JPH07233138A

JPH07233138A - Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法

Info

Publication number: JPH07233138A
Application number: JP2176394A
Authority: JP
Inventors: Yuzo Sugita; 裕三杉田; Shozo Tsuchiya; 正三土屋
Original assignee: Tokuyama Corp
Current assignee: Tokuyama Corp
Priority date: 1994-02-21
Filing date: 1994-02-21
Publication date: 1995-09-05

Abstract

(57)【要約】【目的】アミノ酸エステルの塩のアミノ基にジ−ｔ−ブ
チルジカーボネート等のジカーボネートを反応させてＮ
−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを製造した
後、反応液から目的とするＮ−アルコキシカルボニルア
ミノ酸エステルを簡単な手段で単離する。【構成】アミノ酸エステルの塩（但し、塩酸塩は除
く）、例えばＬ−プロリンベンジルエステルｐ−トルエ
ンスルホン酸塩と一般式（１）【化１】（但し、Ｒ¹は、アルキル基、アルケニル基またはアラ
ルキル基である。）で示されるジカーボネート、例え
ば、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートとを反応させるＮ−
アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方法にお
いて、無機塩基、例えば、炭酸カリウムの存在下に、該
無機塩基が反応中に中和されて生成する塩を溶解し難
く、且つ生成するＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エ
ステルを溶解しうる有機溶媒中、例えば、クロロホルム
中において、反応を行う。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、Ｎ−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸エステルを容易に製造する方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】従来、アミノ酸エステルの塩のアミノ基
にジ−ｔ−ブチルジカーボネート等のジカーボネートを
反応させて、Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステ
ルを合成する方法は知られている。例えば、アミノ酸エ
ステル塩酸塩を、有機溶媒中で化学量論量のトリエチル
アミンやジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基の存
在下にジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させる方法
が知られている（ジャーナル・オブ・メディシナル・ケ
ミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）２６巻、４号、
５４９−５４頁、１９８６年）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
方法においては、トリエチルアミンやジイソプロピルエ
チルアミン等の有機塩基を使用するため、反応後これら
の有機塩基の塩を反応液中から取り除くために、反応溶
媒のジオキサンを減圧留去し、酢酸エチルを添加後、酸
水溶液、塩基水溶液および水による水洗および分液操作
を行っており、非常に煩雑な操作を必要としていた。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは上記実状に
鑑み、Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを容
易に製造するため鋭意検討した結果、アミノ酸エステル
の塩とジカーボネートとを、無機塩基の存在下に特定の
有機溶媒中で反応させることにより、無機塩基が中和さ
れて生成する塩と目的とするＮ−アルコキシカルボニル
アミノ酸エステルとを効率よく分離することができるこ
とを見いだし、本発明を完成させるに至った。

【０００５】即ち、本発明は、アミノ酸エステルの塩
（但し、塩酸塩は除く）と一般式（１）

【０００６】

【化２】

【０００７】（但し、Ｒ¹は、アルキル基、アルケニル
基またはアラルキル基である。）で示されるジカーボネ
ートとを反応させるＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸
エステルの製造方法において、無機塩基の存在下に、該
無機塩基が反応中に中和されて生成する塩を溶解し難
く、且つ生成するＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エ
ステルを溶解しうる有機溶媒中において、反応を行うこ
とを特徴とするＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エス
テルの製造方法である。

【０００８】本発明において使用されるジカーボネート
は、上記式（１）で示される化合物である。式中、Ｒ¹
で示されるアルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プ
ロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル
基、ｔ−ブチル基等の低級アルキル基が好適であり、ア
ルケニル基はアリル基が好適であり、アラルキル基はベ
ンジル基が好適である。

【０００９】本発明において好適に使用し得るジカーボ
ネートを具体的に例示すると、ジメチルジカーボネー
ト、ジエチルジカーボネート、ジイソプロピルジカーボ
ネート、ジイソブチルジカーボネート、ジ−ｔ−ブチル
ジカーボネート、ジ−ｔ−アミルジカーボネート、ジア
リルジカーボネート、ジベンジルジカーボネート等を挙
げることができる。

【００１０】本発明において使用されるもう一方の原料
であるアミノ酸エステルの塩は、分子内に少なくとも１
つ以上のアミノ基またはイミノ基とアミノ酸のカルボキ
シル基のエステル化反応により生成したエステル結合を
有する化合物の、塩酸塩を除く酸との塩であれば公知の
化合物を何等制限なく用い得る。一分子中に２個以上の
アミノ基もしくはイミノ基またはそれらがアルキル基等
により置換された置換アミノ基もしくは置換イミノ基を
有するアミノ酸エステルの塩の場合は、少なくとも１個
のアミノ基またはイミノ基さえ有していれば、他のアミ
ノ基またはイミノ基はアルキル基等により置換されてい
てもよい。

【００１１】本発明において、こうしたアミノ酸エステ
ルの塩を構成するアミノ酸エステルは、一般式で次のよ
うに示すことができる。

【００１２】

【化３】

【００１３】（但し、Ｘはアミノ酸残基であり、Ｒ²は
置換基を有していても良いアルキル基、アルケニル基ま
たはアラルキル基である。）一般式（２）中のＲ²としては、アルキル基またはアル
ケニル基またはアラルキル基を特に制限なく用いること
ができるが、特にアルキル基としては、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、ｔ−ブチル基、シクロヘキシル基等
を、アルケニル基としてはアリル基等を、アラルキル基
としては、ベンジル基、トリメチルベンジル基、フェネ
チル基、ジフェニルメチル基等を挙げることができ、こ
れらの置換基としては、ハロゲン原子、アルコキシ基、
アルキルチオ基、ニトロ基、ピリジル基、フタルイミド
基等を挙げることができる。これらの置換基で置換され
たアルキル基、アルケニル基、アラルキル基としては、
トリクロロエチル基、β−メチルチオエチル基、ｐ−ニ
トロベンジル基、ｐ−メトキシベンジル基、ピコリル基
等を挙げることができる。

【００１４】本発明において好適に使用し得るアミノ酸
エステルの塩の基になるアミノ酸を具体的に示せば、例
えば、グリシン、アラニン、β−アラニン、バリン、ノ
ルバリン、ロイシン、ノルロイシン、イソロイシン、フ
ェニルアラニン、トレオニン、セリン、ホモセリン、イ
ソセリン、プロリン、ヒドロキシプロリン、トリプトフ
ァン、チロキシン、メチオニン、ホモメチオニン、シス
チン、ホモシスチン、α−アミノ酪酸、γ−アミノ酪
酸、β−アミノ酪酸、α−アミノイソ酪酸、アスパラギ
ン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、リジ
ン、オルニチン、ヒドロキシリジン、アルギニン、ヒス
チジン、アンチカプシン、Ｎ−イミノエチルオルニチ
ン、α−アミノ−β−（２−イミダゾリジニル）プロピ
オン酸、Ｎ−メチルグリシン、タウリン、γ−ホルミル
−Ｎ−メチルノルバリン、Ｎ−トシル−アルギニン、Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−アルギニン、アスパラギ
ン酸−β−ベンジルエステル、Ｓ−アセトアミドメチル
−システイン、Ｓ−ベンジル−システイン、グルタミン
酸−γ−ベンジルエステル、Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニル−ヒスチジン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−リ
ジン、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−オルニチン、Ｏ
−ベンジル−セリン、Ｏ−ベンジル−トレオニン、Ｎ−
ホルミル−トリプトファン、２−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）−２−メトキシイミノ酢酸、２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−ペンテン酸、ピペコリン
酸、ｔｒａｎｓ−４−アミノメチル−１−シクロヘキサ
ンカルボン酸、γ−アミノ−β−ヒドロキシ酪酸、フェ
ニルグリシン等を挙げることができる。

【００１５】これらのアミノ酸は、側鎖の官能基は保護
されてもよく、光学異性体を含むラセミ混合物であって
もよく、異種のアミノ酸の混合物であってもよい。ま
た、アミノ酸が２個以上つながったペプチドも本発明に
おいて使用することができる。

【００１６】また、本発明においてアミノ酸エステルの
酸との塩を構成する塩としては、塩酸塩を除く限り公知
の如何なるものであっても良い。具体的には、硫酸塩等
の鉱酸塩やメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸などのスルホン酸塩、酢酸塩等の
有機酸塩を挙げることができる。

【００１７】上記した原料のアミノ酸エステルの塩に対
するジカーボネートの使用量は、あまりに過剰に用いる
と経済的ではないため、通常は保護したいアミノ酸エス
テルの塩のアミノ基またはイミノ基１当量に対して１〜
５当量、好ましくは１〜２当量、さらに好ましくは１〜
１．５当量の範囲で選べばよい。

【００１８】上記したアミノ酸エステルの塩とジカーボ
ネートとの反応は、無機塩基の存在下に行われる。本発
明において好適に使用しうる無機塩基を具体的に例示す
ると、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ
金属水酸化物；水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム
等のアルカリ土類金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウム等の重炭酸塩等を挙げることができる。特に脱水
作用のある、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸塩
が好ましい。これらの無機塩基は、単独で使用しても、
２種以上を使用してもよい。

【００１９】これらの無機塩基のアミノ酸エステルの塩
に対する使用量は、アミノ酸エステルの塩の酸成分１グ
ラム当量に対して１グラム当量以上、好ましくは１〜
１．５グラム当量の範囲で選べばよい。過剰に用いる際
には、例えば、１グラム等量の無機塩基をまず添加し、
中和によって生成する水を取り除く目的で、さらに炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等の脱水作用のある炭酸塩を
過剰に添加してもよい。

【００２０】本発明において、上記したアミノ酸エステ
ルの塩とジカーボネートとの反応は、該無機塩基が反応
中に中和されて生成する塩を溶解し難く、且つ生成する
Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを溶解しう
る有機溶媒中において行われる。このような有機溶媒
は、生成するＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステ
ルと塩との分離を良好に行うためには塩の溶解度が小さ
く、且つ生成するＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エ
ステルの溶解度は大きい方が好ましい。例えば、上記塩
の溶解度は１ｇ／１００ｃｃ以下、０．２ｇ／１００ｃ
ｃ以下であり、Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エス
テルの溶解度は１０ｇ／ｃｃ以上、好ましくは３０ｇ／
１００ｃｃ以上である有機溶媒を好適に使用することが
できる。こうした有機溶媒に対する塩及びＮ−アルコキ
シカルボニルアミノ酸エステルの溶解度は、該塩及びＮ
−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの種類によっ
て多少変化するため、使用する有機溶媒の選定は生成す
るそれぞれの化合物の種類に応じて適宜決定すれば良い
が、一般には、イソプロピルアルコール、ｔ−ブタノー
ル等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類；アセトニ
トリル等のニトリル類；メチルエチルケトン等のケトン
類；トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、クロロホルム等の塩素化炭化水素等が好適に
使用できる。これらの有機溶媒は単独で使用してもよ
く、また、２種類以上の混合溶媒で使用しても全く差し
支えない。

【００２１】使用する有機溶媒の量は特に制限されない
が、生成するＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステ
ルを全量溶解するに十分な量であることが好ましい。

【００２２】本反応における反応温度は特に制限されな
いが、あまり温度が高いと原料のジカーボネートおよび
生成物が分解するため、通常、系の凝固点〜１００℃の
範囲、好ましくは、１０〜８０℃の範囲であることが好
適である。

【００２３】反応圧力は、常圧、加圧、減圧のいずれの
場合も実施可能であり、反応に要する時間は、反応温
度、有機溶媒の種類、原料のアミノ酸エステルの塩の種
類によっても異なるが、通常は１〜１２０時間の範囲で
ある。反応は回分式、連続式のいずれでも実施可能であ
る。

【００２４】このようにして、Ｎ−アルコキシカルボニ
ルアミノ酸エステルを生成させた後、Ｎ−アルコキシカ
ルボニルアミノ酸エステルの単離が行われる。本発明の
方法によれば、副生する塩は固体として析出するために
目的とするＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステル
と塩との分離は、ろ過、遠心分離等の公知の方法によっ
て行うことができる。ろ過、遠心分離等の前に必要であ
れば、例えば、反応溶媒が水と相溶しない場合は、１〜
２回簡単な水洗を行ってもよい。また反応溶媒が水と相
溶する場合は、反応溶媒中に、中和によって生成した水
分を、共沸留去させてもよい。さらに、反応溶媒は例え
ば減圧留去するという簡便な方法で除去することができ
る。得られたＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステ
ルをさらに精製する必要がある場合には、例えば、晶
析、デカンテーション等の公知の方法で精製を行えば良
い。

【００２５】本発明において得られるＮ−アルコキシカ
ルボニルアミノ酸エステルは、原料のアミノ酸エステル
の塩のアミノ基にジカーボネートが反応してアミノ基が
保護された構造の下記式

【００２６】

【化４】

【００２７】（但し、Ｒは、アルキル基、アルケニル基
またはアラルキル基であり、Ａｍは、アミノ酸エステル
からアミノ基を除いた残基である。）で示される化合物
である。具体的に例示すれば、アルコキシカルボニルア
ミノ酸アルキルエステル、アルコキシカルボニルアミノ
酸アルケニルエステル、アルコキシカルボニルアミノ酸
アラルキルエステル、アルケニルオキシカルボニルアミ
ノ酸アルキルエステル、アルケニルオキシカルボニルア
ミノ酸アルケニルエステル、アルケニルオキシカルボニ
ルアミノ酸アラルキルエステル、アラルキルオキシカル
ボニルアミノ酸アルキルエステル、アラルキルオキシカ
ルボニルアミノ酸アルケニルエステル、アラルキルオキ
シカルボニルアミノ酸アラルキルエステルである。

【００２８】

【発明の効果】本発明によれば、ジカーボネートとアミ
ノ酸エステルの塩とを、無機塩基の存在下に特定の有機
溶媒中で反応させることにより、Ｎ−アルコキシカルボ
ニルアミノ酸エステルを生成させた後、同時に生成する
塩をろ過等の公知の手段で容易に除去することができ、
さらに、有機溶媒は減圧留去するという簡便な方法で、
目的のＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを単
離することができる。従って、本発明は、Ｎ−アルコキ
シカルボニルアミノ酸エステルを得る方法として、工業
的に極めて有用である。

【００２９】

【実施例】以下、実施例を掲げて本発明を説明するが、
本発明はこれらの実施例に制限されるものではない。

【００３０】実施例１攪はん器、温度計を備えた４つ口フラスコにＬ−プロリ
ンベンジルエステルｐ−トルエンスルホン酸塩３７．７
ｇ（０．１モル）、クロロホルム１００ｍＬ、炭酸カリ
ウム８．２９ｇ（０．０６モル）をいれ、さらにジ−ｔ
−ブチルジカーボネートを２５℃で２２．９ｇ（０．１
０５モル）を加え、同温度で２４時間反応させた。反応
液をろ過して過剰の無機塩基と生成したｐ−トルエンス
ルホン酸カリウムを除去した後、溶媒を減圧留去して油
状のＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンベンジ
ルエステル４５．５ｇを得た。収率は９５．３％であ
り、ｐ−トルエンスルホン酸カリウムの含量は０．５重
量％以下であった。尚、クロロホルムへのｐ−トルエン
スルホン酸カリウムの溶解度は０．２ｇ／１００ｃｃ以
下であり、Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリン
ベンジルエステルの溶解度は１０ｇ／１００ｃｃ以上で
ある。

【００３１】実施例２〜５表１に示したアミノ酸エステルの塩を用いて、表１に示
したＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを得た
こと以外は、実施例１と同様に操作した。その結果を表
１に示した。いずれの場合も、生成物中の塩の含量は
０．５重量％以下であり、また生成したＮ−アルコキシ
カルボニルアミノ酸エステルのクロロホルムへの溶解度
は１０ｇ／１００ｃｃ以上であった。

【００３２】

【表１】

【００３３】実施例６〜９表２に示した無機塩基を表２に示した量用いたこと以外
は、実施例１と同様に操作した。２種の無機塩基を用い
た場合は、まず炭酸ナトリウム以外の塩基を１グラム当
量添加して、３０分後過剰量の炭酸ナトリウムを添加し
た。その結果を表２に示した。いずれの場合も、生成物
中の塩の含量は０．５重量％以下であり、またクロロホ
ルムへの各種無機塩基の中和によって生成する塩の溶解
度は０．２ｇ／１００ｃｃ以下であり、生成したＮ−ｔ
−ブトキシカルボニル−Ｌ−プロリンベンジルエステル
のクロロホルムへの溶解度は１０ｇ／１００ｃｃ以上で
あった。

【００３４】

【表２】

【００３５】実施例１０〜１３表３に示した有機溶媒を用いたこと以外は、実施例１と
同様に操作した。その結果を表３に示した。いずれの場
合も、生成物中のｐ−トルエンスルホン酸カリウムの含
量は０．５重量％以下であり、また各種有機溶媒へのｐ
−トルエンスルホン酸カリウムの溶解度は０．２ｇ／１
００ｃｃ以下であり、生成したＮ−ｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｌ−プロリンベンジルエステルの各種有機溶媒へ
の溶解度は１０ｇ／１００ｃｃ以上であった。

【００３６】

【表３】

【００３７】実施例１４〜１５実施例１において、ジカーボネートとして、ジ−ｔ−ブ
チルジカーボネートに代えて表１に示した化合物を用い
ること以外は、実施例１と同様にしてＮ−アルコキシカ
ルボニル−Ｌ−プロリンベンジルエステルを得た。結果
を表４に示した。

【００３８】いずれの場合も、生成物中のｐ−トルエン
スルホン酸カリウムの含量は０．５重量％以下であり、
生成したＮ−アルコキシカルボニル−Ｌ−プロリンベン
ジルエステルのクロロホルムへの溶解度は１０ｇ／１０
０ｃｃ以上であった。

【００３９】

【表４】

─────────────────────────────────────────────────────

【手続補正書】

【提出日】平成６年３月１８日

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】００２０

【補正方法】変更

【補正内容】

【００２０】本発明において、上記したアミノ酸エステ
ルの塩とジカーボネートとの反応は、該無機塩基が反応
中に中和されて生成する塩を溶解し難く、且つ生成する
Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを溶解しう
る有機溶媒中において行われる。このような有機溶媒
は、生成するＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステ
ルと塩との分離を良好に行うためには塩の溶解度が小さ
く、且つ生成するＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エ
ステルの溶解度は大きい方が好ましい。例えば、上記塩
の溶解度は１ｇ／１００ｃｃ以下、好ましくは０．２ｇ
／１００ｃｃ以下であり、Ｎ−アルコキシカルボニルア
ミノ酸エステルの溶解度は１０ｇ／ｃｃ以上、好ましく
は３０ｇ／１００ｃｃ以上である有機溶媒を好適に使用
することができる。こうした有機溶媒に対する塩及びＮ
−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの溶解度は、
該塩及びＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの
種類によって多少変化するため、使用する有機溶媒の選
定は生成するそれぞれの化合物の種類に応じて適宜決定
すれば良いが、一般には、イソプロピルアルコール、ｔ
−ブタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル類；
アセトニトリル等のニトリル類；メチルエチルケトン等
のケトン類；トルエン等の炭化水素類；ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン、クロロホルム等の塩素化炭化水素
等が好適に使用できる。これらの有機溶媒は単独で使用
してもよく、また、２種類以上の混合溶媒で使用しても
全く差し支えない。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】アミノ酸エステルの塩（但し、塩酸塩は除
く）と一般式（１）【化１】（但し、Ｒ¹は、アルキル基、アルケニル基またはアラ
ルキル基である。）で示されるジカーボネートとを反応
させるＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製
造方法において、無機塩基の存在下に、該無機塩基が反
応中に中和されて生成する塩を溶解し難く、且つ生成す
るＮ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルを溶解し
うる有機溶媒中において、反応を行うことを特徴とする
Ｎ−アルコキシカルボニルアミノ酸エステルの製造方
法。