JPH0723365B2 - フエノキシアルキルまたはチオフエノキシアルキル側鎖を有する新規ピペラジンカルボキシアミド化合物 - Google Patents
フエノキシアルキルまたはチオフエノキシアルキル側鎖を有する新規ピペラジンカルボキシアミド化合物Info
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- JPH0723365B2 JPH0723365B2 JP61501235A JP50123586A JPH0723365B2 JP H0723365 B2 JPH0723365 B2 JP H0723365B2 JP 61501235 A JP61501235 A JP 61501235A JP 50123586 A JP50123586 A JP 50123586A JP H0723365 B2 JPH0723365 B2 JP H0723365B2
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Description
【発明の詳細な説明】 発明の背景 今日、精神障害の処置に使用されている医薬は大部分の
場合に重大な副作用を付随する。抗精神症医薬は、通常
障害性錐路外体症候を生じ、長期間処置すると遅発性ジ
スキネジアを発病させることがある。抗うつ剤はしばし
ば心臓毒性を示し、また不安緩解剤は常習性を有する。
これらの欠点の結果として、副作用がさらに少ない新規
な薬理学的に活性な医薬の開発が進められている。
場合に重大な副作用を付随する。抗精神症医薬は、通常
障害性錐路外体症候を生じ、長期間処置すると遅発性ジ
スキネジアを発病させることがある。抗うつ剤はしばし
ば心臓毒性を示し、また不安緩解剤は常習性を有する。
これらの欠点の結果として、副作用がさらに少ない新規
な薬理学的に活性な医薬の開発が進められている。
本発明は有用な薬理学的性質を有し、しかも副作用を生
じる傾向が低い、フエノキシアルキルまたはチオフエノ
キシアルキル側鎖を有する新規なピペラジン−およびホ
モピペラジン−カルボキシアミド化合物に関する。
じる傾向が低い、フエノキシアルキルまたはチオフエノ
キシアルキル側鎖を有する新規なピペラジン−およびホ
モピペラジン−カルボキシアミド化合物に関する。
薬理学的に有用なピペラジン−カルボキシアミド化合物
は英国特許出願第2,037,745号から従来既知である。し
かしながら、この英国出願による化合物は４−位に置換
基として非常に脂肪親和性の4,4−ジフエニルブチル基
を有する点で本発明による化合物と差異を有する。さら
にまた、これらの従来技術の化合物はノルアドレナリン
およびセロトニンの増強を示すことができる薬理学的モ
デルにおいて非常に活性であり（たとえばムリサイド
（muricide）挙動の阻止）、これは次いで望ましくない
副作用、たとえばアネロキシゲニツク作用（aneroxigen
ic）を生じさせることがある。本発明の化合物はこれら
の薬理学的モデルで格別に低い活性を示し、これは本発
明による化合物が使用された場合に副作用がさらに少な
いことを予想させる。
は英国特許出願第2,037,745号から従来既知である。し
かしながら、この英国出願による化合物は４−位に置換
基として非常に脂肪親和性の4,4−ジフエニルブチル基
を有する点で本発明による化合物と差異を有する。さら
にまた、これらの従来技術の化合物はノルアドレナリン
およびセロトニンの増強を示すことができる薬理学的モ
デルにおいて非常に活性であり（たとえばムリサイド
（muricide）挙動の阻止）、これは次いで望ましくない
副作用、たとえばアネロキシゲニツク作用（aneroxigen
ic）を生じさせることがある。本発明の化合物はこれら
の薬理学的モデルで格別に低い活性を示し、これは本発
明による化合物が使用された場合に副作用がさらに少な
いことを予想させる。
４−位に置換基としてブチロフエノン側鎖を有するピペ
ラジンカルボキシアミド化合物はCollect.Czech.Chem.C
ommun1975、40（４）、1218−30頁から既知である。ブ
チロフエノン側鎖はフエノキシアルキルまたはチオフエ
ノキシアルキルと化学的に格別に異なつている。このこ
と以外に、この文献の著者は、これらの化合物が高投与
量でだけCNS−活性を示すと述べている。
ラジンカルボキシアミド化合物はCollect.Czech.Chem.C
ommun1975、40（４）、1218−30頁から既知である。ブ
チロフエノン側鎖はフエノキシアルキルまたはチオフエ
ノキシアルキルと化学的に格別に異なつている。このこ
と以外に、この文献の著者は、これらの化合物が高投与
量でだけCNS−活性を示すと述べている。
フランス国特許出願第2367067号およびスエーデン国特
許出願第8100852−６号はフエノキシアルキル側鎖を有
するピペラジン誘導体を記載しているが、これらの化合
物の中でピペラジンカルボキシアミドである化合物の記
載はない。フランス国特許出願による化合物はいづれの
２次的作用も付随しない鎮痛作用を有することを特徴と
するものである（同フランス国特許出願第１頁20〜24行
参照）。
許出願第8100852−６号はフエノキシアルキル側鎖を有
するピペラジン誘導体を記載しているが、これらの化合
物の中でピペラジンカルボキシアミドである化合物の記
載はない。フランス国特許出願による化合物はいづれの
２次的作用も付随しない鎮痛作用を有することを特徴と
するものである（同フランス国特許出願第１頁20〜24行
参照）。
発明の説明 本発明に従い、一般式Ｉを有する新規化合物およびその
医薬的に許容されうる塩が提供される： 〔式中R1は水素、ハロゲンまたはトリフルオルメチルか
ら選ばれ； Ｘは酸素またはイオウであり； R2およびR3は同一または異なりそして水素または低級ア
ルキルから選ばれ； ｍは２または３であり； Ｙは酸素またはイオウであり； Ｚは−NR4R5または （各式中R4およびR5は同一または異なりそして水素、ア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、
ヒドロキシ−アルキル、アルコキシアルキル、アルカノ
イルオキシアルキル：フェニル基が置換されていないか
またはハロゲンあるいはCF3によりモノ置換されていて
もよいフエニルまたはフエニル−アルキルから選ばれ;n
は０、１、２または３であり；R6およびR7は同一または
異なりそして水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシまたは低級アルカノイルオキシから選ばれ;pは
２または３であり；R8およびR9は同一または異なりそし
て水素または低級アルキルから選ばれ；R10は水素、低
級アルキルまたは低級アルカノイルである）から選ば
れ、そして 前記定義に使用する場合に、アルキル用語は１〜10個の
炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和および不
飽和炭化水素基を包含する意味を有し；シクロアルキル
の用語は３〜８個の炭素原子を有する環状の飽和および
不飽和炭化水素基を包含する意味を有し；アルコキシの
用語は１〜10個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖
状の飽和または不飽和アルコキシ基を包含する意味を有
し；アルカノイルオキシの用語は１〜10個の炭素原子を
有する直鎖状および分枝鎖状の飽和および不飽和アルカ
ノイルオキシ基を包含する意味を有し；低級の用語は前
記基が１〜４個の炭素原子を含有する場合に使用し；そ
してハロゲンの用語はフルオル、クロルおよびブロモを
包含する意味を有する〕。
医薬的に許容されうる塩が提供される： 〔式中R1は水素、ハロゲンまたはトリフルオルメチルか
ら選ばれ； Ｘは酸素またはイオウであり； R2およびR3は同一または異なりそして水素または低級ア
ルキルから選ばれ； ｍは２または３であり； Ｙは酸素またはイオウであり； Ｚは−NR4R5または （各式中R4およびR5は同一または異なりそして水素、ア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、
ヒドロキシ−アルキル、アルコキシアルキル、アルカノ
イルオキシアルキル：フェニル基が置換されていないか
またはハロゲンあるいはCF3によりモノ置換されていて
もよいフエニルまたはフエニル−アルキルから選ばれ;n
は０、１、２または３であり；R6およびR7は同一または
異なりそして水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシまたは低級アルカノイルオキシから選ばれ;pは
２または３であり；R8およびR9は同一または異なりそし
て水素または低級アルキルから選ばれ；R10は水素、低
級アルキルまたは低級アルカノイルである）から選ば
れ、そして 前記定義に使用する場合に、アルキル用語は１〜10個の
炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和および不
飽和炭化水素基を包含する意味を有し；シクロアルキル
の用語は３〜８個の炭素原子を有する環状の飽和および
不飽和炭化水素基を包含する意味を有し；アルコキシの
用語は１〜10個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖
状の飽和または不飽和アルコキシ基を包含する意味を有
し；アルカノイルオキシの用語は１〜10個の炭素原子を
有する直鎖状および分枝鎖状の飽和および不飽和アルカ
ノイルオキシ基を包含する意味を有し；低級の用語は前
記基が１〜４個の炭素原子を含有する場合に使用し；そ
してハロゲンの用語はフルオル、クロルおよびブロモを
包含する意味を有する〕。
式（Ｉ）の化合物は塩基性を有し、従つてこれらは適当
な酸；たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリ
ン酸のような無機酸、または酢酸、プロパン酸、グリコ
ール酸、乳酸、マロン酸、シユウ酸、コハク酸、フマー
ル酸、酒石酸、クエン酸およびパモイツク酸（Pamoic a
cid）のような有機酸で処理することにより治療的に活
性な酸付加塩に変換できる。
な酸；たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリ
ン酸のような無機酸、または酢酸、プロパン酸、グリコ
ール酸、乳酸、マロン酸、シユウ酸、コハク酸、フマー
ル酸、酒石酸、クエン酸およびパモイツク酸（Pamoic a
cid）のような有機酸で処理することにより治療的に活
性な酸付加塩に変換できる。
従つて、この塩化合物はアルカリで処理することにより
遊離塩基化合物に変換できる。
遊離塩基化合物に変換できる。
一般式（Ｉ）において、R1はハロゲンまたはCF3であり
そしてR1はｍ−またはｐ−位置に存在すると好ましい。
そしてR1はｍ−またはｐ−位置に存在すると好ましい。
ハロゲンから選ばれる場合に、R1はＦまたはCl、特にＦ
であると好ましい。
であると好ましい。
R1がCFである場合に、ｍ−位置に存在すると好ましい。
Ｘは酸素であると好ましく、およびR2およびR3は水素で
あると好ましい。
あると好ましい。
R2およびR3が低級アルキルである場合に、メチルおよび
エチル、特にメチルが好ましい。
エチル、特にメチルが好ましい。
ｍ＝２であると好ましい。
Ｙは酸素であると好ましい。
ＺがNR4R5である場合に、R4およびR5が一緒で10個より
少ない炭素原子を有する化合物が好ましい。
少ない炭素原子を有する化合物が好ましい。
また、置換基R4およびR5について、R4およびR5は水素、
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル
およびヒドロキシアルキル、特にアルキルおよびシクロ
アルキルから選ばれる化合物が好ましい。
アルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル
およびヒドロキシアルキル、特にアルキルおよびシクロ
アルキルから選ばれる化合物が好ましい。
置換基R6およびR7について、これらの一方が水素であり
そして他方が水素または低級アルキルであると好まし
い。
そして他方が水素または低級アルキルであると好まし
い。
置換基R8およびR9について、これらの両方が水素である
化合が好ましい。
化合が好ましい。
Ｚが２個のヘテロ原子を含有する複素環状環である場合
に、ヘテロ原子の１個は酸素であると好ましい。
に、ヘテロ原子の１個は酸素であると好ましい。
また、Ｚに関して、Ｚはいづれの不斎炭素原子を含有し
ていないものが好ましい。
ていないものが好ましい。
次の化合物が好ましい： ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−Ｎ
−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−Ｎ
−エチル−１−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−Ｎ
−シクロプロピル−１−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｍ−トリフルオルメチル−フエノキシ）プ
ロピル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキシアミ
ド ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−Ｎ
−メチル−１−ピペラジンチオカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロピル〕
−Ｎ−エチル−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロピル〕
−Ｎ−シクロプロピル−１−ピペラジンカルボキシアミ
ド ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１−ピペラジンチオカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−N,
N−ジメチル−ピペラジンカルボキシアミド １−モルホリノカルボニル−４−〔３−（ｐ−フルオル
フエノキシ）プロピル〕−ピペラジン R2およびR3の一方または両方がアルキルである化合物は
ラセミ体混合物であり、これらは従つてエナンチオマー
に分割できる。
−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−Ｎ
−エチル−１−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−Ｎ
−シクロプロピル−１−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｍ−トリフルオルメチル−フエノキシ）プ
ロピル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキシアミ
ド ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−Ｎ
−メチル−１−ピペラジンチオカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロピル〕
−Ｎ−エチル−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロピル〕
−Ｎ−シクロプロピル−１−ピペラジンカルボキシアミ
ド ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１−ピペラジンチオカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−N,
N−ジメチル−ピペラジンカルボキシアミド １−モルホリノカルボニル−４−〔３−（ｐ−フルオル
フエノキシ）プロピル〕−ピペラジン R2およびR3の一方または両方がアルキルである化合物は
ラセミ体混合物であり、これらは従つてエナンチオマー
に分割できる。
式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に許容されうる
塩は、これらの化合物を精神病、うつ病および不安のよ
うな精神障害の処置に有用にする価値ある薬理学的性質
を有する。たとえば、これらの化合物は精神分裂病、躁
性または老人性の退行性あるいは器質性精神病、並びに
うつ病、うつ症状および不安の予防および（または）処
置に有用でありうる。
塩は、これらの化合物を精神病、うつ病および不安のよ
うな精神障害の処置に有用にする価値ある薬理学的性質
を有する。たとえば、これらの化合物は精神分裂病、躁
性または老人性の退行性あるいは器質性精神病、並びに
うつ病、うつ症状および不安の予防および（または）処
置に有用でありうる。
不安およびストレスにより発病する心身症は式（Ｉ）の
化合物により軽減される。
化合物により軽減される。
本発明の新規化合物はまた攻撃性挙動の予防および処置
に使用できる。攻撃性挙動は精神的に抑圧されている患
者および（または）挙動的に障害を有する患者に付随
し、および既知または未知のどちらかの病因の別の形の
攻撃行動に付随する。
に使用できる。攻撃性挙動は精神的に抑圧されている患
者および（または）挙動的に障害を有する患者に付随
し、および既知または未知のどちらかの病因の別の形の
攻撃行動に付随する。
本発明の新規化合物は動物、特に豚における攻撃挙動の
処置におよびまた動物群における自然冬眠の発現を爆発
的攻撃を付随することなく促進しおよび不安なストレス
を有する動物を鎮静するのに有用である。
処置におよびまた動物群における自然冬眠の発現を爆発
的攻撃を付随することなく促進しおよび不安なストレス
を有する動物を鎮静するのに有用である。
式（Ｉ）の化合物は作用の明瞭な大脳辺縁限定域を有
し、従つて錐路外体的副作用を生じさせない。これはマ
ウスにおけるアンフエタミン誘発歩行運動を阻止する
が、他方でアンフエタミン誘発常同運動は阻止しないそ
れらの能力により証明される。これらの化合物の雄のマ
ウスにおける単離誘発攻撃性の阻止能力はまた活性が大
脳辺縁領域にある結果でもある。錐体外路性副作用は極
めて望ましくない副作用であり、今日臨床的に使用され
ている抗精神病薬に共通して見られる。
し、従つて錐路外体的副作用を生じさせない。これはマ
ウスにおけるアンフエタミン誘発歩行運動を阻止する
が、他方でアンフエタミン誘発常同運動は阻止しないそ
れらの能力により証明される。これらの化合物の雄のマ
ウスにおける単離誘発攻撃性の阻止能力はまた活性が大
脳辺縁領域にある結果でもある。錐体外路性副作用は極
めて望ましくない副作用であり、今日臨床的に使用され
ている抗精神病薬に共通して見られる。
前記薬理学的に活性な式（Ｉ）の化合物のいづれかの有
効量はヒトまたは動物に慣用の投与経路、および慣用の
形態で投与でき、たとえば医薬的に許容されうる担体中
の溶液、エマルジヨン、懸濁液、丸剤、錠剤およびカプ
セルとして経口的に、および殺菌溶液の形で非経腸的に
投与できる。活性物質を非経腸投与する場合に、賦形剤
の担体は無菌の非経腸的に受容されうる液体、たとえば
水、あるいは非経腸的に受容されうる油、たとえばアラ
キン油であることができる。
効量はヒトまたは動物に慣用の投与経路、および慣用の
形態で投与でき、たとえば医薬的に許容されうる担体中
の溶液、エマルジヨン、懸濁液、丸剤、錠剤およびカプ
セルとして経口的に、および殺菌溶液の形で非経腸的に
投与できる。活性物質を非経腸投与する場合に、賦形剤
の担体は無菌の非経腸的に受容されうる液体、たとえば
水、あるいは非経腸的に受容されうる油、たとえばアラ
キン油であることができる。
式（Ｉ）の化合物は所望により種々の徐放性組成物とし
て投与できる。
て投与できる。
軽い治療が含まれる場合あるいは比較的体重が少ない対
象に投与する場合には非常に低量の本発明による活性物
質が有効であるが、単位薬用量は通常、処置される症
状、患者の年令および体重並びに医薬投与に対する応答
により2mg以上、好ましくは25、50または100mgあるいは
これ以上でさえある。
象に投与する場合には非常に低量の本発明による活性物
質が有効であるが、単位薬用量は通常、処置される症
状、患者の年令および体重並びに医薬投与に対する応答
により2mg以上、好ましくは25、50または100mgあるいは
これ以上でさえある。
単位投与量は0.1〜200mg、好ましくは10〜50mgである。
一日薬用量は好ましくは10mg〜400mgの範囲であるべき
である。正確な個々の薬用量および一日薬用量が医師ま
たは獣医師の指示下に標準的医療原則に従つて決定され
ることは勿論のことである。
一日薬用量は好ましくは10mg〜400mgの範囲であるべき
である。正確な個々の薬用量および一日薬用量が医師ま
たは獣医師の指示下に標準的医療原則に従つて決定され
ることは勿論のことである。
製造方法 一般式（Ｉ）を有する化合物は適当な方法により製造で
きる。
きる。
方法１ 式IIで示される化合物（式中R1およびＸは前記定義のと
おりでありそしてＭはハロゲンおよびアルキル−または
アリールスルホネートのような適当な脱離性基である）
を式（III）で示される化合物（式中R2、R3、Ｙ、Ｚおよ
びｍは前記定義のとおりである）と反応させる。反応は
標準的Ｎ−アルキル化方法を用いて実施できる。
おりでありそしてＭはハロゲンおよびアルキル−または
アリールスルホネートのような適当な脱離性基である）
を式（III）で示される化合物（式中R2、R3、Ｙ、Ｚおよ
びｍは前記定義のとおりである）と反応させる。反応は
標準的Ｎ−アルキル化方法を用いて実施できる。
方法２ 式（IV）で示される化合物（式中R1、Ｘ、R2、R3および
ｍは前記定義のとおりである）を式（Ｖ）で示されるイ
ソシアネートまたは式（VI）で示されるイソチオシアネ
ートまたは式（VII）で示されるカルバモイル誘導体と
反応させる〔各式中R4、ＹおよびＺは前記定義のとおり
であり、そしてＬはハロゲン、フエノキシおよび置換フ
エノキシ（たとえばｐ−ニトロフエノキシ）のような適
当な脱離性基である〕。反応は標準的方法を使用して実
施できる。或る場合に、適当な塩基を添加して、反応を
促進でき、および反応中に酸が生成される場合に、これ
を中和する目的を果たすことができる。
ｍは前記定義のとおりである）を式（Ｖ）で示されるイ
ソシアネートまたは式（VI）で示されるイソチオシアネ
ートまたは式（VII）で示されるカルバモイル誘導体と
反応させる〔各式中R4、ＹおよびＺは前記定義のとおり
であり、そしてＬはハロゲン、フエノキシおよび置換フ
エノキシ（たとえばｐ−ニトロフエノキシ）のような適
当な脱離性基である〕。反応は標準的方法を使用して実
施できる。或る場合に、適当な塩基を添加して、反応を
促進でき、および反応中に酸が生成される場合に、これ
を中和する目的を果たすことができる。
方法３ 式（VIII）で示される化合物（式中R1およびＸは前記定
義のとおりである）を式（IX）で示される化合物（式中
Ｍ、R2、R3、ｍ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであ
る）と反応させる。反応は標準的フエノレートまたはチ
オフエノレートアルキル化条件を使用して行なう。
義のとおりである）を式（IX）で示される化合物（式中
Ｍ、R2、R3、ｍ、ＹおよびＺは前記定義のとおりであ
る）と反応させる。反応は標準的フエノレートまたはチ
オフエノレートアルキル化条件を使用して行なう。
方法４ 式（Ｘ）で示される化合物（式中R1、Ｘ、R2、R3、ｍ、
ＹおよびＬは前記定義のとおりである）を式Ｚ−Ｈ（式
中Ｚは前記定義のとおりである）で示される化合物と反
応させる。反応は標準的方法を用いて行なう。Ｌが弱い
脱離性を有する基である場合および（または）Ｚ−Ｈが
弱い求核性を有する場合には、大過剰のＺ−Ｈを使用す
るかおよび（または）反応混合物を延長された時間加熱
すると有利であることがある。
ＹおよびＬは前記定義のとおりである）を式Ｚ−Ｈ（式
中Ｚは前記定義のとおりである）で示される化合物と反
応させる。反応は標準的方法を用いて行なう。Ｌが弱い
脱離性を有する基である場合および（または）Ｚ−Ｈが
弱い求核性を有する場合には、大過剰のＺ−Ｈを使用す
るかおよび（または）反応混合物を延長された時間加熱
すると有利であることがある。
中間体化合物Ｘは下記方法による標準的方法により製造
できる： 方法５ 式IVで示される化合物を式XIで示される化合物〔式中Ｌ
およびＹは前記定義のとおりであり、そしてＬ′はハロ
ゲン、フエノキシおよび置換フエノキシ（たとえばｐ−
ニトロフエノキシ）のような適当な脱離性基である〕と
反応させる。最も慣用には、ＬおよびＬ′の少なくとも
一つはハロゲンである。反応は好ましくは不活性溶媒中
で行ない、反応中に生成される酸を処理するために、適
当な塩基を添加できる。
できる： 方法５ 式IVで示される化合物を式XIで示される化合物〔式中Ｌ
およびＹは前記定義のとおりであり、そしてＬ′はハロ
ゲン、フエノキシおよび置換フエノキシ（たとえばｐ−
ニトロフエノキシ）のような適当な脱離性基である〕と
反応させる。最も慣用には、ＬおよびＬ′の少なくとも
一つはハロゲンである。反応は好ましくは不活性溶媒中
で行ない、反応中に生成される酸を処理するために、適
当な塩基を添加できる。
中間体化合物IVは下記の方法による慣用の方法により製
造できる： 方法６ 式IIで示される化合物を過剰量のアミン化合物（式中R2
およびR3は前記定義のとおりである）と、標準的Ｎ−ア
ルキル化条件を用いて反応させる。
造できる： 方法６ 式IIで示される化合物を過剰量のアミン化合物（式中R2
およびR3は前記定義のとおりである）と、標準的Ｎ−ア
ルキル化条件を用いて反応させる。
例 次例は本発明を制限することなく説明しようとするもの
であるが、指定されている化合物は我々の意図する目的
にとつて特に重要なものである。これらの化合物は通し
番号a:bで示すが、「ａ」は該当化合物の製造が記載さ
れている例番号を意味し、そして「ｂ」はその例に従つ
て製造された化合物の順序を表わす。従つて、化合物1:
2は例１に従つて製造された２番目の化合物を意味す
る。
であるが、指定されている化合物は我々の意図する目的
にとつて特に重要なものである。これらの化合物は通し
番号a:bで示すが、「ａ」は該当化合物の製造が記載さ
れている例番号を意味し、そして「ｂ」はその例に従つ
て製造された化合物の順序を表わす。従つて、化合物1:
2は例１に従つて製造された２番目の化合物を意味す
る。
各化合物の構造はNMR、質量スペクトルおよび元素分析
により確認する。融点が示されている場合に、これらは
未補正である。
により確認する。融点が示されている場合に、これらは
未補正である。
例１ １−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−ピ
ペラジン3.6g（0.015モル）をトルエン20mlに溶解し、
次いで氷浴中で冷却した。トルエン35mlに溶解したメチ
ルイソシアネート0.9g（0.015モル）を15分の間に滴下
して加えた。反応混合物を室温に達しさせ、次いで溶媒
を蒸発により除去した。残留物をトルエン／リグロイン
から再結晶させ、４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキ
シ）プロピル〕−Ｎ−メチル−１ピペラジンカルボキシ
アミド（1:1）4.2gを生成させた、融点122〜23℃。
ペラジン3.6g（0.015モル）をトルエン20mlに溶解し、
次いで氷浴中で冷却した。トルエン35mlに溶解したメチ
ルイソシアネート0.9g（0.015モル）を15分の間に滴下
して加えた。反応混合物を室温に達しさせ、次いで溶媒
を蒸発により除去した。残留物をトルエン／リグロイン
から再結晶させ、４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキ
シ）プロピル〕−Ｎ−メチル−１ピペラジンカルボキシ
アミド（1:1）4.2gを生成させた、融点122〜23℃。
相当する塩酸塩（1:2）は塩基化合物4.0gをエーテル／
無水エタノールに溶解し、次いでエタノールに溶解し、
次いでエタノール中HClの過剰を添加することにより製
造した。沈殿した塩酸塩は無水エタノールから再結晶さ
せた。収量3.6g、融点222〜24℃。
無水エタノールに溶解し、次いでエタノールに溶解し、
次いでエタノール中HClの過剰を添加することにより製
造した。沈殿した塩酸塩は無水エタノールから再結晶さ
せた。収量3.6g、融点222〜24℃。
基本的に同一方法を使用して、次の化合物を相当する原
料化合物から製造する（遊離塩基としてまたは相当する
塩として単離する）。
料化合物から製造する（遊離塩基としてまたは相当する
塩として単離する）。
1:3 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキシアミド塩
酸塩、融点211〜12℃ 1:4 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−シクロプロピル−１−ピペラジンカルボキシ
アミド塩酸塩、融点217〜18℃ 1:5 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペラジンカル
ボキシアミド 1:6 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−ヘキシル−１−ピペラジンカルボキシアミド 1:7 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−シクロヘキシル−１−ピペラジンカルボキシ
アミド 1:8 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−（２−プロペニル）−１−ピペラジンカルボ
キシアミド 1:9 ４−〔３−（ｐ−クロルフエノキシ）プロピル〕
−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキシアミド 1:10 ４−〔３−（ｍ−トリフルオルメチル−フエノキ
シ）プロピル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキ
シアミド塩酸塩、融点196〜98℃ 1:11 ４−〔３−フエノキシプロピル）−Ｎ−エチル−
１−ピペラジンカルボキシアミド 1:12 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−１−ピペラジンチオカルボキシアミ
ド塩酸塩、融点182〜83℃ 1:13 ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロ
ピル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキシアミド
塩酸塩、融点195〜７℃ 1:14 ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロ
ピル〕−Ｎ−シクロプロピル−１−ピペラジンカルボキ
シアミド 1:15 ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロ
ピル〕−Ｎ−メチル−１−ピペラジンチオカルボキシア
ミド 1:16 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−2,5−トランス−ジメチル−Ｎ−エチル−１−ピ
ペラジンカルボキシアミド 1:17 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−2,5−トランス−ジメチル−Ｎ−シクロプロピル
−１−ピペラジンカルボキシアミド 1:18 ４−（３−フエノキシプロピル）−2,5−トラン
ス−ジメチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペラ
ジンカルボキシアミド塩酸塩、融点185〜６℃ 1:19 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−エチル−１−（1,4−ジアザシクロヘプタン
カルボキシアミド） 1:20 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−シクロヘキシル−１−（1,4−ジアザシクロ
ヘプタンカルボキシアミド塩酸塩、融点221〜４℃（分
解） 1:21 ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロ
ピル〕−Ｎ−エチル−１−（1,4−ジアザシクロヘプタ
ンカルボキシアミド） 1:22 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−フエニル−１−ピペラジンカルボキシアミド
塩酸塩、融点202〜３℃ 1:23 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−ｐ−クロルフエニル−１−ピペラジンカルボ
キシアミド 1:24 ４−（３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−フエニルメチル−１−ピペラジンカルボキシ
アミド 例２ １−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−ピ
ペラジン7.0g（0.03モル）を濃酢酸45mlに溶解する。KO
CN3.2g（0.04モル）をH2O20mlに溶解し、反応混合物に
加え、次いで室温で20時間攪拌した。０℃に冷却した後
に、反応混合物を5N NaOHの添加により塩基性にした。
生成物を結晶化によりゆつくり分離し、次いで濾取し
た。生成物をCH2Cl2に溶解し、溶液をH2Oで洗浄し、Na2
SO4で乾燥させ、次いで溶媒を蒸発させた。残留する油
状物は結晶化し、次いでトルエン／リグロインから再結
晶して、４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−１−ピペラジンカルボキシアミド（2:1）5.9gを
生成した、融点98〜100℃。
ル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキシアミド塩
酸塩、融点211〜12℃ 1:4 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−シクロプロピル−１−ピペラジンカルボキシ
アミド塩酸塩、融点217〜18℃ 1:5 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペラジンカル
ボキシアミド 1:6 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−ヘキシル−１−ピペラジンカルボキシアミド 1:7 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−シクロヘキシル−１−ピペラジンカルボキシ
アミド 1:8 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−（２−プロペニル）−１−ピペラジンカルボ
キシアミド 1:9 ４−〔３−（ｐ−クロルフエノキシ）プロピル〕
−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキシアミド 1:10 ４−〔３−（ｍ−トリフルオルメチル−フエノキ
シ）プロピル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキ
シアミド塩酸塩、融点196〜98℃ 1:11 ４−〔３−フエノキシプロピル）−Ｎ−エチル−
１−ピペラジンカルボキシアミド 1:12 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−１−ピペラジンチオカルボキシアミ
ド塩酸塩、融点182〜83℃ 1:13 ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロ
ピル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキシアミド
塩酸塩、融点195〜７℃ 1:14 ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロ
ピル〕−Ｎ−シクロプロピル−１−ピペラジンカルボキ
シアミド 1:15 ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロ
ピル〕−Ｎ−メチル−１−ピペラジンチオカルボキシア
ミド 1:16 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−2,5−トランス−ジメチル−Ｎ−エチル−１−ピ
ペラジンカルボキシアミド 1:17 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−2,5−トランス−ジメチル−Ｎ−シクロプロピル
−１−ピペラジンカルボキシアミド 1:18 ４−（３−フエノキシプロピル）−2,5−トラン
ス−ジメチル−Ｎ−（１−メチルエチル）−１−ピペラ
ジンカルボキシアミド塩酸塩、融点185〜６℃ 1:19 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−エチル−１−（1,4−ジアザシクロヘプタン
カルボキシアミド） 1:20 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−シクロヘキシル−１−（1,4−ジアザシクロ
ヘプタンカルボキシアミド塩酸塩、融点221〜４℃（分
解） 1:21 ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフエノキシ）プロ
ピル〕−Ｎ−エチル−１−（1,4−ジアザシクロヘプタ
ンカルボキシアミド） 1:22 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−フエニル−１−ピペラジンカルボキシアミド
塩酸塩、融点202〜３℃ 1:23 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−ｐ−クロルフエニル−１−ピペラジンカルボ
キシアミド 1:24 ４−（３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−フエニルメチル−１−ピペラジンカルボキシ
アミド 例２ １−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−ピ
ペラジン7.0g（0.03モル）を濃酢酸45mlに溶解する。KO
CN3.2g（0.04モル）をH2O20mlに溶解し、反応混合物に
加え、次いで室温で20時間攪拌した。０℃に冷却した後
に、反応混合物を5N NaOHの添加により塩基性にした。
生成物を結晶化によりゆつくり分離し、次いで濾取し
た。生成物をCH2Cl2に溶解し、溶液をH2Oで洗浄し、Na2
SO4で乾燥させ、次いで溶媒を蒸発させた。残留する油
状物は結晶化し、次いでトルエン／リグロインから再結
晶して、４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−１−ピペラジンカルボキシアミド（2:1）5.9gを
生成した、融点98〜100℃。
相当する塩酸塩は塩基生成物5.5gを無水エタノール／エ
ーテルの混合物50mlに溶解することにより製造した。エ
タノール中HClの過剰量を添加し、さらにエーテルを添
加すると、塩酸塩が沈殿した。イソプロパノールから再
結晶させた後に、塩酸塩（2:2）4.7gが得られた、融点2
09〜10℃ 基本的に同一方法を使用して（反応混合物の加熱が必要
である）、次の化合物を相当する原料化合物から製造す
る： 2:3 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−１−ピペラジンチオカルボキシアミド 例３ ｐ−ニトロフエニル−４−〔３−（ｐ−フルオルフエノ
キシ）プロピル〕−１−ピペラジンカルボキシレート1
2.5g（0.0301モル）をジメチルアミン20mlとTHF20mlと
の混合物中で０℃で３日間攪拌する。反応混合物をエー
テルとH2Oとに分配する。エーテル相をNa2CO3溶液で２
回、次いでNaCl溶液で２回洗浄する。混合物をNa2SO4で
乾燥させる。濾過後にエーテル中のHClの過剰量を加え
て塩酸塩を沈殿させる。濾過および酢酸エチル／エタノ
ールからの再結晶の後に、４−〔３−（ｐ−フルオルフ
エノキシ）プロピル〕−N,N−ジメチル−１−ピペラジ
ンカルボキシアミド塩酸塩（3:1）5.5gを得る、融点185
〜７℃。
ーテルの混合物50mlに溶解することにより製造した。エ
タノール中HClの過剰量を添加し、さらにエーテルを添
加すると、塩酸塩が沈殿した。イソプロパノールから再
結晶させた後に、塩酸塩（2:2）4.7gが得られた、融点2
09〜10℃ 基本的に同一方法を使用して（反応混合物の加熱が必要
である）、次の化合物を相当する原料化合物から製造す
る： 2:3 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−１−ピペラジンチオカルボキシアミド 例３ ｐ−ニトロフエニル−４−〔３−（ｐ−フルオルフエノ
キシ）プロピル〕−１−ピペラジンカルボキシレート1
2.5g（0.0301モル）をジメチルアミン20mlとTHF20mlと
の混合物中で０℃で３日間攪拌する。反応混合物をエー
テルとH2Oとに分配する。エーテル相をNa2CO3溶液で２
回、次いでNaCl溶液で２回洗浄する。混合物をNa2SO4で
乾燥させる。濾過後にエーテル中のHClの過剰量を加え
て塩酸塩を沈殿させる。濾過および酢酸エチル／エタノ
ールからの再結晶の後に、４−〔３−（ｐ−フルオルフ
エノキシ）プロピル〕−N,N−ジメチル−１−ピペラジ
ンカルボキシアミド塩酸塩（3:1）5.5gを得る、融点185
〜７℃。
基本的に同一方法（未反応アミンが多い場合に、場合に
よつて補助溶媒THFを使用せず、そして加熱する）を使
用して、次の化合物を相当する原料化合物から製造した
（遊離塩基としてまたは相当する塩として単離する）。
よつて補助溶媒THFを使用せず、そして加熱する）を使
用して、次の化合物を相当する原料化合物から製造した
（遊離塩基としてまたは相当する塩として単離する）。
3:2 １−モルホリノカルボニル−４−〔３−（ｐ−フ
ルオルフエノキシ）プロピル〕−ピペラジン、塩酸塩、
融点192〜３℃。
ルオルフエノキシ）プロピル〕−ピペラジン、塩酸塩、
融点192〜３℃。
3:3 １−ピロリジノカルボニル−４−〔３−（ｐ−フ
ルオルフエノキシ）プロピル〕−ピペラジン 3:4 １−ピペリジノカルボニル−４−〔３−（ｐ−フ
ルオルフエノキシ）プロピル〕−ピペラジン 3:5 １−（４−メチルピペリジノカルボニル）−４−
〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−ピペラ
ジン、塩酸塩、融点216〜17℃ 3:6 １−（４−ヒドロキシ−ピペリジノカルボニル）
−４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−
ピペラジン 3:7 １−（４−メチル−ピペラジノカルボニル）−４
−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−ピペ
ラジン 3:8 １−（４−アセチル−ピペラジノカルボニル）−
４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−ピ
ペラジン 3:9 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン
カルボキシアミド、塩酸塩、融点186〜７℃ 例４ １−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−ピ
ペラジン25g（0.105モル）をトルエン300mlに溶解し、
トリエチルアミン20mlを加え、混合物を０℃に冷却し
た。トルエン300ml中のｐ−ニトロフエニル−クロルホ
ーメート21.2g（0.105モル）を滴下して加えた。反応混
合物を室温で３時間攪拌した。トリエチルアミン塩酸塩
を濾去し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をメタノー
ルに溶解し、生成物を一夜にわたり結晶化させた。生成
物を濾取して、ｐ−ニトロフエニル−４−〔３−（ｐ−
フルオルフエノキシ）プロピル〕−１−ピペラジン−カ
ルボキシレート（4:1）25gを生成させた、融点101〜02
℃。
ルオルフエノキシ）プロピル〕−ピペラジン 3:4 １−ピペリジノカルボニル−４−〔３−（ｐ−フ
ルオルフエノキシ）プロピル〕−ピペラジン 3:5 １−（４−メチルピペリジノカルボニル）−４−
〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−ピペラ
ジン、塩酸塩、融点216〜17℃ 3:6 １−（４−ヒドロキシ−ピペリジノカルボニル）
−４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−
ピペラジン 3:7 １−（４−メチル−ピペラジノカルボニル）−４
−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−ピペ
ラジン 3:8 １−（４−アセチル−ピペラジノカルボニル）−
４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−ピ
ペラジン 3:9 ４−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピ
ル〕−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジン
カルボキシアミド、塩酸塩、融点186〜７℃ 例４ １−〔３−（ｐ−フルオルフエノキシ）プロピル〕−ピ
ペラジン25g（0.105モル）をトルエン300mlに溶解し、
トリエチルアミン20mlを加え、混合物を０℃に冷却し
た。トルエン300ml中のｐ−ニトロフエニル−クロルホ
ーメート21.2g（0.105モル）を滴下して加えた。反応混
合物を室温で３時間攪拌した。トリエチルアミン塩酸塩
を濾去し、次いで溶媒を蒸発させた。残留物をメタノー
ルに溶解し、生成物を一夜にわたり結晶化させた。生成
物を濾取して、ｐ−ニトロフエニル−４−〔３−（ｐ−
フルオルフエノキシ）プロピル〕−１−ピペラジン−カ
ルボキシレート（4:1）25gを生成させた、融点101〜02
℃。
例５ １−クロル−３−（ｐ−フルオルフエノキシ）−プロパ
ン82g（0.43モル）およびピペラジン262gをイソプロパ
ノール700mlに溶解し、16時間還流させた。反応混合物
を室温に達しさせ、沈殿したピペラジンを濾去した。溶
媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2に溶解した。飽和NaCl−
溶液で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた後に、CH2Cl2
を蒸発させ、残留物を蒸留して、１−〔３−（ｐ−フル
オルフエノキシ）プロピル〕−ピペラジン（5:1）75gを
生成させた、沸点104〜６℃（0.05mm Hg）。
ン82g（0.43モル）およびピペラジン262gをイソプロパ
ノール700mlに溶解し、16時間還流させた。反応混合物
を室温に達しさせ、沈殿したピペラジンを濾去した。溶
媒を蒸発させ、残留物をCH2Cl2に溶解した。飽和NaCl−
溶液で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させた後に、CH2Cl2
を蒸発させ、残留物を蒸留して、１−〔３−（ｐ−フル
オルフエノキシ）プロピル〕−ピペラジン（5:1）75gを
生成させた、沸点104〜６℃（0.05mm Hg）。
例６ この例は式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬的に活性
な酸付加塩の精神障害の処置に対する効力を説明するも
のである。
な酸付加塩の精神障害の処置に対する効力を説明するも
のである。
試験：隔離誘発攻撃的挙動試験 延長された期間隔離された雄のマウスは１対にした時に
相互に攻撃的挙動を現わす〔Yen,C.Y.他によるArch.In
t.Pharmacodyn.123、179、（1959年）;Volzelli,L.によ
るAdv.Pharmacol.5、79（1967年）〕。この試験で評価
された全ての臨床的に使用されている神経弛緩剤および
抗うつ剤はこの攻撃的挙動を阻止するが、それらの活性
は異なることがある。また、不安緩解剤、たとえばジア
ゼパムはこの種の攻撃的挙動に対し活性である。この試
験と臨床との相互関係はトランキライザー性および不安
緩解性活性並びに抗攻撃性等との関係を示す〔Duncan,
R.L.他によるJ Med.Chem.13、１（1970年）〕。
相互に攻撃的挙動を現わす〔Yen,C.Y.他によるArch.In
t.Pharmacodyn.123、179、（1959年）;Volzelli,L.によ
るAdv.Pharmacol.5、79（1967年）〕。この試験で評価
された全ての臨床的に使用されている神経弛緩剤および
抗うつ剤はこの攻撃的挙動を阻止するが、それらの活性
は異なることがある。また、不安緩解剤、たとえばジア
ゼパムはこの種の攻撃的挙動に対し活性である。この試
験と臨床との相互関係はトランキライザー性および不安
緩解性活性並びに抗攻撃性等との関係を示す〔Duncan,
R.L.他によるJ Med.Chem.13、１（1970年）〕。
この種の攻撃は、この種の感情的挙動が大脳辺縁構造系
に由来するものであることが知られていることから重要
である〔Maclean,P.D.によるPsychosom.Med.11、338（1
949年）〕。
に由来するものであることが知られていることから重要
である〔Maclean,P.D.によるPsychosom.Med.11、338（1
949年）〕。
各週毎に、体重20〜22gの雄のNMRIマウスを餌および水
を自由に与えてマクロロン（Makrolon）カゴの中に３週
間隔離した。各カゴ間には一枚のカード壁をおいて視界
をさえぎつた。
を自由に与えてマクロロン（Makrolon）カゴの中に３週
間隔離した。各カゴ間には一枚のカード壁をおいて視界
をさえぎつた。
攻撃性を評価するために、中程度のビーカー（高さ14cm
および直径14cm）に１対のマウスを入れる。両動物が５
分以内に戦いの明白なきざしを示した場合に、この１対
は攻撃性であると見做す。この戦闘の特徴はかみ合いお
よびさけび声にある。戦闘が見られたならばすぐに、マ
ウスを分離し、その元のカゴに戻す（各場合に２番目の
マウスに印を付けておく）。２匹のマウスのうち一匹だ
けが攻撃挙動を示す場合には、攻撃性のマウスを別のマ
ウスを用いて良く適合した攻撃性の１対を作る。攻撃性
を示さない動物は棄てる。
および直径14cm）に１対のマウスを入れる。両動物が５
分以内に戦いの明白なきざしを示した場合に、この１対
は攻撃性であると見做す。この戦闘の特徴はかみ合いお
よびさけび声にある。戦闘が見られたならばすぐに、マ
ウスを分離し、その元のカゴに戻す（各場合に２番目の
マウスに印を付けておく）。２匹のマウスのうち一匹だ
けが攻撃挙動を示す場合には、攻撃性のマウスを別のマ
ウスを用いて良く適合した攻撃性の１対を作る。攻撃性
を示さない動物は棄てる。
戦闘を示す１対のマウスの頻度は一年間の時期によつて
50〜100％変わる。被験物質は皮下投与する（0.2〜0.4m
l/20g）。マウスは注射後に５分間遅くれて0.5時間一緒
にする。
50〜100％変わる。被験物質は皮下投与する（0.2〜0.4m
l/20g）。マウスは注射後に５分間遅くれて0.5時間一緒
にする。
記録されたED50値（mg/kg）は薬物投与後の0.5時間に１
対の動物の50％の攻撃挙動を阻止する投与量である。表 単離誘発攻撃挙動試験 被験化合物 ED50mg／kg皮下投与 1:3 ５ チオリダジンa) ５ ジアゼパムb) 6.7 ａ）Merck Index、10版、9202 ｂ） 〃 〃 〃 2967 例７ 次例は本発明の医薬的に活性な化合物の全部を代表する
ものである。適当なカプセル製剤の例： カプセル１個当りのmg 活性成分、塩として 10 乳糖 250 デンプン 120 ステアリン酸マグネシウム ５ 合計 385 活性成分の量がさらに多い場合には、乳糖の使用量を減
じることができる。
対の動物の50％の攻撃挙動を阻止する投与量である。表 単離誘発攻撃挙動試験 被験化合物 ED50mg／kg皮下投与 1:3 ５ チオリダジンa) ５ ジアゼパムb) 6.7 ａ）Merck Index、10版、9202 ｂ） 〃 〃 〃 2967 例７ 次例は本発明の医薬的に活性な化合物の全部を代表する
ものである。適当なカプセル製剤の例： カプセル１個当りのmg 活性成分、塩として 10 乳糖 250 デンプン 120 ステアリン酸マグネシウム ５ 合計 385 活性成分の量がさらに多い場合には、乳糖の使用量を減
じることができる。
適当な錠剤組成物の例： 錠剤１個当りのmg 活性成分、塩として 10 ジヤガイモデンプン 90 コロイド状シリカ 10 タルク 20 ステアリン酸マグネシウム ２ ゼラチンの５％水溶液 25 合計 157 注射による非経腸投与用溶液は活性物質の水溶性の医薬
的に許容されうる塩の、好ましくは約0.5％〜約５％
（重量による）濃度の水溶液中で調製できる。これらの
溶液はまた安定化剤および（または）緩衝剤を含有で
き、および好ましくは種々の投与量単位アンプル剤とし
て提供できる。
的に許容されうる塩の、好ましくは約0.5％〜約５％
（重量による）濃度の水溶液中で調製できる。これらの
溶液はまた安定化剤および（または）緩衝剤を含有で
き、および好ましくは種々の投与量単位アンプル剤とし
て提供できる。
これらの医薬製剤はまた式（Ｉ）の薬理学的に活性な化
合物以外に治療的に有用な物質を含有できる。
合物以外に治療的に有用な物質を含有できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/20 Ａ 411/06 413/06 ２４１ (72)発明者 クリステンソン，エリツク グンナー スウエ−デン国 エス‐222 20 ルンド, ニルス ブイエルケガタン ３エイ
Claims (9)
- 【請求項１】一般式： 〔式中R1は水素、ハロゲンまたはトリフルオルメチルか
ら選ばれ； Ｘは酸素またはイオウであり； R2およびR3は同一または異なり、そして水素または低級
アルキルから選ばれ； ｍは２または３であり； Ｙは酸素またはイオウであり； ＺはNR4R5または （各式中R4およびR5は同一または異なりそして水素、ア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、
ヒドロキシ−アルキル、アルコキシアルキルまたはアル
カノイルオキシアルキル、フェニル基が置換されていな
いかまたはハロゲンあるいはCF3でモノ置換されていて
もよいフェニルまたはフェニル−アルキルから選ばれ;n
は０、１、２または３であり；R6およびR7は同一または
異なりそして水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシまたは低級アルカノイルオキシから選ばれ;pは
２または３であり； R8およびR9は同一または異なりそして水素または低級ア
ルキルから選ばれ；R10は水素、低級アルキルまたは低
級アルカノイルから選ばれる）から選ばれる；ここでア
ルキルの用語は直鎖状および分枝鎖状の飽和および不飽
和炭化水素基を包含する意味を有し；シクロアルキルの
用語は環状の飽和および不飽和炭化水素基を包含する意
味を有し；アルコキシの用語は直鎖状および分枝鎖状の
飽和または不飽和アルコキシ基を包含する意味を有し；
そしてアルカノイルオキシの用語は直鎖状および分枝鎖
状の飽和および不飽和アルカノイルオキシ基を包含する
意味を有する〕 を有する新規化合物およびその医薬的に活性な塩。 - 【請求項２】Ｚが （各式中R4およびR5は水素、アルキル、シクロアルキ
ル、シクロアルキル−アルキルおよびヒドロキシ−アル
キルよりなる群から選ばれ；R6およびR7の一つは水素で
ありそして他の一つは水素または低級アルキルであり；
そしてR8およびR9は水素である）よりなる群から選ばれ
ることを特徴とする請求の範囲１に記載の化合物。 - 【請求項３】R2およびR3が水素であることを特徴とする
請求の範囲１または２に記載の化合物。 - 【請求項４】ｍ＝２であることを特徴とする請求の範囲
１〜３のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項５】ＸおよびＹが酸素であることを特徴とする
請求の範囲１〜４のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項６】R1がＦであることを特徴とする請求の範囲
１〜５に記載の化合物。 - 【請求項７】次の群： ４−〔３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル〕−Ｎ
−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル〕−Ｎ
−エチル−１−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル〕−Ｎ
−シクロプロピル−１−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｍ−トリフルオルメチル−フェノキシ）プ
ロピル〕−Ｎ−エチル−１−ピペラジンカルボキシアミ
ド ４−〔３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル〕−Ｎ
−メチル−１−ピペラジンチオカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフェノキシ）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフェノキシ）プロピル〕
−Ｎ−エチル−ピペラジンカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフェノキシ）プロピル〕
−Ｎ−シクロプロピル−１−ピペラジンカルボキシアミ
ド ４−〔３−（ｐ−フルオルチオフェノキシ）プロピル〕
−Ｎ−メチル−１−ピペラジンチオカルボキシアミド ４−〔３−（ｐ−フルオルフェノキシ）プロピル〕−N,
N−ジメチル−１−ピペラジンカルボキシアミド １−モルホリノカルボニル−４−〔３−（ｐ−フルオル
フェノキシ）プロピル〕−ピペラジン から選ばれる請求の範囲１に記載の化合物。 - 【請求項８】一般式Ｉ 〔式中R1は水素、ハロゲンまたはトリフルオルメチルか
ら選ばれ； Ｘは酸素またはイオウであり； R2およびR3は同一または異なり、そして水素または低級
アルキルから選ばれ； ｍは２または３であり； Ｙは酸素またはイオウであり； ＺはNR4R5または （各式中R4およびR5は同一または異なりそして水素、ア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、
ヒドロキシ−アルキル、アルコキシアルキルまたはアル
カノイルオキシアルキル、フェニル基が置換されていな
いかまたはハロゲンあるいはCF3でモノ置換されていて
もよいフェニルまたはフェニル−アルキルから選ばれ;n
は０、１、２または３であり；R6およびR7は同一または
異なりそして水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシまたは低級アルカノイルオキシから選ばれ;pは
２または３であり； R8およびR9は同一または異なりそして水素または低級ア
ルキルから選ばれ；R10は水素、低級アルキルまたは低
級アルカノイルから選ばれる）から選ばれる；ここでア
ルキルの用語は直鎖状および分枝鎖状の飽和および不飽
和炭化水素基を包含する意味を有し；シクロアルキルの
用語は環状の飽和および不飽和炭化水素基を包含する意
味を有し；アルコキシの用語は直鎖状および分枝鎖状の
飽和または不飽和アルコキシ基を包含する意味を有し；
そしてアルカノイルオキシの用語は直鎖状および分枝鎖
状の飽和および不飽和アルカノイルオキシ基を包含する
意味を有する〕を有する化合物の製造方法であって、 ａ）化合物 （式中ＸおよびR1は前記定義のとおりであり、そしてＭ
は脱離性基である）を化合物 （式中R2、R3、Ｙ、Ｚおよびｍは前記定義のとおりであ
る）と反応させる、 ｂ）化合物 （式中R1、R2、R3、Ｘおよびｍは前記定義のとおりであ
る）をイソシアート、R4−NCO（Ｖ）（式中R4は前記定
義のとおりである）またはイソチオシアネート、R4−NC
S（VI） （式中R4は前記定義のとおりである）、あるいはカルバ
モイル誘導体、Ｌ−CY−Ｚ（VII）（式中ＹおよびＺは
前記定義のとおりでありそしてＬは脱離性基である）と
反応させる、 ｃ）化合物 （式中R1およびＸは前記定義のとおりである）を化合物 （式中Ｍ、R2、R3、ｍ、ＹおよびＺは前記定義のとおり
である）と反応させる、または ｄ）化合物 （式中R1、R2、R3、ｍ、Ｘ、ＹおよびＬは前記定義のとお
りである）を化合物Ｚ−Ｈ（式中Ｚは前記定義のとおり
である）と反応させる、ことを特徴とする製造方法。 - 【請求項９】活性成分として一般式（Ｉ） 〔式中R1は水素、ハロゲンまたはトリフルオルメチルか
ら選ばれ； Ｘは酸素またはイオウであり； R2およびR3は同一または異なり、そして水素または低級
アルキルから選ばれ； ｍは２または３であり； Ｙは酸素またはイオウであり； ＺはNR4R5または （各式中R4およびR5は同一または異なりそして水素、ア
ルキル、シクロアルキル、シクロアルキル−アルキル、
ヒドロキシ−アルキル、アルコキシアルキルまたはアル
カノイルオキシアルキル、フェニル基が置換されていな
いかまたはハロゲンあるいはCF3でモノ置換されていて
もよいフェニルまたはフェニル−アルキルから選ばれ;n
は０、１、２または３であり；R6およびR7は同一または
異なりそして水素、低級アルキル、ヒドロキシ、低級ア
ルコキシまたは低級アルカノイルオキシから選ばれ;pは
２または３であり； R8およびR9は同一または異なりそして水素または低級ア
ルキルから選ばれ；R10は水素、低級アルキルまたは低
級アルカノイルから選ばれる）から選ばれる；ここでア
ルキルの用語は直鎖状および分枝鎖状の飽和および不飽
和炭化水素基を包含する意味を有し；シクロアルキルの
用語は環状の飽和および不飽和炭化水素基を包含する意
味を有し；アルコキシの用語は直鎖状および分枝鎖状の
飽和または不飽和アルコキシ基を包含する意味を有し；
そしてアルカノイルオキシの用語は直鎖状および分枝鎖
状の飽和および不飽和アルカノイルオキシ基を包含する
意味を有する〕を有する化合物の一種または二種以上
を、好ましくは医薬的に許容されうる担体とともに含有
する鎮静剤組成物。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8500573-4 | 1985-02-08 | ||
| SE8500573A SE8500573D0 (sv) | 1985-02-08 | 1985-02-08 | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
| PCT/SE1986/000038 WO1986004584A1 (en) | 1985-02-08 | 1986-01-31 | Novel piperazinecarboxamides having a phenoxyalkyl or thiophenoxyalkyl side chain |
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|---|---|
| JPS62501775A JPS62501775A (ja) | 1987-07-16 |
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Family
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61501235A Expired - Fee Related JPH0723365B2 (ja) | 1985-02-08 | 1986-01-31 | フエノキシアルキルまたはチオフエノキシアルキル側鎖を有する新規ピペラジンカルボキシアミド化合物 |
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| JP (1) | JPH0723365B2 (ja) |
| AU (1) | AU581285B2 (ja) |
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| DK (1) | DK156833C (ja) |
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| JPS5346988A (en) * | 1976-10-07 | 1978-04-27 | Kyorin Seiyaku Kk | Piperadine derivative |
| DE2834114A1 (de) * | 1978-08-01 | 1980-02-14 | Schering Ag | Polyalkoxyphenylpyrrolidone iii, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| NO154582C (no) * | 1978-10-20 | 1986-11-05 | Ferrosan Ab | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive difenyl-dibutylpiperazinkarboksamider. |
| JPS56115769A (en) * | 1980-02-18 | 1981-09-11 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Piperazine derivative and its preparation |
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| FR2522325B1 (fr) * | 1982-02-26 | 1985-08-09 | Delalande Sa | Nouveaux derives aryliques de la piperazine, de l'homopiperazine et de n,n'-dialkyl diamino-1,2 ethane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| SE8304361D0 (sv) * | 1983-08-10 | 1983-08-10 | Ferrosan Ab | Novel 1-acylpiperazine derivatives novel 1-acylpiperazine derivatives |
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-
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-
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- 1986-01-31 JP JP61501235A patent/JPH0723365B2/ja not_active Expired - Fee Related
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- 1986-01-31 WO PCT/SE1986/000038 patent/WO1986004584A1/en not_active Ceased
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