JPH07215975A - イミダゾピリジン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 下記式Ｉ 〔式中、Ｒ_１は水素またはアルキル基であり、Ｒ_２，Ｒ
_３およびＲ_４は同一または異なるものであって、水素で
あるか、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくは
アラルキル基であるか、またはハロゲン原子である。〕
のイミダゾピリジン誘導体を製造する方法において、下
記式ＩＩ の２−アミノ−３−ニトロピリジンをカルボン酸と水素
化触媒の存在下に水素化し、水素化生成物を、反応混合
物中に同時に存在するカルボン酸と縮合し、最終生成物
を得る方法。 【効果】 上記のイミダゾピリジン誘導体は、アンギオ
テンシンＩＩ拮抗剤を製造する中間体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、一般式

【０００２】

【化３】

【０００３】〔式中、Ｒ₁は水素またはアルキル基であ
り、Ｒ₂，Ｒ₃およびＲ₄は同一または異なるものであっ
て、水素であるか、アルキル、シクロアルキル、アリー
ルもしくはアラルキル基であるか、またはハロゲン原子
である。〕のイミダゾピリジン誘導体を製造する新規な
方法に関する。

【０００４】これらの化合物は、アンギオテンシンII拮
抗剤〔ＥＰ−Ａ ０４５６５１０〕を製造する中間体と
して使用される。

【０００５】ＥＰ−Ａ ０４５６５１０によれば、５，
７−ジメチル−２−エチルイミダゾ［４，５ｂ］ピリジ
ンを、２−アミノ−３−ニトロ−４，６−ジメチルピリ
ジンおよび２−アミノ−５−ニトロ−４，６−ジメチル
ピリジンの、パラジウム触媒および水素を利用した水素
化、それに続く、生成した２，３−ジアミノおよび２，
５−ジアミノ異性体の混合物の単離、およびこの異性体
混合物とプロピオン酸との、ポリリン酸の存在における
縮合によって４，６−ジメチル−２，５−ビス（プロピ
オンアミド）ピリジンとの混合物として得ることができ
る。 所望するイミダゾピリジンの精製は、カラムクロ
マトグラフィーによって行なう。 ＥＰ−Ａ ０４５６
５１０の工程で使用するアミノニトロピリジンの異性体
混合物は、対応するアミノピリジンのニトロ化によって
得られる。

【０００６】この既知の合成法の重大な不利益は、全工
程にわたって所望しない異性体も反応にかかわることで
あり、その異性体は最終的に、分離しにくい副産物を含
む最終生成物となる。 反応条件、とくに１８時間とい
う長時間の水素化は、上記とともにこの合成法を工業的
スケールで実施する魅力のないものにする。

【０００７】従って、一般式Ｉのイミダゾピリジンを単
純な方法で大規模に得るプロセスを開発することが本発
明の目的である。

【０００８】この目的は、請求項１に記載の新規な方法
によって達成される。

【０００９】個々の基、Ｒ₁〜Ｒ₄に使われる用語は、以
下の意味をもつ。

【００１０】「アルキル基」の語は、直鎖または分枝鎖
のアルキル基で、有利には１〜６の炭素原子をもち、好
ましくは１〜４の炭素原子をもつものを意味する。 例
として挙げられるものは、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチルおよびｔ−ブチル基であ
る。

【００１１】「シクロアルキル基」の語は、有利にはＣ
₃〜Ｃ₆−シクロアルキル基、たとえば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシ
ル基を意味する。

【００１２】「アリール基」の語は、炭素環芳香族を含
み、有利にはフェニルまたはナフチルである。

【００１３】「アラルキル基」の語は、アリール置換ア
ルキル基を表し、有利にはフェニル置換（Ｃ₁〜Ｃ₆）−
アルキル基、とくにベンジルを表す。

【００１４】「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素また
はヨウ素であり、好ましいハロゲンは塩素である。

【００１５】特定の基とくに環状の基は、それぞれの場
合、モノ置換体またはポリ置換体であってもよい。 適
切な基は、たとえば、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、アルコキ
シ、アルキルまたはアルカノイルである。

【００１６】一般式

【００１７】

【化４】

【００１８】〔式中、Ｒ₂，Ｒ₃およびＲ₄は上に定義し
たとおりである。〕の２−アミノ−３−ニトロピリジン
は、好ましくは、一般式

【００１９】

【化５】

【００２０】の１，１−ジアミノ−２−ニトロエテン
と、一般式

【００２１】

【化６】

【００２２】〔式中、Ｒ₂，Ｒ₃およびＲ₄は上記で定義
したとおりである。〕の１，３−ジカルボニル化合物と
の反応によって得る。

【００２３】１，１−ジアミノ−２−ニトロエテンとア
セチルアセトンとを反応させて、２−アミノ−３−ニト
ロ−４，６−ジメチルピリジンを得る例は、Troschuetz
etal.,による、Arch. Pharm.３２５（１９９２)，７８
５−７８９に記述されている。 収率は５２％と記載さ
れている。

【００２４】適切な溶媒の選択によって、収率を９０％
以上に高めることができる。 従って反応は、２−メト
キシエタノールの中で還流温度で実施することが好まし
い。対応する２−アミノ−３−ニトロピリジンを、この
工程により純粋な異性体として得て、本発明の反応に、
精製工程を加えることなく使用することができる。

【００２５】本発明に従って、一般式IIの２−アミノ−
３−ニトロピリジンを、一般式 Ｒ₁ＣＯＯＨ ＩＩＩ 〔式中、Ｒ_１は上に定義したとおりである。〕のカルボ
ン酸および水素化触媒の存在下に水素で水素化し、生成
した水素化生成物を一般式IIIのカルボン酸と縮合し
て、最終生成物を得る。 ２−アミノ−３−ニトロ−
４，６−ジメチルピリジンから出発することが好まし
い。

【００２６】反応は、添加した触媒量の酸の存在におい
て実施することが有利である。 それにより、速やかな
反応と高い収率が得られる。

【００２７】適当な酸は、たとえば、硫酸、リン酸また
はｐ−トルエンスルホン酸である。硫酸を、使用するア
ミノニトロピリジンに基づいて重量で１％から２０％ま
での量で、とくに好ましくは重量で５％の量で、使用す
ることが好ましい。

【００２８】適当な水素化触媒は、不活性担体上の酸化
白金またはパラジウムである。 パラジウムを重量で２
％から１０％までの量で使用することが好ましく、炭素
に担持させる場合は５％から１０％までの量で用いるこ
とが好ましい。

【００２９】使用する一般式IIのカルボン酸は、ギ酸、
酢酸、プロピオン酸または酪酸が有利であり、好ましい
のはプロピオン酸である。

【００３０】概して、一般式IIIのカルボン酸は、同時
に溶媒としても作用する。 しかしながら、不活性溶
媒、たとえば、低級脂肪族アルコールまたは低級脂肪族
ニトリルを添加することが可能である。

【００３１】反応は、Ｈ₂圧１バールから３０バール
で、反応温度１００℃から１５０℃で実施することが有
利である。 一般には、おおよそ２〜１０時間の反応時
間、触媒の分離、過剰カルボン酸の循環利用および適切
な溶媒を用いての抽出からなる通常の作業の後、所望の
イミダゾピリジン誘導体を、高い収率および高品質で得
ることができる。

【００３２】〔実施例１〕 ２−アミノ−３−ニトロ−４，６−ジメチルピリジンの
製造 １，１−ジアミノ−２−ニトロエテン３ｇ（２９．１ミ
リモル）およびアセチルアセトン１１．６ｇ（１７．４
ミリモル）を、還流下に、２−メトキシエタノール４０
ｍｌの中で、６時間維持した。 溶媒を真空下に除去
し、残渣を氷水２０ｍｌの中でスラリーにし、濾過し
た。 濾過ケーキを乾燥して、標題生成物４．５２ｇ
（９３％）を得た。

【００３３】融点：１６５℃¹ Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ₃，４００MHz)δ in ppm:２.３７
（ｓ，３Ｈ） ２.５４（ｓ，３Ｈ） ６.３８（ｂｓ，２Ｈ） ６.４４（ｓ，１Ｈ）。

【００３４】〔実施例２〕 ５，７−ジメチル−２−エチルイミダゾ［４，５ｂ］ピ
リジンの製造 ２−アミノ−３−ニトロ−４，６−ジメチルピリジンの
４ｇ（２３．９ミリモル)、１０％Ｐｄ/Ｃの０．２ｇ
（重量の５％）およびプロピオン酸の５０ｍｌをオート
クレーブ中に入れた。 それに２０バールのＨ₂圧をか
け、水素化を、７．５時間、１３０℃で実施した。 オ
ートクレーブを開放して、プロピオン酸／水１５ｍｌを
共沸蒸留により除去した。 オートクレーブに再び２０
バールのＨ₂で圧力をかけ、反応をさらに５時間、１３
０℃で実施した。 ２０℃まで冷却した後、オートクレ
ーブを開放し、触媒を濾過して除去した。 濾過液を蒸
発濃縮し、残渣を水２５ｍｌと混合し、水酸化ナトリウ
ム溶液を用いてｐＨを９に調整した。 水相からメチレ
ンクロライドで抽出をした後、標題生成物を、有機抽出
相から粗生成物収率４．１７ｇ（８４．３％）、ＧＣ純
度８４．８％で得ることができた。 アセトン中で結晶
化し、淡黄色の結晶の形で純粋な生成物を得た。

【００３５】融点：１４８℃−１５０℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（DMSO−d₆，４００MHz)δ in ppm:１.３２
（ｔ，３Ｈ） ２.４６（ｓ，６Ｈ） ２.８３（ｑ，２Ｈ） ６.８４（ｓ，１Ｈ） １２.４４（ｂｓ，１Ｈ）。

【００３６】〔実施例３〕工程は実施例２と同様であっ
た。 実施例２の原料に加えて、硫酸０．２ｇ（５重量
％）を最初に入れた。 水素化（７．５時間、２０バー
ル、１３０℃）の後、触媒を濾過により除去し、反応混
合物を３．５時間にわたって、１４０℃で撹拌した。
その結果できた水を共沸蒸留により除去した。 実施例
２において述べたとおり処理した後、標題生成物を、粗
生成物収量４．２１ｇ（９０％）、ＧＣ純度８９．６％
で得た。 アセトンから再結晶して、純度９７％の純粋
な生成物を得た。 融点：１４８℃−１５０℃

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジャン−ポール ロデュイ スイス国 カントン・ヴァリス グローヌ ポジール （番地なし) (72)発明者 アラン ヴェリッヒ スイス国 カントン・ヴァリス リート・ バイ・メレルヴィル（番地なし)

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中、Ｒ₁は水素またはアルキル基であり、Ｒ₂，Ｒ₃
   およびＲ₄は同一または異なるものであって、水素であ
   るか、アルキル、シクロアルキル、アリールもしくはア
   ラルキル基であるか、またはハロゲン原子である。〕の
   イミダゾピリジン誘導体を製造する方法において、一般
   式 【化２】 〔式中、Ｒ₂，Ｒ₃およびＲ₄は上に定義したとおりであ
   る。〕の２−アミノ−３−ニトロピリジンを、一般式 Ｒ₁ＣＯＯＨ III 〔式中、Ｒ₁は上に定義したとおりである。〕のカルボ
   ン酸および水素化触媒の存在下に水素で水素化し、生成
   した水素化生成物を一般式IIIのカルボン酸と縮合し
   て、最終生成物を得ることを特徴とする方法。
2. 【請求項２】 反応を、添加した触媒量の酸の存在下に
   実施することを特徴とする請求項１の方法。
3. 【請求項３】 硫酸を、一般式IIの２−アミノ−３−ニ
   トロピリジンに基づき、重量で１％から２０％までの量
   で、使用することを特徴とする請求項２の方法。
4. 【請求項４】 使用する水素化触媒がパラジウム触媒で
   あることを特徴とする請求項１ないし３のいずれかの方
   法。
5. 【請求項５】 反応を、１バールから３０バールまでの
   Ｈ₂圧で、１００℃と１５０℃の間の温度で実施するこ
   とを特徴とする請求項１ないし４のいずれかの方法。
6. 【請求項６】 使用するカルボン酸がプロピオン酸であ
   ることを特徴とする請求項１ないし５のいずれかの方
   法。
7. 【請求項７】 使用する一般式IIの２−アミノ−３−ニ
   トロピリジンが、２−アミノ−４，６−ジメチル−３−
   ニトロピリジンであることを特徴とする請求項１ないし
   ６のいずれかの方法。