JPH0723349B2 - ３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体 - Google Patents

３，５−ジ−タ−シヤリ−ブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体

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JPH0723349B2
JPH0723349B2 JP61300878A JP30087886A JPH0723349B2 JP H0723349 B2 JPH0723349 B2 JP H0723349B2 JP 61300878 A JP61300878 A JP 61300878A JP 30087886 A JP30087886 A JP 30087886A JP H0723349 B2 JPH0723349 B2 JP H0723349B2
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泰三 川辺
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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、強心作用を有し、また多くの有機化合物の中
間体として有用な新規化合物である3,5−ジ−ターシヤ
リーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およ
びその塩、並びにこれを有効成分とする強心剤に関する
ものである。
（従来の技術） 本発明による化合物は文献未記載の新規化合物であり、
本発明者らにより初めて合成されたものである。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは、本発明による新規3,5−ジ−ターシヤリ
ーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体が多く
の有機化合物の中間体として有用であり、かつそれ自体
強心作用を有することを見出し、本発明を完成した。
（問題点を解決するための手段及び作用効果） 本発明による新規化合物は下記の一般式（１）で表わさ
れる。
〔ここでR1は水素、シアノ基、C1〜C3のアルキル基また
はC1〜C3のヒドロキシアルキル基を表わし、ｎは０〜３
の整数を表わし、R2は ｛X1は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、
ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル
基、又はR3O（R3はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わ
されるアルコキシ基を表わし、Y1は水素、水酸基、ハロ
ゲンまたはR4O（R4はC1〜C3のアルキル基を示す）で表
わされるアルコキシ基を表わす｝で表わされるフエニル
基、または （Z1,Z2,Z3はいずれも水素または水酸基を表わす）、 で表わされるピリジル基を表わす〕 本発明による一般式（１）で表わされる化合物は、塩基
と塩を形成することが可能であり、また、本発明による
一般式（１）で表わされる化合物のうち、R2が （X1はアミノ基、Y1は前記に同じ）、または （Z1,Z2,Z3は前記に同じ）、 で表わされるピリジル基で表わされる化合物は酸と塩を
形成することが可能であり、本発明による化合物の塩と
しては本発明の化合物と塩基または酸から造塩可能な任
意のものが対象となる。例えば（１）金属塩、例えばア
ルカリ金属、アルカリ土類金属、アルミニウム等との
塩、（２）アンモニウム塩、（３）有機塩基塩、例えば
メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエ
チルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、ヘ
キサメチレンイミン、アニリン、ピリジン等との塩、
（４）有機酸塩、例えばギ酸、酢酸、トリフロロ酢酸、
マレイン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスル
ホン酸、トルエン、スルホン酸等との塩、（５）無機
酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等との塩、
（６）アミノ酸、例えばアルギニン、グルタミン酸、オ
ルニチン等との塩がある。これらの塩を強心剤として使
用する場合には生理的に許容されるものを選ぶべきであ
る。本発明による化合物の代表例をあげれば表１のよう
になる。
本発明の一般式（１）で表わされる化合物を合成する方
法には次の様なものが挙げられる。例えば、 （１） 一般式（１） （R1,R2,nは前記に同じ）で表わされる化合物は、H.Zim
merらの方法〔ジヤーナル・オブ・オーガニツクケミス
トリー（J.Org.Chem.）、24、23（1959）；ジヤーナル
・オブ・ヘテロサイクリツク・ケミストリー（J.Het.Ch
em.）、３、171（1965）〕等に従つて、3,5−ジ−ター
シヤリーブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドと一
般式（２） R5−CH2−CONH（CH2）mR6 （２） 〔ここでR5は水素、シアノ基、C1〜C3のアルキル基を表
わし、ｍは０〜３の整数を表わし、R6は ｛X2は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、
ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル
基、又はR7O（R7はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わ
されるアルコキシ基を表わし、Y2は水素、水酸基または
R8O（R8はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされるア
ルコキシ基を表わす｝で表わされるフエニル基または （Z4,Z5,Z6はいずれも水素または水酸基を表わす）、 で表わされるピリジル基を表わす〕 で表わされる化合物とを無触媒下に、或は酸または塩基
を触媒として縮合することにより合成することが出来
る。触媒として用いる酸としては、硫酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸；三フ
ツ化ホウ素等のルイス酸を挙げることが出来る。触媒と
して用いることができる塩基としては、アンモニア、ピ
ペリジン、ピロリジン、ジエチルアミン、トリエチルア
ミン、モノエタノールアミン、モルホリン、ピリジン、
アニリン、1,3−ジアザビシクロ〔3.4.0〕ウンデカ−７
−エン等の有機塩基；酢酸アンモニウム、酢酸ピペリジ
ニウム等の有機酸アミン塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等の有機酸アルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物；リチウムジイ
ソプロピルアミド等のアルカリ金属アミド；ナトリウム
メチラート、ナトリウムエチラート等のアルカリ金属ア
ルコラート；水素化ナトリウム、水素化カリウム等のア
ルカリ金属水素化物が挙げられる。
（２） 一般式（１） （R1,R2,nは前記に同じ）で表わされる化合物は、一般
式（３） ｛ここでR9は水素、シアノ基、C1〜C3のアルキル基また
はR11OR12（ここでR11は水素、トリアルキルシリル基を
表わし、R12はC1〜C3のアルキレン基を表わす）で表わ
される基を表わし、R10は水素またはC1〜C4のアルキル
基を表わす｝で表わされる化合物と一般式（４） H2N（CH2）lR13 （４） 〔ここでR13は ｛X3は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、
ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル
基、又はR14O（R14はC1〜C3のアルキル基を示す）で表
わされるアルコキシ基を表わし、Y3は水素、水酸基また
はR15O（R15はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされ
るアルコキシ基を表わす｝で表わされるフエニル基、ま
たは、 （Z7,Z8,Z9はいずれも水素または水酸基を表わす）、 で表わされるピリジル基を表わす〕 で表わされる化合物とを無触媒下、或はジシクロヘキシ
ルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルア
ミノプロピル）カルボジイミド等の通常用いられる脱水
縮合剤、またはナトリウムメトキシド等の金属アルコラ
ート、ブチルリチウム等のアルキル金属、ナトリウムハ
イドライド等の金属水素化物等の塩基存在下、更には塩
化チオニル、五塩化リン等のハロゲン化試剤により一般
式（３）の化合物を酸塩化物に変換した後、反応させる
事により合成する事が出来る。反応後、R11のトリアル
キルシリル基が反応生成物内に残つている場合には、
水、メタノール、酸またはフツ素イオン等により脱離す
ることができる。
（３） 一般式（１） （R1,R2,nは前記に同じ）で表わされる化合物は、3,5−
ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒドと一般式（５） 〔ここでR16は水素、シアノ基、C1〜C3のアルキル基を
表わし、ｐは０〜３の整数を表わし、R17は ｛X4は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、
ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル
基、又はR18O（R18はC1〜C3のアルキル基を示す）で表
わされるアルコキシ基を表わし、Y4は水素、水酸基また
はR19O（R19はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされ
るアルコキシ基を表わす｝で表わされるフエニル基、ま
たは （Z10,Z11,Z12はいずれも水素または水酸基を表わ
す）、 で表わされるピリジル基を表わし、Arはアリール基を表
わす〕 で表わされるイリドとを反応させる事により合成する事
ができる。本合成法はいわゆるウイツテイヒ反応を用い
るものであるが、上記アルデヒドと反応させるイリドと
しては上記の一般式（５）で表わされる化合物以外にト
リアルキルホスフイン、トリアリールアルシンから誘導
されるイリドも同様用いる事ができる。
本発明による前記一般式（１）で表わされる3,5−ジ−
ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘
導体及びその塩は強心剤として有用である。
強心作用はモルモツト摘出左心房収縮力測定試験、麻酔
犬での心収縮力測定試験により明らかにした。
（１） モルモツト摘出左心房の収縮力に対する作用 体重200〜500gの雄性モルモツトを頭部殴打により気絶
させ、すばやく心臓を摘出し、混合ガス（95％O2および
５％CO2）を飽和したタイロード液（塩化ナトリウム8.0
g、塩化カリウム0.2g、塩化カルシウム0.06g、塩化マグ
ネシウム0.1g、炭酸水素ナトリウム1.0g、リン酸二水素
ナトリウム0.05g、グルコース1gに蒸留水を加え全量を1
000mlとしたもの）中で左心房をとりだした。混合ガス
（95％O2および５％CO2）を通気し、タイロード液を入
れた30〜32℃のマグマス槽中で左心房標本の心耳に糸を
とりつけその糸の多端をトランスデユーサーにつなぎ、
等尺性収縮を測定した。標本には、0.5gの静止張力をか
けた。標本は２本の白金電極を介して150回／分、持続
１ミリ秒、閾値電圧の1.5倍の電圧の矩形波により電気
的に駆動した。標本製作後60分間安定させた後、ジメチ
ルスルホキシド（最終濃度0.5％）に溶解した検体を臓
器浴中に加え、投与後の収縮力を投与前のそれと比較
し、収縮力の増加率を測定した。
表２に代表的化合物の収縮力増加率を示す。この結果か
ら本発明による一般式（１）て表わされる化合物はモル
モツト心収縮力を強く増強させることが分る。なお化合
物番号は表１の化合物番号に対応したものである。
（２） 麻酔犬心収縮力に対する作用 体重８〜15kgの雌ビーグル犬を用いた。犬はペントバル
ビタールナトリウム30mg/kgの静脈内投与で麻酔し、人
工呼吸をおこなつた。正中線より開胸し、心のう膜を切
開し、心臓を露出した。心収縮力は右心室壁に歪測定ゲ
ージを装着して測定した。心拍出量は、上行大動脈に電
磁流量計のプロープをとりつけて測定した。血圧は右大
腿動脈にカニユーレを挿入し、カニユーレの他端のトラ
ンスデユーサーを介して観血的に測定した。心拍数は、
心電図のＲ波をトリガーとして測定した。検体投与用と
して右大腿静脈にカニユーレを挿入した。
検体は50％ジメチルアセトアミド（0.2ml/kg）に溶解
し、静脈内に検体を投与し、各パラメーターを熱書記録
紙上に記録した。投与後の心収縮力、心拍出量、心拍
数、平均血圧の投与前値に対する最大変化率を求めた。
表３により本発明化合物が優れた麻酔犬心収縮増強作用
を示すことがわかる。
急性毒性 ddY系雄性マウス（体重27〜30g）を用い、１群６匹とし
た。化合物（１）〜（47）を0.5％カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム水溶液に懸濁したものを0.1ml/10g
体重の割合で経口投与した。投与後２週間にわたり一般
症状を観察して死亡例／供試例数を求め、50％致死量LD
50（mg/kg）を推定した。その結果、本発明の化合物
（１）〜（47）は500mg/kg投与でも死亡例が観察され
ず、化合物（１）〜（47）のLD50は500mg/kg以上である
と推定され、低毒性であることが分つた。
調剤および投与量 本発明による強心剤の製剤としては、経口、経腸または
非経口的投与による製剤のいずれをも選ぶことができ
る。具体的製剤としては錠剤、カプセル剤、細粒剤、シ
ロツプ、坐薬、軟膏剤、注射剤等を挙げる事ができる。
本発明による強心剤の製剤の担体としては経口、経腸、
その他非経口的に投与するために適した有機または無機
の固体または液体の、通常は不活性な薬学的担体材料が
用いられる。具体的には、例えば結晶性セルロース、ゼ
ラチン、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、タル
ク、植物性および動物性脂肪および油、ガム、ポリアル
キレングリコールがある。製剤中の担体に対する本発明
の強心剤の割合は0.2〜100％の間で変化させることがで
きる。また、本発明による強心剤は、これと両立性の他
の強心剤その他の医薬を含むことができる。この場合、
本発明の強心剤がその製剤中の主成分でなくてもよいこ
とはいうまでもない。
本発明による強心剤は一般に所望の作用が副作用を伴う
ことなく達成される投与量で投与される。その具体的な
値は医師の判断で決定されるべきであるが、一般に成人
１日当り10mg〜10g、好ましくは20mg〜5g程度で投与さ
れるのが普通であろう。なお、本発明の強心剤は有効成
分として1mg〜5g、好ましくは3mg〜1gの単位の薬学的製
剤として投与することができる。
（実施例） 次に本発明化合物の製造例を挙げて本発明を具体的に説
明するが、これらの実施例は本発明を制限するものでは
ない。
実施例１ 化合物１の合成 3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸
2.76gジクロロメタン（30ml）溶液に塩酸１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド2.
11gとｐ−フルオロベンジルアミン1.25gとを加えた。室
温にて２時間反応させた後、反応混合物に水を加えてク
ロロホルムで抽出を行なつた。有機層を過し得られる
液を減圧濃縮し、残渣に四塩化炭素を加えて晶析を行
ない目的とする化合物１を3.0g得た（収率78.3％）。
実施例２ 化合物２の合成 実施例１においてｐ−フルオロベンジルアミンに代えて
ｐ−ヒドロキシベンジルアミン1.23gを用い、以下実施
例１と同様に処理することにより目的物２を2.4g得た
（収率62.3％）。
実施例３ 化合物３の合成 塩酸ｐ−アミノベンジルアミン4.31gを3,5−ジ−ターシ
ヤリーブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸2.80gと塩酸１−
エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド2.11gとのジクロロメタン（30ml）溶液に加え、
これにトリエチルアミン4mlを加えて室温で２時間反応
させた。反応混合物に水を加えてクロロホルムで抽出を
行ない、有機層を過し得られる液を減圧濃縮し、残
渣に四塩化炭素を加え晶析を行ない目的とする化合物３
を1.2g得た（収率31.6％）。
実施例４ 化合物11の合成 実施例１においてｐ−フルオロベンジルアミンに代えて
ベラトリルアミン1.67gを用い、以下実施例１と同様に
処理を行なうことにより目的物３を3.7g得た（収率86.9
％）。
実施例５ 化合物16の合成 3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシ−α−
シアノ桂皮酸3.01gのジクロロメタン（30ml）溶液に塩
酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カ
ルボジイミド2.11gとベラトリルアミン1.67gとを加え、
室温にて２時間反応させた。水を加えてクロロホルムで
抽出を行ない、有機層を過し、得られる液を減圧濃
縮した。残渣をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイーにより精製し、四塩化炭素
から晶析を行ない目的とする化合物16を1.8g得た（収率
40.0％）。
実施例６ 化合物19の合成 3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸
4.15gのジクロロメタン（40ml）溶液に塩酸１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
3.07gとｐ−アミノフエノール1.64gとを加え、室温にて
２時間反応させた。水を加えてクロロホルムで抽出を行
ない、得られた有機層を減圧濃縮した残渣にエタノール
を加えて晶析を行ない目的とする化合物19を1.7g得た
（収率31.6％）。
実施例７ 化合物21の合成 3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸
4.15gのクロロホルム（40ml）溶液に塩酸１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド3.
07gとｐ−クロロアニリン1.91gとを加え、室温で２時間
反応させた。水を加えて生成した沈澱を過で集めた。
得られた固体にクロロホルムを加え、晶析を行ない目的
とする化合物21を4.9g得た（収率84.6％）。
実施例８ 化合物22の合成 実施例７において、ｐ−クロロアニリンに代えてｐ−ア
ミノベンゾニトリル1.75gを用い、以下実施例７と同様
に処理することにより、目的物22を5.0g得た（収率88.5
％）。
実施例９ 化合物27の合成 実施例６において、ｐ−アミノフエノールに代えてｏ−
アミノフエノール1.64gを用い、以下実施例６と同様に
処理することにより目的物27を1.3g得た収率24.1％）。
実施例10 化合物28の合成 3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸
5.00gのジクロロメタン（40ml）溶液に、塩酸１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド3.64gとｏ−アミノベンゾトリフルオリド2.91gとを加
え、室温にて２時間反応させた。水を加え、クロロホル
ムで抽出を行ない、有機層を減圧濃縮した。残渣を酢酸
エチル−ヘキサンより晶析を行ない目的とする化合物28
を2.2g得た（収率29.5％）。
実施例11 化合物33の合成 実施例10において、ｏ−アミノベンゾトリフルオリドに
代えて3,4−ジメトキシアニリン2.77gを用い、以下実施
例10と同様に処理することにより目的物33を4.4g得た
（収率59.1％）。
実施例12 化合物35の合成 実施例１において、ｐ−クロロアニリンに代えてｍ−ニ
トロアニリン2.07gを用い、以下実施例７と同様に処理
することにより目的物35を4.0g得た（収率68.0％）。
実施例13 化合物37の合成 3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸
4.15gのジクロロメタン（40ml）の溶液に塩酸１−エチ
ル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド3.07gとチラミン2.06gとを加え、室温にて２時間反応
させた。水を加えてクロロホルムで抽出を行ない有機層
を過し、得られる液を減圧濃縮した。残渣をクロロ
ホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにより精製し、酢酸エチルから晶析を行ない、目
的とする化合物37を1.6g得た（収率27.1％）。
実施例14 化合物39の合成 実施例10において、ｏ−アミノベンゾトリフルオリドに
代えて、３−アミノピリジン1.70gを用い、以下実施例1
0と同様に処理することにより、目的物39を4.9g得た
（収率77.1％）。
実施例15 化合物40の合成 実施例５において、ベラトリルアミンに代えて２−アミ
ノ−３−ヒドロキシピリジン1.65gを用い、以下実施例
５と同様に処理することにより、目的物40を0.8g得た
（収率14.1％）。
実施例16 化合物41の合成 3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシ桂皮酸1
3.8gのジクロロメタン（200ml）溶液に塩酸１−エチル
−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
9.8gと４−アミノメチルピリジン5.41gとを加え、室温
にて２時間反応させた。水を加えクロロホルムで抽出し
て有機層を過し、得られた液を減圧濃縮した。
残渣をクロロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラム
クロマトグラフイーにより精製し、エチルエーテルより
晶析を行ない目的とする化合物14gを得た（収率76.4
％）。
実施例17 化合物44の合成 二塩酸ピリドキサミン3.00gのジメチルホルムアミド（6
0ml）溶液にトリエチルアミン9.40mlを加え、室温で10
分間撹拌し、続いて３−（3,5−ジターシヤリーブチル
−４−ヒドロキシフエニル）−２−プロペノイル−２−
チオ−チアゾリジン3.87gのジメチルホルムアミド（60m
l）溶液を加え、室温で撹拌しながら18時間反応させ、
沈澱物を過で除き、得られた液を減圧濃縮した。残
渣に水を加え、酢酸エチルで抽出し、得られた有機層を
減圧濃縮した。残渣をクロロホルムを展開溶媒とするカ
ラムクロマトグラフイーにより精製し、クロロホルムよ
り晶析を行ない目的とする化合物3.0gを得た（収率68.6
％）。
実施例18 化合物45の合成 3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシ−α−
シアノ桂皮酸2.11gのジクロロメタン（30ml）溶液に塩
酸−１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド1.53gと４−アミノメチルピリジン0.76g
とを加え、室温にて２時間反応させた。水を加え、クロ
ロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮した。残渣をクロ
ロホルムを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーにて精製し、メタノール−水より晶析を行な
い、目的とする化合物0.7gを得た（収率25.5％）。
実施例19 化合物46の合成 3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシ−α−
メチル桂皮酸1.80gのジクロロメタン（20ml）溶液に塩
酸−１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）
カルボジイミド1.73gと４−アミノメチルピリジン0.92g
とを加え、室温で２時間反応させた。水を加えクロロホ
ルムで抽出を行ない、有機層を減圧濃縮した。残渣をエ
タノールクロロホルム（1:19v/v）の混合溶媒を展開溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフイーにより精
製し、エーテル−アセトンより晶析を行ない、目的とす
る化合物1.6gを得た（収率67.8％）。
実施例20 化合物47の合成 3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシ−α−
（２−ヒドロキシエチル）桂皮酸3.2gと塩化ターシヤリ
ーブチルジメチルシリル3.32gとをジメチルホルムアミ
ド30mlに溶解し、これにイミダゾール3.4gを加え、室温
にて16時間反応させた。５％炭酸水素ナトリウム水溶液
45mlを加え、ヘキサンで抽出し、得られた有機層を水洗
後、減圧にて溶媒を留去した。残渣にメタノール30ml、
テトラヒドロフラン10mlを加え、続いて炭酸カリウム1g
の水10ml溶液を加え、室温にて１時間反応させた。減圧
にて1/4の体積まで濃縮し、飽和食塩水30mlにて希釈
し、この溶液を0.1M硫酸水素カリウムにてpH4〜５に調
整した。エチルエーテルで抽出を行ない、有機層を減圧
濃縮すると3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロ
キシ−α−（２−ターシヤリーブチルジメチルシリルオ
キシエチル）桂皮酸を含む油状物2.9gを得た（収率66.4
％）。
次に桂皮酸化物2.8gをジクロロメタン（20ml）に溶解
し、これに塩酸１−エチル−３−（３−ジメチルアミノ
プロピル）カルボジイミド1.4gと４−アミノメチルピリ
ジン0.72gとを加え、室温にて２時間反応させた。水を
加えクロロホルムにて抽出し、有機層を過して得られ
た液を減圧濃縮した。残渣に1Mフツ化テトラブチルア
ンモニウムのテトラフラン溶液15mlを加え、室温で５分
間反応させ脱保護反応を行なつた。水を加えクロロホル
ムで抽出し、有機層を減圧濃縮して得られる残渣をエタ
ノール−クロロホルム（1:19）を展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し、目的物47を
1.0g得た（収率36.4％）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 213/75 (72)発明者 山下 俊章 兵庫県加古川市新神野８丁目16−１ (72)発明者 渡辺 清 兵庫県明石市松ケ丘５丁目15―41 (56)参考文献 特開 昭63−130570（ＪＰ，Ａ)

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の一般式（１）で表わされる3,5−ジ
    −ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド
    誘導体及びその塩。 〔ここでR1は水素、シアノ基、C1〜C3のアルキル基また
    はC1〜C3のヒドロキシアルキル基を表わし、ｎは０〜３
    の整数を表わし、R2は ｛X1は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、
    ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基
    又はR3O（R3はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされ
    るアルコキシ基を表わし、Y1は水素、水酸基、ハロゲン
    またはR4O（R4はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わさ
    れるアルコキシ基を表わす｝で表わされるフエニル基、
    または （Z1,Z2,Z3はいずれも水素または水酸基を表わす）、 で表わされるピリジル基を表わす〕
  2. 【請求項２】R1が水素である特許請求の範囲第１項記載
    の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシケイ
    皮酸アミド誘導体およびその塩。
  3. 【請求項３】R1がシアノ基である特許請求の範囲第１項
    記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシ
    ケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
  4. 【請求項４】R1がC1〜C3のアルキル基である特許請求の
    範囲第１項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−
    ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
  5. 【請求項５】R1がC1〜C3のヒドロキシアルキル基である
    特許請求の範囲第１項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブ
    チル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその
    塩。
  6. 【請求項６】ｎが０である特許請求の範囲第１項記載の
    3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮
    酸アミド誘導体およびその塩。
  7. 【請求項７】ｎが１である特許請求の範囲第１項記載の
    3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮
    酸アミド誘導体およびその塩。
  8. 【請求項８】ｎが２である特許請求の範囲第１項記載の
    3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮
    酸アミド誘導体およびその塩。
  9. 【請求項９】R2が （X1,Y1は前記に同じ）で表わされる基である特許請求
    の範囲第１項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４
    −ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
  10. 【請求項１０】R2が （Z1は前記に同じ）で表わされるピリジル基である特許
    請求の範囲第１項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル
    −４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
  11. 【請求項１１】R2が （Z2は前記に同じ）で表わされるピリジル基である特許
    請求の範囲第１項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル
    −４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
  12. 【請求項１２】R2が （Z3は前記に同じ）で表わされるピリジル基である特許
    請求の範囲第１項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル
    −４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体及びその塩。
  13. 【請求項１３】R2が で表わされるピリジル基である特許請求の範囲第１項記
    載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシケ
    イ皮酸アミド誘導体及びその塩。
  14. 【請求項１４】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第７項、
    または第９項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４
    −ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体及びその塩。
  15. 【請求項１５】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第７項、
    または第９項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４
    −ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体及びその塩。
  16. 【請求項１６】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第７項、
    または第９項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４
    −ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体及びその塩。
  17. 【請求項１７】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第７項、
    または第10項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４
    −ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体及びその塩。
  18. 【請求項１８】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第７項、
    または第11項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４
    −ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体及びその塩。
  19. 【請求項１９】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第７項、
    または第13項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４
    −ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
  20. 【請求項２０】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第６項、
    または第９項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４
    −ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
  21. 【請求項２１】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第６項、
    または第９項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４
    −ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
  22. 【請求項２２】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第２項、第７項、
    または第10項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４
    −ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
  23. 【請求項２３】次式 で表わされる特許請求の範囲第１項、第４項、第７項、
    または第10項記載の3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４
    −ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導体およびその塩。
  24. 【請求項２４】下記の一般式で表わされる3,5−ジ−タ
    ーシヤリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸アミド誘導
    体またはその塩を有効成分とする強心剤。 〔ここでR1は水素、シアノ基、C1〜C3のアルキル基また
    はC1〜C3のヒドロキシアルキル基を表わし、ｎは０〜３
    の整数を表わし、R2は ｛X1は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、
    ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル
    基、又はR3O（R3はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わ
    されるアルコキシ基を表わし、Y1は水素、水酸基、ハロ
    ゲンまたはR4O（R4はC1〜C3のアルキル基を示す）で表
    わされるアルコキシ基を表わす｝で表わされるフエニル
    基、または （Z1,Z2,Z3はいずれも水素または水酸基を表わす）、 で表わされるピリジル基を表わす〕
  25. 【請求項２５】一般式（１） 〔ここでR1は水素、シアノ基、C1〜C3のアルキル基また
    はC1〜C3のヒドロキシアルキル基を表わし、ｎは０〜３
    の整数を表わし、R2は ｛X1は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、
    ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル
    基、又はR3O（R3はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わ
    されるアルコキシ基を表わし、Y1は水素、水酸基、ハロ
    ゲンまたはR4O（R4はC1〜C3のアルキル基を示す）で表
    わされるアルコキシ基を表わす｝で表わされるフエニル
    基、または （Z1,Z2,Z3はいずれも水素または水酸基を表わす）、 で表わされるピリジル基を表わす〕 で表わされる化合物の製造方法であつて、3,5−ジ−タ
    ーシヤリーブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドと
    一般式（２） R5−CH2−CONH（CH2）mR6 （２） 〔ここでR5は水素、シアノ基、C1〜C3のアルキル基を表
    わし、ｍは０〜３の整数を表わし、R6は ｛X2は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、
    ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル
    基、又はR7O（R7はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わ
    されるアルコキシ基を表わし、Y2は水素、水酸基、ハロ
    ゲンまたはR8O（R8はC1〜C3のアルキル基を示す）で表
    わされるアルコキシ基を表わす｝で表わされるフエニル
    基、または （Z4,Z5,Z6はいずれも水素または水酸基を表わす）、 で表わされるピリジル基を表わす〕 で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする3,
    5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシケイ皮酸
    アミド誘導体の製造方法。
  26. 【請求項２６】一般式（１） 〔ここでR1は水素、シアノ基、C1〜C3のアルキル基また
    はC1〜C3のヒドロキシアルキル基を表わし、ｎは０〜３
    の整数を表わし、R2は ｛X1は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、
    ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル
    基、R3O（R3はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされ
    るアルコキシ基を表わし、Y1は水素、水酸基、ハロゲン
    またはR4O（R4はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わさ
    れるアルコキシ基を表わす｝で表わされるフエニル基、
    または （Z1,Z2,Z3はいずれも水素または水酸基を表わす）、 で表わされるピリジル基を表わす〕 で表わされる化合物の製造方法であつて、一般式（３） ｛ここでR9は水素、シアノ基、C1〜C3のアルキル基、ま
    たはR11OR12（ここでR11は水素、トリアルキルシリル基
    を表わし、R12はC1〜C3のアルキレン基を表わす）で表
    わされる基を表わし、R10は水素またはC1〜C4のアルキ
    ル基を表わす｝で表わされる化合物と一般式（４） H2N（CH2）lR13 （４） 〔ここでR13は ｛X3は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、
    ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル
    基、又はR14O（R14はC1〜C3のアルキル基を示す）で表
    わされるアルコキシ基を表わし、Y3は水素、水酸基、ハ
    ロゲンまたはR15O（R15はC1〜C3のアルキル基を示す）
    で表わされるアルコキシ基を表わす｝で表わされるフエ
    ニル基、または （Z7,Z8,Z9はいずれも水素または水酸基を表わす）、 で表わされるピリジル基を表わす〕 で表わされるアミン化合物とを反応させることを特徴と
    する3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシケ
    イ皮酸アミド誘導体の製造方法。
  27. 【請求項２７】一般式（１） 〔ここでR1は水素、シアノ基、C1〜C3のアルキル基また
    はC1〜C3のヒドロキシアルキル基を表わし、ｎは０〜３
    の整数を表わし、R2は ｛X1は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、
    ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル
    基、又はR3O（R3はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わ
    されるアルコキシ基を表わし、Y1は水素、水酸基、ハロ
    ゲンまたはR4O（R4はC1〜C3のアルキル基を示す）で表
    わされるアルコキシ基を表わす｝で表わされるフエニル
    基、または （Z1,Z2,Z3はいずれも水素または水酸基を表わす）、 で表わされるピリジル基を表わす〕 で表わされる化合物の製造方法であつて、3,5−ジ−タ
    ーシヤリーブチル−４−ヒドロキシベンズアルデヒドと
    一般式（５） 〔ここでR16は水素、シアノ基、C1〜C3のアルキル基を
    表わし、ｐは０〜３の整数を表わし、R17は ｛X4は水素、ハロゲン、水酸基、アミノ基、シアノ基、
    ニトロ基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル
    基、又はR18O（R18はC1〜C3のアルキル基を示す）で表
    わされるアルコキシ基を表わし、Y4は水素、水酸基また
    はR19O（R19はC1〜C3のアルキル基を示す）で表わされ
    るアルコキシ基を表わす｝で表わされるフエニル基、ま
    たは （Z10,Z11,Z12はいずれも水素または水酸基を表わ
    す）、 で表わされるピリジル基を表わし、Arはアリール基を表
    わす〕で表わされるイリドとを反応させることを特徴と
    する3,5−ジ−ターシヤリーブチル−４−ヒドロキシケ
    イ皮酸アミド誘導体の製造方法。
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