JPH0723308B2 - 放射線増感剤 - Google Patents
放射線増感剤Info
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- JPH0723308B2 JPH0723308B2 JP27797585A JP27797585A JPH0723308B2 JP H0723308 B2 JPH0723308 B2 JP H0723308B2 JP 27797585 A JP27797585 A JP 27797585A JP 27797585 A JP27797585 A JP 27797585A JP H0723308 B2 JPH0723308 B2 JP H0723308B2
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- Japan
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- nitro
- triazole
- group
- carboxylic acid
- alkyl group
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は放射線増感剤に関し、詳しくは、特定のニトロ
トリアゾール化合物を活性成分として含有してなる、悪
性腫瘍中に存在する難治癒性低酸素細胞の放射線照射に
よる不活性化を促進する放射線増感剤に関する。
トリアゾール化合物を活性成分として含有してなる、悪
性腫瘍中に存在する難治癒性低酸素細胞の放射線照射に
よる不活性化を促進する放射線増感剤に関する。
従来悪性腫瘍の治療法として、放射線治療法、外科治療
法、化学治療法、免疫治療法等が用いられており、なか
でも放射線治療法は長年に渡って利用されている効果的
な治療法である。
法、化学治療法、免疫治療法等が用いられており、なか
でも放射線治療法は長年に渡って利用されている効果的
な治療法である。
しかしながら、放射線治療によっても治癒しない場合の
あること、及び一旦は治癒しても腫瘍が再発する場合の
あることが問題とされている。
あること、及び一旦は治癒しても腫瘍が再発する場合の
あることが問題とされている。
この原因として、腫瘍組織自身の持つ放射線抵抗性及び
酸素が欠乏した放射線抵抗性の細胞が腫瘍中に存在する
こと等があげられる。事実、放射線照射実験において、
酸素を排除した雰囲気中の細胞は、酸素共存下の細胞の
２〜３倍も放射線に対して抵抗力を有することが知られ
ている。
酸素が欠乏した放射線抵抗性の細胞が腫瘍中に存在する
こと等があげられる。事実、放射線照射実験において、
酸素を排除した雰囲気中の細胞は、酸素共存下の細胞の
２〜３倍も放射線に対して抵抗力を有することが知られ
ている。
このような現状から、放射線に対する低酸素細胞の感受
性を高める薬剤としての低酸素細胞増感剤は、放射線治
療効果を向上させる極めて有効な手段としてその開発が
強く要望されていた。
性を高める薬剤としての低酸素細胞増感剤は、放射線治
療効果を向上させる極めて有効な手段としてその開発が
強く要望されていた。
このような観点から、従来、いくつかの低酸素細胞増感
剤が開発され、例えば、ニトロイミダゾール誘導体がそ
の代表的なものとして知られている。
剤が開発され、例えば、ニトロイミダゾール誘導体がそ
の代表的なものとして知られている。
しかしながら、ニトロイミダゾール誘導体の代表的な化
合物の一つであるミソニダゾールは動物移植腫瘍実験に
おいて無添加時の約２倍の増感効果を示すが、神経毒性
を有するため大量投与が困難であり、臨床応用可能な投
与量で人体に適用した結果から増感効果が認められてい
ない。
合物の一つであるミソニダゾールは動物移植腫瘍実験に
おいて無添加時の約２倍の増感効果を示すが、神経毒性
を有するため大量投与が困難であり、臨床応用可能な投
与量で人体に適用した結果から増感効果が認められてい
ない。
本発明者等は、低毒性でより高い増感効果を奏する化合
物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、次の一般式
（Ｉ）３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール化合物が低酸
素細胞の放射線に対する感受性を著しく増加させ、放射
線治療の効果を増大させ得ることを見出した。
物を見出すべく鋭意検討を重ねた結果、次の一般式
（Ｉ）３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール化合物が低酸
素細胞の放射線に対する感受性を著しく増加させ、放射
線治療の効果を増大させ得ることを見出した。
（式中、Ｘはハロゲン原子または−CO−R1を示し、R1は
−Ｏ−R2または−Ｎ（R3）R4を示し、R2は水素原子、ア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基、エーテル結合を有す
るアルキル基又はヒドロキシル基及びエーテル結合を有
するアルキル基を示し、R3は水素原子、アルキル基、ヒ
ドロキシアルキル基またはエーテル結合を有するアルキ
ル基を示し、R4はR3で表される基、または−R5−Ｎ
（R6）R7を示し、R5はアルキレン基を示し、R6及びR7は
R3で表される基を示し、又、R3とR4又はR6とR7は互いに
結合してアルキレン基またはオキサジアルキレン基を示
してもよく、さらにR3とR6は互いに結合してアルキレン
基を示してもよい。
−Ｏ−R2または−Ｎ（R3）R4を示し、R2は水素原子、ア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基、エーテル結合を有す
るアルキル基又はヒドロキシル基及びエーテル結合を有
するアルキル基を示し、R3は水素原子、アルキル基、ヒ
ドロキシアルキル基またはエーテル結合を有するアルキ
ル基を示し、R4はR3で表される基、または−R5−Ｎ
（R6）R7を示し、R5はアルキレン基を示し、R6及びR7は
R3で表される基を示し、又、R3とR4又はR6とR7は互いに
結合してアルキレン基またはオキサジアルキレン基を示
してもよく、さらにR3とR6は互いに結合してアルキレン
基を示してもよい。
Ｒは、水素原子、アルキル基、ヒドロキシアルキル基、 −CH2−CH（OH）−CH2−ＹまたはR8−CO−R1を示し、R8
はアルキレン基を示し、Ｙは−Ｏ−R2又は−Ｎ（R3）−
R4を示す。） 以下、本発明の特定の置換基を有するニトロトリアゾー
ル化合物について詳述する。
はアルキレン基を示し、Ｙは−Ｏ−R2又は−Ｎ（R3）−
R4を示す。） 以下、本発明の特定の置換基を有するニトロトリアゾー
ル化合物について詳述する。
上記化合物において、アルキル基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第二ブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
イソオクチル、２−エチルヘキシル等があげられ、ヒド
ロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル、２
−ヒドロキシプロピル等があげられ、エーテル結合を有
するアルキル基としては、メトキシエチル、エトキシエ
チル、ブトキシエチル、エトキシエトキシエチル等があ
げられ、ヒドロキシル及びエーテル結合を有するアルキ
ル基としては、２−（２′−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル等があげられる。
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第二ブチル、アミル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、
イソオクチル、２−エチルヘキシル等があげられ、ヒド
ロキシアルキル基としては、２−ヒドロキシエチル、２
−ヒドロキシプロピル等があげられ、エーテル結合を有
するアルキル基としては、メトキシエチル、エトキシエ
チル、ブトキシエチル、エトキシエトキシエチル等があ
げられ、ヒドロキシル及びエーテル結合を有するアルキ
ル基としては、２−（２′−ヒドロキシエトキシ）エチ
ル等があげられる。
アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリメチ
レン、1,2−プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、1,5−ヘキシレン、2,6−ヘプチレン、ヘキサメチ
レン等があげられる。
レン、1,2−プロピレン、テトラメチレン、ペンタメチ
レン、1,5−ヘキシレン、2,6−ヘプチレン、ヘキサメチ
レン等があげられる。
オキサジアルキレン基としては、オキサジエチレン等が
あげられる。
あげられる。
従って、本発明の前記一般式で表される化合物として
は、２−（３′−ニトロ−５′−ブロモ−１′,2′,4′
−トリアゾール−１′−イル）酢酸エタノールアミド、
２−（３′−ニトロ−５′−ブロモ−１′,2′,4′−ト
リアゾール−１′−イル）酢酸ジエタノールアミド、２
−（３′−ニトロ−５′−ブロモ−１′,2′,4′−トリ
アゾール−１′−イル）酢酸メトキシエチルアミド、１
−（３′−メトキシ−２′−ヒドロキシプロピル）−３
−ニトロ−５−ブロモ−1,2,4−トリアゾール、１−メ
チル−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボ
ン酸メチル、３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−
カルボン酸メトキシエチルアミド、１−メトキシカルボ
ニルメチル−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−
カルボン酸メチル、１−（３′−メトキシ−２′−ヒド
ロキシプロピル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール
−５−カルボン酸メチル、１−メチル−３−ニトロ−1,
2,4−トリアゾール−５−カルボン酸エタノールアミ
ド、１−（２′,3′−エポキシプロピル）−３−ニトロ
−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸エタノールア
ミド、１−（３′−メトキシ−２′−ヒドロキシプロピ
ル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボ
ン酸エタノールアミド、１−（２′−ヒドロキシエチ
ル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボ
ン酸エタノールアミド、１−（２′−ヒドロキシエチル
カルバモイルメチル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾ
ール−５−カルボン酸エタノールアミド、３−ニトロ−
1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メトキシエチル
アミド、１−メトキシカルボニルメチル−３−ニトロ−
1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メトキシエチル
アミド、１−（２′−ヒドロキシエチルカルバモイルメ
チル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カル
ボン酸メトキシエチルアミド、１−〔N,N−ビス（２′
−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル〕−３−ニト
ロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メトキシエ
チルアミド、１−（３′−アジリジノ−２′−ヒドロキ
シプロピル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５
−カルボン酸メトキシエチルアミド、１−（２′−ヒド
ロキシエチルカルバモイルエチル）−３−ニトロ−1,2,
4−トリアゾール−５−カルボン酸メトキシエチルアミ
ド、１−（ヒドロキシエトキシカルボニルメチル）−３
−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メト
キシエチルアミド、１−（エトキシエトキシカルボニル
メチル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カ
ルボン酸メトキシエチルアミド、１−（ヒドロキシエト
キシエトキシカルボニルメチル）−３−ニトロ−1,2,4
−トリアゾール−５−カルボン酸メトキシエチルアミ
ド、１−メチル−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−
５−カルボン酸ジエタノールアミド、１−メチル−３−
ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸（２′,
3′−ジヒドロキシプロピルアミド）、１−（モルホリ
ノカルボニルメチル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾ
ール−５−カルボン酸モルホリド、１−（アジリジノカ
ルボニルメチル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール
−５−カルボン酸アジリジド、１−（ピペリジノカルボ
ニルメチル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５
−カルボン酸ピペリジド、１−（４′−メチルピペラジ
ノカルボニルメチル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾ
ール−５−カルボン酸（４″−メチルピペラジド）、１
−（ジエチルカルバモイルメチル）−３−ニトロ−1,2,
4−トリアゾール−５−カルボン酸ジエチルアミド、１
−（ジメチルアミノプロピルカルバモイルメチル）−３
−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸ジメ
チルアミノプロピルアミド、１−（モルホリノプロピル
カルバモイルメチル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾ
ール−５−カルボン酸モルホリノプロピルアミド等があ
げられる。
は、２−（３′−ニトロ−５′−ブロモ−１′,2′,4′
−トリアゾール−１′−イル）酢酸エタノールアミド、
２−（３′−ニトロ−５′−ブロモ−１′,2′,4′−ト
リアゾール−１′−イル）酢酸ジエタノールアミド、２
−（３′−ニトロ−５′−ブロモ−１′,2′,4′−トリ
アゾール−１′−イル）酢酸メトキシエチルアミド、１
−（３′−メトキシ−２′−ヒドロキシプロピル）−３
−ニトロ−５−ブロモ−1,2,4−トリアゾール、１−メ
チル−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボ
ン酸メチル、３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−
カルボン酸メトキシエチルアミド、１−メトキシカルボ
ニルメチル−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−
カルボン酸メチル、１−（３′−メトキシ−２′−ヒド
ロキシプロピル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール
−５−カルボン酸メチル、１−メチル−３−ニトロ−1,
2,4−トリアゾール−５−カルボン酸エタノールアミ
ド、１−（２′,3′−エポキシプロピル）−３−ニトロ
−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸エタノールア
ミド、１−（３′−メトキシ−２′−ヒドロキシプロピ
ル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボ
ン酸エタノールアミド、１−（２′−ヒドロキシエチ
ル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボ
ン酸エタノールアミド、１−（２′−ヒドロキシエチル
カルバモイルメチル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾ
ール−５−カルボン酸エタノールアミド、３−ニトロ−
1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メトキシエチル
アミド、１−メトキシカルボニルメチル−３−ニトロ−
1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メトキシエチル
アミド、１−（２′−ヒドロキシエチルカルバモイルメ
チル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カル
ボン酸メトキシエチルアミド、１−〔N,N−ビス（２′
−ヒドロキシエチル）カルバモイルメチル〕−３−ニト
ロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メトキシエ
チルアミド、１−（３′−アジリジノ−２′−ヒドロキ
シプロピル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５
−カルボン酸メトキシエチルアミド、１−（２′−ヒド
ロキシエチルカルバモイルエチル）−３−ニトロ−1,2,
4−トリアゾール−５−カルボン酸メトキシエチルアミ
ド、１−（ヒドロキシエトキシカルボニルメチル）−３
−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メト
キシエチルアミド、１−（エトキシエトキシカルボニル
メチル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カ
ルボン酸メトキシエチルアミド、１−（ヒドロキシエト
キシエトキシカルボニルメチル）−３−ニトロ−1,2,4
−トリアゾール−５−カルボン酸メトキシエチルアミ
ド、１−メチル−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−
５−カルボン酸ジエタノールアミド、１−メチル−３−
ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸（２′,
3′−ジヒドロキシプロピルアミド）、１−（モルホリ
ノカルボニルメチル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾ
ール−５−カルボン酸モルホリド、１−（アジリジノカ
ルボニルメチル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール
−５−カルボン酸アジリジド、１−（ピペリジノカルボ
ニルメチル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５
−カルボン酸ピペリジド、１−（４′−メチルピペラジ
ノカルボニルメチル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾ
ール−５−カルボン酸（４″−メチルピペラジド）、１
−（ジエチルカルバモイルメチル）−３−ニトロ−1,2,
4−トリアゾール−５−カルボン酸ジエチルアミド、１
−（ジメチルアミノプロピルカルバモイルメチル）−３
−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸ジメ
チルアミノプロピルアミド、１−（モルホリノプロピル
カルバモイルメチル）−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾ
ール−５−カルボン酸モルホリノプロピルアミド等があ
げられる。
又、これらの化合物がアミノ基を有する場合は当然なが
ら酸付加塩であってもよく、この酸付加塩を形成する酸
としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の無機酸及び酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ク
エン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等の有機酸があげられる。
ら酸付加塩であってもよく、この酸付加塩を形成する酸
としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リ
ン酸等の無機酸及び酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、ク
エン酸、酒石酸、アジピン酸、乳酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸等の有機酸があげられる。
これらの化合物は、例えば、３−ニトロ−1,2,4−トリ
アゾール−５−カルボン酸エステルまたはアマイド類と
ハロカルボン酸エステル、不飽和カルボン酸エステルを
反応させ、その後必要に応じてアマイド化する方法；エ
ピハロヒドリン類を反応させ、その後必要に応じてアミ
ン類あるいはアルコール類を付加する方法；アルキレン
オキサイドを付加する方法等により製造することができ
る。
アゾール−５−カルボン酸エステルまたはアマイド類と
ハロカルボン酸エステル、不飽和カルボン酸エステルを
反応させ、その後必要に応じてアマイド化する方法；エ
ピハロヒドリン類を反応させ、その後必要に応じてアミ
ン類あるいはアルコール類を付加する方法；アルキレン
オキサイドを付加する方法等により製造することができ
る。
次に、本発明の化合物を具体的な製造例を記すが、本発
明はこれらの製造例によって限定されるものではない。
明はこれらの製造例によって限定されるものではない。
製造例１ １−メトキシカルボニルメチル−３−ニトロ−1,2,4−
トリアゾール−５−カルボン酸メチルの製造 ３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メ
チル1.1gをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、水素化
ナトリウム280mgを加え、室温で20分間撹拌した。その
後ブロム酢酸メチル1.3gを加え、60〜70℃で４時間撹拌
した。減圧下に溶媒を溜去し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチルを溜去し、淡黄色油状の生成物1.1gを得た。
トリアゾール−５−カルボン酸メチルの製造 ３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メ
チル1.1gをジメチルホルムアミド10mlに溶解し、水素化
ナトリウム280mgを加え、室温で20分間撹拌した。その
後ブロム酢酸メチル1.3gを加え、60〜70℃で４時間撹拌
した。減圧下に溶媒を溜去し、酢酸エチルで抽出した。
酢酸エチルを溜去し、淡黄色油状の生成物1.1gを得た。
赤外分光分析の結果、1740cm-1にエステルに基づく吸収
があり、目的物であることを確認した。
があり、目的物であることを確認した。
元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 34.4 3.28 23.0 実測値 34.2 3.26 23.3 製造例２ １−（ヒドロキシエチルカルバモイルメチル）−３−ニ
トロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸エタノー
ルアミドの製造 製造例１で得られた化合物530mgを2mlのジオキサンに溶
解し、モノエタノールアミン500mgを加え、70〜80℃で
２時間撹拌した。脱溶媒後、陽イオン交換樹脂（ダウ社
製:Dowex 50w）で処理した後メタノール／ベンゼンより
再結晶し、融点106〜108℃の無色結晶を得た。
トロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸エタノー
ルアミドの製造 製造例１で得られた化合物530mgを2mlのジオキサンに溶
解し、モノエタノールアミン500mgを加え、70〜80℃で
２時間撹拌した。脱溶媒後、陽イオン交換樹脂（ダウ社
製:Dowex 50w）で処理した後メタノール／ベンゼンより
再結晶し、融点106〜108℃の無色結晶を得た。
IR（ＫBr法）:3350、3300、1670、1560、1530、1320及
び1040cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 36.0 4.00 28.0 実測値 35.8 3.91 27.9 製造例３ ３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メ
トキシエチルアミドの製造 ３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メ
チル1gを5mlのジオキサンに溶解し、メトキシエチルア
ミン1gを加え、40〜50℃で２時間撹拌した。
び1040cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 36.0 4.00 28.0 実測値 35.8 3.91 27.9 製造例３ ３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メ
トキシエチルアミドの製造 ３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メ
チル1gを5mlのジオキサンに溶解し、メトキシエチルア
ミン1gを加え、40〜50℃で２時間撹拌した。
過剰のアミン及び溶媒を溜去して、無色油状の生成物を
得た。
得た。
IR:3400、1650、1540及び1120cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 33.5 4.19 32.6 実測値 33.8 4.20 32.3 製造例４ １−メトキシカルボニルメチル−３−ニトロ−1,2,4−
トリアゾール−５−カルボン酸メトキシエチルアミドの
製造 製造例３で得られた化合物1.25gを20mlのジメチルホル
ムアミドに溶解し、280mgの水素化ナトリウムを加え、1
5分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル1.3gを加え、60〜70
℃で２時間撹拌した。溶媒を溜去した後クロロホルムで
抽出し、クロロホルムを溜去し、淡黄色油状の生成物1g
を得た。
トリアゾール−５−カルボン酸メトキシエチルアミドの
製造 製造例３で得られた化合物1.25gを20mlのジメチルホル
ムアミドに溶解し、280mgの水素化ナトリウムを加え、1
5分間撹拌した。ブロモ酢酸メチル1.3gを加え、60〜70
℃で２時間撹拌した。溶媒を溜去した後クロロホルムで
抽出し、クロロホルムを溜去し、淡黄色油状の生成物1g
を得た。
IR:3350、1750、1690、1560、1320、1230及び1130cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 37.6 4.53 24.4 実測値 37.8 4.55 24.7 製造例５ １−〔N,N−ビス（ヒドロキシエチル）カルバモイルメ
チル〕−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カル
ボン酸メトキシエチルアミドの製造 製造例４で得られた化合物530mgをジオキサン3mlに溶解
し、ジエタノールアミン1gを加え70〜80℃で２時間撹拌
した。ジオキサンを溜去した後陽イオン交換樹脂（ダウ
社製:Dowex 50w）で処理し、展開溶媒としてクロロホル
ム／メタノールを用い、シリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、無色油状の精製物380mgを得た。
チル〕−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カル
ボン酸メトキシエチルアミドの製造 製造例４で得られた化合物530mgをジオキサン3mlに溶解
し、ジエタノールアミン1gを加え70〜80℃で２時間撹拌
した。ジオキサンを溜去した後陽イオン交換樹脂（ダウ
社製:Dowex 50w）で処理し、展開溶媒としてクロロホル
ム／メタノールを用い、シリカゲルクロマトグラフィー
で精製し、無色油状の精製物380mgを得た。
IR:3300〜3450、1650、1550、1310、1120及び1070cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 40.0 5.56 23.3 実測値 40.4 5.48 23.1 製造例６ １−メチル−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−
カルボン酸ジエタノールアミドの製造 １−メチル−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−
カルボン酸メチル470mgを3mlのジオキサンに溶解し、ジ
エタノールアミン300mgを加えた。60〜70℃で２時間撹
拌した後ジオキサンを溜去し、イオン交換樹脂（ダウ社
製:Dowex 50w）で処理した後メタノール／ベンゼンより
再結晶し、融点111〜113℃の無色固体の生成物を得た。
カルボン酸ジエタノールアミドの製造 １−メチル−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−
カルボン酸メチル470mgを3mlのジオキサンに溶解し、ジ
エタノールアミン300mgを加えた。60〜70℃で２時間撹
拌した後ジオキサンを溜去し、イオン交換樹脂（ダウ社
製:Dowex 50w）で処理した後メタノール／ベンゼンより
再結晶し、融点111〜113℃の無色固体の生成物を得た。
IR（ＫBr法）:3300、1660、1560、1310及び1040cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 37.1 5.02 27.0 実測値 37.4 5.10 26.8 製造例７ １−メチル−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−
カルボン酸モノエタノールアミドの製造 ジエタノールアミンに代え、モノエタノールアミンを用
いる他は、製造例６と同様にして、融点108〜111℃の無
色固体の生成物を得た。
カルボン酸モノエタノールアミドの製造 ジエタノールアミンに代え、モノエタノールアミンを用
いる他は、製造例６と同様にして、融点108〜111℃の無
色固体の生成物を得た。
IR（ＫBr法）:3450、3250、1690、1560、1310及び1080c
m- 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 33.5 4.19 32.6 実測値 33.1 4.12 32.9 製造例８ １−メチル−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−
カルボン酸−2,3−ジヒドロキシプロピルアミドの製造 ジエタノールアミンに代え、2,3−ジヒドロキシプロピ
ルアミンを用いる他は、製造例６と同様にして、融点12
5〜126℃の無色固体の生成物を得た。
m- 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 33.5 4.19 32.6 実測値 33.1 4.12 32.9 製造例８ １−メチル−３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−
カルボン酸−2,3−ジヒドロキシプロピルアミドの製造 ジエタノールアミンに代え、2,3−ジヒドロキシプロピ
ルアミンを用いる他は、製造例６と同様にして、融点12
5〜126℃の無色固体の生成物を得た。
IR（ＫBr法）:3350、1690、1560、1320及び1040cm- 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 34.3 4.49 28.6 実測値 33.8 4.37 28.2 製造例９ １−（３′−メトキシ−２′−ヒドロキシプロピル）−
３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メ
チルの製造 ３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メ
チル2g、メチルグリシドール6ml及び無水炭酸カリウム
0.2gをとり、80℃で20分間撹拌した。
３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メ
チルの製造 ３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メ
チル2g、メチルグリシドール6ml及び無水炭酸カリウム
0.2gをとり、80℃で20分間撹拌した。
濾過後、減圧下に濃縮し、残査をクロロホルム／メタノ
ールを展開溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、1.2gの無色油状の生成物を得た。
ールを展開溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーで
精製し、1.2gの無色油状の生成物を得た。
IR:3400、1740、1560、1310、1240及び1050cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 36.9 4.62 21.5 実測値 36.4 4.75 21.7 製造例10 １−（３′−メトキシ−２′−ヒドロキシプロピル）−
３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸エ
タノールアミドの製造 製造例９の化合物350mgをジオキサン5mlに溶解し、モノ
エタノールアミン500mgを加え、80〜100℃で３時間撹拌
した。ジオキサンを溜去し、陽イオン交換樹脂（ダウ社
製:Dowex 50w）で処理し、クロロホルム／メタノールを
展開溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、0.3gの無色油状の生成物を得た。
３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸エ
タノールアミドの製造 製造例９の化合物350mgをジオキサン5mlに溶解し、モノ
エタノールアミン500mgを加え、80〜100℃で３時間撹拌
した。ジオキサンを溜去し、陽イオン交換樹脂（ダウ社
製:Dowex 50w）で処理し、クロロホルム／メタノールを
展開溶媒としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製
し、0.3gの無色油状の生成物を得た。
IR:3300〜3400、1675、1555、1310、1120及び1060cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 37.4 5.19 24.2 実測値 37.1 5.12 23.9 製造例11 １−（３′−メトキシ−２′−ヒドロキシプロピル）−
３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸ジ
エタノールアミドの製造 モノエタノールアミンに代え、ジエタノールアミンを用
いる他は製造例10と同様にして、無色油状の生成物を得
た。
３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸ジ
エタノールアミドの製造 モノエタノールアミンに代え、ジエタノールアミンを用
いる他は製造例10と同様にして、無色油状の生成物を得
た。
IR:3250〜3400、1670、1555、1320、1120及び1055cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 39.6 5.71 21.0 実測値 39.8 5.58 20.7 製造例12 １−（２′−ヒドロキシエチル）−３−ニトロ−1,2,4
−トリアゾール−５−カルボン酸エタノールアミドの製
造 ３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メ
チル3.0g、エチレンオキサイド1.53g、ナトリウムメト
キサイド0.1gをメタノール6mlに溶解し、50〜55℃で1.5
時間撹拌した。溶媒を溜去した後ベンゼンで洗浄し、無
色固体の生成物1.94gを得た。
−トリアゾール−５−カルボン酸エタノールアミドの製
造 ３−ニトロ−1,2,4−トリアゾール−５−カルボン酸メ
チル3.0g、エチレンオキサイド1.53g、ナトリウムメト
キサイド0.1gをメタノール6mlに溶解し、50〜55℃で1.5
時間撹拌した。溶媒を溜去した後ベンゼンで洗浄し、無
色固体の生成物1.94gを得た。
この生成物及びモノエタノールアミン0.62gをジオキサ
ン10mlに溶解し、80〜100℃で３時間撹拌した。ジオキ
サンを溜去し、陽イオン交換樹脂（ダウ社製:Dowex 50
w）で処理した後、クロロホルム／メタノールを展開溶
媒としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、融点
108〜110℃の無色固体の生成物を得た。
ン10mlに溶解し、80〜100℃で３時間撹拌した。ジオキ
サンを溜去し、陽イオン交換樹脂（ダウ社製:Dowex 50
w）で処理した後、クロロホルム／メタノールを展開溶
媒としてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、融点
108〜110℃の無色固体の生成物を得た。
IR:3400、3250、1670、1555、1320及び1060cm-1 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 34.3 4.49 28.6 実測値 34.0 4.55 28.8 本発明の上記化合物は放射線治療における増感剤として
有用であり、その投与量は腫瘍の種類及び化合物によっ
ても異なるが、一般には、経口剤では20〜10000mg、注
射剤では0.5〜10000mg、座剤では20〜10000mgであり、
最適投与量は、症状に応じた医師の判断に基づき、放射
線の種類、照射線量、照射分割度等に応じて決定され
る。
有用であり、その投与量は腫瘍の種類及び化合物によっ
ても異なるが、一般には、経口剤では20〜10000mg、注
射剤では0.5〜10000mg、座剤では20〜10000mgであり、
最適投与量は、症状に応じた医師の判断に基づき、放射
線の種類、照射線量、照射分割度等に応じて決定され
る。
また、本発明の化合物の投与形態には特に制約はなく、
担体として薬学分野で通常使用されるものが使用でき、
この分野で慣用されている手段に従って調製される。
担体として薬学分野で通常使用されるものが使用でき、
この分野で慣用されている手段に従って調製される。
以下に、本発明化合物の放射線増感効果を具体的な実施
例によって示す。
例によって示す。
実施例−１ Ｖ−79チャイニーズハムスター細胞における放射線増感
効果をみるために、Ｖ−79細胞10万個をガラスシャーレ
に単層で培養しておき、対数相のＶ−79細胞を調製し
た。
効果をみるために、Ｖ−79細胞10万個をガラスシャーレ
に単層で培養しておき、対数相のＶ−79細胞を調製し
た。
所定濃度の供試化合物のメジウム溶液をシャーレに添加
し、37℃で60分間静置した後、室温で密閉容器に入れ、
窒素ガスを10分間流して酸素を排除し、1.6Gy/分の線量
率でＸ線を照射した。
し、37℃で60分間静置した後、室温で密閉容器に入れ、
窒素ガスを10分間流して酸素を排除し、1.6Gy/分の線量
率でＸ線を照射した。
照射後リン酸緩衝液で洗浄し、トリプシンで単細胞にし
た後、所定量を培養シャーレに入れ、メジウム5mlを加
え37℃で７日間培養し、染色後に水洗し、生じたコロニ
ー数を測定した。
た後、所定量を培養シャーレに入れ、メジウム5mlを加
え37℃で７日間培養し、染色後に水洗し、生じたコロニ
ー数を測定した。
比較として、化合物を含まないメジウム溶液だけを加
え、窒素下で照射したもの及び空気存在下で照射したも
のについても試験を行った。
え、窒素下で照射したもの及び空気存在下で照射したも
のについても試験を行った。
これらの数値より、細胞の生存率を計算し、照射線量に
対する生存率の対数をプロットすると直線関係が得られ
る。
対する生存率の対数をプロットすると直線関係が得られ
る。
この直線と、生存率が1.0なる水平直線の交点を求めて
誘導期間線量:Dq（Gy）を、直線の勾配から生存率を1/1
0に減少させるために必要な照射線量:D10（Gy）を求め
た。
誘導期間線量:Dq（Gy）を、直線の勾配から生存率を1/1
0に減少させるために必要な照射線量:D10（Gy）を求め
た。
また、細胞を99.9％不活性化するために必要な照射線量
（Ｄ0.1％＝Dq＋3D10）を求め、 を求め、それぞれ空気基準増感比（SARA数）及び窒素基
準増感比（N2基準SARA数）と定義した。
（Ｄ0.1％＝Dq＋3D10）を求め、 を求め、それぞれ空気基準増感比（SARA数）及び窒素基
準増感比（N2基準SARA数）と定義した。
得られた結果を第１表に示す。
実施例−２ EMT−６腫瘍細胞105個をBalb/C系雄マウス（８週令、一
群４匹）の両足大腿皮下に接種した。腫瘍細胞接種後、
腫瘍の大きさが直径1cm程に達した時点で供試化合物の
生理食塩水溶液を腹腔内投与し（200mg/kg）、40分後に
450rad/分でＸ線を照射し、照射５分後にマウスを殺し
た。
群４匹）の両足大腿皮下に接種した。腫瘍細胞接種後、
腫瘍の大きさが直径1cm程に達した時点で供試化合物の
生理食塩水溶液を腹腔内投与し（200mg/kg）、40分後に
450rad/分でＸ線を照射し、照射５分後にマウスを殺し
た。
70％エタノールで全身滅菌した後に腫瘍部を切り取り、
組織を細断しトリプシン22mlと混合し、50分間37℃で撹
拌した。上澄み液を取り、細胞数を計測し、所定量を径
5cmのプラスチックプレート上に撒き、メディウム5mlを
加えた後炭酸ガス培養器で培養し、Ｘ線を照射していな
い細胞は９日後に、Ｘ線を照射した細胞は10日後に培養
器から出し、メタノールで細胞を固定し、ギムザ染色液
で細胞を染色し、生じたコロニー数を計測する。
組織を細断しトリプシン22mlと混合し、50分間37℃で撹
拌した。上澄み液を取り、細胞数を計測し、所定量を径
5cmのプラスチックプレート上に撒き、メディウム5mlを
加えた後炭酸ガス培養器で培養し、Ｘ線を照射していな
い細胞は９日後に、Ｘ線を照射した細胞は10日後に培養
器から出し、メタノールで細胞を固定し、ギムザ染色液
で細胞を染色し、生じたコロニー数を計測する。
Ｘ線を照射しない細胞をコントロールとし、生存率を測
定した。その結果を表−２に示す。
定した。その結果を表−２に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 椿本 恒雄 大阪府豊中市新千里北町２丁目10番４号 (72)発明者 鴛海 量一 大阪府茨木市新堂３丁目19番７号 (72)発明者 阪野 公一 京都府京都市伏見区石田桜木町３ 醍醐石 田団地13―508 審査官 後藤 圭次
Claims (1)
- 【請求項１】次の一般式（Ｉ）で表される３−ニトロ−
1,2,4−トリアゾール化合物を活性成分として含有して
なる、放射線増感剤。 （式中、Ｘはハロゲン原子または−CO−R1を示し、R1は
−Ｏ−R2または−Ｎ（R3）R4を示し、R2は水素原子、ア
ルキル基、ヒドロキシアルキル基、エーテル結合を有す
るアルキル基又はヒドロキシル基及びエーテル結合を有
するアルキル基を示し、R3は水素原子、アルキル基、ヒ
ドロキシアルキル基またはエーテル結合を有するアルキ
ル基を示し、R4はR3で表される基または−R5−Ｎ（R6）
R7を示し、R5はアルキレン基を示し、R6及びR7はR3で表
わされる基を示し、又、R3とR4又はR6とR7は互いに結合
してアルキレン基またはオキサジアルキレン基を示して
もよく、さらにR3とR6は互いに結合してアルキレン基を
示してもよい。Ｒは、水素原子、アルキル基、ヒドロキ
シアルキル基、 −CH2−CH（OH）−CH2−Ｙまたは−R8−CO−R1を示し、
R8はアルキレン基を示し、Ｙは−Ｏ−R2又は−Ｎ（R3）
R4を示す。）
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27797585A JPH0723308B2 (ja) | 1985-12-12 | 1985-12-12 | 放射線増感剤 |
| US06/896,135 US4820844A (en) | 1985-08-15 | 1986-08-12 | Radiation sensitizer |
| EP86111172A EP0212558B1 (en) | 1985-08-15 | 1986-08-12 | A radiation sensitizer |
| DE8686111172T DE3682723D1 (de) | 1985-08-15 | 1986-08-12 | Strahlungssensibilisator. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP27797585A JPH0723308B2 (ja) | 1985-12-12 | 1985-12-12 | 放射線増感剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62138427A JPS62138427A (ja) | 1987-06-22 |
| JPH0723308B2 true JPH0723308B2 (ja) | 1995-03-15 |
Family
ID=17590874
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP27797585A Expired - Lifetime JPH0723308B2 (ja) | 1985-08-15 | 1985-12-12 | 放射線増感剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0723308B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003300076C1 (en) | 2002-12-30 | 2010-03-04 | Angiotech International Ag | Drug delivery from rapid gelling polymer composition |
-
1985
- 1985-12-12 JP JP27797585A patent/JPH0723308B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62138427A (ja) | 1987-06-22 |
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|---|---|---|---|
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