JPH07215976A - 新規エバルナン類縁化合物、これらの化合物の製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 - Google Patents
新規エバルナン類縁化合物、これらの化合物の製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物Info
- Publication number
- JPH07215976A JPH07215976A JP6310838A JP31083894A JPH07215976A JP H07215976 A JPH07215976 A JP H07215976A JP 6310838 A JP6310838 A JP 6310838A JP 31083894 A JP31083894 A JP 31083894A JP H07215976 A JPH07215976 A JP H07215976A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- groups
- branched
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式（Ｉ）
〔式中、Ａは下記の基から選ばれる２価の基を表わし：
Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４は水素原子、ハロゲン原子、
ヒドロキシ基など、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ同時に、相
互にシス−配置をとる水素を表わすか、又は一緒になり
結合を表わし、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ同時に、相互に
シス−又はトランス配置をとる水素を表わすか、又は一
緒になり結合を表わし、Ｚは酸素又は硫黄、Ｒ５は水素
又はアルキル基を示す〕で表わされる新規エバルナン類
縁化合物。 【効果】 上記の医薬組成物は、チロシン ヒドロキシ
ラーゼ誘発効果を有し、うつ症、不安症、老化に伴う記
憶障害および／または退行性障害の処置あるいはパーキ
ンソン病の処置に有用である。
ヒドロキシ基など、Ｒ６及びＲ７はそれぞれ同時に、相
互にシス−配置をとる水素を表わすか、又は一緒になり
結合を表わし、Ｒ８及びＲ９はそれぞれ同時に、相互に
シス−又はトランス配置をとる水素を表わすか、又は一
緒になり結合を表わし、Ｚは酸素又は硫黄、Ｒ５は水素
又はアルキル基を示す〕で表わされる新規エバルナン類
縁化合物。 【効果】 上記の医薬組成物は、チロシン ヒドロキシ
ラーゼ誘発効果を有し、うつ症、不安症、老化に伴う記
憶障害および／または退行性障害の処置あるいはパーキ
ンソン病の処置に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規エバルナン（ｅｂ
ｕｒｎａｎｅ）類縁化合物、これらの化合物の製造方法
およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関するも
のである。
ｕｒｎａｎｅ）類縁化合物、これらの化合物の製造方法
およびこれらの化合物を含有する医薬組成物に関するも
のである。
【０００２】
【従来の技術】刊行物には、エバルナン構造を示す化合
物の多大の例が提供されている。特に、特許ＵＳ−Ａ−
３４５４５８３には、ビンカミン（メチル（３α，１４
β，１６α）−１４，１５−ジヒドロ−１４−ヒドロキ
シ−エバルナメニン−１４−カルボキシレート）および
その誘導体が、それらの血管拡張性とともに記載されて
いる。出願ＦＲ−Ａ−２４３３５２８およびＦＲ−Ａ−
２３８１０４８は、新規２０，２１−ジノルエバルナメ
ニン化合物を提供しており、そしてまた出願ＥＲ−Ａ−
２８７４６８は、新規１７−アザ−２０，２１−ジノル
エバルナメニン化合物を提供している。
物の多大の例が提供されている。特に、特許ＵＳ−Ａ−
３４５４５８３には、ビンカミン（メチル（３α，１４
β，１６α）−１４，１５−ジヒドロ−１４−ヒドロキ
シ−エバルナメニン−１４−カルボキシレート）および
その誘導体が、それらの血管拡張性とともに記載されて
いる。出願ＦＲ−Ａ−２４３３５２８およびＦＲ−Ａ−
２３８１０４８は、新規２０，２１−ジノルエバルナメ
ニン化合物を提供しており、そしてまた出願ＥＲ−Ａ−
２８７４６８は、新規１７−アザ−２０，２１−ジノル
エバルナメニン化合物を提供している。
【０００３】
【発明の開示】本発明の化合物は、そのエバルナン骨格
の１４原子および１５原子を含有する環になされている
修飾によって、従来技術の化合物と相違している。これ
らの新規構造に加えて、本出願人は、本発明の化合物
が、非常に価値のある薬理学的性質を示すことを見出だ
した。特に、本発明の化合物は、チロシンヒドロキシラ
ーゼの強力な選択的または非選択的誘発薬であることが
見出だされた。
の１４原子および１５原子を含有する環になされている
修飾によって、従来技術の化合物と相違している。これ
らの新規構造に加えて、本出願人は、本発明の化合物
が、非常に価値のある薬理学的性質を示すことを見出だ
した。特に、本発明の化合物は、チロシンヒドロキシラ
ーゼの強力な選択的または非選択的誘発薬であることが
見出だされた。
【０００４】本発明はさらに特に、下記一般式（Ｉ）で
表わされる化合物、ならびにそれらの可能なＮ−オキサ
イド、エナンチオマーおよびジアステレオマー、および
また相当する場合に、それらの医薬として許容される酸
付加塩に関するものである：
表わされる化合物、ならびにそれらの可能なＮ−オキサ
イド、エナンチオマーおよびジアステレオマー、および
また相当する場合に、それらの医薬として許容される酸
付加塩に関するものである：
【化１９】
【０００５】式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、同
一または異なっていてもよく、相互に独立して、水素原
子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖状または分枝鎖
状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、このアルキル基は、１個
または２個以上のハロゲン原子により、１個または２個
以上のアミノ基により、１個または２個以上のニトロ基
により、１個または２個以上の直鎖状または分枝鎖状
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基により、および／あるいは
１個または２個以上のフェニルまたはナフチルから選ば
れるアリール基（この基はそれら自体また、１個または
２個以上のハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキル基および／または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
コキシ基により置換されていてもよい）により置換され
ていてもよい、および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルコキシ基、このアルコキシ基は、１個または２
個以上のハロゲン原子により、１個または２個以上のア
ミノ基により、１個または２個以上のニトロ基により、
および／あるいは１個または２個以上の直鎖状または分
枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基により置換されてい
てもよい、から選択され、あるいは
一または異なっていてもよく、相互に独立して、水素原
子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、直鎖状または分枝鎖
状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、このアルキル基は、１個
または２個以上のハロゲン原子により、１個または２個
以上のアミノ基により、１個または２個以上のニトロ基
により、１個または２個以上の直鎖状または分枝鎖状
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基により、および／あるいは
１個または２個以上のフェニルまたはナフチルから選ば
れるアリール基（この基はそれら自体また、１個または
２個以上のハロゲン原子、ニトロ基、アミノ基、（Ｃ1
−Ｃ6 ）アルキル基および／または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アル
コキシ基により置換されていてもよい）により置換され
ていてもよい、および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルコキシ基、このアルコキシ基は、１個または２
個以上のハロゲン原子により、１個または２個以上のア
ミノ基により、１個または２個以上のニトロ基により、
および／あるいは１個または２個以上の直鎖状または分
枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基により置換されてい
てもよい、から選択され、あるいは
【０００６】Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はその一組が
隣接する炭素原子と一緒になって、メチレンジオキシ基
またはエチレンジオキシ基を形成しており、Ｒ6 および
Ｒ7 は、それぞれ同時に、相互にシス−配置をとる水素
を表わすか、または一緒になって結合を表わし、Ｒ8 お
よびＲ9 は、それぞれ同時に、相互にシス−またはトラ
ンス−配置をとる水素を表わすか、またはＲ6 およびＲ
7 が一緒になって結合を表わす場合にはまた、一緒にな
って結合を表わし、基：
隣接する炭素原子と一緒になって、メチレンジオキシ基
またはエチレンジオキシ基を形成しており、Ｒ6 および
Ｒ7 は、それぞれ同時に、相互にシス−配置をとる水素
を表わすか、または一緒になって結合を表わし、Ｒ8 お
よびＲ9 は、それぞれ同時に、相互にシス−またはトラ
ンス−配置をとる水素を表わすか、またはＲ6 およびＲ
7 が一緒になって結合を表わす場合にはまた、一緒にな
って結合を表わし、基：
【化２０】 は下記群から選ばれる２価の基を表わし：
【化２１】
【０００７】Ｚは、酸素または硫黄から選ばれ、Ｒ
5 は、水素および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキル基から選ばれ、このアルキル基は、下記の置換
基の１個または２個以上を有することができる：ハロゲ
ン原子、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキ
シ基、フェニル基、このフェニル基は１個または２個以
上の直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基お
よび／あるいは１個または２個以上の直鎖状または分枝
鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基により置換されていて
もよく、これらのアルキル基またはアルコキシ基はま
た、１個または２個以上のフェニルあるいはナフチルか
ら選ばれるアリール基（この基は非置換であるか、また
はハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
および／または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基から選ばれ
る１個または２個以上の基により置換されていてもよ
い）により置換されていてもよい、および／または基：
5 は、水素および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）
アルキル基から選ばれ、このアルキル基は、下記の置換
基の１個または２個以上を有することができる：ハロゲ
ン原子、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキ
シ基、フェニル基、このフェニル基は１個または２個以
上の直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基お
よび／あるいは１個または２個以上の直鎖状または分枝
鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基により置換されていて
もよく、これらのアルキル基またはアルコキシ基はま
た、１個または２個以上のフェニルあるいはナフチルか
ら選ばれるアリール基（この基は非置換であるか、また
はハロゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル
および／または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基から選ばれ
る１個または２個以上の基により置換されていてもよ
い）により置換されていてもよい、および／または基：
【化２２】 （この基において、Ｒ10およびＲ11は、相互に独立し
て、水素、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコ
キシ基から選ばれる）。
て、水素、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコ
キシ基から選ばれる）。
【０００８】本発明の化合物の医薬として許容される酸
付加塩の形成に使用することができる酸の中では、非制
限的例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、
および酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、
酒石酸、硝酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン
酸、イセチオン酸およびベンゼンスルホン酸を挙げるこ
とができる。本発明はまた、式（Ｉ）で表わされる化合
物の製造方法を包含する。
付加塩の形成に使用することができる酸の中では、非制
限的例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸およびリン酸、
および酢酸、プロピオン酸、マレイン酸、フマール酸、
酒石酸、硝酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン
酸、イセチオン酸およびベンゼンスルホン酸を挙げるこ
とができる。本発明はまた、式（Ｉ）で表わされる化合
物の製造方法を包含する。
【０００９】この方法は、式（ＩＩ）で表わされる化合
物（この化合物の合成方法は、Ｒ．Ｎ．Ｓｃｈｕｔおよ
びＴ．Ｊ．ＬｅｉｐｚｉｇによりＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅ
ｍ．，３（１９６６），１０１−１０２に記載されてい
る）：
物（この化合物の合成方法は、Ｒ．Ｎ．Ｓｃｈｕｔおよ
びＴ．Ｊ．ＬｅｉｐｚｉｇによりＪ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅ
ｍ．，３（１９６６），１０１−１０２に記載されてい
る）：
【化２３】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、式（Ｉ）に係わ
り定義されているとおりである、を、式（ＩＩＩ）：
り定義されているとおりである、を、式（ＩＩＩ）：
【化２４】
【００１０】式中、Ｒ′は直鎖状または分枝鎖状の炭素
原子１−６個を有するアルキル基を表わし、そしてＨａ
ｌは、ハロゲン原子を表わす、で表わされる化合物の作
用に付して、式（ＩＶ）：
原子１−６個を有するアルキル基を表わし、そしてＨａ
ｌは、ハロゲン原子を表わす、で表わされる化合物の作
用に付して、式（ＩＶ）：
【化２５】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ′は、上記定義
のとおりである、で表わされる化合物を生成させ、
のとおりである、で表わされる化合物を生成させ、
【００１１】この式（ＩＶ）で表わされる化合物を次い
で、無水溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、酸溶
媒、例えば酢酸中の水素添加剤、例えば水素化シアノホ
ウ素ナトリウムの作用に付すことによって水素添加に付
して、式（Ｖａ）：
で、無水溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、酸溶
媒、例えば酢酸中の水素添加剤、例えば水素化シアノホ
ウ素ナトリウムの作用に付すことによって水素添加に付
して、式（Ｖａ）：
【化２６】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ′は、上記定義
のとおりである、で表わされるシス−エナンチオマーの
混合物を生成させ、
のとおりである、で表わされるシス−エナンチオマーの
混合物を生成させ、
【００１２】この式（Ｖａ）で表わされる混合物は、所
望により、低温、例えば０℃、において、無水溶媒、例
えばジメトキシエタン中で、アルカリ金属水素化物、例
えば水素化ナトリウムを使用するエピ化反応に付し、式
（Ｖｂ）：
望により、低温、例えば０℃、において、無水溶媒、例
えばジメトキシエタン中で、アルカリ金属水素化物、例
えば水素化ナトリウムを使用するエピ化反応に付し、式
（Ｖｂ）：
【化２７】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ′は、上記定義
のとおりである、で表わされるトランス−エナンチオマ
ーの混合物を生成させることができ、
のとおりである、で表わされるトランス−エナンチオマ
ーの混合物を生成させることができ、
【００１３】これらの式（Ｖａ）および（Ｖｂ）で表わ
される化合物は総合して、式（Ｖ）：
される化合物は総合して、式（Ｖ）：
【化２８】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ′は、上記定義
のとおりである、で表わされる化合物の全体を構成して
おり、
のとおりである、で表わされる化合物の全体を構成して
おり、
【００１４】この式（Ｖ）で表わされる化合物を次い
で、三フッ化酢酸溶媒中で、水素化シアノホウ素ナトリ
ウムを用いて水素添加に付して、式（ＶＩ）：
で、三フッ化酢酸溶媒中で、水素化シアノホウ素ナトリ
ウムを用いて水素添加に付して、式（ＶＩ）：
【化２９】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ′は、上記定義
のとおりである、で表わされる化合物を生成させ、
のとおりである、で表わされる化合物を生成させ、
【００１５】この式（ＶＩ）で表わされる化合物を、 イ）無水溶媒、例えばテトラヒドロフラン中で、還流の
下に、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム
の作用に付して、式（Ｘａ）：
下に、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウム
の作用に付して、式（Ｘａ）：
【化３０】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、上記定義のとお
りである、で表わされる化合物を生成させ、あるいは
りである、で表わされる化合物を生成させ、あるいは
【００１６】ロ）酸溶媒、例えば酢酸中で、次いでアエ
ンの存在の下に、亜硝酸ナトリウムの作用に付して、式
（ＶＩＩ）：
ンの存在の下に、亜硝酸ナトリウムの作用に付して、式
（ＶＩＩ）：
【化３１】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ′は、上記定義
のとおりである、で表わされるヒドラジンを生成させ、
のとおりである、で表わされるヒドラジンを生成させ、
【００１７】この式（ＶＩＩ）で表わされるヒドラジン
を次いで、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリ
ウムの作用の下に環化して、式（ＶＩＩＩ）：
を次いで、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリ
ウムの作用の下に環化して、式（ＶＩＩＩ）：
【化３２】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、上記定義のとお
りである、で表わされる化合物を生成させ、
りである、で表わされる化合物を生成させ、
【００１８】この式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物を
次いで、所望により、式（ＩＸ）： Ｒ′5 −Ｈａｌ （ＩＸ） 式中、Ｒ′5 は、水素を除く、基Ｒ5 と同一の意味を有
し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表わす、で表わされ
る化合物の作用に付し、次いで脱プロトン化剤、例えば
ｎ−ブチルリチウムの作用に付して、式（Ｘｂ）：
次いで、所望により、式（ＩＸ）： Ｒ′5 −Ｈａｌ （ＩＸ） 式中、Ｒ′5 は、水素を除く、基Ｒ5 と同一の意味を有
し、そしてＨａｌはハロゲン原子を表わす、で表わされ
る化合物の作用に付し、次いで脱プロトン化剤、例えば
ｎ−ブチルリチウムの作用に付して、式（Ｘｂ）：
【化３３】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ′5 は、上記定
義のとおりである、で表わされる化合物を生成させ、
義のとおりである、で表わされる化合物を生成させ、
【００１９】所望により、式（ＶＩＩＩ）、（Ｘａ）お
よび（Ｘｂ）で表わされる化合物はいづれも、そのケト
ン官能基に係わり、還元して、例えば水素化リチウムア
ルミニウムにより還元して、相当する炭化水素を生成さ
せることができ、あるいはローソンの試薬の作用に付し
て、相当するチオケトンに変換することができ、これら
の式（ＶＩＩＩ）、（Ｘａ）および（Ｘｂ）で表わされ
る化合物、ならびにそれらの可能な還元生成物またはそ
れらの可能なチオ同族体は、式（Ｉ／１）：
よび（Ｘｂ）で表わされる化合物はいづれも、そのケト
ン官能基に係わり、還元して、例えば水素化リチウムア
ルミニウムにより還元して、相当する炭化水素を生成さ
せることができ、あるいはローソンの試薬の作用に付し
て、相当するチオケトンに変換することができ、これら
の式（ＶＩＩＩ）、（Ｘａ）および（Ｘｂ）で表わされ
る化合物、ならびにそれらの可能な還元生成物またはそ
れらの可能なチオ同族体は、式（Ｉ／１）：
【化３４】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＡは、上記定義の
とおりである、で表わされる化合物の全体を構成してお
り、
とおりである、で表わされる化合物の全体を構成してお
り、
【００２０】この式（Ｉ／１）で表わされる化合物を、
温和な酸化剤、例えば二酸化マンガンの作用に付して、
式（Ｉ／２）：
温和な酸化剤、例えば二酸化マンガンの作用に付して、
式（Ｉ／２）：
【化３５】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＡは、上記定義の
とおりである、で表わされる化合物を生成させ、あるい
はこの式（Ｉ／１）で表わされる化合物を、強力な酸化
剤、例えば酢酸中の亜硝酸、の作用に付して、式（Ｉ／
３）：
とおりである、で表わされる化合物を生成させ、あるい
はこの式（Ｉ／１）で表わされる化合物を、強力な酸化
剤、例えば酢酸中の亜硝酸、の作用に付して、式（Ｉ／
３）：
【化３６】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＡは、上記定義の
とおりである、で表わされる化合物を生成させ、
とおりである、で表わされる化合物を生成させ、
【００２１】これらの式（Ｉ／１）、（Ｉ／２）および
（Ｉ／３）で表わされる化合物は総合して、式（Ｉ）で
表わされる化合物の全体を構成しており、そしてこの式
（Ｉ）で表わされる化合物は、必要に応じて、慣用の精
製技術により精製することができ、それらの可能なエナ
ンチオマーおよびジアステレオマーに、例えばキラルパ
ック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ型のカラムを用いるク
ロマトグラフィにより、分離することができ、そして／
またはそれらのＮ−オキサイドまたは医薬として許容さ
れる酸付加塩に変換することができることからなる方法
である。
（Ｉ／３）で表わされる化合物は総合して、式（Ｉ）で
表わされる化合物の全体を構成しており、そしてこの式
（Ｉ）で表わされる化合物は、必要に応じて、慣用の精
製技術により精製することができ、それらの可能なエナ
ンチオマーおよびジアステレオマーに、例えばキラルパ
ック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ型のカラムを用いるク
ロマトグラフィにより、分離することができ、そして／
またはそれらのＮ−オキサイドまたは医薬として許容さ
れる酸付加塩に変換することができることからなる方法
である。
【００２２】式（Ｖ）で表わされる化合物はまた、式
（ＸＩ）：
（ＸＩ）：
【化３７】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、上記定義のとお
りである、で表わされる化合物から出発して、この式
（ＸＩ）で表わされる化合物を、トリフェニルホスフィ
ンまたは三臭化リンの存在の下に、臭素化剤、例えば四
臭化炭素の作用に付して、式（ＸＩＩ）：
りである、で表わされる化合物から出発して、この式
（ＸＩ）で表わされる化合物を、トリフェニルホスフィ
ンまたは三臭化リンの存在の下に、臭素化剤、例えば四
臭化炭素の作用に付して、式（ＸＩＩ）：
【化３８】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、上記定義のとお
りである、で表わされる化合物に変換し、
りである、で表わされる化合物に変換し、
【００２３】式（ＸＩＩ）で表わされる化合物を、式
（ＸＩＩＩ）：
（ＸＩＩＩ）：
【化３９】 式中、Ｒ′は、上記定義のとおりである、で表わされる
化合物により処理し、次いで接触水素添加の後に、酸溶
媒中で環化して、上記定義のとおりの式（Ｖ）で表わさ
れる化合物を生成させる、ことによっても製造すること
ができる。
化合物により処理し、次いで接触水素添加の後に、酸溶
媒中で環化して、上記定義のとおりの式（Ｖ）で表わさ
れる化合物を生成させる、ことによっても製造すること
ができる。
【００２４】式（Ｉ）で表わされる化合物は、価値ある
薬理学的性質を有しており、特にチロシン ヒドロキシ
ラーゼ（ＴＨ）の強力な誘発薬としての性質を有する。
チロシン ヒドロキシラーゼが、特に中枢カテコールア
ミン作動性およびドーパミン作動性ニューロンにおける
伝達物質の合成を制御する制限酵素であることは公知で
ある。この伝達物質の合成速度は、特に脳の持続的機能
不全の発現と関連しており、このような脳の持続的機能
不全には、不安症、精神病、うつ症などの多くのヒトに
おける挙動上の疾病がある。チロシン ヒドロキシラー
ゼを誘発させる、それらの能力によって、本発明の化合
物は、うつ症、不安症、老化に伴う記憶障害および／ま
たは退行性疾病の処置、およびまたパーキンソン病の処
置の治療に使用することができる。
薬理学的性質を有しており、特にチロシン ヒドロキシ
ラーゼ（ＴＨ）の強力な誘発薬としての性質を有する。
チロシン ヒドロキシラーゼが、特に中枢カテコールア
ミン作動性およびドーパミン作動性ニューロンにおける
伝達物質の合成を制御する制限酵素であることは公知で
ある。この伝達物質の合成速度は、特に脳の持続的機能
不全の発現と関連しており、このような脳の持続的機能
不全には、不安症、精神病、うつ症などの多くのヒトに
おける挙動上の疾病がある。チロシン ヒドロキシラー
ゼを誘発させる、それらの能力によって、本発明の化合
物は、うつ症、不安症、老化に伴う記憶障害および／ま
たは退行性疾病の処置、およびまたパーキンソン病の処
置の治療に使用することができる。
【００２５】本発明はまた、活性成分として、一般式
（Ｉ）で表わされる化合物、そのＮ−オキサイドの１種
またはその医薬として許容される酸付加塩の１種を、単
独でまたは１種または２種以上の適当な不活性で無毒性
の助剤あるいは担体と組み合わせて、含有する医薬組成
物に関する。このようにして得られる医薬組成物は一般
に、投与形態で提供される。これらの形態は、例えば錠
剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、座薬または注射用また
は飲用溶液の形態であることができ、これらは経口、直
腸、筋肉内または非経口により投与することができる。
投与量は、特に患者の年齢および体重、投与方式、障害
の種類、および組み合わせ処置により変えることがで
き、一日一回ないし五回の投与で、０．１−１００ｍｇ
の用量からなることができる。
（Ｉ）で表わされる化合物、そのＮ−オキサイドの１種
またはその医薬として許容される酸付加塩の１種を、単
独でまたは１種または２種以上の適当な不活性で無毒性
の助剤あるいは担体と組み合わせて、含有する医薬組成
物に関する。このようにして得られる医薬組成物は一般
に、投与形態で提供される。これらの形態は、例えば錠
剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、座薬または注射用また
は飲用溶液の形態であることができ、これらは経口、直
腸、筋肉内または非経口により投与することができる。
投与量は、特に患者の年齢および体重、投与方式、障害
の種類、および組み合わせ処置により変えることがで
き、一日一回ないし五回の投与で、０．１−１００ｍｇ
の用量からなることができる。
【００２６】
【実施例】下記の例は、本発明を説明するものであっ
て、本発明をいかなる点でも制限するものではない。出
発物質は公知であるか、または公知方法に基づき製造さ
れる。 製造例Ａ：エチル トランス−９−クロロ−１，２，
３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−インド
ロ〔２，３−ａ〕キノリジン−１−カルボキシレート 工程Ａ：エチル ９−クロロ−２，３，４，６，７，１
２−ヘキサヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン
−１−カルボキシレート 特許ＦＲ−Ａ−２３１５２７７に記載の方法にしたがい
得られる、９−クロロ−２，３，４，６，７，１２−ヘ
キサヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン１８ｇ
を、トルエン５００ｃｍ3 およびジイソプロピルエチル
アミン１６．５ｃｍ3 中に溶解する。この全体を８０℃
に加熱し、次いでエチルクロロホーメート１１．４ｇ
を、１５分間にわたり添加する。この反応混合物を次い
で、８０℃で１０時間保持し、次いで室温に戻した後
に、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィに付し
（溶出剤：ジクロロメタン）、所望の生成物を得る。 収率：３６％ 融点：８２−８３℃。
て、本発明をいかなる点でも制限するものではない。出
発物質は公知であるか、または公知方法に基づき製造さ
れる。 製造例Ａ：エチル トランス−９−クロロ−１，２，
３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−インド
ロ〔２，３−ａ〕キノリジン−１−カルボキシレート 工程Ａ：エチル ９−クロロ−２，３，４，６，７，１
２−ヘキサヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン
−１−カルボキシレート 特許ＦＲ−Ａ−２３１５２７７に記載の方法にしたがい
得られる、９−クロロ−２，３，４，６，７，１２−ヘ
キサヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン１８ｇ
を、トルエン５００ｃｍ3 およびジイソプロピルエチル
アミン１６．５ｃｍ3 中に溶解する。この全体を８０℃
に加熱し、次いでエチルクロロホーメート１１．４ｇ
を、１５分間にわたり添加する。この反応混合物を次い
で、８０℃で１０時間保持し、次いで室温に戻した後
に、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフィに付し
（溶出剤：ジクロロメタン）、所望の生成物を得る。 収率：３６％ 融点：８２−８３℃。
【００２７】工程Ｂ：エチル シス−９−クロロ−１，
２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−イ
ンドロ〔２，３−ａ〕キノリジン−１−カルボキシレー
ト 前工程で得られた化合物８．０ｇを、無水テトラヒドロ
フラン２００ｃｍ3 および酢酸８ｃｍ3 中に溶解する。
この全体を、氷浴を用いてほぼ０℃−５℃に冷却する。
水素化シアノホウ素ナトリウム１．７ｇを次いで、アル
ゴン雰囲気の下に、１５分間にわたり添加する。室温
で、２０分間撹拌した後に、この反応混合物を、５％水
性炭酸ナトリウム溶液の添加により加水分解する。テト
ラヒドロフランを減圧の下に留去し、次いでこの反応混
合物を、ジクロロメタン１００ｃｍ 3 および水１００ｃ
ｍ3 中に取り入れる。この有機相を慣用の方法で処理し
た後に、得られた油状残留物をシリカゲルカラムにおけ
るクロマトグラフィに付し（溶出剤：ジクロロメタン／
メタノール、９５：５）、所望の生成物を得る。 収率：９０％
２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ−イ
ンドロ〔２，３−ａ〕キノリジン−１−カルボキシレー
ト 前工程で得られた化合物８．０ｇを、無水テトラヒドロ
フラン２００ｃｍ3 および酢酸８ｃｍ3 中に溶解する。
この全体を、氷浴を用いてほぼ０℃−５℃に冷却する。
水素化シアノホウ素ナトリウム１．７ｇを次いで、アル
ゴン雰囲気の下に、１５分間にわたり添加する。室温
で、２０分間撹拌した後に、この反応混合物を、５％水
性炭酸ナトリウム溶液の添加により加水分解する。テト
ラヒドロフランを減圧の下に留去し、次いでこの反応混
合物を、ジクロロメタン１００ｃｍ 3 および水１００ｃ
ｍ3 中に取り入れる。この有機相を慣用の方法で処理し
た後に、得られた油状残留物をシリカゲルカラムにおけ
るクロマトグラフィに付し（溶出剤：ジクロロメタン／
メタノール、９５：５）、所望の生成物を得る。 収率：９０％
【００２８】工程Ｃ：エチル トランス−９−クロロ−
１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ
−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン−１−カルボキシ
レート 前工程で得られた化合物７．２ｇを、アルゴン雰囲気の
下に、無水１，２−ジメトキシエタン２５０ｃｍ3 中に
溶解する。この溶液を氷浴を用いて冷却した後に（０℃
−５℃）、９７％水素化ナトリウム２．４ｇを、１５分
間にわたり、少しづつ添加する。この反応混合物を室温
で６時間撹拌し、次いで−１０℃の温度で、８−９のｐ
Ｈが得られるまで、４Ｎ塩酸溶液により加水分解する。
この溶媒を次いで、減圧の下に留去し、次いで残留物
を、水１５０ｃｍ3 および酢酸エチル１５０ｃｍ3 中に
取り入れる。この有機相を慣用の方法で処理した後に、
所望の生成物に相当する油状物を得る。 収率：８５％。
１，２，３，４，６，７，１２，１２ｂ−オクタヒドロ
−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン−１−カルボキシ
レート 前工程で得られた化合物７．２ｇを、アルゴン雰囲気の
下に、無水１，２−ジメトキシエタン２５０ｃｍ3 中に
溶解する。この溶液を氷浴を用いて冷却した後に（０℃
−５℃）、９７％水素化ナトリウム２．４ｇを、１５分
間にわたり、少しづつ添加する。この反応混合物を室温
で６時間撹拌し、次いで−１０℃の温度で、８−９のｐ
Ｈが得られるまで、４Ｎ塩酸溶液により加水分解する。
この溶媒を次いで、減圧の下に留去し、次いで残留物
を、水１５０ｃｍ3 および酢酸エチル１５０ｃｍ3 中に
取り入れる。この有機相を慣用の方法で処理した後に、
所望の生成物に相当する油状物を得る。 収率：８５％。
【００２９】製造例Ｂ：トランス−１０−メトキシ−１
−メトキシカルボニル−１，２，３，４，６，７，１
２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キ
ノリジニウム クロライド 工程Ａ：３−（２−ブロモエチル）−６−メトキシ−イ
ンドール ａ）エチル ２−（６−メトキシインドール−３−イ
ル）−２−オキソアセテート Ｐ．Ｌ．ＦｅｌｄｍａｎおよびＨ．Ｒａｐｏｐｏｒｔに
よりＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９８６），７３６にした
がい製造される６−メトキシインドール８．３ｇの無水
ジエチルエーテル１００ｃｍ3 中の溶液に、アルゴン雰
囲気の下に、３０分間にわたって、オキザリルクロライ
ド７．５ｃｍ3 を滴下して添加する。２時間撹拌した後
に、生成された沈殿を濾過により採取し、次いでエタノ
ール２００ｃｍ3 中に懸濁する。１０時間撹拌後に、生
成物を吸引により濾別し、次いでジエチルエーテルによ
り洗浄する。 収率：６８％ 融点：２０７−２０８℃。
−メトキシカルボニル−１，２，３，４，６，７，１
２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キ
ノリジニウム クロライド 工程Ａ：３−（２−ブロモエチル）−６−メトキシ−イ
ンドール ａ）エチル ２−（６−メトキシインドール−３−イ
ル）−２−オキソアセテート Ｐ．Ｌ．ＦｅｌｄｍａｎおよびＨ．Ｒａｐｏｐｏｒｔに
よりＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，（１９８６），７３６にした
がい製造される６−メトキシインドール８．３ｇの無水
ジエチルエーテル１００ｃｍ3 中の溶液に、アルゴン雰
囲気の下に、３０分間にわたって、オキザリルクロライ
ド７．５ｃｍ3 を滴下して添加する。２時間撹拌した後
に、生成された沈殿を濾過により採取し、次いでエタノ
ール２００ｃｍ3 中に懸濁する。１０時間撹拌後に、生
成物を吸引により濾別し、次いでジエチルエーテルによ
り洗浄する。 収率：６８％ 融点：２０７−２０８℃。
【００３０】ｂ）３−（２−ブロモエチル）−６−メト
キシ−インドール ａ）で得られた化合物９．２ｇを、アルゴン雰囲気の下
に、無水テトラヒドロフラン２００ｃｍ3 および水素化
リチウムアルミニウム４．２ｇ中に添加する。この反応
混合物を３時間、加熱還流させる。室温に戻した後に、
この反応混合物を、含水硫酸ナトリウムにより加水分解
する。鉱物塩を濾過により分離し、この濾液を次いで、
減圧の下に蒸発乾燥させる。得られた残留油状物６．５
ｇを、四臭化炭素１５ｇを用いてアセトニトリル２５０
ｃｍ3 中に溶解する。この全体を、０℃−５℃に冷却
し、次いでトリフェニルホスフィン１１．０ｇを添加す
る。１時間撹拌後に、この溶媒を減圧蒸留により除去
し、残留物をシリカゲルカラムにおけるクロマトグラフ
ィに付し（溶出剤：ジクロロメタン／ヘプタン、１：
１）、所望の生成物を得る。 収率：９５％ 融点：１０９℃。
キシ−インドール ａ）で得られた化合物９．２ｇを、アルゴン雰囲気の下
に、無水テトラヒドロフラン２００ｃｍ3 および水素化
リチウムアルミニウム４．２ｇ中に添加する。この反応
混合物を３時間、加熱還流させる。室温に戻した後に、
この反応混合物を、含水硫酸ナトリウムにより加水分解
する。鉱物塩を濾過により分離し、この濾液を次いで、
減圧の下に蒸発乾燥させる。得られた残留油状物６．５
ｇを、四臭化炭素１５ｇを用いてアセトニトリル２５０
ｃｍ3 中に溶解する。この全体を、０℃−５℃に冷却
し、次いでトリフェニルホスフィン１１．０ｇを添加す
る。１時間撹拌後に、この溶媒を減圧蒸留により除去
し、残留物をシリカゲルカラムにおけるクロマトグラフ
ィに付し（溶出剤：ジクロロメタン／ヘプタン、１：
１）、所望の生成物を得る。 収率：９５％ 融点：１０９℃。
【００３１】工程Ｂ：トランス−１０−メトキシ−１−
メトキシカルボニル−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリ
ジニウム クロライド 前工程で得られた化合物８．５ｇ、メチルニコチネート
４．６７ｇおよびアセトン２５０ｃｍ3 の溶液を、４８
時間加熱還流させる。吸引により濾過し、洗浄した後
に、得られた沈殿７．０ｇを、メタノール２００ｃｍ3
中で、トリエチルアミン２．９ｃｍ3 の存在の下に、１
０％カーボン上パラジウム１．５ｇを用いて、水素添加
する。触媒を濾別し、減圧で濃縮後に、残留物をシリカ
ゲルカラムにおけるクロマトグラフィに付す（溶出剤：
ジクロロメタン／メタノール、９８：２）。このように
して得られた化合物４．０ｇを、室温において、メタノ
ール中の塩化水素の溶液２０ｃｍ3 およびジエチルエー
テル２０ｃｍ3 中で撹拌する。この沈殿を採取し、エー
テルにより洗浄し、次いで乾燥させる。 収率：５２％ 融点：２５０℃。
メトキシカルボニル−１，２，３，４，６，７，１２，
１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリ
ジニウム クロライド 前工程で得られた化合物８．５ｇ、メチルニコチネート
４．６７ｇおよびアセトン２５０ｃｍ3 の溶液を、４８
時間加熱還流させる。吸引により濾過し、洗浄した後
に、得られた沈殿７．０ｇを、メタノール２００ｃｍ3
中で、トリエチルアミン２．９ｃｍ3 の存在の下に、１
０％カーボン上パラジウム１．５ｇを用いて、水素添加
する。触媒を濾別し、減圧で濃縮後に、残留物をシリカ
ゲルカラムにおけるクロマトグラフィに付す（溶出剤：
ジクロロメタン／メタノール、９８：２）。このように
して得られた化合物４．０ｇを、室温において、メタノ
ール中の塩化水素の溶液２０ｃｍ3 およびジエチルエー
テル２０ｃｍ3 中で撹拌する。この沈殿を採取し、エー
テルにより洗浄し、次いで乾燥させる。 収率：５２％ 融点：２５０℃。
【００３２】例１：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、１
６ＲＳ）−１０−クロロ−１５−オキソ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム クロライド 工程Ａ：エチル ９−クロロ−１，２，３，４，６，
７，７ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−インド
ロ〔２，３−ａ〕キノリジン−１−カルボキシレート 製造例Ａで得られた化合物６ｇの三フッ化酢酸２００ｃ
ｍ3 中の溶液に、アルゴン雰囲気の下に、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム５ｇを、１００ｍｇづつ添加する。こ
の添加において、各添加毎に、反応雰囲気をアルゴンに
より新しくする。この全体を４時間撹拌した後に、冷却
しながら、ｐＨ９が得られるまで、１０Ｎ水酸化ナトリ
ウムにより加水分解する。この反応混合物を、各回１５
０ｃｍ3のジエチルエーテルにより、２回抽出する。こ
の有機相を慣用の方法により処理した後に、残留する油
状物をエタノール中で１時間、加熱還流させる。この粗
製生成物を、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフ
ィに付し（溶出剤：メチレンクロライド／エタノール、
９９：１）、所望の化合物を得る。 収率：４２％ 融点：１２４℃。
６ＲＳ）−１０−クロロ−１５−オキソ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム クロライド 工程Ａ：エチル ９−クロロ−１，２，３，４，６，
７，７ａ，１２，１２ａ，１２ｂ−デカヒドロ−インド
ロ〔２，３−ａ〕キノリジン−１−カルボキシレート 製造例Ａで得られた化合物６ｇの三フッ化酢酸２００ｃ
ｍ3 中の溶液に、アルゴン雰囲気の下に、水素化シアノ
ホウ素ナトリウム５ｇを、１００ｍｇづつ添加する。こ
の添加において、各添加毎に、反応雰囲気をアルゴンに
より新しくする。この全体を４時間撹拌した後に、冷却
しながら、ｐＨ９が得られるまで、１０Ｎ水酸化ナトリ
ウムにより加水分解する。この反応混合物を、各回１５
０ｃｍ3のジエチルエーテルにより、２回抽出する。こ
の有機相を慣用の方法により処理した後に、残留する油
状物をエタノール中で１時間、加熱還流させる。この粗
製生成物を、シリカゲルカラムにおけるクロマトグラフ
ィに付し（溶出剤：メチレンクロライド／エタノール、
９９：１）、所望の化合物を得る。 収率：４２％ 融点：１２４℃。
【００３３】工程Ｂ：エチル １２−アミノ−９−クロ
ロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，１２ａ，１
２ｂ−デカヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン
−１−カルボキシレート 前工程で得られた化合物 ６．０ｇを、酢酸５０ｃｍ3
および水１５ｃｍ3 中に溶解する。この全体を、氷浴を
用いて冷却し、次いで水１５ｃｍ3 中の亜硝酸ナトリウ
ム１．３８ｇを添加する。撹拌を、１０℃以下の温度で
３０分間継続する。この反応混合物を次いで、２８％ア
ンモニア溶液を用いてアルカリ性にし、引き続いてエタ
ノール２００ｃｍ3 により稀釈する。炭酸アンモニウム
１５ｇおよびアエン粉末１０ｇを次いで添加する。この
懸濁液を、１０℃以下の温度で３時間、激しく撹拌す
る。鉱物塩を濾過により分離した後に、この濾液をメチ
レンクロライド中に取り入れる。この有機相を慣用の方
法により処理した後に、残留物を、シリカゲルカラムに
おけるクロマトグラフィに付し（溶出剤：メチレンクロ
ライド／メタノール、９９：１）、所望の生成物を得
る。 収率：５２％ 融点：１７２−１７５℃。
ロ−１，２，３，４，６，７，７ａ，１２，１２ａ，１
２ｂ−デカヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キノリジン
−１−カルボキシレート 前工程で得られた化合物 ６．０ｇを、酢酸５０ｃｍ3
および水１５ｃｍ3 中に溶解する。この全体を、氷浴を
用いて冷却し、次いで水１５ｃｍ3 中の亜硝酸ナトリウ
ム１．３８ｇを添加する。撹拌を、１０℃以下の温度で
３０分間継続する。この反応混合物を次いで、２８％ア
ンモニア溶液を用いてアルカリ性にし、引き続いてエタ
ノール２００ｃｍ3 により稀釈する。炭酸アンモニウム
１５ｇおよびアエン粉末１０ｇを次いで添加する。この
懸濁液を、１０℃以下の温度で３時間、激しく撹拌す
る。鉱物塩を濾過により分離した後に、この濾液をメチ
レンクロライド中に取り入れる。この有機相を慣用の方
法により処理した後に、残留物を、シリカゲルカラムに
おけるクロマトグラフィに付し（溶出剤：メチレンクロ
ライド／メタノール、９９：１）、所望の生成物を得
る。 収率：５２％ 融点：１７２−１７５℃。
【００３４】工程Ｃ：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、
１６ＲＳ）−１０−クロロ−１５−オキソ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム クロライド 工程Ｂで得られた化合物 ３ｇを、無水テトラヒドロフ
ラン１００ｃｍ3 中に溶解し、この溶液に、アルゴン雰
囲気の下に、９７％水素化ナトリウム９６０ｍｇを添加
する。この全体を、３時間加熱還流させ、室温まで冷却
し、次いで水数滴を用いて加水分解する。この溶媒を留
去し、残留する油状物を水１００ｃｍ3およびジクロロ
メタン２×１００ｃｍ3 により抽出する。この有機相を
処理し、得られた粗製生成物を、そのクロライドに変換
する。 収率：６８％ 融点：２６７−２６８℃。 元素微分析：Ｃ16Ｈ18ＣｌＮ3 Ｏ，ＨＣｌ 分子
量：３４０．２６ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５６．４８ ５．６３ １２．３５ ２０．８４ 実測値 ５６．０８ ５．６１ １２．１５ ２０．９０
１６ＲＳ）−１０−クロロ−１５−オキソ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム クロライド 工程Ｂで得られた化合物 ３ｇを、無水テトラヒドロフ
ラン１００ｃｍ3 中に溶解し、この溶液に、アルゴン雰
囲気の下に、９７％水素化ナトリウム９６０ｍｇを添加
する。この全体を、３時間加熱還流させ、室温まで冷却
し、次いで水数滴を用いて加水分解する。この溶媒を留
去し、残留する油状物を水１００ｃｍ3およびジクロロ
メタン２×１００ｃｍ3 により抽出する。この有機相を
処理し、得られた粗製生成物を、そのクロライドに変換
する。 収率：６８％ 融点：２６７−２６８℃。 元素微分析：Ｃ16Ｈ18ＣｌＮ3 Ｏ，ＨＣｌ 分子
量：３４０．２６ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５６．４８ ５．６３ １２．３５ ２０．８４ 実測値 ５６．０８ ５．６１ １２．１５ ２０．９０
【００３５】例２：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、１
６ＲＳ）−１０−クロロ−１４−メチル−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニン−１５−オン ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液３ｃｍ
3 を、−３０℃でアルゴン雰囲気の下に、無水テトラヒ
ドロフラン５０ｃｍ3 中に溶解した例１で得られた化合
物８９０ｍｇに滴下して添加する。３０分間撹拌した後
に、無水テトラヒドロフラン２ｃｍ3 中のヨウ化メチル
７１０ｍｇを添加する。温度を、１時間３０分の間に、
２５℃に戻し、次いでこの温度で撹拌を２時間継続す
る。この反応混合物を、水８０ｃｍ3 により加水分解
し、この水性相を次いで、酢酸エチルにより抽出する。
この有機相を慣用の方法により処理し、得られた所望の
生成物を、メタノールからの再結晶により精製する。 収率：５６．５％ 融点：２０９−２１０℃。 元素微分析：Ｃ17Ｈ20ＣｌＮ3 Ｏ 分子量：３
１７．８２ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６４．２５ ６．３４ １３．２２ １１．１６ 実測値 ６４．１９ ６．１９ １３．２０ １１．１９
６ＲＳ）−１０−クロロ−１４−メチル−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニン−１５−オン ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウムの溶液３ｃｍ
3 を、−３０℃でアルゴン雰囲気の下に、無水テトラヒ
ドロフラン５０ｃｍ3 中に溶解した例１で得られた化合
物８９０ｍｇに滴下して添加する。３０分間撹拌した後
に、無水テトラヒドロフラン２ｃｍ3 中のヨウ化メチル
７１０ｍｇを添加する。温度を、１時間３０分の間に、
２５℃に戻し、次いでこの温度で撹拌を２時間継続す
る。この反応混合物を、水８０ｃｍ3 により加水分解
し、この水性相を次いで、酢酸エチルにより抽出する。
この有機相を慣用の方法により処理し、得られた所望の
生成物を、メタノールからの再結晶により精製する。 収率：５６．５％ 融点：２０９−２１０℃。 元素微分析：Ｃ17Ｈ20ＣｌＮ3 Ｏ 分子量：３
１７．８２ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６４．２５ ６．３４ １３．２２ １１．１６ 実測値 ６４．１９ ６．１９ １３．２０ １１．１９
【００３６】例３：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、１
６ＲＳ）−１４−ベンジル−１０−クロロ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニン−１５−オン 例２と同様に操作するが、ヨウ化メチルの代わりに、臭
化ベンジルを使用し、かつまた精製工程を、溶出剤とし
て、順次、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）お
よび酢酸エチルを使用する、シリカにおけるクロマトグ
ラフィにより行い、所望の化合物を得る。 収率：４７％ 融点：１５３−１５４℃。 元素微分析：Ｃ23Ｈ24ＣｌＮ3 Ｏ 分子量：３
９３．９２ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ７０．１３ ６．１４ １０．６７ ９．００ 実測値 ７０．０２ ５．９１ １０．３５ ９．１７
６ＲＳ）−１４−ベンジル−１０−クロロ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニン−１５−オン 例２と同様に操作するが、ヨウ化メチルの代わりに、臭
化ベンジルを使用し、かつまた精製工程を、溶出剤とし
て、順次、ジクロロメタン／メタノール（９５：５）お
よび酢酸エチルを使用する、シリカにおけるクロマトグ
ラフィにより行い、所望の化合物を得る。 収率：４７％ 融点：１５３−１５４℃。 元素微分析：Ｃ23Ｈ24ＣｌＮ3 Ｏ 分子量：３
９３．９２ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ７０．１３ ６．１４ １０．６７ ９．００ 実測値 ７０．０２ ５．９１ １０．３５ ９．１７
【００３７】例４：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、１
６ＲＳ）−１０−クロロ−２，７，１４，１５−テトラ
ヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエバルナメニ
ニウム ジクロライド 水素化リチウムアルミニウム８５０ｍｇを、無水テトラ
ヒドロフラン５０ｃｍ 3 中に溶解した例１で得られた化
合物８５０ｍｇに添加する。この反応混合物を、３時間
加熱還流させ、この反応混合物中に、塩化ナトリウムに
より飽和した水４０ｃｍ3 を滴下して添加する。この間
反応混合物は０℃に冷却する。この混合物を酢酸エチル
により抽出し、次いでこの有機相を慣用の方法により処
理し、得られた粗製生成物を次いで、所望の生成物に相
当する、そのジクロライドに変換する。 収率：２４％ 融点：２６６−２６８℃。 元素微分析：Ｃ16Ｈ20ＣｌＮ3 ，２ＨＣｌ 分子量：
３６２．７３
６ＲＳ）−１０−クロロ−２，７，１４，１５−テトラ
ヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエバルナメニ
ニウム ジクロライド 水素化リチウムアルミニウム８５０ｍｇを、無水テトラ
ヒドロフラン５０ｃｍ 3 中に溶解した例１で得られた化
合物８５０ｍｇに添加する。この反応混合物を、３時間
加熱還流させ、この反応混合物中に、塩化ナトリウムに
より飽和した水４０ｃｍ3 を滴下して添加する。この間
反応混合物は０℃に冷却する。この混合物を酢酸エチル
により抽出し、次いでこの有機相を慣用の方法により処
理し、得られた粗製生成物を次いで、所望の生成物に相
当する、そのジクロライドに変換する。 収率：２４％ 融点：２６６−２６８℃。 元素微分析：Ｃ16Ｈ20ＣｌＮ3 ，２ＨＣｌ 分子量：
３６２．７３
【００３８】例５：（３ＲＳ、１６ＲＳ）−１０−クロ
ロ−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−
ジノルエバルナメニン−１５−オン ジクロロメタン２５ｃｍ3 中の例１で得られた化合物３
０５ｍｇに、二酸化マンガン７００ｍｇを添加する。こ
の反応混合物を、室温で１時間３０分間撹拌し、次いで
セライト上で濾過する。この濾液を蒸発させ、精製し、
次いでメタノールから再結晶させて、標題の化合物を得
る。 収率：４０％ 融点：２５２−２５４℃。 元素微分析：Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ3 Ｏ 分子量：３０
１．７８
ロ−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−
ジノルエバルナメニン−１５−オン ジクロロメタン２５ｃｍ3 中の例１で得られた化合物３
０５ｍｇに、二酸化マンガン７００ｍｇを添加する。こ
の反応混合物を、室温で１時間３０分間撹拌し、次いで
セライト上で濾過する。この濾液を蒸発させ、精製し、
次いでメタノールから再結晶させて、標題の化合物を得
る。 収率：４０％ 融点：２５２−２５４℃。 元素微分析：Ｃ16Ｈ16ＣｌＮ3 Ｏ 分子量：３０
１．７８
【００３９】例６−１４： 例１の方法と同様の方法で操作するが、工程Ａにおい
て、エチル９−クロロ−１，２，３，４，６，７，１
２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キ
ノリジン−１−カルボキシレートの代わりに、相当する
出発化合物を使用して、下記例の化合物を得る： 例６：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、１６ＲＳ）−１
５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４
−アザ−２０，２１−ジノルエバルナメニニウム クロ
ライド 融点：．＞２５０℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ19Ｎ3 Ｏ，ＨＣｌ 分子量：３０
５．８１
て、エチル９−クロロ−１，２，３，４，６，７，１
２，１２ｂ−オクタヒドロ−インドロ〔２，３−ａ〕キ
ノリジン−１−カルボキシレートの代わりに、相当する
出発化合物を使用して、下記例の化合物を得る： 例６：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、１６ＲＳ）−１
５−オキソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４
−アザ−２０，２１−ジノルエバルナメニニウム クロ
ライド 融点：．＞２５０℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ19Ｎ3 Ｏ，ＨＣｌ 分子量：３０
５．８１
【００４０】例７：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、１
６ＲＳ）−１０−ブロモ−１５−オキソ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム クロライド 融点：＞２７５℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ18ＢｒＮ3 Ｏ，ＨＣｌ，０．５ＣＨ
3 ＯＨ 分子量：４００．７３ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４９．４６ ５．２８ １０．４９ ８．８５ 実測値 ４９．２８ ５．１３ １０．１４ ８．３９
６ＲＳ）−１０−ブロモ−１５−オキソ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム クロライド 融点：＞２７５℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ18ＢｒＮ3 Ｏ，ＨＣｌ，０．５ＣＨ
3 ＯＨ 分子量：４００．７３ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ４９．４６ ５．２８ １０．４９ ８．８５ 実測値 ４９．２８ ５．１３ １０．１４ ８．３９
【００４１】例８：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、１
６ＲＳ）−１０−メトキシ−１５−オキソ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム クロライド 融点：１１０−１１２℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ21Ｎ3 Ｏ2 ，ＨＣｌ，０．５ＣＨ3
ＯＨ 分子量：３５１．９３ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５９．６５ ６．８２ １１．９３ ９．９３ 実測値 ５９．２５ ６．８８ １１．２９ ９．６２
６ＲＳ）−１０−メトキシ−１５−オキソ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム クロライド 融点：１１０−１１２℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ21Ｎ3 Ｏ2 ，ＨＣｌ，０．５ＣＨ3
ＯＨ 分子量：３５１．９３ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５９．６５ ６．８２ １１．９３ ９．９３ 実測値 ５９．２５ ６．８８ １１．２９ ９．６２
【００４２】例９：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、１
６ＲＳ）−１１−メトキシ−１５−オキソ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム クロライド 融点：＞２８０℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ21Ｎ3 Ｏ2 ，ＨＣｌ 分子量：
３３５．８４
６ＲＳ）−１１−メトキシ−１５−オキソ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム クロライド 融点：＞２８０℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ21Ｎ3 Ｏ2 ，ＨＣｌ 分子量：
３３５．８４
【００４３】例１０：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、
１６ＲＳ）−１０，１１−ジメトキシ−１５−オキソ−
２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２
０，２１−ジノルエバルナメニニウム クロライド 融点：２８２℃ 元素微分析：Ｃ18Ｈ23Ｎ3 Ｏ3 ，ＨＣｌ 分子量：
３６５．９０
１６ＲＳ）−１０，１１−ジメトキシ−１５−オキソ−
２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２
０，２１−ジノルエバルナメニニウム クロライド 融点：２８２℃ 元素微分析：Ｃ18Ｈ23Ｎ3 Ｏ3 ，ＨＣｌ 分子量：
３６５．９０
【００４４】例１１：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、
１６ＲＳ）−１０−トリフルオロメトキシ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニン−１５−オン 融点：７４−７５℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ18Ｆ3 Ｎ3 Ｏ2 分子量：
３５３．３５
１６ＲＳ）−１０−トリフルオロメトキシ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニン−１５−オン 融点：７４−７５℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ18Ｆ3 Ｎ3 Ｏ2 分子量：
３５３．３５
【００４５】例１２：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、
１６ＲＳ）−１０，１１−メチレンジオキシ−１５−オ
キソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ
−２０，２１−ジノルエバルナメニニウム クロライド 融点：２６８−２６９℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ19Ｎ3 Ｏ3 ，ＨＣｌ 分子量：
３４９．８２
１６ＲＳ）−１０，１１−メチレンジオキシ−１５−オ
キソ−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ
−２０，２１−ジノルエバルナメニニウム クロライド 融点：２６８−２６９℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ19Ｎ3 Ｏ3 ，ＨＣｌ 分子量：
３４９．８２
【００４６】例１３：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、
１６ＲＳ）−１０−メチル−１５−オキソ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム クロライド 融点：２８０℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ21Ｎ3 Ｏ，ＨＣｌ，０．５ＣＨ3 Ｏ
Ｈ 分子量：３３５．８４ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６２．５８ ７．２０ １２．５１ １０．５５ 実測値 ６２．４７ ７．３７ １１．８５ １０．３２
１６ＲＳ）−１０−メチル−１５−オキソ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム クロライド 融点：２８０℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ21Ｎ3 Ｏ，ＨＣｌ，０．５ＣＨ3 Ｏ
Ｈ 分子量：３３５．８４ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６２．５８ ７．２０ １２．５１ １０．５５ 実測値 ６２．４７ ７．３７ １１．８５ １０．３２
【００４７】例１４：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、
１６ＲＳ）−１１−メチル−１５−オキソ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム クロライド 融点：＞２７５℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ21Ｎ3 Ｏ，ＨＣｌ 分子量：
３１９．８１ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６３．８５ ６．９３ １３．１４ １１．０８ 実測値 ６３．５４ ６．６４ １３．０７ １１．１５
１６ＲＳ）−１１−メチル−１５−オキソ−２，７，１
４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム クロライド 融点：＞２７５℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ21Ｎ3 Ｏ，ＨＣｌ 分子量：
３１９．８１ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６３．８５ ６．９３ １３．１４ １１．０８ 実測値 ６３．５４ ６．６４ １３．０７ １１．１５
【００４８】例１５：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、
１６ＲＳ）−１０−クロロ−２，７，１４，１５−テト
ラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエバルナメ
ニン−１５−チオン 無水トルエン５０ｃｍ3 中の例１で得られる化合物３０
５ｍｇを、ローソンの試薬４００ｍｇの存在下に置く。
この全体を、トルエンを還流させながら、１時間３０分
間加熱し、次いで０．５Ｎ水酸化ナトリウム５０ｃｍ3
により加水分解する。この有機相を慣用の方法で処理
し、所望の生成物を得る。 融点：１９４℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ18ＣｌＮ3 Ｓ 分子量：３１
９．８６ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６０．０８ ５．６７ １３．１４ １０．０２ 実測値 ５９．９３ ５．７８ １３．００ ９．９８
１６ＲＳ）−１０−クロロ−２，７，１４，１５−テト
ラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエバルナメ
ニン−１５−チオン 無水トルエン５０ｃｍ3 中の例１で得られる化合物３０
５ｍｇを、ローソンの試薬４００ｍｇの存在下に置く。
この全体を、トルエンを還流させながら、１時間３０分
間加熱し、次いで０．５Ｎ水酸化ナトリウム５０ｃｍ3
により加水分解する。この有機相を慣用の方法で処理
し、所望の生成物を得る。 融点：１９４℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ18ＣｌＮ3 Ｓ 分子量：３１
９．８６ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 計算値 ６０．０８ ５．６７ １３．１４ １０．０２ 実測値 ５９．９３ ５．７８ １３．００ ９．９８
【００４９】例１６：１４，１５−ジヒドロ−３，１６
−ジデヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエバル
ナメニン−１５−オン 例６で得られる化合物８１０ｍｇを、酢酸１０ｃｍ3 お
よび亜硝酸０．２ｃｍ 3 からなる混合物中に溶解する。
＋１０℃で１時間３０分間、撹拌した後に、アンモニア
を添加して、ｐＨをほぼ１０にする。生成された沈殿を
濾過により単離し、水で洗浄し、次いで減圧下に乾燥さ
せ、その後にシリカゲルカラムにおけるクロマトグラフ
ィにより精製する（溶出剤：ジクロロメタン／メタノー
ル、９７：３）。所望の生成物に相当する黄色固形物１
００ｍｇが得られる。 収率：１３％ 融点：２６０℃（分解）。
−ジデヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエバル
ナメニン−１５−オン 例６で得られる化合物８１０ｍｇを、酢酸１０ｃｍ3 お
よび亜硝酸０．２ｃｍ 3 からなる混合物中に溶解する。
＋１０℃で１時間３０分間、撹拌した後に、アンモニア
を添加して、ｐＨをほぼ１０にする。生成された沈殿を
濾過により単離し、水で洗浄し、次いで減圧下に乾燥さ
せ、その後にシリカゲルカラムにおけるクロマトグラフ
ィにより精製する（溶出剤：ジクロロメタン／メタノー
ル、９７：３）。所望の生成物に相当する黄色固形物１
００ｍｇが得られる。 収率：１３％ 融点：２６０℃（分解）。
【００５０】例１７：トランス−（３ＲＳ、１６ＲＳ）
−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニン−１５−オン ジクロロメタン２５ｃｍ3 中の例６の化合物２５０ｍｇ
に、酸化マンガン８００ｍｇを添加する。反応を２時間
進行させる。この反応混合物を、セライト上で濾過す
る。この濾液を蒸発させ、残留物をエタノールからの再
結晶により精製し、所望の化合物１７０ｍｇを得る。 融点：２５４−２５５℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ17Ｎ3 Ｏ 分子量：２６
７．３３
−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニン−１５−オン ジクロロメタン２５ｃｍ3 中の例６の化合物２５０ｍｇ
に、酸化マンガン８００ｍｇを添加する。反応を２時間
進行させる。この反応混合物を、セライト上で濾過す
る。この濾液を蒸発させ、残留物をエタノールからの再
結晶により精製し、所望の化合物１７０ｍｇを得る。 融点：２５４−２５５℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ17Ｎ3 Ｏ 分子量：２６
７．３３
【００５１】例１８：トランス−（３ＲＳ、１６ＲＳ）
−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム ジクロライド 工程Ａ：トランス−（３ＲＳ、１６ＲＳ）−１４，１５
−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエバルナ
メニン テトラヒドロフラン２０ｃｍ3 中の例１７で得られる化
合物１７０ｍｇの溶液に、水素化リチウムアルミニウム
３６ｍｇを添加する。２時間撹拌した後に、この全体を
加水分解し、鉱物塩を濾過により分離し、次いで濾液を
蒸発乾燥させる。 融点：１９６℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ19Ｎ3 分子量：２５
３．３５
−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム ジクロライド 工程Ａ：トランス−（３ＲＳ、１６ＲＳ）−１４，１５
−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエバルナ
メニン テトラヒドロフラン２０ｃｍ3 中の例１７で得られる化
合物１７０ｍｇの溶液に、水素化リチウムアルミニウム
３６ｍｇを添加する。２時間撹拌した後に、この全体を
加水分解し、鉱物塩を濾過により分離し、次いで濾液を
蒸発乾燥させる。 融点：１９６℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ19Ｎ3 分子量：２５
３．３５
【００５２】工程Ｂ：トランス−（３ＲＳ、１６ＲＳ）
−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム ジクロライド 前工程で得られた化合物を、塩化水素のエタノール溶液
中で、そのジクロライドに変換し、所望の化合物１００
ｍｇを得る。 総合収率：５７％ 融点：２３９−２４０℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ19Ｎ3 ，２ＨＣｌ 分子量：３
２６．２７ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５８．９０ ６．４９ １２．８８ ２１．７３ 実測値 ５９．０６ ６．２２ １２．８４ ２１．８８
−１４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジ
ノルエバルナメニニウム ジクロライド 前工程で得られた化合物を、塩化水素のエタノール溶液
中で、そのジクロライドに変換し、所望の化合物１００
ｍｇを得る。 総合収率：５７％ 融点：２３９−２４０℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ19Ｎ3 ，２ＨＣｌ 分子量：３
２６．２７ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５８．９０ ６．４９ １２．８８ ２１．７３ 実測値 ５９．０６ ６．２２ １２．８４ ２１．８８
【００５３】例１９：（２ＳＲ、７ＲＳ）、（３ＲＳ、
１６ＲＳ）−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４
−アザ−２０，２１−ジノルエバルナメニニウム ジク
ロライド この方法は、例６で得られる化合物から出発して、例１
８の方法と同一である。 収率：７８％ 融点：＞２７５℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ21Ｎ3 ，２ＨＣｌ 分子量：
３２８．２９ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５８．５４ ７．０６ １２．８０ ２１．６０ 実測値 ５８．８２ ７．４３ １２．５０ ２０．８１
１６ＲＳ）−２，７，１４，１５−テトラヒドロ−１４
−アザ−２０，２１−ジノルエバルナメニニウム ジク
ロライド この方法は、例６で得られる化合物から出発して、例１
８の方法と同一である。 収率：７８％ 融点：＞２７５℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ21Ｎ3 ，２ＨＣｌ 分子量：
３２８．２９ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ５８．５４ ７．０６ １２．８０ ２１．６０ 実測値 ５８．８２ ７．４３ １２．５０ ２０．８１
【００５４】例２０：（１ａＲＳ、１２ｂＲＳ）、（７
ａＳＲ、１２ａＲＳ）−９−クロロ−１ａ，２，３，
６，７，７ａ，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ，
４Ｈ−ベンゾ〔５，６〕ピロリジノ〔２，１，７−ｉｊ
ａ〕キノリジン−１−オン 無水テトラヒドロフラン２５ｃｍ3 中の例１の工程Ａで
得られる化合物２５０ｍｇに、アルゴン雰囲気の下に、
９７％水素化ナトリウム８０ｍｇを添加する。この全体
を、３時間加熱還流させ、次いで室温まで冷却し、次い
で数滴の水により加水分解する。この溶媒を蒸発させ、
残留物を、水２０ｃｍ3 およびジクロロメタン２×１５
ｃｍ3 中に取り入れる。この有機相を慣用の方法により
処理し、所望の生成物に相当する、得られた粗製生成物
をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。 収率：８５％ 融点：１７６−１７７℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ17ＣｌＮ2 Ｏ 分子量：２
８８．７８ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６６．５５ ５．９３ ９．７０ １２．２８ 実測値 ６６．６２ ５．６１ ９．３０ １２．２４
ａＳＲ、１２ａＲＳ）−９−クロロ−１ａ，２，３，
６，７，７ａ，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ，
４Ｈ−ベンゾ〔５，６〕ピロリジノ〔２，１，７−ｉｊ
ａ〕キノリジン−１−オン 無水テトラヒドロフラン２５ｃｍ3 中の例１の工程Ａで
得られる化合物２５０ｍｇに、アルゴン雰囲気の下に、
９７％水素化ナトリウム８０ｍｇを添加する。この全体
を、３時間加熱還流させ、次いで室温まで冷却し、次い
で数滴の水により加水分解する。この溶媒を蒸発させ、
残留物を、水２０ｃｍ3 およびジクロロメタン２×１５
ｃｍ3 中に取り入れる。この有機相を慣用の方法により
処理し、所望の生成物に相当する、得られた粗製生成物
をジイソプロピルエーテルから再結晶させる。 収率：８５％ 融点：１７６−１７７℃ 元素微分析：Ｃ16Ｈ17ＣｌＮ2 Ｏ 分子量：２
８８．７８ Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｃｌ％ 計算値 ６６．５５ ５．９３ ９．７０ １２．２８ 実測値 ６６．６２ ５．６１ ９．３０ １２．２４
【００５５】例２１：（１ａＲＳ、１２ｂＲＳ）、（７
ａＳＲ、１２ａＲＳ）−９−メチル−１ａ，２，３，
６，７，７ａ，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ，
４Ｈ−ベンゾ〔５，６〕ピロリジノ〔２，１，７−ｉｊ
ａ〕キノリジン−１−オン 例１３の第一工程で得られる化合物から出発し、上記例
に記載の方法によって、所望の生成物を得る。 収率：７８％ 融点：１５２−１５３℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ20Ｎ2 Ｏ 分子量：２
６８．３６
ａＳＲ、１２ａＲＳ）−９−メチル−１ａ，２，３，
６，７，７ａ，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ，
４Ｈ−ベンゾ〔５，６〕ピロリジノ〔２，１，７−ｉｊ
ａ〕キノリジン−１−オン 例１３の第一工程で得られる化合物から出発し、上記例
に記載の方法によって、所望の生成物を得る。 収率：７８％ 融点：１５２−１５３℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ20Ｎ2 Ｏ 分子量：２
６８．３６
【００５６】例２２：（１ａＲＳ、１２ｂＲＳ）、（７
ａＳＲ、１２ａＲＳ）−９−メトキシ−１ａ，２，３，
６，７，７ａ，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ，
４Ｈ−ベンゾ〔５，６〕ピロリジノ〔２，１，７−ｉｊ
ａ〕キノリジン−１−オン 例８の第一工程で得られる化合物から出発し、例２０に
記載の方法によって、所望の生成物を得る。 収率：８６％ 融点：１４５−１４６℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 分子量：２
８４．３６
ａＳＲ、１２ａＲＳ）−９−メトキシ−１ａ，２，３，
６，７，７ａ，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ，
４Ｈ−ベンゾ〔５，６〕ピロリジノ〔２，１，７−ｉｊ
ａ〕キノリジン−１−オン 例８の第一工程で得られる化合物から出発し、例２０に
記載の方法によって、所望の生成物を得る。 収率：８６％ 融点：１４５−１４６℃ 元素微分析：Ｃ17Ｈ20Ｎ2 Ｏ2 分子量：２
８４．３６
【００５７】例２３：（２ＲＳ、７ＳＲ）、（３ＲＳ、
１６ＲＳ）−１４−ベンジル−２，７，１４，１５−テ
トラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエバルナ
メニン−１５−オン 無水テトラヒドロフラン１０ｃｍ3 中の例６で得られる
化合物２７０ｍｇに、アルゴン雰囲気の下に−３０℃に
おいて、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム１．
２ｃｍ3 を添加する。３０分間撹拌した後に、臭化ベン
ジル２５０ｍｇを加える。室温に戻した後に（２時
間）、この反応混合物を１６時間撹拌し、次いで加水分
解し、次いで酢酸エチルにより抽出する。この有機相を
慣用の方法により処理し、生成物をシリカゲルカラムに
おけるクロマトグラフィにより精製し（溶出剤：酢酸エ
チル）、所望の化合物２５０ｍｇを得る。 収率：７１％ 融点：１２２℃ 元素微分析：Ｃ23Ｈ25Ｎ3 Ｏ 分子量：３５
９．４８
１６ＲＳ）−１４−ベンジル−２，７，１４，１５−テ
トラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエバルナ
メニン−１５−オン 無水テトラヒドロフラン１０ｃｍ3 中の例６で得られる
化合物２７０ｍｇに、アルゴン雰囲気の下に−３０℃に
おいて、ヘキサン中１．６Ｍのｎ−ブチルリチウム１．
２ｃｍ3 を添加する。３０分間撹拌した後に、臭化ベン
ジル２５０ｍｇを加える。室温に戻した後に（２時
間）、この反応混合物を１６時間撹拌し、次いで加水分
解し、次いで酢酸エチルにより抽出する。この有機相を
慣用の方法により処理し、生成物をシリカゲルカラムに
おけるクロマトグラフィにより精製し（溶出剤：酢酸エ
チル）、所望の化合物２５０ｍｇを得る。 収率：７１％ 融点：１２２℃ 元素微分析：Ｃ23Ｈ25Ｎ3 Ｏ 分子量：３５
９．４８
【００５８】例２４：トランス−（３ＲＳ、１６ＲＳ）
−１４−ベンジル−１４，１５ジヒドロ−１４−アザ−
２０，２１−ジノルエバルナメニン−１５−オン ５０℃に加熱した無水テトラヒドロフラン１５ｃｍ3 中
の例１７で得られる化合物１００ｍｇに、アルゴン雰囲
気の下に、９７％水素化ナトリウム５０ｍｇを添加す
る。２０分間反応させた後に、テトラヒドロフラン２ｃ
ｍ3 中の臭化ベンジル１７０ｍｇを滴下して加える。２
時間の後に、この反応混合物を冷却し、過剰の水素化物
を水により分解し、次いでこの反応混合物を酢酸エチル
により抽出する。この有機相を慣用の方法により処理
し、得られた粗製生成物を、メタノールから再結晶さ
せ、乾燥の後に、所望の化合物１００ｍｇを得る。 収率：７５％ 融点：１５８℃ 元素微分析：Ｃ23Ｈ23Ｎ3 Ｏ 分子量：３５
７．４６
−１４−ベンジル−１４，１５ジヒドロ−１４−アザ−
２０，２１−ジノルエバルナメニン−１５−オン ５０℃に加熱した無水テトラヒドロフラン１５ｃｍ3 中
の例１７で得られる化合物１００ｍｇに、アルゴン雰囲
気の下に、９７％水素化ナトリウム５０ｍｇを添加す
る。２０分間反応させた後に、テトラヒドロフラン２ｃ
ｍ3 中の臭化ベンジル１７０ｍｇを滴下して加える。２
時間の後に、この反応混合物を冷却し、過剰の水素化物
を水により分解し、次いでこの反応混合物を酢酸エチル
により抽出する。この有機相を慣用の方法により処理
し、得られた粗製生成物を、メタノールから再結晶さ
せ、乾燥の後に、所望の化合物１００ｍｇを得る。 収率：７５％ 融点：１５８℃ 元素微分析：Ｃ23Ｈ23Ｎ3 Ｏ 分子量：３５
７．４６
【００５９】
薬理学的試験 例Ａ：チロシン ヒドロキシラーゼ誘発効果の試験 使用動物は、体重２２０−２５０ｇの雄（スプラギュー
−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）種ラット
（Ｉｆｆａ−Ｃｒｅｄｏ、フランス国）である。この動
物を１２時間／１２時間の明／暗サイクルにした、２２
℃の温度の部屋に入れる。餌は所望のままに与え、また
水も同様に与える。動物を、化合物の単次用量で処置す
る（腹腔内投与方式）。対照には、担体溶液を与える。
誘発効果を試験するために、動物を、注射後の３日目に
犠牲にする。
−ダウレイ（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）種ラット
（Ｉｆｆａ−Ｃｒｅｄｏ、フランス国）である。この動
物を１２時間／１２時間の明／暗サイクルにした、２２
℃の温度の部屋に入れる。餌は所望のままに与え、また
水も同様に与える。動物を、化合物の単次用量で処置す
る（腹腔内投与方式）。対照には、担体溶液を与える。
誘発効果を試験するために、動物を、注射後の３日目に
犠牲にする。
【００６０】動物を断首により犠牲にした後に、その脳
を迅速に取り出し、次いで−８０℃に冷却した金属プレ
ート上で凍結させる。構成組織は、２００ｍｍに順に薄
切りにする。凍結させた脳は、プレートを有する冷凍ミ
クロトームを使用して、尾ー頭軸に沿って切開する。こ
の組織はパンチを用いて、２ｍｍの内径を有する金属管
に移す。このような条件で、過剰の構成組織が分離され
る。尾ー頭軸に沿って、８個の２００ｍｍ部分（尾側の
４個と頭側の４個）および８個の２００ｍｍ部分（実質
的に黒質部分）を得る。この分離操作の再現性を改善す
るために、後者は、グレナー（Ｇｌｅｎｎｅｒ）の比色
法（１９５７）により構成組織を組織化学的に観察した
後に行った。この技術の原理は、インキュベートされた
上記部分に供給される基質、トリプタミンが、カテコー
ルアミンの分解に包含される外因性モノアミンオキシダ
ーゼ（ＭＡＯ）により酸化されることに基づいている。
ＭＡＯによって酸化された生成物が次いで、インキュベ
ーション浴内のテトラゾリウム塩（これは沈殿する）を
減少させる。
を迅速に取り出し、次いで−８０℃に冷却した金属プレ
ート上で凍結させる。構成組織は、２００ｍｍに順に薄
切りにする。凍結させた脳は、プレートを有する冷凍ミ
クロトームを使用して、尾ー頭軸に沿って切開する。こ
の組織はパンチを用いて、２ｍｍの内径を有する金属管
に移す。このような条件で、過剰の構成組織が分離され
る。尾ー頭軸に沿って、８個の２００ｍｍ部分（尾側の
４個と頭側の４個）および８個の２００ｍｍ部分（実質
的に黒質部分）を得る。この分離操作の再現性を改善す
るために、後者は、グレナー（Ｇｌｅｎｎｅｒ）の比色
法（１９５７）により構成組織を組織化学的に観察した
後に行った。この技術の原理は、インキュベートされた
上記部分に供給される基質、トリプタミンが、カテコー
ルアミンの分解に包含される外因性モノアミンオキシダ
ーゼ（ＭＡＯ）により酸化されることに基づいている。
ＭＡＯによって酸化された生成物が次いで、インキュベ
ーション浴内のテトラゾリウム塩（これは沈殿する）を
減少させる。
【００６１】脳組織は、蛋白質、特に膜ＴＨを完全に溶
解させることができる、０．２％のトリトン（Ｔｒｉｔ
ｏｎ）Ｘ−１００を含有するリン酸塩緩衝液（５ｍＭ、
ｐＨ６）中に入れる。ＴＨの抽出は、３回の凍結／解凍
サイクル（−８０℃／室温）を行い、引き続いて＋４℃
で２０分間、１００００ｇで遠心処理することによって
行う。ＴＨの量は、イムノオートラジオグラフィ（ｉｍ
ｍｕｎｏａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ）（ドット
ブロット法）により測定する。簡単に言えば、この蛋白
質を、１％ウシ胎児血清アルブミン（ＢＳＡ）により飽
和されているニトロセルロースのシート上に、１／２時
間にわたり、直接沈着させ、次いで１／３０００に稀釈
されたモノクローナル抗−ＴＨ抗体溶液中で、一夜にわ
たりインキュベートする。１／１０００に稀釈された放
射性（ 135Ｉ）蛋白質Ａの溶液中で２時間インキュベー
トすると、複合体が出現する。このニトロセルロース
を、ＭＰフィルム上で約４−７日間さらした後に、この
フィルムを標準条件の下に現像する。沈着物のそれぞれ
に係わり得られたシグナルを、イムスター（Ｉｍｓｔａ
ｒ）像解析計を用いて、定量分析する。ＴＨの量（ＴＨ
単位／組織で表わす）は、標準副腎ＴＨスケール（ｓｔ
ａｎｄａｒｄ ｓｕｐｒａｒｅｎａｌ ＴＨｓｃａｌ
ｅ）から計算する。これらの結果を下記表Ｉに示す：
解させることができる、０．２％のトリトン（Ｔｒｉｔ
ｏｎ）Ｘ−１００を含有するリン酸塩緩衝液（５ｍＭ、
ｐＨ６）中に入れる。ＴＨの抽出は、３回の凍結／解凍
サイクル（−８０℃／室温）を行い、引き続いて＋４℃
で２０分間、１００００ｇで遠心処理することによって
行う。ＴＨの量は、イムノオートラジオグラフィ（ｉｍ
ｍｕｎｏａｕｔｏｒａｄｉｏｇｒａｐｈｙ）（ドット
ブロット法）により測定する。簡単に言えば、この蛋白
質を、１％ウシ胎児血清アルブミン（ＢＳＡ）により飽
和されているニトロセルロースのシート上に、１／２時
間にわたり、直接沈着させ、次いで１／３０００に稀釈
されたモノクローナル抗−ＴＨ抗体溶液中で、一夜にわ
たりインキュベートする。１／１０００に稀釈された放
射性（ 135Ｉ）蛋白質Ａの溶液中で２時間インキュベー
トすると、複合体が出現する。このニトロセルロース
を、ＭＰフィルム上で約４−７日間さらした後に、この
フィルムを標準条件の下に現像する。沈着物のそれぞれ
に係わり得られたシグナルを、イムスター（Ｉｍｓｔａ
ｒ）像解析計を用いて、定量分析する。ＴＨの量（ＴＨ
単位／組織で表わす）は、標準副腎ＴＨスケール（ｓｔ
ａｎｄａｒｄ ｓｕｐｒａｒｅｎａｌ ＴＨｓｃａｌ
ｅ）から計算する。これらの結果を下記表Ｉに示す：
【００６２】
【表１】 表Ｉ 腹腔内投与後（３０ｍｇ／ｋｇ）の頭側部分セルレウス
（ｃｏｅｒｕ ｌｅｕｓ）（ＡＬＣ）および尾側部分セ
ルレウス（ＰＬＣ）におけるＴＨ量の測定
（ｃｏｅｒｕ ｌｅｕｓ）（ＡＬＣ）および尾側部分セ
ルレウス（ＰＬＣ）におけるＴＨ量の測定
【００６３】（１）：黒質において、＋１４％＊ ｎｓ：不明確 ＊：ｐ＜０．０５ ＊＊：ｐ＜０．０１ ＊＊＊：ｐ＜０．００１
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/06 (72)発明者 リュク デミュンク フランス国オルレアン，リュ デ ラ ボ ウリ ルージュ，６ (72)発明者 ジャン − ジレ パルメンティエール フランス国イシイ レ ムーリノウ，リュ デ ラ デフェンス，25 (72)発明者 ジャン ルパニョール フランス国ショドン，リュ デ レグリ, ４ (72)発明者 ピエール レテージュ フランス国パリ，リュ デ フォンテーヌ ドゥ テンプル，５ (72)発明者 ジャン − フランソワ プジョール フランス国リヨン，リュ グレネット，16 (72)発明者 パスカル シュミット フランス国メッツ − ケリュー，リュ レオン シモン 15エイ (72)発明者 ピエール ポワチエ フランス国パリ，アブニュ デ ブレテュ イユ，14
Claims (8)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で表わされる化合物、
ならびにそれらの可能なＮ−オキサイド、エナンチオマ
ーおよびジアステレオマー、およびまた相当する場合
に、それらの医薬として許容される酸付加塩： 【化１】 式中、 Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、同一または異なってい
てもよく、相互に独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 ヒドロキシ基、 直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、この
アルキル基は、１個または２個以上のハロゲン原子によ
り、１個または２個以上のアミノ基により、１個または
２個以上のニトロ基により、１個または２個以上の直鎖
状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基により、
および／あるいは１個または２個以上のフェニルまたは
ナフチルから選ばれるアリール基（この基はそれら自体
また、１個または２個以上のハロゲン原子、ニトロ基、
アミノ基、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基および／または
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基により置換されていてもよ
い）により置換されていてもよい、および直鎖状または
分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基、このアルコキシ
基は、１個または２個以上のハロゲン原子により、１個
または２個以上のアミノ基により、１個または２個以上
のニトロ基により、および／あるいは１個または２個以
上の直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基
により置換されていてもよい、から選択され、あるいは
Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 はその一組が隣接する炭素
原子と一緒になって、メチレンジオキシまたはエチレン
ジオキシ基を形成しており、 Ｒ6 およびＲ7 は、それぞれ同時に、相互にシス−配置
をとる水素を表わすか、または一緒になって結合を表わ
し、 Ｒ8 およびＲ9 は、それぞれ同時に、相互にシス−また
はトランス−配置をとる水素を表わすか、またはＲ6 お
よびＲ7 が一緒になって結合を表わす場合にはまた、一
緒になって結合を表わし、 基： 【化２】 は下記群から選ばれる２価の基を表わし： 【化３】 Ｚは、酸素または硫黄から選ばれ、 Ｒ5 は、水素および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −
Ｃ6 ）アルキル基から選ばれ、このアルキル基は、下記
の置換基の１個または２個以上を有することができる：
ハロゲン原子、 直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基、 フェニル基、このフェニル基は１個または２個以上の直
鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基、および
／あるいは１個または２個以上の直鎖状または分枝鎖状
（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基により置換されていてもよ
く、これらのアルキル基またはアルコキシ基はまた、１
個または２個以上のフェニルあるいはナフチルから選ば
れるアリール基（この基は非置換であるか、またはハロ
ゲン、ニトロ、アミノ、（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキルおよび
／または（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコキシ基から選ばれる１個
または２個以上の基により置換されていてもよい）によ
り置換されていてもよい、および／または基： 【化４】 （この基において、Ｒ10およびＲ11は、相互に独立し
て、水素、直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキ
ル基および直鎖状または分枝鎖状（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルコ
キシ基から選ばれる）。 - 【請求項２】 １０−メトキシ−２，７，１４，１５−
テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエバル
ナメニン−１５−オン、そのＮ−オキサイド、エナンチ
オマーおよびジアステレオマー、ならびに医薬として許
容される酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 １０−クロロ−２，７，１４，１５−テ
トラヒドロ−１４−アザ−２０，２１−ジノルエバルナ
メニン−１５−オン、そのＮ−オキサイド、エナンチオ
マーおよびジアステレオマー、ならびに医薬として許容
される酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項４】 １４，１５−ジヒドロ−１４−アザ−２
０，２１−ジノルエバルナメニン、そのＮ−オキサイ
ド、エナンチオマーおよびジアステレオマー、ならびに
医薬として許容される酸付加塩である、請求項１に記載
の化合物。 - 【請求項５】 １０，１１−メチレンジオキシ−２，
７，１４，１５−テトラヒドロ−１４−アザ−２０，２
１−ジノルエバルナメニン−１５−オン、そのＮ−オキ
サイド、エナンチオマーおよびジアステレオマー、なら
びに医薬として許容される酸付加塩である、請求項１に
記載の化合物。 - 【請求項６】 ９−メトキシ−１ａ，２，３，６，７，
７ａ，１２ａ，１２ｂ−オクタヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ベ
ンゾ〔５，６〕ピロリジノ〔２，１，７−ｉｊａ〕キノ
リジン−１−オン、そのＮ−オキサイド、エナンチオマ
ーおよびジアステレオマー、ならびに医薬として許容さ
れる酸付加塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項７】 式（Ｉ）で表わされる化合物の製造方法
であって、 式（ＩＩ）： 【化５】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、請求項１に定義
されているとおりである、で表わされる化合物を、式
（ＩＩＩ）： 【化６】 式中、Ｒ′は直鎖状または分枝鎖状の炭素原子１−６個
を有するアルキル基を表わし、そしてＨａｌは、ハロゲ
ン原子を表わす、で表わされる化合物の作用に付して、
式（ＩＶ）： 【化７】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ′は、請求項１
に定義されているとおりである、で表わされる化合物を
生成させ、 この式（ＩＶ）で表わされる化合物を次いで、無水溶媒
中で、酸溶媒中の水素添加剤の作用に付すことによっ
て、水素添加して、式（Ｖａ）： 【化８】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ′は、上記定義
のとおりである、で表わされるシス−エナンチオマーの
混合物を生成させ、 この式（Ｖａ）で表わされる混合物を、所望により、低
温において、無水溶媒中で、アルカリ金属水素化物を使
用するエピ化反応に付し、式（Ｖｂ）： 【化９】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ′は、上記定義
のとおりである、で表わされるトランス−エナンチオマ
ーの混合物を生成させることができ、 これらの式（Ｖａ）および（Ｖｂ）で表わされる化合物
は総合して、式（Ｖ）： 【化１０】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ′は、上記定義
のとおりである、で表わされる化合物の全体を構成して
おり、 この式（Ｖ）で表わされる化合物を次いで再度、三フッ
化酢酸溶媒中で、水素化シアノホウ素ナトリウムを用い
る水素添加に付して、式（ＶＩ）： 【化１１】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ′は、上記定義
のとおりである、で表わされる化合物を生成させ、 この式（ＶＩ）で表わされる化合物を、 イ）無水溶媒中で、還流の下に、アルカリ金属水素化物
の作用に付して、式（Ｘａ）： 【化１２】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、上記定義のとお
りである、で表わされる化合物を生成させ、あるいは ロ）酸溶媒中で、次いでアエンの存在の下に、亜硝酸ナ
トリウムの作用に付して、式（ＶＩＩ）： 【化１３】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ′は、上記定義
のとおりである、で表わされるヒドラジンを生成させ、 この式（ＶＩＩ）で表わされるヒドラジンを次いで、ア
ルカリ金属水素化物の作用の下に、環化して、式（ＶＩ
ＩＩ）： 【化１４】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、上記定義のとお
りである、で表わされる化合物を生成させ、 この式（ＶＩＩＩ）で表わされる化合物を次いで、所望
により、式（ＩＸ）： Ｒ′5 −Ｈａｌ （ＩＸ） 式中、Ｒ′5 は、基Ｒ5 と同一の意味を有し、そしてＲ
5 は水素を除いて、請求項１に定義されているとおりで
あり、そしてＨａｌはハロゲン原子を表わす、で表わさ
れる化合物の作用に付し、次いで脱プロトン剤の作用に
付して、式（Ｘｂ）： 【化１５】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ′5 は、上記定
義のとおりである、で表わされる化合物を生成させ、 所望により、式（ＶＩＩＩ）、（Ｘａ）および（Ｘｂ）
で表わされる化合物はいづれも、そのケトン官能基に係
わり、還元して、相当する炭化水素を生成させることが
でき、あるいはローソンの試薬の作用に付して、相当す
るチオケトンに変換することができ、 これらの式（ＶＩＩＩ）、（Ｘａ）および（Ｘｂ）で表
わされる化合物、ならびにそれらの可能な還元生成物ま
たはそれらの可能なチオ同族体は総合して、式（Ｉ／
１）： 【化１６】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 は、上記定義のとお
りであり、そしてＡは請求項１に定義されているとおり
である、で表わされる化合物の全体を構成しており、 この式（Ｉ／１）で表わされる化合物を、温和な酸化剤
の作用に付して、式（Ｉ／２）： 【化１７】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＡは、上記定義の
とおりである、で表わされる化合物を生成させ、あるい
はこの式（Ｉ／１）で表わされる化合物を、強力な酸化
剤の作用に付して、式（Ｉ／３）： 【化１８】 式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 およびＡは、上記定義の
とおりである、で表わされる化合物を生成させ、 これらの式（Ｉ／１）、（Ｉ／２）および（Ｉ／３）で
表わされる化合物は総合して、式（Ｉ）で表わされる化
合物の全体を構成しており、 そしてこの式（Ｉ）で表わされる化合物は、必要に応じ
て、慣用の精製技術により精製することができ、それら
の可能なエナンチオマーおよびジアステレオマーに分離
することができ、そして／またはそれらのＮ−オキサイ
ドまたは医薬として許容される酸付加塩に変換すること
ができる、ことからなる製造方法。 - 【請求項８】 請求項１−６のいづれか１項に記載の化
合物の少なくとも１種を、単独で、あるいは１種または
２種以上の医薬上で許容される、無毒性で不活性の担体
または助剤と組み合わせて、含有する、うつ症、不安
症、老化に伴う記憶障害および／または退行性疾病を処
置するための、あるいはパーキンソン病を処置するため
の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9314944 | 1993-12-14 | ||
| FR9314944A FR2713644B1 (fr) | 1993-12-14 | 1993-12-14 | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07215976A true JPH07215976A (ja) | 1995-08-15 |
| JP2672269B2 JP2672269B2 (ja) | 1997-11-05 |
Family
ID=9453863
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6310838A Expired - Fee Related JP2672269B2 (ja) | 1993-12-14 | 1994-12-14 | 新規エバルナン類縁化合物、これらの化合物の製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5602131A (ja) |
| EP (1) | EP0658557B1 (ja) |
| JP (1) | JP2672269B2 (ja) |
| AT (1) | ATE170520T1 (ja) |
| AU (1) | AU679132B2 (ja) |
| CA (1) | CA2137889C (ja) |
| CY (1) | CY2160B1 (ja) |
| DE (1) | DE69412980T2 (ja) |
| DK (1) | DK0658557T3 (ja) |
| ES (1) | ES2123739T3 (ja) |
| FR (1) | FR2713644B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ270132A (ja) |
| ZA (1) | ZA949973B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010514826A (ja) * | 2007-01-05 | 2010-05-06 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なアミノピロロ［１，２−ａ］インドール及びアミノピリダジノ［１，６−ａ］インドール誘導体、それらの製造方法並びにそれらを含む医薬組成物 |
| JP2010514827A (ja) * | 2007-01-05 | 2010-05-06 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 神経変性疾患を処置するための薬剤を得るための神経保護化合物の使用 |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002010768A2 (en) * | 2000-07-31 | 2002-02-07 | The Regents Of The University Of California | Model for alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases |
| FR2888238B1 (fr) * | 2005-07-07 | 2007-09-07 | Servier Lab | Nouveaux derives 1h-indole-pyridinecarboxamides et 1h-indole-piperidinecarboxamide, leur procede de preparation et les compositions pharceumatiques qui les contiennent. |
| FR2911141B1 (fr) * | 2007-01-05 | 2009-02-20 | Servier Lab | Nouveaux derives triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2926077A1 (fr) | 2008-01-04 | 2009-07-10 | Servier Lab | Nouveaux derives d'1h-indol-1-yl uree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US10918628B2 (en) * | 2016-10-11 | 2021-02-16 | Deutsches Zentrum Für Neurodegenerative Erkrankungen E. V. (Dzne) | Treatment of synucleinopathies |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3454583A (en) * | 1965-07-19 | 1969-07-08 | Us Health Education & Welfare | Synthesis of vincamine |
| FR2081587B1 (ja) * | 1970-03-26 | 1973-04-06 | Anvar | |
| ZA786426B (en) * | 1977-11-25 | 1979-10-31 | Scras | New indulo(2,3-a)quinolizidines,preparation and therapeutic use |
| GB2009749B (en) * | 1977-11-25 | 1982-04-28 | Scras | Indolo(1,3-a)quinolizidines |
| FR2445328A1 (fr) * | 1978-07-12 | 1980-07-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Derives du 14-oxo-e-homo-eburnane, leur procede de preparation et leur utilisation comme medicament |
| JPS5732281A (en) * | 1980-08-06 | 1982-02-20 | Sumitomo Chem Co Ltd | Nitrogen-containing polycyclic compound and its preparation |
| HU182411B (en) * | 1981-11-03 | 1984-01-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for preparing eburnamonine derivatives |
| JPS6127986A (ja) * | 1984-07-18 | 1986-02-07 | Sankyo Co Ltd | 縮環複素環化合物 |
| FR2614022B1 (fr) * | 1987-04-15 | 1989-12-01 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives 17-aza de 20,21-dinoreburnamenine, leur procede de preparation et les nouveaux intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et ces compositions les renfermant |
| FR2623503B1 (ja) * | 1987-11-19 | 1991-04-05 | Roussel Uclaf |
-
1993
- 1993-12-14 FR FR9314944A patent/FR2713644B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-12 CA CA002137889A patent/CA2137889C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1994-12-12 AU AU80387/94A patent/AU679132B2/en not_active Ceased
- 1994-12-13 NZ NZ270132A patent/NZ270132A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-12-13 US US08/354,660 patent/US5602131A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-13 DE DE69412980T patent/DE69412980T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-13 AT AT94402862T patent/ATE170520T1/de not_active IP Right Cessation
- 1994-12-13 EP EP94402862A patent/EP0658557B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-13 ES ES94402862T patent/ES2123739T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-12-13 DK DK94402862T patent/DK0658557T3/da active
- 1994-12-14 ZA ZA949973A patent/ZA949973B/xx unknown
- 1994-12-14 JP JP6310838A patent/JP2672269B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-03 US US08/433,163 patent/US5622957A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-03-01 CY CY0000003A patent/CY2160B1/xx unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2010514826A (ja) * | 2007-01-05 | 2010-05-06 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 新規なアミノピロロ［１，２−ａ］インドール及びアミノピリダジノ［１，６−ａ］インドール誘導体、それらの製造方法並びにそれらを含む医薬組成物 |
| JP2010514827A (ja) * | 2007-01-05 | 2010-05-06 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 神経変性疾患を処置するための薬剤を得るための神経保護化合物の使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK0658557T3 (da) | 1999-05-31 |
| ATE170520T1 (de) | 1998-09-15 |
| ZA949973B (en) | 1995-08-22 |
| EP0658557B1 (fr) | 1998-09-02 |
| EP0658557A1 (fr) | 1995-06-21 |
| DE69412980D1 (de) | 1998-10-08 |
| FR2713644B1 (fr) | 1996-02-09 |
| JP2672269B2 (ja) | 1997-11-05 |
| DE69412980T2 (de) | 1999-05-12 |
| AU679132B2 (en) | 1997-06-19 |
| FR2713644A1 (fr) | 1995-06-16 |
| AU8038794A (en) | 1995-02-23 |
| NZ270132A (en) | 1995-09-26 |
| CY2160B1 (en) | 2002-08-23 |
| US5622957A (en) | 1997-04-22 |
| ES2123739T3 (es) | 1999-01-16 |
| CA2137889C (fr) | 2002-03-12 |
| CA2137889A1 (fr) | 1995-06-15 |
| US5602131A (en) | 1997-02-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69622031T2 (de) | INDOLDERIVATE ALS cGMP-PDE INHIBITOREN | |
| US5302599A (en) | Therapeutically useful heterocyclic indole compounds | |
| JP2648793B2 (ja) | ８ａ，９−ジヒドロ−１Ｈ−ジイミダゾ〔１，５−ａ：４′，５′−ｄ〕ピリジン誘導体 | |
| DE69609371T2 (de) | Pyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| IL100449A (en) | N-acylated-1-(4-aminophenyl)-7,8-methylenedioxy-5H-2,3-benzodiazepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT65831A (en) | Process for producing substituted 3-amino-quinuclidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts | |
| EP0657426A2 (de) | Tricyclische Pyrrol-Derivate | |
| US5753657A (en) | Imidazo 1,2-A! pyrazine-4-one, preparation thereof and drugs containing same | |
| EP0521368A1 (de) | Bi- und tetracyclische Pyrrolopyrazine | |
| JP2672269B2 (ja) | 新規エバルナン類縁化合物、これらの化合物の製造方法およびこれらの化合物を含有する医薬組成物 | |
| EP0167901A2 (en) | Active compounds | |
| EP0008249B1 (fr) | Dérivés de fluorènes et fluoranthènes, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| JPH05208956A (ja) | １，７−縮合環化された２−（ピペラジノアルキル）インドール誘導体、その製造のための方法および中間生成物並びに該化合物を含有する抗炎症性作用および抗アレルギー性作用を有する医薬品 | |
| US4624954A (en) | 6,7,8,9-tetrahydro-10-methylpyrido[1,2-a]indol-9-amines and derivatives thereof, useful for the treatment of cognitive impairments | |
| HU194238B (en) | Process for preparing ortho-condensed pyrrole derivatives and pharmaceuticals comprising the same | |
| DE68914403T2 (de) | N-Arylierung von Isatinen. | |
| EP0064317A2 (en) | Pyrrolo(2,3-d)carbazole derivatives, preparation thereof and their therapeutical use | |
| US3906000A (en) | Tricyclicazaindole derivatives | |
| US3849403A (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1,1,5,5-tetrasubstituted-1h-3-benzazepines | |
| EP0222703A1 (de) | Hexahydro-[1]-benzo-(pyrano und thiopyrano)-[4,3-c]pyridine | |
| EP0718299B1 (fr) | Ethers d'oximes tricycliques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0047412B1 (de) | Neue Pyrazine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| FR2856065A1 (fr) | Nouveaux derives de benzothiazine et benzothiadiazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| Moore et al. | The Oxidative Cyclization of 2, 5-Dihydroxyphenylalkylamines to 5-Hydroxyindoles and 6-Hydroxyquinolines1 | |
| Elliott Jr | Synthesis of an isopavine alkaloid.(.+-.)-O-Methylthalisopavine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080711 Year of fee payment: 11 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090711 Year of fee payment: 12 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100711 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100711 Year of fee payment: 13 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110711 Year of fee payment: 14 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |