投与後決められた間隔で、“テールマンシ
ェット”を用いた非観血的方法で動脈血圧を測定した。
調べる物質は、種々の濃度でＴｙｌｏｓｅ懸濁液に懸濁
させ、胃ゾンデにより胃内に（“経口的”）投与した。
本発明の化合物は、臨床的に適した投薬量で高血圧ラッ
トの動脈血圧を下げた。
【００７６】以下の作用が得られた：
【００７７】
【表１】ＳＨラット：血圧降下＞１５ｍｍ これらのラットにおいて、生体外（ラット）の血小板凝
集の阻害も、以下の方法で研究した。
集の阻害も、以下の方法で研究した。
【００７８】試験物質又は溶媒を胃ゾンデを用いてラッ
トに投与する。６０分後、腹部大動脈を経たエーテル麻
酔下で動物から血液を採取する。血液を３．８％の濃度
のクエン酸塩溶液中に取り上げる（９＋１）。その後１
５０ｇにおいて２０分間遠心を行い、血小板の豊富な血
漿（ＰＲＰ）を得る。３部のＰＲＰを１部の０．９％Ｎ
ａＣｌで希釈し、３７℃で５分間予備的インキュベーシ
ョンを行う。
トに投与する。６０分後、腹部大動脈を経たエーテル麻
酔下で動物から血液を採取する。血液を３．８％の濃度
のクエン酸塩溶液中に取り上げる（９＋１）。その後１
５０ｇにおいて２０分間遠心を行い、血小板の豊富な血
漿（ＰＲＰ）を得る。３部のＰＲＰを１部の０．９％Ｎ
ａＣｌで希釈し、３７℃で５分間予備的インキュベーシ
ョンを行う。
【００７９】血小板凝集を、３７℃のアグリゴメーター
中で比濁法により決定する〔Ｂｏｒｎ，Ｇ．Ｖ．Ｒ．；
Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１６２，６７，１９６２を参
照〕。この目的で、ＰＲＰを凝集−誘導剤であるコラー
ゲンと混合する。それぞれの場合に試験は、参照標準バ
ッチで最高の凝集を起こしたコラーゲンのしきい濃度で
行う。凝集試料の光学濃度の変化を記録し、最大の結果
を決定する。この目的の場合、参照標準と比較したパー
セント阻害を算出する。５０％以上の阻害が起こった。
中で比濁法により決定する〔Ｂｏｒｎ，Ｇ．Ｖ．Ｒ．；
Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．１６２，６７，１９６２を参
照〕。この目的で、ＰＲＰを凝集−誘導剤であるコラー
ゲンと混合する。それぞれの場合に試験は、参照標準バ
ッチで最高の凝集を起こしたコラーゲンのしきい濃度で
行う。凝集試料の光学濃度の変化を記録し、最大の結果
を決定する。この目的の場合、参照標準と比較したパー
セント阻害を算出する。５０％以上の阻害が起こった。
【００８０】新規活性物質は、不活性で非毒性の製薬上
適した賦形剤又は溶媒を用いて周知の方法で通常の調
剤、例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒、エーロゾル、
シロップ、乳液、懸濁液及び溶液に変換することができ
る。この場合治療活性化合物は、それぞれ混合物全体の
約０．５−９０重量％の濃度で、すなわち示された投薬
範囲を得るのに十分な量で存在しなければならない。
適した賦形剤又は溶媒を用いて周知の方法で通常の調
剤、例えば錠剤、被覆錠剤、丸薬、顆粒、エーロゾル、
シロップ、乳液、懸濁液及び溶液に変換することができ
る。この場合治療活性化合物は、それぞれ混合物全体の
約０．５−９０重量％の濃度で、すなわち示された投薬
範囲を得るのに十分な量で存在しなければならない。
【００８１】調剤は、例えば活性物質を溶媒及び／又は
賦形剤を用いて、場合によっては乳化剤及び／又は分散
剤を用いて伸展することにより調製することができ、例
えば水を希釈剤として用いた場合、任意に有機溶媒を補
助溶媒として使用することができる。
賦形剤を用いて、場合によっては乳化剤及び／又は分散
剤を用いて伸展することにより調製することができ、例
えば水を希釈剤として用いた場合、任意に有機溶媒を補
助溶媒として使用することができる。
【００８２】投与は、通常の方法で行い、経口的又は非
経口的投与、特に経舌的又は静脈内投与が好ましい。
経口的投与、特に経舌的又は静脈内投与が好ましい。
【００８３】一般に静脈内投与の場合有効な結果を得る
ために体重１ｋｇ当たり約０．０１−１０ｍｇ、好まし
くは約０．１−３ｍｇの量で投与するのが有利であり、
経口投与の場合の投薬量は、体重１ｋｇ当たり約０．０
１−２０ｍｇ、好ましくは０．１−１０ｍｇであること
がわかった。
ために体重１ｋｇ当たり約０．０１−１０ｍｇ、好まし
くは約０．１−３ｍｇの量で投与するのが有利であり、
経口投与の場合の投薬量は、体重１ｋｇ当たり約０．０
１−２０ｍｇ、好ましくは０．１−１０ｍｇであること
がわかった。
【００８４】それにもかかわらず、特に体重又は投与経
路の種類、薬剤に対する患者の反応、調剤方法及び投与
する時間又は間隔に依存して上記の量から逸脱すること
も必要である。従ってある場合には、上記の最少量以下
の使用で十分であり、一方他の場合には、上記の上限以
上でなければならない。比較的大量の投与の場合、それ
を１日に数回の投薬量に分けることが良いであろう。
路の種類、薬剤に対する患者の反応、調剤方法及び投与
する時間又は間隔に依存して上記の量から逸脱すること
も必要である。従ってある場合には、上記の最少量以下
の使用で十分であり、一方他の場合には、上記の上限以
上でなければならない。比較的大量の投与の場合、それ
を１日に数回の投薬量に分けることが良いであろう。
【００８５】溶離剤 ａ）トルエン：酢酸エチル＝４：１ ｂ）ジクロロメチン：メタノール＝２０：１ ｃ）トルエン：酢酸エチル＝１：１ ｄ）トルエン：酢酸エチル＝１：２ ｅ）トルエン：酢酸エチル＝２：１ ｆ）ジクロロメタン：石油エーテル＝３：１ ｇ）石油エーテル：酢酸エチル＝１：１ ｈ）トルエン：酢酸エチル＝１：５ ｉ）石油エーテル：酢酸エチル＝２：３ ｊ）シクロヘキサン：酢酸エチル＝１：１ ｋ）トルエン：アセトン＝５：１
【００８６】
【実施例】出発化合物 実施例Ｉ ４−（３−クロロフェニル）−５−（２−ヒドロキシエ
トキシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸エチル
トキシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３−カルボン酸エチル
【００８７】
【化２４】
【００８８】５０ｍｌの無水ＴＨＦ中で３．４ｇ（１０
ミリモル）の４−（３−クロロフェニル）−３−（エト
キシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−５−カルボン酸及び２ｇ（１０ミリモル）
のカルボニルジイミダゾールを、室温で終夜撹拌する。
混合物を蒸発させ、残留物を５０ｍｌの酢酸エチルに取
り上げ、混合物を各回５０ｍｌの水で２回洗浄する。Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥後、溶媒を蒸留し、残留物（３．５５
ｇ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解する。１００ｍｌ
のエチレングリコール及び１００ｍｇのＮａＨの添加
後、混合物を室温で３時間撹拌し、１００ｍｌの酢酸エ
チルと混合し、各回１００ｍｌの水と振ることにより２
回抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、抽出物を蒸発
させる。残留物は、ＴＬＣにおいて均一であり、直接さ
らに加工する。
ミリモル）の４−（３−クロロフェニル）−３−（エト
キシカルボニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒド
ロピリジン−５−カルボン酸及び２ｇ（１０ミリモル）
のカルボニルジイミダゾールを、室温で終夜撹拌する。
混合物を蒸発させ、残留物を５０ｍｌの酢酸エチルに取
り上げ、混合物を各回５０ｍｌの水で２回洗浄する。Ｎ
ａ2ＳＯ4上で乾燥後、溶媒を蒸留し、残留物（３．５５
ｇ）を１０ｍｌの無水ＴＨＦ中に溶解する。１００ｍｌ
のエチレングリコール及び１００ｍｇのＮａＨの添加
後、混合物を室温で３時間撹拌し、１００ｍｌの酢酸エ
チルと混合し、各回１００ｍｌの水と振ることにより２
回抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥後、抽出物を蒸発
させる。残留物は、ＴＬＣにおいて均一であり、直接さ
らに加工する。
【００８９】収量：２．９５ｇ（理論値の８３％）。
【００９０】実施例ＩＩ ベンジルエチレングリコール （３Ｒ）−３−（４−フ
ルオロフェニルスルホニルアミド）−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾール−９−プロパネート
ルオロフェニルスルホニルアミド）−１，２，３，４−
テトラヒドロカルバゾール−９−プロパネート
【００９１】
【化２５】
【００９２】１６．７ｇ（０．１１モル）のモノベンジ
ルエチレングリコール、２２．７ｇ（０．１１モル）の
ジシクロヘキシルカーボジイミド及び１ｇのＤＭＡＰ
を、５００ｍｌのメチレンクロリド中の４１．６ｇ
（０．１モル）の（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニ
ル）スルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール−９−プロパン酸の溶液に、０℃にて連続
的に加える。混合物を０℃にて３０分間、室温にて２時
間撹拌し、濾過し、１ＮのＮａＯＨで２回、１ＭのＨＣ
ｌで１回洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後、メチレンク
ロリドを蒸留し、残留物を短カラムを通すフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：トルエン／
アセトン２０：４） 収量：５１．７ｇ（理論値の９４％）実施例ＩＩＩ エチレングリコール （３Ｒ）−３−（４−フルオロフ
ェニルスルホニルアミド）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−９−プロパネート
ルエチレングリコール、２２．７ｇ（０．１１モル）の
ジシクロヘキシルカーボジイミド及び１ｇのＤＭＡＰ
を、５００ｍｌのメチレンクロリド中の４１．６ｇ
（０．１モル）の（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニ
ル）スルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロ
カルバゾール−９−プロパン酸の溶液に、０℃にて連続
的に加える。混合物を０℃にて３０分間、室温にて２時
間撹拌し、濾過し、１ＮのＮａＯＨで２回、１ＭのＨＣ
ｌで１回洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後、メチレンク
ロリドを蒸留し、残留物を短カラムを通すフラッシュク
ロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：トルエン／
アセトン２０：４） 収量：５１．７ｇ（理論値の９４％）実施例ＩＩＩ エチレングリコール （３Ｒ）−３−（４−フルオロフ
ェニルスルホニルアミド）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−９−プロパネート
【００９３】
【化２６】
【００９４】５５ｇ（０．１モル）の実施例ＩＩからの
化合物を、８００ｍｌの無水ＴＨＦ中で１５ｇの１０％
濃度パラジウム／Ｃを用い、２０℃、５０バールにて１
２時間水素化する。触媒を濾別し、溶媒を蒸留し、残留
物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶
離剤：トルエン／アセトン１０：１から５：１）。
化合物を、８００ｍｌの無水ＴＨＦ中で１５ｇの１０％
濃度パラジウム／Ｃを用い、２０℃、５０バールにて１
２時間水素化する。触媒を濾別し、溶媒を蒸留し、残留
物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製する（溶
離剤：トルエン／アセトン１０：１から５：１）。
【００９５】収量：２９．５ｇ（理論値の９４．１％） Ｒf＝０．４８（トルエン／アセトン １：１）実施例ＩＶ Ｎ−（２−ヒドロキシエチル） （３Ｒ）−３−（４−
フルオロフェニルスルホニルアミド）−１，２，３，４
−テトラヒドロカルバゾール−９−プロピオンアミド
フルオロフェニルスルホニルアミド）−１，２，３，４
−テトラヒドロカルバゾール−９−プロピオンアミド
【００９６】
【化２７】
【００９７】４１．６ｇ（０．１モル）の（３Ｒ）−３
−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−プロパン酸及
び１３．５ｇ（０．１モル）の１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールを５００ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０
℃にて２２．７ｇ（０．１１モル）のジシクロヘキシル
カーボジイミドで処理する。混合物を０℃にて１時間、
２０℃にて１時間撹拌する。その後２０ｍｌの無水ＣＨ
2Ｃｌ2中の６．１ｇ（０．１モル）の２−アミノエタノ
ールを滴下し、混合物を２０℃にて３時間撹拌する。沈
澱を濾別し、ＣＨ2Ｃｌ2相を１ＮのＮａＯＨ、１ＮのＨ
Ｃｌ及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥後、溶媒を蒸留し、残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製する（溶離剤：トルエン／アセトン
４：１から２：１）。
−（４−フルオロフェニルスルホンアミド）−１，２，
３，４−テトラヒドロカルバゾール−９−プロパン酸及
び１３．５ｇ（０．１モル）の１−ヒドロキシベンゾト
リアゾールを５００ｍｌの無水ＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、０
℃にて２２．７ｇ（０．１１モル）のジシクロヘキシル
カーボジイミドで処理する。混合物を０℃にて１時間、
２０℃にて１時間撹拌する。その後２０ｍｌの無水ＣＨ
2Ｃｌ2中の６．１ｇ（０．１モル）の２−アミノエタノ
ールを滴下し、混合物を２０℃にて３時間撹拌する。沈
澱を濾別し、ＣＨ2Ｃｌ2相を１ＮのＮａＯＨ、１ＮのＨ
Ｃｌ及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄する。Ｎａ2ＳＯ4上で
乾燥後、溶媒を蒸留し、残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィーにより精製する（溶離剤：トルエン／アセトン
４：１から２：１）。
【００９８】収量：３３．５ｇ（理論値の７３％） Ｒf＝０．３６（トルエン／アセトン１：１）実施例Ｖ ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキ
シカルボニル−５−（２−フタルイミドメトキシカルボ
ニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン
シカルボニル−５−（２−フタルイミドメトキシカルボ
ニル）−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン
【００９９】
【化２８】
【０１００】３．６ｇ（１０ミリモル）の４−（３−ト
リフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニル
−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−５−
カルボン酸及び２ｇ（１０ミリモル）のカルボニルジイ
ミダゾールを、５０ｍｌの無水ＴＨＦ中室温にて終夜撹
拌する。混合物を蒸発させ、残留物を５０ｍｌの酢酸エ
チル中に取り上げ、混合物を各回５０ｍｌの水で２回洗
浄する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後、溶媒を蒸留し、残留物
（３．７ｇ）を１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。
１．９１ｇ（１０ミリモル）のＮ−（２−ヒドロキシエ
チル）−フタルイミド及び３００ｍｇのＮａＨの添加
後、混合物を室温で３時間撹拌する。それを蒸発させ、
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、溶
離剤としてトルエン／アセトン１０：１を用いる。
リフルオロメチルフェニル）−３−メトキシカルボニル
−２，６−ジメチル−１，４−ジヒドロピリジン−５−
カルボン酸及び２ｇ（１０ミリモル）のカルボニルジイ
ミダゾールを、５０ｍｌの無水ＴＨＦ中室温にて終夜撹
拌する。混合物を蒸発させ、残留物を５０ｍｌの酢酸エ
チル中に取り上げ、混合物を各回５０ｍｌの水で２回洗
浄する。Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥後、溶媒を蒸留し、残留物
（３．７ｇ）を１００ｍｌの無水ＴＨＦに溶解する。
１．９１ｇ（１０ミリモル）のＮ−（２−ヒドロキシエ
チル）−フタルイミド及び３００ｍｇのＮａＨの添加
後、混合物を室温で３時間撹拌する。それを蒸発させ、
残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、溶
離剤としてトルエン／アセトン１０：１を用いる。
【０１０１】Ｒf＝０．５８（トルエン／アセトン１：
１） 収量：３．１４ｇ（理論値の５９．５％）実施例ＶＩ ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキ
シカルボニル−５−（２−アミノエトキシカルボニル）
−１，４−ジヒドロピリジン
１） 収量：３．１４ｇ（理論値の５９．５％）実施例ＶＩ ４−（３−トリフルオロメチルフェニル）−３−メトキ
シカルボニル−５−（２−アミノエトキシカルボニル）
−１，４−ジヒドロピリジン
【０１０２】
【化２９】
【０１０３】２．６４ｇ（５ミリモル）の実施例Ｖから
の化合物及び１．５ｇのヒドラジンハイドレートを、５
０ｍｌのエタノール中で１時間煮沸還流する。混合物を
熱濾過し、冷却し、再度濾過し、蒸発させる。残留物
を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１０：１を溶離剤としてシリ
カゲルクロマトグラフィーにかける。
の化合物及び１．５ｇのヒドラジンハイドレートを、５
０ｍｌのエタノール中で１時間煮沸還流する。混合物を
熱濾過し、冷却し、再度濾過し、蒸発させる。残留物
を、ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１０：１を溶離剤としてシリ
カゲルクロマトグラフィーにかける。
【０１０４】 Ｒf＝０．２７（ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ１０：１） 収量：１．２７ｇ（理論値の６３．８％）製造例 方法Ｂ： 一般式（ＩＶ）の種々のＤＨＰエチレングリコ
ールエステルの、一般式（Ｖ）の化合物を用いたエステ
ル化による、Ｄが酸素原子である一般式（Ｉ）の化合物
の製造のための一般的作業法７ミリモルのＤＨＰエチレ
ングリコールエステル及び２．９１ｇ（７ミリモル）の
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニルスルホンアミ
ド）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９
−プロピオン酸を、２０ミリモルの無水ＴＨＦに溶解す
る。１００ｍｇのＤＭＡＰ及び１．８７ｇ（９．１ミリ
モル）のジシクロヘキシルカーボジイミドを０℃で加え
る。混合物を０℃で３０分、その後２０℃で３時間撹拌
する。沈澱を濾別し、ＴＨＦを蒸留し、残留物を５０ｍ
ｌの酢酸エチルに取り上げる。それをＮａ2ＣＯ3飽和水
溶液と振ることにより２回、１ＮのＨＣｌで１回、及び
ＮａＣｌ飽和溶液で１回抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上
で乾燥し、蒸発させる。残留物をクロマトグラフィーに
より精製する（溶離剤：トルエン／アセトン混合物２
５：１から５：１）方法Ａ： 一般式（ＩＩ）の種々のＤＨＰヘミエステル
の、エチレングリコール（３Ｒ）−３−（４−フルオロ
フェニルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−９−プロパノエート（実施例ＩＩＩ
からの化合物）を用いたエステル化による、Ｄが酸素原
子である一般式（Ｉ）の化合物の製造のための一般的作
業法 ７ミリモルのＤＨＰヘミ−エステル及び３．２２ｇ（７
ミリモル）の実施例ＩＩＩからの化合物を２０ｍｌの無
水ＴＨＦに溶解する。１００ｍｇのＤＭＡＰ及び１．８
７ｇ（９．１ミリモル）のジシクロヘキシルカーボジイ
ミドを０℃で加える。混合物を０℃で３０分、その後２
０℃で３時間撹拌する。沈澱を濾別し、ＴＨＦを蒸留
し、残留物を５０ｍｌの酢酸エチルに取り上げる。混合
物をＮａ2ＣＯ3飽和水溶液と振ることにより２回、１Ｎ
のＨＣｌで１回、及びＮａＣｌ飽和溶液で１回抽出し、
有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させる。残留物を
クロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：トルエン
／アセトン混合物２５：１から５：１） 上記の一般的製造法により、表１，２及び３に挙げる化
合物を製造する。
ールエステルの、一般式（Ｖ）の化合物を用いたエステ
ル化による、Ｄが酸素原子である一般式（Ｉ）の化合物
の製造のための一般的作業法７ミリモルのＤＨＰエチレ
ングリコールエステル及び２．９１ｇ（７ミリモル）の
（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニルスルホンアミ
ド）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９
−プロピオン酸を、２０ミリモルの無水ＴＨＦに溶解す
る。１００ｍｇのＤＭＡＰ及び１．８７ｇ（９．１ミリ
モル）のジシクロヘキシルカーボジイミドを０℃で加え
る。混合物を０℃で３０分、その後２０℃で３時間撹拌
する。沈澱を濾別し、ＴＨＦを蒸留し、残留物を５０ｍ
ｌの酢酸エチルに取り上げる。それをＮａ2ＣＯ3飽和水
溶液と振ることにより２回、１ＮのＨＣｌで１回、及び
ＮａＣｌ飽和溶液で１回抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上
で乾燥し、蒸発させる。残留物をクロマトグラフィーに
より精製する（溶離剤：トルエン／アセトン混合物２
５：１から５：１）方法Ａ： 一般式（ＩＩ）の種々のＤＨＰヘミエステル
の、エチレングリコール（３Ｒ）−３−（４−フルオロ
フェニルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒ
ドロカルバゾール−９−プロパノエート（実施例ＩＩＩ
からの化合物）を用いたエステル化による、Ｄが酸素原
子である一般式（Ｉ）の化合物の製造のための一般的作
業法 ７ミリモルのＤＨＰヘミ−エステル及び３．２２ｇ（７
ミリモル）の実施例ＩＩＩからの化合物を２０ｍｌの無
水ＴＨＦに溶解する。１００ｍｇのＤＭＡＰ及び１．８
７ｇ（９．１ミリモル）のジシクロヘキシルカーボジイ
ミドを０℃で加える。混合物を０℃で３０分、その後２
０℃で３時間撹拌する。沈澱を濾別し、ＴＨＦを蒸留
し、残留物を５０ｍｌの酢酸エチルに取り上げる。混合
物をＮａ2ＣＯ3飽和水溶液と振ることにより２回、１Ｎ
のＨＣｌで１回、及びＮａＣｌ飽和溶液で１回抽出し、
有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させる。残留物を
クロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：トルエン
／アセトン混合物２５：１から５：１） 上記の一般的製造法により、表１，２及び３に挙げる化
合物を製造する。
【０１０５】
【表２】
【０１０６】
【表３】
【０１０７】
【表４】
【０１０８】
【表５】
【０１０９】方法Ｃ：一般式（ＩＩ）の種々のＤＨＰヘ
ミ−エステルを、（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニ
ルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾール−９−プロパン酸エタノールアミド（実施例
ＩＶからの化合物）を用いてエステル化することによ
る、ＤがＮＨである一般式（Ｉ）の化合物の製造のため
の一般的作業法 ７モミリモルのＤＨＰヘミ−エステル及び３．２２ｇ
（７ミリモル）の実施例ＩＶからの化合物を、２０ｍｌ
の無水ＴＨＦ中に溶解する。１００ｍｇのＤＭＡＰ及び
１．８７ｇ（９．１ミリモル）のジシクロヘキシルカー
ボジイミドを０℃で加える。混合物を０℃で３０分、そ
の後２０℃で３時間撹拌する。沈澱を濾別し、ＴＨＦを
蒸留し、残留物を５０ｍｌの酢酸エチル中に取り上げ
る。混合物をＮａ2ＣＯ3飽和水溶液と振ることにより２
回、１ＮのＨＣｌで１回、及びＮａＣｌ飽和溶液で１回
抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させる。
残留物をクロマトグラフィーで精製する（溶離剤：トル
エン／アセトン混合物２５：１から５：１）。
ミ−エステルを、（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニ
ルスルホンアミド）−１，２，３，４−テトラヒドロカ
ルバゾール−９−プロパン酸エタノールアミド（実施例
ＩＶからの化合物）を用いてエステル化することによ
る、ＤがＮＨである一般式（Ｉ）の化合物の製造のため
の一般的作業法 ７モミリモルのＤＨＰヘミ−エステル及び３．２２ｇ
（７ミリモル）の実施例ＩＶからの化合物を、２０ｍｌ
の無水ＴＨＦ中に溶解する。１００ｍｇのＤＭＡＰ及び
１．８７ｇ（９．１ミリモル）のジシクロヘキシルカー
ボジイミドを０℃で加える。混合物を０℃で３０分、そ
の後２０℃で３時間撹拌する。沈澱を濾別し、ＴＨＦを
蒸留し、残留物を５０ｍｌの酢酸エチル中に取り上げ
る。混合物をＮａ2ＣＯ3飽和水溶液と振ることにより２
回、１ＮのＨＣｌで１回、及びＮａＣｌ飽和溶液で１回
抽出し、有機相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させる。
残留物をクロマトグラフィーで精製する（溶離剤：トル
エン／アセトン混合物２５：１から５：１）。
【０１１０】方法Ｄ：一般式（ＩＶ，Ｘ＝ＮＨ2）の化
合物と（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニルスルホン
アミド）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−９−プロパンカルボン酸の反応による、ＤがＮＨであ
る一般式（Ｉ）の化合物の製造のために一般的作業法 ３０ｍｌの無水ＴＨＦ中の４．１６ｇ（１０ミリモル）
の（３）−３−（４−フルオロフェニルスルホンアミ
ド）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９
−プロパンカルボン酸、１．３５ｇ（１０ミリモル）の
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び２．２７ｇ（１
１ミリモル）のジシクロヘキシルカーボジイミドを、０
℃にて１時間、及び室温にて１時間撹拌する。１０ミリ
モルの一般式ＩＶ（Ｘ＝ＮＨ2）のアミンの添加後、混
合物をさらに室温で３時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発
させる。残留物を５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶液
を１ＮのＨＣｌ溶液、１ＮのＮａＯＨ溶液及びＮａＣｌ
の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させ
る。残留物をトルエン／アセトン５：１を用いたシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにかける。
合物と（３Ｒ）−３−（４−フルオロフェニルスルホン
アミド）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール
−９−プロパンカルボン酸の反応による、ＤがＮＨであ
る一般式（Ｉ）の化合物の製造のために一般的作業法 ３０ｍｌの無水ＴＨＦ中の４．１６ｇ（１０ミリモル）
の（３）−３−（４−フルオロフェニルスルホンアミ
ド）−１，２，３，４−テトラヒドロカルバゾール−９
−プロパンカルボン酸、１．３５ｇ（１０ミリモル）の
Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール及び２．２７ｇ（１
１ミリモル）のジシクロヘキシルカーボジイミドを、０
℃にて１時間、及び室温にて１時間撹拌する。１０ミリ
モルの一般式ＩＶ（Ｘ＝ＮＨ2）のアミンの添加後、混
合物をさらに室温で３時間撹拌し、濾過し、濾液を蒸発
させる。残留物を５０ｍｌのＣＨ2Ｃｌ2に溶解し、溶液
を１ＮのＨＣｌ溶液、１ＮのＮａＯＨ溶液及びＮａＣｌ
の飽和溶液で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥し、蒸発させ
る。残留物をトルエン／アセトン５：１を用いたシリカ
ゲル上のクロマトグラフィーにかける。
【０１１１】上記の一般的製造例により表４に挙げる実
施例を製造する。
施例を製造する。
【０１１２】
【表６】
【０１１３】本発明の主たる特徴及び態様は、以下の通
りである。
りである。
【０１１４】１．一般式
【０１１５】
【化３０】
【０１１６】〔式中、Ｒ1は、炭素数が６−１０個のア
リール又はＳ，Ｎ及びＯより成る群からの最高２個の複
素原子を持つ５−ないし７−員の不飽和複素環であり、
該基はそれぞれ任意にハロゲン、ニトロ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジフルオロメ
トキシ、それぞれ炭素数が最高８個の直鎖状又は分枝鎖
状のアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ、ベンジル
及びフェノキシより成る群からの同一又は相異なる置換
基により一置換ないし三置換されており、Ｒ2は、次式
リール又はＳ，Ｎ及びＯより成る群からの最高２個の複
素原子を持つ５−ないし７−員の不飽和複素環であり、
該基はそれぞれ任意にハロゲン、ニトロ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジフルオロメ
トキシ、それぞれ炭素数が最高８個の直鎖状又は分枝鎖
状のアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ、ベンジル
及びフェノキシより成る群からの同一又は相異なる置換
基により一置換ないし三置換されており、Ｒ2は、次式
【０１１７】
【化３１】
【０１１８】の基であり、式中、Ａ及びＢは、同一又は
相異なり式−（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）e
であり、ここでｂは、１，２，３，４又は５の数であ
り、ｄ及びｅは、同一又は相異なり０，１，２，３，４
又は５の数であり、Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異なり水
素あるいは炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のア
ルキルであり、Ｄは、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇ
は、１又は２の数であり、ｉは、０，１，２又は３の数
であり、Ｒ4及びＲ5は、同一又は相異なり水素、炭素数
が６−１０個のアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキ
シル、ヒドロキシルあるいはそれぞれ炭素数が最高６個
の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル、アルコキシ又はアル
コキシカルボニルであり、Ｒ6は、水素、炭素数が最高
８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルあるいはフェニル
であり、Ｒ7は、炭素数が６−１０個のアリール又は
Ｓ，Ｎ及びＯより成る群からの最高２個の複素原子を持
つ５−ないし７−員の不飽和複素環であり、該基はそれ
ぞれ任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、ヒドロキシル、カルボキシル、フェニル、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、それぞれ炭素数が
最高８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ、アルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル及びア
ルコキシカルボニルアルキルより成る群からの同一又は
相異なる置換基によりあるいは式−ＮＲ10Ｒ11の基によ
り一置換ないし三置換されており、ここでＲ10及びＲ11
は、同一又は相異なり水素、炭素数が最高６個の直鎖状
又は分枝鎖状のアルキル、フェニル又はベンジルであ
り、Ｒ3は、それぞれ炭素数が最高１０個の直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル又はアルケニルであり、該基はそれ
ぞれ任意にカルボキシル、それぞれ炭素数が最高８個の
直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アシル又はアシルオキシ、フェニ
ル、フェノキシ、カルボキシル及びヒドロキシルより成
る群からの同一又は相異なる置換基によりにあるいは基
−ＮＲ10Ｒ11により一置換なし三置換されており、ここ
でＲ10及びＲ11は、上記と同義であるか、又はＲ3は、
次式
相異なり式−（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）e
であり、ここでｂは、１，２，３，４又は５の数であ
り、ｄ及びｅは、同一又は相異なり０，１，２，３，４
又は５の数であり、Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異なり水
素あるいは炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のア
ルキルであり、Ｄは、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇ
は、１又は２の数であり、ｉは、０，１，２又は３の数
であり、Ｒ4及びＲ5は、同一又は相異なり水素、炭素数
が６−１０個のアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキ
シル、ヒドロキシルあるいはそれぞれ炭素数が最高６個
の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル、アルコキシ又はアル
コキシカルボニルであり、Ｒ6は、水素、炭素数が最高
８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルあるいはフェニル
であり、Ｒ7は、炭素数が６−１０個のアリール又は
Ｓ，Ｎ及びＯより成る群からの最高２個の複素原子を持
つ５−ないし７−員の不飽和複素環であり、該基はそれ
ぞれ任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、ヒドロキシル、カルボキシル、フェニル、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、それぞれ炭素数が
最高８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ、アルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル及びア
ルコキシカルボニルアルキルより成る群からの同一又は
相異なる置換基によりあるいは式−ＮＲ10Ｒ11の基によ
り一置換ないし三置換されており、ここでＲ10及びＲ11
は、同一又は相異なり水素、炭素数が最高６個の直鎖状
又は分枝鎖状のアルキル、フェニル又はベンジルであ
り、Ｒ3は、それぞれ炭素数が最高１０個の直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル又はアルケニルであり、該基はそれ
ぞれ任意にカルボキシル、それぞれ炭素数が最高８個の
直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アシル又はアシルオキシ、フェニ
ル、フェノキシ、カルボキシル及びヒドロキシルより成
る群からの同一又は相異なる置換基によりにあるいは基
−ＮＲ10Ｒ11により一置換なし三置換されており、ここ
でＲ10及びＲ11は、上記と同義であるか、又はＲ3は、
次式
【０１１９】
【化３２】
【０１２０】の基を示し、ここでＡ，Ｂ，Ｄ，ｇ，ｉ，
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である〕で示され
る、場合によってはその異性体の形態のインドールスル
ホンアミド−置換ジヒドロピリジン及びその塩。
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である〕で示され
る、場合によってはその異性体の形態のインドールスル
ホンアミド−置換ジヒドロピリジン及びその塩。
【０１２１】２．第１項に記載のインドールスルホンア
ミド−置換ジヒドロピリジンにおいて、Ｒ1が、任意に
フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高６個の直鎖
状又は分枝鎖状のアルキル又はアルコキシ、ベンジル及
びフェノキシより成る群からの同一又は相異なる置換基
により一置換または二置換されたフェニル、ナフチル、
ｏ−ピリジル、ｍ−ピリジル、ｐ−ピリジル又はチエニ
ルであり、Ｒ2が次式
ミド−置換ジヒドロピリジンにおいて、Ｒ1が、任意に
フッ素、塩素、臭素、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、それぞれ炭素数が最高６個の直鎖
状又は分枝鎖状のアルキル又はアルコキシ、ベンジル及
びフェノキシより成る群からの同一又は相異なる置換基
により一置換または二置換されたフェニル、ナフチル、
ｏ−ピリジル、ｍ−ピリジル、ｐ−ピリジル又はチエニ
ルであり、Ｒ2が次式
【０１２２】
【化３３】
【０１２３】の基であり、式中Ａ及びＢは、同一又は相
異なり式−（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）eで
あり、ここでｂは、１，２，３又は４の数であり、ｄ及
びｅは、同一又は相異なり０，１，２又は３の数であ
り、Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異なり水素あるいは炭素
数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、
Ｄは、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇは、１又は２の
数であり、ｉは、０，１又は２の数であり、Ｒ4及びＲ5
が同一又は相異なり水素、フェニル、ニトロ、シアノ、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又はそれぞれ
炭素数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル又は
アルコキシであり、Ｒ6が水素又は炭素数が最高６個の
直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ7がそれぞれ
任意にフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ヒドロキシル及びカルボキシル又はそれぞ
れ炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキ
シ、アルキル又はアルコキシカルボニルから成る群から
の同一又は相異なる置換基によりあるいは式−ＮＲ10Ｒ
11の基により一置換又は二置換されたフェニル、ナフチ
ル又はチエニルであり、ここでＲ10及びＲ11は、同一又
は相異なり水素、炭素数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖
状のアルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ3が任
意に炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキ
シ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アシル又は
アシルオキシ、フェニル、フェノキシ、カルボキシル又
はヒドロキシルにより、又は基−ＮＲ10Ｒ11により置換
された炭素数が最高８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキ
ルであり、ここでＲ10及びＲ11は、上記と同義であるか
又はＲ3が次式
異なり式−（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）eで
あり、ここでｂは、１，２，３又は４の数であり、ｄ及
びｅは、同一又は相異なり０，１，２又は３の数であ
り、Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異なり水素あるいは炭素
数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、
Ｄは、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇは、１又は２の
数であり、ｉは、０，１又は２の数であり、Ｒ4及びＲ5
が同一又は相異なり水素、フェニル、ニトロ、シアノ、
フッ素、塩素、臭素、トリフルオロメチル又はそれぞれ
炭素数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル又は
アルコキシであり、Ｒ6が水素又は炭素数が最高６個の
直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、Ｒ7がそれぞれ
任意にフッ素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオ
ロメトキシ、ヒドロキシル及びカルボキシル又はそれぞ
れ炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキ
シ、アルキル又はアルコキシカルボニルから成る群から
の同一又は相異なる置換基によりあるいは式−ＮＲ10Ｒ
11の基により一置換又は二置換されたフェニル、ナフチ
ル又はチエニルであり、ここでＲ10及びＲ11は、同一又
は相異なり水素、炭素数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖
状のアルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ3が任
意に炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキ
シ、アルキルチオ、アルコキシカルボニル、アシル又は
アシルオキシ、フェニル、フェノキシ、カルボキシル又
はヒドロキシルにより、又は基−ＮＲ10Ｒ11により置換
された炭素数が最高８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキ
ルであり、ここでＲ10及びＲ11は、上記と同義であるか
又はＲ3が次式
【０１２４】
【化３４】
【０１２５】の基であり、式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，ｇ，ｉ，
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である、場合によ
ってはその異性体の形態、及びその塩であることを特徴
する化合物。
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である、場合によ
ってはその異性体の形態、及びその塩であることを特徴
する化合物。
【０１２６】３．第１項に記載のインドールスルホンア
ミド−置換ジヒドロピリジンにおいて、Ｒ1が、任意に
フッ素、塩素、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、それぞれ炭素数が最高４個の直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル又はアルコキシ、ベンジル及びフェ
ノキシより成る群からの同一又は相異なる１又は２個の
置換基により置換されたフェニル、ナフチル、ｍ−ピリ
ジル又はチエニルであり、Ｒ2が次式
ミド−置換ジヒドロピリジンにおいて、Ｒ1が、任意に
フッ素、塩素、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフル
オロメトキシ、それぞれ炭素数が最高４個の直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル又はアルコキシ、ベンジル及びフェ
ノキシより成る群からの同一又は相異なる１又は２個の
置換基により置換されたフェニル、ナフチル、ｍ−ピリ
ジル又はチエニルであり、Ｒ2が次式
【０１２７】
【化３５】
【０１２８】の基であり、式中Ａ及びＢは、同一又は相
異なり式−（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）eで
あり、ここでｂは、１，２又は３の数であり、ｄ及びｅ
は、同一又は相異なり０，１又は２の数であり、Ｒ8及
びＲ9は、同一又は相異なり水素、メチル又はエチルで
あり、Ｄは、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇは、１又
は２の数であり、ｉは、０又は１の数であり、Ｒ4及び
Ｒ5が同一又は相異なり水素、フェニル、ニトロ、フッ
素、塩素、トリフルオロメチル、メチル又はメトキシで
あり、Ｒ6が水素又は炭素数が最高４個の直鎖状又は分
枝鎖状のアルキルであり、Ｒ7がそれぞれ任意にフッ
素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
又はそれぞれ炭素数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状の
アルコキシ又はアルキルにより置換されたフェニル、ナ
フチル又はチエニルであり、Ｒ3が任意にそれぞれ炭素
数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ、アル
キルチオ、アルコキシカルボニル又はアシル、フェニ
ル、フェノキシにより置換された炭素数が最高６個の直
鎖状又は分枝鎖状のアルキルであるか又は次式
異なり式−（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）eで
あり、ここでｂは、１，２又は３の数であり、ｄ及びｅ
は、同一又は相異なり０，１又は２の数であり、Ｒ8及
びＲ9は、同一又は相異なり水素、メチル又はエチルで
あり、Ｄは、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇは、１又
は２の数であり、ｉは、０又は１の数であり、Ｒ4及び
Ｒ5が同一又は相異なり水素、フェニル、ニトロ、フッ
素、塩素、トリフルオロメチル、メチル又はメトキシで
あり、Ｒ6が水素又は炭素数が最高４個の直鎖状又は分
枝鎖状のアルキルであり、Ｒ7がそれぞれ任意にフッ
素、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
又はそれぞれ炭素数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状の
アルコキシ又はアルキルにより置換されたフェニル、ナ
フチル又はチエニルであり、Ｒ3が任意にそれぞれ炭素
数が最高４個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ、アル
キルチオ、アルコキシカルボニル又はアシル、フェニ
ル、フェノキシにより置換された炭素数が最高６個の直
鎖状又は分枝鎖状のアルキルであるか又は次式
【０１２９】
【化３６】
【０１３０】の基であり、式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，ｇ，ｉ，
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である、場合によ
ってはその異性体の形態、及びその塩であることを特徴
とする化合物。 ４．第１項に記載のインドールスルホンアミド−置換ジ
ヒドロピリジンにおいて、Ｒ1が、任意にフッ素、塩
素、ニトロ又はトリフルオロメチルにより置換されたフ
ェニル又はピリジルであり、Ｒ2が次式
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である、場合によ
ってはその異性体の形態、及びその塩であることを特徴
とする化合物。 ４．第１項に記載のインドールスルホンアミド−置換ジ
ヒドロピリジンにおいて、Ｒ1が、任意にフッ素、塩
素、ニトロ又はトリフルオロメチルにより置換されたフ
ェニル又はピリジルであり、Ｒ2が次式
【０１３１】
【化３７】
【０１３２】の基であり、式中Ａは、式−（ＣＨ2）b−
（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）eであり、ここでｂは、１，
２又は３の数であり、ｄ及びｅは、同一又は相異なり
０，１又は２の数であり、Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異
なり水素、メチル又はエチルであり、Ｄは、酸素原子又
は−ＮＨ基であり、ｇは、２の数であり、ｉは、０の数
であり、Ｒ4及びＲ5は水素であり、Ｒ6が水素であり、
Ｒ7が任意にフッ素又は塩素により置換されたフェニル
であり、Ｒ3が炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状
のアルキルであるか又は次式
（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）eであり、ここでｂは、１，
２又は３の数であり、ｄ及びｅは、同一又は相異なり
０，１又は２の数であり、Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異
なり水素、メチル又はエチルであり、Ｄは、酸素原子又
は−ＮＨ基であり、ｇは、２の数であり、ｉは、０の数
であり、Ｒ4及びＲ5は水素であり、Ｒ6が水素であり、
Ｒ7が任意にフッ素又は塩素により置換されたフェニル
であり、Ｒ3が炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状
のアルキルであるか又は次式
【０１３３】
【化３８】
【０１３４】の基であり、式中、Ａ，Ｂ，Ｄ，ｇ，ｉ，
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である、場合によ
ってはその異性体の形態、及びその塩であることを特徴
する化合物。
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である、場合によ
ってはその異性体の形態、及びその塩であることを特徴
する化合物。
【０１３５】５．病気の抑制のための第１項に記載のイ
ンドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン。
ンドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジン。
【０１３６】６．次式
【０１３７】
【化３９】
【０１３８】〔式中、Ｒ1は、炭素数が６−１０個のア
リール又はＳ，Ｎ及びＯより成る群からの最高２個の複
素原子を持つ５−ないし７−員の不飽和複素環であり、
該基はそれぞれ任意にハロゲン、ニトロ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジフルオロメ
トキシ、それぞれ炭素数が最高８個の直鎖状又は分枝鎖
状のアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ、ベンジル
及びフェノキシより成る群からの同一又は相異なる置換
基により一置換ないし三置換されており、Ｒ2は、次式
リール又はＳ，Ｎ及びＯより成る群からの最高２個の複
素原子を持つ５−ないし７−員の不飽和複素環であり、
該基はそれぞれ任意にハロゲン、ニトロ、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、ジフルオロメ
トキシ、それぞれ炭素数が最高８個の直鎖状又は分枝鎖
状のアルキル、アルコキシ又はアルキルチオ、ベンジル
及びフェノキシより成る群からの同一又は相異なる置換
基により一置換ないし三置換されており、Ｒ2は、次式
【０１３９】
【化４０】
【０１４０】の基であり、式中、Ａ及びＢは、同一又は
相異なり式−（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）e
であり、ここでｂは、１，２，３，４又は５の数であ
り、ｄ及びｅは、同一又は相異なり０，１，２，３，４
又は５の数であり、Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異なり水
素あるいは炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のア
ルキルであり、Ｄは、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇ
は、１又は２の数であり、ｉは、０，１，２又は３の数
であり、Ｒ4及びＲ5は、同一又は相異なり水素、炭素数
が６−１０個のアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキ
シル、ヒドロキシルあるいはそれぞれ炭素数が最高６個
の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル、アルコキシ又はアル
コキシカルボニルであり、Ｒ6は、水素、炭素数が最高
８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルあるいはフェニル
であり、Ｒ7は、炭素数が６−１０個のアリール又は
Ｓ，Ｎ及びＯより成る群からの最高２個の複素原子を持
つ５−ないし７−員の不飽和複素環であり、該基はそれ
ぞれ任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、ヒドロキシル、カルボキシル、フェニル、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、それぞれ炭素数が
最高８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ、アルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル及びア
ルコキシカルボニルアルキルより成る群からの同一又は
相異なる置換基によりあるいは式−ＮＲ10Ｒ11の基によ
り一置換ないし三置換されており、ここでＲ10及びＲ11
は、同一又は相異なり水素、炭素数が最高６個の直鎖状
又は分枝鎖状のアルキル、フェニル又はベンジルであ
り、Ｒ3は、それぞれ炭素数が最高１０個の直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル又はアルケニルであり、該基はそれ
ぞれ任意にカルボキシル、それぞれ炭素数が最高８個の
直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アシル又はアシルオキシ、フェニ
ル、フェノキシ、カルボキシル及びヒドロキシルより成
る群からの同一又は相異なる置換基によりにあるいは基
−ＮＲ10Ｒ11により一置換なし三置換されており、ここ
でＲ10及びＲ11は、上記と同義であるか、又はＲ3は、
次式
相異なり式−（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）e
であり、ここでｂは、１，２，３，４又は５の数であ
り、ｄ及びｅは、同一又は相異なり０，１，２，３，４
又は５の数であり、Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異なり水
素あるいは炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のア
ルキルであり、Ｄは、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇ
は、１又は２の数であり、ｉは、０，１，２又は３の数
であり、Ｒ4及びＲ5は、同一又は相異なり水素、炭素数
が６−１０個のアリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキ
シル、ヒドロキシルあるいはそれぞれ炭素数が最高６個
の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル、アルコキシ又はアル
コキシカルボニルであり、Ｒ6は、水素、炭素数が最高
８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルあるいはフェニル
であり、Ｒ7は、炭素数が６−１０個のアリール又は
Ｓ，Ｎ及びＯより成る群からの最高２個の複素原子を持
つ５−ないし７−員の不飽和複素環であり、該基はそれ
ぞれ任意にハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチ
オ、ヒドロキシル、カルボキシル、フェニル、フェノキ
シ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、それぞれ炭素数が
最高８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルコキシ、アルキ
ル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル及びア
ルコキシカルボニルアルキルより成る群からの同一又は
相異なる置換基によりあるいは式−ＮＲ10Ｒ11の基によ
り一置換ないし三置換されており、ここでＲ10及びＲ11
は、同一又は相異なり水素、炭素数が最高６個の直鎖状
又は分枝鎖状のアルキル、フェニル又はベンジルであ
り、Ｒ3は、それぞれ炭素数が最高１０個の直鎖状又は
分枝鎖状のアルキル又はアルケニルであり、該基はそれ
ぞれ任意にカルボキシル、それぞれ炭素数が最高８個の
直鎖状又は分枝鎖状のアルキルチオ、アルコキシ、アル
コキシカルボニル、アシル又はアシルオキシ、フェニ
ル、フェノキシ、カルボキシル及びヒドロキシルより成
る群からの同一又は相異なる置換基によりにあるいは基
−ＮＲ10Ｒ11により一置換なし三置換されており、ここ
でＲ10及びＲ11は、上記と同義であるか、又はＲ3は、
次式
【０１４１】
【化４１】
【０１４２】の基を示し、ここでＡ，Ｂ，Ｄ，ｇ，ｉ，
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である〕で示され
る、場合によってはその異性体の形態のインドールスル
ホンアミド−置換ジヒドロピリジン及びその塩を製造す
るにあたり、 〔Ａ〕一般式（ＩＩ）
Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である〕で示され
る、場合によってはその異性体の形態のインドールスル
ホンアミド−置換ジヒドロピリジン及びその塩を製造す
るにあたり、 〔Ａ〕一般式（ＩＩ）
【０１４３】
【化４２】
【０１４４】〔式中、Ｒ1及びＲ3は、上記と同義であ
る〕のジヒドロピリジンカルボン酸を、不活性溶媒中
で、場合によっては塩基及び／又は助剤の存在下で、及
び場合によってはカルボン酸を活性化して一般式（ＩＩ
Ｉ）
る〕のジヒドロピリジンカルボン酸を、不活性溶媒中
で、場合によっては塩基及び／又は助剤の存在下で、及
び場合によってはカルボン酸を活性化して一般式（ＩＩ
Ｉ）
【０１４５】
【化４３】
【０１４６】〔式中、Ａ，Ｄ，Ｂ，ｇ，ｉ，Ｒ4，Ｒ5，
Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である〕のインドールスルホ
ンアミドを用いてエステル化する、あるいは 〔Ｂ〕一般式（ＩＶ）
Ｒ6及びＲ7は、上記と同義である〕のインドールスルホ
ンアミドを用いてエステル化する、あるいは 〔Ｂ〕一般式（ＩＶ）
【０１４７】
【化４４】
【０１４８】〔式中、Ｒ1，Ｒ3及びＡは、上記と同義で
あり、Ｘは、Ｄが酸素原子の場合−ＯＨ基であるか、又
はＤが−ＮＨ基の場合−ＮＨ2基である〕のジヒドロピ
リジンを、不活性溶媒中で、場合によっては助剤の存在
下で、及び場合によってはカルボン酸を活性化して一般
式（Ｖ）
あり、Ｘは、Ｄが酸素原子の場合−ＯＨ基であるか、又
はＤが−ＮＨ基の場合−ＮＨ2基である〕のジヒドロピ
リジンを、不活性溶媒中で、場合によっては助剤の存在
下で、及び場合によってはカルボン酸を活性化して一般
式（Ｖ）
【０１４９】
【化４５】
【０１５０】〔式中、Ｂ，ｇ，ｉ，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6及び
Ｒ7は、上記と同義である〕のインドールスルホンアミ
ド酸と縮合させ、純粋なエナンチオマーの場合は、エナ
ンチオマーの分離を最初に一般式（ＩＩ）の酸の段階で
通常の方法に従って行い、対応するエナンチオマー的に
純粋な酸を、同様に合成の過程におけるジアステレオマ
ーの分離後に得られるエナンチオマー的に純粋な一般式
（ＩＩＩ）の化合物と反応させる、又はエナンチオマー
的に純粋な酸（ＩＩ）をエナンチオマー的に純粋な化合
物（ＩＶ）に変換した後、エナンチオマー的に純粋な一
般式（Ｖ）の化合物と反応させることを特徴とする方
法。
Ｒ7は、上記と同義である〕のインドールスルホンアミ
ド酸と縮合させ、純粋なエナンチオマーの場合は、エナ
ンチオマーの分離を最初に一般式（ＩＩ）の酸の段階で
通常の方法に従って行い、対応するエナンチオマー的に
純粋な酸を、同様に合成の過程におけるジアステレオマ
ーの分離後に得られるエナンチオマー的に純粋な一般式
（ＩＩＩ）の化合物と反応させる、又はエナンチオマー
的に純粋な酸（ＩＩ）をエナンチオマー的に純粋な化合
物（ＩＶ）に変換した後、エナンチオマー的に純粋な一
般式（Ｖ）の化合物と反応させることを特徴とする方
法。
【０１５１】７．少なくとも１種の第１項に記載のイン
ドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジンを含有す
る薬剤。
ドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジンを含有す
る薬剤。
【０１５２】８．心臓病、循環器障害及び血栓塞栓症の
治療のための第７項に記載の薬剤。
治療のための第７項に記載の薬剤。
【０１５３】９．薬剤の製造における第１項に記載のイ
ンドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジンの使
用。
ンドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジンの使
用。
【０１５４】１０．心臓病、循環器障害及び血栓塞栓症
の抑制のための薬剤の製造における第９項に記載のイン
ドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジンの使用。
の抑制のための薬剤の製造における第９項に記載のイン
ドールスルホンアミド−置換ジヒドロピリジンの使用。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 409/14 ２０９ //(Ｃ０７Ｄ 401/12 209:82 211:90） (Ｃ０７Ｄ 401/14 209:82 211:90） (72)発明者 ウルリヒ・ミユラー ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール １・クラウデイウスベーク５ (72)発明者 アンドレアス・クノル ドイツ連邦共和国デー4006エルクラート ２・トリルザーグラーベン10 (72)発明者 エリザベト・ペルツボルン ドイツ連邦共和国デー5600ブツペルタール 11・アムテツシヤーブツシユ13 (72)発明者 マテイアス・シユラム ドイツ連邦共和国デー5090レーフエルクー ゼン１・フンペルデインク−シユトラーセ 15 (72)発明者 ベルンハルト・ベツカーマン ドイツ連邦共和国デー5060ベルギツシユ− グラートバツハ２・ランゲマルクベーク59
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ1は、炭素数が６−１０個のアリール又は
Ｓ，Ｎ及びＯより成る群からの最高２個の複素原子を持
つ５−ないし７−員の不飽和複素環であり、該基はそれ
ぞれ任意にハロゲン、ニトロ、トリフルオロメチル、ト
リフルオロメトキシ、シアノ、ジフルオロメトキシ、そ
れぞれ炭素数が最高８個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキ
ル、アルコキシ又はアルキルチオ、ベンジル及びフェノ
キシより成る群からの同一又は相異なる置換基により一
置換ないし三置換されており、Ｒ2は、次式 【化２】 の基であり、式中、Ａ及びＢは、同一又は相異なり式−
（ＣＨ2）b−（ＣＲ8Ｒ9）d−（ＣＨ2）eであり、ここ
でｂは、１，２，３，４又は５の数であり、ｄ及びｅ
は、同一又は相異なり０，１，２，３，４又は５の数で
あり、 Ｒ8及びＲ9は、同一又は相異なり水素あるいは炭素数が
最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキルであり、Ｄ
は、酸素原子又は−ＮＨ基であり、ｇは、１又は２の数
であり、ｉは、０，１，２又は３の数であり、Ｒ4及び
Ｒ5は、同一又は相異なり水素、炭素数が６−１０個の
アリール、ニトロ、シアノ、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、カルボキシル、ヒドロキ
シルあるいはそれぞれ炭素数が最高６個の直鎖状又は分
枝鎖状のアルキル、アルコキシ又はアルコキシカルボニ
ルであり、Ｒ6は、水素、炭素数が最高８個の直鎖状又
は分枝鎖状のアルキルあるいはフェニルであり、Ｒ
7は、炭素数が６−１０個のアリール又はＳ，Ｎ及びＯ
より成る群からの最高２個の複素原子を持つ５−ないし
７−員の不飽和複素環であり、該基はそれぞれ任意にハ
ロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、ヒドロキシ
ル、カルボキシル、フェニル、フェノキシ、ベンジルオ
キシ、ベンジルチオ、それぞれ炭素数が最高８個の直鎖
状又は分枝鎖状のアルコキシ、アルキル、カルボキシア
ルキル、アルコキシカルボニル及びアルコキシカルボニ
ルアルキルより成る群からの同一又は相異なる置換基に
よりあるいは式−ＮＲ10Ｒ11の基により一置換ないし三
置換されており、ここでＲ10及びＲ11は、同一又は相異
なり水素、炭素数が最高６個の直鎖状又は分枝鎖状のア
ルキル、フェニル又はベンジルであり、Ｒ3は、それぞ
れ炭素数が最高１０個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル
又はアルケニルであり、該基はそれぞれ任意にカルボキ
シル、それぞれ炭素数が最高８個の直鎖状又は分枝鎖状
のアルキルチオ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、
アシル又はアシルオキシ、フェニル、フェノキシ、カル
ボキシル及びヒドロキシルより成る群からの同一又は相
異なる置換基によりあるいは基−ＮＲ10Ｒ11により一置
換なし三置換されており、ここでＲ10及びＲ11は、上記
と同義であるか、又はＲ3は、次式 【化３】 の基を示し、ここでＡ，Ｂ，Ｄ，ｇ，ｉ，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ
6及びＲ7は、上記と同義である〕で示される、場合によ
ってはその異性体の形態のインドールスルホンアミド−
置換ジヒドロピリジン及びその塩。
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