JPH07242592A

JPH07242592A - レチノイド様化合物

Info

Publication number: JPH07242592A
Application number: JP6340943A
Authority: JP
Inventors: Jr John E Starrett; イースターレットジュニアジョン; Muzammil M Mansuri; エムマンスリームザミル; David R Tortolani; アールトートラニデビッド
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 1994-01-03
Filing date: 1994-12-28
Publication date: 1995-09-19
Also published as: CA2137997A1; DE69500273D1; ATE152706T1; US5523457A; AU675372B2; DE69500273T2; DK0661261T3; EP0661261B1; EP0661261A1; AU8179294A; GR3024341T3; ES2104432T3

Abstract

(57)【要約】【効果】本願レチノイド様化合物は皮膚疾患予防、治
療剤として有用である。【構成】式Ｉ〔式中、Ｙは−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＲ^２＝ＣＲ^３−、−
ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、−
Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−または−Ｃ
Ｈ_２−ＣＨ_２−であり；Ａは−（ＣＨ_２）_ｔ−または
結合であり；Ｑは１〜３個の同一又は異なったＣ
_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたは
−ＣＯ_２Ｒ^４で置換されていてもよいフェニルであり；
Ｒ^１は−ＣＯ_２Ｚ−、−ＣＯＮＨＲ^５、Ｃ_１−６アル
キル、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨＯであり；Ｒ^２，
Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５およびＺは独立して水素またはＣ
_１−６アルキルであり；ｔは１〜６である〕を有するレ
チノイド化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はレチノイド様活性を有す
る化合物を提供するものである。更に詳しくは、本発明
の化合物は、種々の皮膚疾患例えば（限定するものはな
いが）座瘡、乾癬、および照射による損傷を予防および
（または）治療するのに有用である。更に、本発明の化
合物は抗腫瘍活性を有する。

【０００２】

【従来の技術】レチノイン酸およびその天然および合成
類似体（レチノイド）は様々の形の生物学的効果を奏す
る。

【０００３】

【化３】

【０００４】これらのものは、細胞増殖、分化に影響を
及ぼすことがわかり、そして数種のガンの治療のための
有望な薬物である。ロバート（Ｒｏｂｅｒｔｓ），Ａ．
Ｂ．およびスポーン（Ｓｐｏｒｎ），Ｍ．Ｂ．「ザ・レ
チノイド」（ＴｈｅＲｅｔｉｎｏｉｄｓ）、スポー
ン．Ｍ．Ｂ．、ロバート，Ａ．Ｂ．およびグッドマン
（Ｇｏｏｄｍａｎ），Ｄ．Ｓ．、編、１９８４年、２
巻、２０９−２８６頁、アカデミック・プレス（Ａｃａ
ｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ）、ニューヨーク；リップマン
（Ｌｉｐｐｍａｎ），Ｓ．Ｍ．、ケスラー（Ｋｅｓｓｌ
ｅｒ），Ｊ．Ｆ．およびメイスケンス（Ｍｅｙｓｋｅｎ
ｓ），Ｆ．Ｌ．、キャンサー・トリート・レプ（Ｃａｎ
ｃｅｒＴｒｅａｔ．Ｒｅｐ．）、１９８７年、７１
巻、３９１頁；同誌、４９３頁；ホング（Ｈｏｎｇ），
Ｗ．Ｋ．，等、Ｎ．エングル．Ｊ．メド（Ｎ．Ｅｎｇ
ｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．）、１９９０年、３２３巻、７９５
頁；ファング（Ｈｕａｎｇ），Ｍ．等、ブラッド（Ｂｌ
ｏｏｄ）、７２巻、５６７頁。少数のレチノイドが皮膚
疾患例えば座瘡、および乾癬の治療に臨床上すでに使用
されている。例えば、イソトレチノインは重症の座瘡の
経口治療に臨床上使用され、またエトレチネートは乾癬
の治療に特に有用である。オルファノス（Ｏｒｆａｎｏ
ｓ），Ｃ．Ｅ．、エラート（Ｅｈｌｅｒｔ），Ｒ．およ
びゴルニック（Ｇｏｌｌｎｉｃｋ），Ｈ．ドラッグス
（Ｄｒｕｇｓ）、１９８７年、３４巻、４５９−５０３
頁。

【０００５】

【化４】

【０００６】レチノイド化合物の他の例は、式ＩＩのア
ロチノイドおよび式ＩＩＩのレチノ安息香酸を包含す
る。ここで、Ｘは−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＣＯ
ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＯ−、−ＣＯＣＨ_２−等
に等しい。

【０００７】

【化５】

【０００８】例えば、ロエリンゲル（Ｌｏｅｌｉｎｇｅ
ｒ），Ｐ．、ボラグ（Ｂｏｌｌａｇ），Ｗ．およびメイ
ヤー（Ｍａｙｅｒ），Ｈ．、ユール・Ｊ・メド・ケム
（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、１９８０年、１
５巻、９−５頁；カゲチカ（Ｋａｇｅｃｈｉｋａ），
Ｈ．等、Ｊ．メド・ケム（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、
１９８８年、３１巻、１１号、２１８２−２１９２頁を
参照。

【０００９】

【発明の構成】

【発明を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）の化
合物またはその無毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に
加水分解され得るエステルもしくは溶媒和化合物に関す
る。

【００１０】

【化６】

【００１１】〔式中、Ｙは−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＲ^２＝
ＣＲ^３−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）
−ＮＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ
−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；Ａは−（Ｃ
Ｈ_２）_ｔ−または結合であり；Ｑは、１個〜３個の同一
または異なったＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキ
シ、ハロゲンまたは−ＣＯ_２Ｒ^４で置換されていてもよ
いフェニルであり；Ｒ^１は−ＣＯ_２Ｚ、−ＣＯＮＨ
Ｒ^５、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨＯ
であり；Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５およびＺは独立して水
素またはＣ_１−６アルキルであり；ｔは１〜６であり；
そして、但し、Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−であるときは、−Ａ
−Ｑは

【００１２】

【化７】

【００１３】であり得ない。

【００１４】また、本発明によれば、式Ｉの化合物を哺
乳動物に投与することを特徴とする腫瘍および非悪性皮
膚疾患の予防および（または）治療法が提供される。更
に、製薬上許容し得る医薬品添加物と混和した式（Ｉ）
の化合物を包含する製薬処方物（組成物）が提供され
る。

【００１５】本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその非
毒性製薬上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得る
エステルもしくは溶媒和化合物に関する。

【００１６】

【化８】

【００１７】式中、Ｙは−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＲ^２＝Ｃ
Ｒ^３−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）−
ＮＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ
−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；Ａは−（Ｃ
Ｈ_２）_ｔ−または結合であり；Ｑは１〜３個の同一また
は異なったＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハ
ロゲンまたは−ＣＯ_２Ｒ^４であり；Ｒ^１は−ＣＯ_２Ｚ、
−ＣＯＮＨＲ^５、Ｃ_１−６アルキル、−ＣＨ_２ＯＨまた
は−ＣＨＯであり；Ｒ^２，Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５およびＺは
独立して水素またはＣ_１−６アルキルであり；ｔは１〜
６であり；そして、但し、Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−であると
きは、−Ａ−Ｑは

【００１８】

【化９】

【００１９】であり得ない。

【００２０】本願において、記号「Ｃ」の後に下側に記
した数は、特別な基が含有し得る炭素原子の数を定義し
ている。例えば、Ｃ_１−６アルキルは、１〜６個の炭素
原子を有する直鎖および有枝鎖アルキル基を称し、そし
てかかる基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ
ピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル、３−メチルペンチル、または類似のアルキル基
を包含し；Ｃ_１−６アルキルオキシ（アルコキシ）は直
鎖または有枝鎖アルキルオキシ基例えば、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ（ｔ−ブチルオキシ）、ｎ−ペンチル
オキシ、ｎ−ヘキシルオキシまたは３−メチルペンチル
オキシ（少数例をあげる）を称し；アリールは１個乃至
３個の同一または異なったＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６
アルコキシ、ハロゲンまたは−ＣＯ_２Ｒ^４で置換されて
いてもよいフェニルを称し；そしてハロゲンはフッ素、
塩素、臭素またはヨウ素を称する。本願において、いず
れの記号も一度定義されると改めて定義されるまでは同
じ意義を保持する。

【００２１】式Ｉの化合物のいくつかは製薬上許容し得
る金属およびアミン塩を形成することができ、ここで陽
イオンは塩の毒性または生物学的活性に対して著しく寄
与するものではない。これらの塩はまた本発明の一部に
当たる。適当な金属塩には、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、バリウム、亜鉛およびアルミニウム塩が包含
される。ナトリウムまたはカリウム塩が好ましい。安定
な塩の群を形成し得るアミンには、トリアルキルアミン
例えばトリエチルアミン、プロカイン、ジベンジルアミ
ン、Ｎ−ベンジル−β−フェネチルアミン、１−エフェ
ナミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、デヒ
ドロアビエチルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、ベンジ
ルアミン、ジシクロヘキシアミンあるいは類似の製薬上
許容し得るアミンが包含される。

【００２２】式Ｉの化合物がカルボキシ基を含有する場
合、生体内で加水分解されることによりレチイド自体を
生成するプロドラッグとして役立つ生理学的に加水分解
され得るエステルを形成し得る。これらのものは、好ま
しくは、経口投与される。その理由は、多くの事例での
加水分解は主として消化酵素の影響下で生じるからであ
る。エステル自体が活性である場合、非経口投与を使用
することができるし、あるいはこれらの事例では加水分
解は血液中で生じる。式Ｉの化合物の生理学的に加水分
解され得るエステルの例には、Ｃ_１−６アルキル、ベン
ジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリジ
ル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシＣ
_１−６アルキル例えばアセトキシメチル、ピバロイルオ
キシメチル、またはプロピオニルオキシメチル、Ｃ
_１−６アルコキシカルボニルオキシＣ_１−６アルキル例
えばメトキシカルボニルオキシメチル、またはエトキシ
カルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェ
ニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ
−１−３−ジオキソレン−４−イル）メチルならびに例
えばペニシリンおよびセファロスポリン技術で使用され
ている他の周知の生理学的に加水分解され得るエステル
が包含される。このようなエステルは当該分野で既知の
通常の技術で製造される。

【００２３】本願に開示したとおりの構造式は本発明の
化合物の構造を最も良く表わしているものと考えられ
る。しかし、本発明の範囲内のいくつかの化合物は他の
交互異性体の形態で存在することができ、ここで水素原
子は分子の他の部分と置換され、そして分子の原子間の
化合結合は対応して再配列される。化学構造は、いずれ
の交互異性体をも、存在し得る限り、表わしていること
を理解すべきである。

【００２４】式（Ｉ）の化合物の合成は、通常の出発物
質および方法を用いる広い範囲の方法で達成することが
できる。以下の合成の記載および特定の実施例は説明の
目的を企図しているのみであり、本発明の化合物を他の
方法により製造する方法にどのようにも限定しているも
のと解すべきではない。

【００２５】典型的には、式（Ｉ）の化合物は、反応式
（ＩＩ）乃至（ＶＩ）に記載の如く、方法の一つあるい
はその自明の変法を用いて製造することができる。反応
式（ＩＩ）〜（ＩＶ）の方法では、式（Ｘ）（式中Ｒ
^１１はＣ_１−６アルキル、好ましくはメチルまたはエチ
ルである）の化合物を使用する。式（Ｘ）の化合物は順
次反応式（Ｉ）の方法により製造することができる。

【００２６】反応式（ＩＩ）において、式（ＸＩ）のア
リールブロマイドをＣ_１−６アルキルリチウムによるハ
ロゲン−金属置換に受けしめる。次に、得られたアリー
ルリチウムを、ＺｎＣｌ_２および〔１，３−ビス（ジフ
ェニルホスフイノ）プロパン〕ニッケル（ＩＩ）クロラ
イド（ＮｉｄｐｐｐＣｌ_２）の存在下に式（Ｘ）の化
合物とカップリングさせて式（Ｉ^１）の化合物、式
（Ｉ）の化合物の範囲内の化合物とする。ハロゲン−金
属交換のための好適なＣ_１−６アルキルリチウムはｔ−
ブチルリチウムである。本文で使用されるとおりの
Ｒ^ａ，Ｒ^ｂおよびＲ^ｃは独立して水素、Ｃ_１−６アルキ
ル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲンまたは−ＣＯ_２Ｒ^４
である。式（ＸＩ）の化合物において、Ｒ^ａ，Ｒ^ｂおよ
びＲ^ｃは好ましくは水素、Ｃ_１−６アルキルまたはフル
オロである。所望により、式（Ｉ^１）の化合物中のエス
テル基は加水分解されて式（Ｉ^２）の酸を生成する。

【００２７】あるいはまた、式（Ｘ）の化合物は、ビス
（トリフェニルホスフイン）パラジウム（ＩＩ）クロラ
イドおよび塩化リチウムの存在下式（ＸＶ）のアリール
スタナン（ａｒｙｌｓｔａｎａｎｎｅ）とカップリン
グさせて式（Ｉ^３）の化合物を生成させることができ
る。式（ＸＶ）の化合物において、Ｒ^ａ，Ｒ^ｂおよびＲ
^ｃは好ましくは水素、Ｃ_１−６アルキル、ハロゲンまた
はＣ_１−６アルキルエステルである。所望により、式
（Ｉ^３）の化合物中のエステル基は加水分解によりカル
ボキシル基に変換して式（Ｉ^４）の化合物を生成させ
る。反応式（ＩＩＩ）。

【００２８】別の態様では、式（ＸＩＩ）のアリールア
ルキルグリニヤールを、塩化亜鉛およびＮｉｄｐｐｐ
Ｃｌ_２の存在下に、式（Ｘ）の化合物とカップリングさ
せて式（Ｉ^５）の化合物を生成させる。エステル基の加
水分解により式（Ｉ^６）の化合物が生成する。反応式
（ＩＶ）。

【００２９】反応式（Ｖ）に示す如く、式（ＸＩＶ）の
一連のナフチル−２−ケトン誘導体は、Ｒ^１２Ｌｉ（こ
こでＲ^１２はＣ_１−６アルキル、好ましくは直鎖Ｃ
_１−６アルキルである）を式（ＸＩＩＩ）のナフチル−
２−カルボン酸と反応させることにより製造される。次
に、式（ＸＶＩ）のｐ−〔（ジエトキシホスホリル）メ
チル〕ベンゼン誘導体の陰イオンを、通常のホーナー−
エモンス・ワズワース−エモンス（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍ
ｍｏｎｓＷａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ）反応
〔オルグ・リアクト（Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔ．）、２５
巻、７３−２５３頁（１９７７年）；ステク・アク・ケ
ム・レス（Ｓｔｅｃ．Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．）、
４１１−４１７頁（１９８３年）参照〕で式（ＸＩＶ）
と反応させて式（Ｉ）に入る追加の化合物を生成させる
ことができる。本文に使用の如く、Ｒ^１３は水素または
Ｃ_１−６アルキルである。エステル基を更に加水分解す
ると式（Ｉ^８）の化合物が得られる。

【００３０】式（Ｉ）の範囲内のいくつかの他の化合物
は、反応式（ＶＩ）のプロセスＡ−Ｈまたはその変法か
らなる方法によって製造することができる。全ての出発
物質は、市販されているかまたは当業者によって容易に
製造し得る通常の物質である。プロセスＡ−Ｈはまた当
該分野で周知の通常の有機変換である。例えば、プロセ
スＥは、リチャード・ヘック（ＲｉｃｈａｒｄＨｅｃ
ｋ）により「パラジウム・リージェンツ・イン・オーガ
ニック・シンセシス」（ＰａｌｌａｄｉｕｍＲｅａｇｅ
ｎｔｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉ
ｓ）、アカデミック・プレス、ニューヨーク（１９８５
年）に開示されているパラジウム媒介ヘック・リアクシ
ョン（ＨｅｃｋＲｅａｃｔｉｏｎ）により達成され
る。プロセスＣの変換は、ザ・ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリー（ｔｈｅＪｏｕｒｎａ１ｏ
ｆＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、４３巻、
２１１６頁（１９７８年）にＲ．Ｔ．ディーン（Ｄｅａ
ｎ）およびＨ．ラポポート（Ｒａｐｏｐｏｒｔ）が開示
しているＰ_２Ｓ_５により達成される。プロセスＤでの三
重結合の還元は、シンセシス（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、
１１４頁（１９７９年）にＷ．ボランド（Ｂｏｌａｎ
ｄ）等が開示しているＮａ／ＮＨ_３により達成される。

【００３１】

【化１０】

【００３２】

【化１１】

【００３３】

【化１２】

【００３４】

【化１３】

【００３５】

【化１４】

【００３６】

【化１５】

【００３７】

【化１６】

【００３８】

【実施例】以下の特定の実施例は、本発明の代表的な化
合物の合成を具体的に証明するものであり、本発明を周
辺または範囲で限定しているものと解すべきではない。
本発明に包含されるが特記されていない化合物を製造す
るために、方法は変法を適合させることができる。更
に、同一の化合物を若干異なった様式で製造する方法の
変法もまた当業者に明白である。

【００３９】温度は特定しない限り摂氏（Ｃ）であるこ
とが明らかである。核磁気共鳴（ＮＲＲ）スペクトルの
特性は、参照標準としてテトラメチレンシラン（ＴＭ
Ｓ）に対するｐｐｍで表わされるケミカルシフト（δ）
を称する。プロトンＮＭＲスペクトルデータでの種々の
シフトについて報告されている相対領域は分子中の特別
の官能タイプの水素原子の数に対応する。多重線に関す
るシフトの性状は、ブロード・シングレット（ｂｓ）、
ブロード・ダブレット（ｂｄ）、ブロード・トリプレッ
ト（ｂｔ）、ブロード・カルテット（ｂｑ）、シングレ
ット（ｓ）、マルチプレット（ｍ）、ダブレット
（ｄ）、カルテット（ｑ）、トリプレット（ｔ）、ダブ
レット・オブ・ダブレット（ｄｄ）、ダブレット・オブ
・トリプレット（ｄｔ）およびダブレット・オブ・カル
テット（ｄｑ）として報告される。ＮＭＲスペクトルを
とるのに用いる溶媒は、ＤＭＳＯ−ｄ_６（ペルデュテロ
ジメチルスルホキサイド）、Ｄ_２Ｏ（重水）、ＣＤＣｌ
_３（重クロロホルム）およびその他の通常の重溶媒であ
る。赤外（ＩＲ）スペクトルの記載は、官能基同定値を
有する吸収波数（ｃｍ^−１）のみを包含する。

【００４０】セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）は、ケイソウ土
についてのジョンズ−マンビル・プロダクツ・コーポレ
ーション（Ｊｏｈｎｓ−ＭａｎｖｉｌｌｅＰｒｏｄｕ
ｃｔｓＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の登録商標である。

【００４１】本文で使用される略号は当該分野で広く使
用されている通常の略号である。それらのいくつかは次
のとおりである。ＭＳ：質量スペクトルＨＲＭＳ：高分解質量スペクトルＰｈ：フェニルＡｒ：アリールＤＣＩ：脱離化学イオン化Ｈｅｘ：ヘキサンｔＢｕ：第三ブチル

【００４２】実施例１２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−８−アセチ
ルアミノナフタレン（Ｖ）無水ＣＨ_２Ｃｌ_２４００ｍｌ中の１−アセチルアミノ
−７−ナフトール（ＩＶ）〔ファルツ・アンド・バウエ
ル（Ｐｈａｌｔｚ＆Ｂａｕｅｒ）から購入〕１０．
０ｇ（４９．７ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピ
リジン１６．８０ｇ（１３７．５ｍｍｏｌ）のかくはん
溶液に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物７．
５０ｍｌ（４４．６ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で１時
間かくはん後、追加の４−ジメチルアミノピリジン２．
４０ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）およびトリフルオロメタン
スルホン酸無水物０．７５ｍｌ（４．５ｍｍｏｌ）を加
えた。１時間後、混合物を１ＮＨＣｌ（４００ｍｌ）
で２回、そしてＨ_２Ｏ（４００ｍｌ）で１回洗浄した。
次に、有機層を分離し、真空濃縮した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製し、５％ＥｔＯＡｃ／Ｈ
ｅｘで溶離すると標記化合物１１．５０ｇ（収率：６
９．５％）が得られた。

【００４３】^１Ｈ−ＮＭＲ： δ ７．９０（ｄ，Ｊ＝
８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．５０（ｍ，２
Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３
０（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３３４（ＭＨ
^＋）．

【００４４】実施例２８−アセチルアミノ−２−ナフトエ酸メチルエステル
（ＶＩ）メタノール１００ｍｌおよびジメチルスルホキシド１０
０ｍｌ中の２−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−
８−アセチルアミノナフタレン（Ｖ）（１１．５ｇ，３
４．５ｍｍｏｌ）のかくはん溶液に，トリエチルアミン
１０．５０ｍｌ（７５．６５ｍｍｏｌ）、パラジウム
（ＩＩ）アセテート２２９ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）お
よび１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン４
２５ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混
合物を一酸化炭素で飽和し、そして２時間一酸化炭素気
球の下で７０℃に加熱した。この時、混合物を室温に冷
却し、水に注加し、そして酢酸エチルで抽出した。次
に、有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
そして真空濃縮すると標記化合物８．２０ｇ（収率：９
８．５％）が得られた。

【００４５】^１Ｈ−ＮＭＲ：８．６１（ｓ，１Ｈ），
δ ８．０２（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），
７．６８（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），３．９
７（ｓ，３Ｈ），２．３４（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）ｍ／ｅ：２４２（ＭＨ^＋）．

【００４６】実施例３８−アミノ−２−ナフトエ酸メチルエステル（ＶＩＩ）メタノール５０ｍｌおよび１２ＮＨＣｌ３５ｍｌ中
の８−アセチルアミノー２−ナフトエ酸メチルエステル
（ＶＩ）の８．０ｇ（３３ｍｍｏｌ）のかくはん溶液を
１．５時間還流させた。次に、反応混合物を０℃に冷却
し、そしてｐＨを１０ＮＮａＯＨで６．５に調節し
た。真空でメタノールを除去し、次いで真空濾過により
沈殿を採集し、次にＨ_２Ｏで乾燥し、そして風乾する
と、８−アミノ−２−ナフトエ酸メチルエステル５．７
２ｇ（収率：８０％）が得られた。

【００４７】^１Ｈ−ＮＭＲ： δ ８．６２（ｓ，１
Ｈ），７．９９（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１．４Ｈｚ，
１Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．
３６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１
Ｈ），６，７９（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），４．３
５（ｂｓ，２Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）ｍ／ｅ：２１８（ＭＨ^＋）．

【００４８】実施例４８−ブロモ−２−ナフトエ酸メチルエステル（ＶＩＩ
Ｉ）濃Ｈ_２ＳＯ_４（２８．３ｍｌ）および氷酢酸（２６．１
ｍｌ）中のＮａＮＯ_２（２．１８ｇ，３１．５ｍｍｏ
ｌ）の冷却（１０℃）かくはん溶液（ＮａＮＯ_２を冷
〔１０℃〕Ｈ_２ＳＯ_４に加え、加熱溶解し、再冷却しそ
してＨＯＡｃを加えて製造）に、氷酢酸（８８．７ｍ
ｌ）中の８−アミノ−２−ナフトエ酸メチルエステル
（ＶＩＩ）（５．７２ｇ，２６．３６ｍｍｏｌ）の溶液
を１０分かけて加えた。次に、得られた溶液を加熱（６
０℃）かくはんした濃ＨＢｒ（１６０ｍｌ）中のＣｕＢ
ｒ（１６．５９ｇ，４３．３１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっ
くりと（１０分かけて）加えた。混合物を１０分間９０
℃に加温し、冷却し、Ｈ_２Ｏ（３５０ｍｌ）で希釈し、
そして濾過すると８−ブロモ−２−ナフトエ酸メチルエ
ステル５．８ｇ（収率：８３％）が得られた。

【００４９】^１Ｈ−ＮＭＲ： δ ９．００（ｓ，１
Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１
Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．８
５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），７．４０（ｄｄ，Ｊ
＝８．２，７．５Ｈｚ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３
Ｈ）．

【００５０】実施例５８−ブロモ−２−ナフトエ酸（ＩＸ）エタノール５０．０ｍｌ中の８−ブロモ−２−ナフトエ
酸メチルエステル（ＶＩＩＩ）５．７３ｇ（２１．６ｍ
ｍｏｌ）のかくはん溶液に室温で１０ＮＮａＯＨ２
１．６ｍｌ（２１６ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、過
剰の１ＮＨＣｌを加えた。沈殿を採集し、１ＮＨＣ
ｌで洗い、そして風乾すると８−ブロモ−２−ナフトエ
酸５．４０ｇ（収率：９９％）が得られた。

【００５１】^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １３．３５（ｂｓ，
１Ｈ），８．８０，（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｍ，３
Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５
９（ｄｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）．

【００５２】実施例６４−〔〔（８−ブロモ−２−ナフタレニル）カルボニ
ル〕アミノ〕安息香酸エチルエステル（Ｘａ）

【００５３】

【化１７】

【００５４】ジメチルホルムアミド２滴を伴うＳＯＣｌ
_２１５ｍｌ中の８−ブロモ−２−ナフトエ酸（ＩＸ）
（５２４ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）の溶液を室温でかく
はんした。混合物は３０分以内で均質となり、次に真空
で濃縮した。次に残渣を無水ピリジン１５ｍｌにとり、
ｐ−アミノ安息香酸エチルエステル（２．３０ｍｍｏ
ｌ）で処理した。４時間後、１ＮＨＣｌを混合物に加
えた。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、１ＮＨ
Ｃｌ（２００ｍｌ×４）で洗い、そして飽和重炭酸ナト
リウム（２００ｍｌ×２）で洗った。次に、有機層を分
離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空濃縮する
と標記化合物７５１ｍｇ（収率：９０％）が得られた。

【００５５】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ ８．
７９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｓ，１Ｈ），８．０８
（ｄ，８．７５Ｈｚ，２Ｈ），７．９５（ｍ，２Ｈ），
７．８７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），７．７８
（ｄ，Ｊ＝８．７５Ｈｚ，２Ｈ），７．４２（ｍ，１
Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．４
０（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）．

【００５６】（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３９８（ＭＨ^＋）−臭
素７９を基とする化合物（Ｘａ）の異なったアルキルエ
ステルを同様にして製造することができる。

【００５７】実施例７４−〔〔（８−アリール−２−ナフチレニル）カルボニ
ル〕アミノ〕安息香酸（Ｉ^２）工程１：テトラヒドロフラン（１０．０ｍｌ）中の式
（ＸＩ）のアリールブロマイド（６．３１ｍｍｏｌ）の
溶液にｔ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．７Ｍ溶液、
８．１７ｍｌ，１３．９６ｍｍｏｌ）を７８℃で加え
た。混合物を１５分間−７８℃でかくはんし、次にエー
テル中の１Ｍ塩化亜鉛溶液（６．３１ｍｌ，６．３１ｍ
ｍｏｌ）を加える。室温で１時間後、〔１，３−ビス
（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニッケル（ＩＩ）
クロライド（６８ｍｇ，０．１２６ｍｍｏｌ）および４
−〔〔（８−ブロモ−２−ナフタレニル）カルボニル〕
アミノ〕安息香酸アルキルエステル（Ｘ）（１．２６ｍ
ｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で３〜７２時間か
くはんする。混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、そし
て酢酸エチル（１００ｍｌ×２）で抽出する。合した有
機層を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルでクロマトグ
ラフィー処理（ヘキサン中２０％酢酸エチルで溶離）す
ると適当な４−〔〔（８−アリール−２−ナフチレニ
ル）カルボニル〕アミノ〕安息香酸アルキルエステル
（Ｉ^１）が得られる。工程２：室温でエタノール（１０ｍｌ）中の式（Ｉ^１）
の化合物（０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に１０ＮＮａＯ
Ｈ溶液（０．６２ｍｌ，６．２ｍｍｏｌ）を加える。４
８時間後、混合物を過剰の１ＮＨＣｌ（１００ｍｌ）
で希釈し、次に濾過し、水洗し、そして乾燥すると式
（Ｉ^２）の安息香酸が得られる。

【００５８】実施例８実施例７の一般的２工程方法により、次の式（Ｉ^２’）
の化合物を製造した。収率は工程１および工程２の全収
率を言う。

【００５９】

【化１８】

【００６０】４−〔〔（８−フェニル−２−ナフタレニ
ル）カルボニル〕アミノ〕安息香酸（Ｉ^２’ａ）
（Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０＝Ｈ）^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １２．７６（ｂｓ，１Ｈ），１
０．６５（ｂｓ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），８．
１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｍ，２
Ｈ），７．８６−７．９６（ｍ，４Ｈ），７．７０
（ｍ，１Ｈ），７．４６−７．５８（ｍ，６Ｈ）；ｍ．
ｐ．２７７−２８０℃；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４８，１
６８６，１５１８； ^１３Ｃ−ＮＭＲ：１６６．９
７，１６６．１９，１４３．２８，１４０．７６，１３
９．５１，１３４．９０，１３２．４２，１３０．２
５，１３０．００，１２９．９３，１２８．６６，１２
７．９６，１２７，７６，１２７．５７，１２６．３
５，１２５．６０，１２４．１８，１１９．６１；ＭＳ
（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３６８（ＭＨ^＋）．分析値、Ｃ_２４Ｈ_１７Ｏ_３Ｎ_１・０．１８Ｈ_２Ｏに対
する計算値：Ｃ，７７．７７；Ｈ，４．７２；Ｎ，３．
７８．実測値：Ｃ，７７．７７；Ｈ，４．３７；Ｎ，
４．０７．

【００６１】４−〔〔〔８−（３，５−ジメチルフェニ
ル）−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香
酸（Ｉ^２，ｂ）（Ｒ^７，Ｒ^９＝水素；Ｒ^８，Ｒ^１０＝Ｃ
Ｈ_３）収率：６８％；^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １２．７８
（ｂｓ，１Ｈ），１０．６７（ｂｓ，１Ｈ），８．４３
（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，４Ｈ），
７．６９（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ，０．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），７．
１１（ｓ，１Ｈ），２．３６（ｓ，６Ｈ）； ^１３Ｃ−
ＮＭＲ：１６８．６６，１６７．９７，１４５．０１，
１４２．７６，１４１．１８５，１３９．３２，１３
６．５５，１３４．０４，１３１．９６，１３０．８
４，１３０．２９，１２９．４１，１２９．３６，１２
９．２０，１２９．０６，１２８．２３，１２７．２
９，１２５．８０，１２１．２６，２２．６９；ＭＳ
（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３６９（ＭＨ^＋）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３４４２，１６８４，１５９４，１５１８．分析値、Ｃ_２６Ｈ_２１Ｏ_３Ｎ_１に対する計算値：Ｃ，７
８．９６；Ｈ，５．３５；Ｎ，３．５４．実測値：Ｃ，
７８．５５；Ｈ，５．２５；Ｎ，３．２８．

【００６２】４−〔〔〔８−（３−メチルフェニル）−
２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸（Ｉ
^２’Ｃ）（Ｒ^７，Ｒ^９，Ｒ^１０＝水素；Ｒ^８＝ＣＨ_３）^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １２．７８（ｂｓ，１Ｈ），１
０．６８（ｂｓ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），８．
１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２
Ｈ），７．９２（ｍ，４Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），
７．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４４
（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，３Ｈ），２．４２（ｓ，
３Ｈ）；^１３Ｃ−ＮＭＲ：１６８．６７，１６７．９
４，１４５．００，１４２．６１，１４１．１９，１３
９．６０，１３６．５８，１３４．０８，１３２．１
７，１３１．９６，１３１．７６，１３０．３２，１３
０．１４，１３０．０８，１２９．５３，１２９．２
３，１２９．１６，１２８．７７，１２８．１５，１２
７．３０，１２５．８６，１２１．３０，２２．８０；
ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３８２（ＭＨ^＋）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３４４０，１６８４，１５１８，１５９４．分析値、Ｃ_２５Ｈ_１９Ｏ_３Ｎ_１・０．２５Ｈ_２Ｏに対
する計算値：Ｃ，７７．８１；Ｈ，５．０１；Ｎ，３．
６３．実測値：Ｃ，７７．７１；Ｈ，５．０１；Ｎ，
３．５０．

【００６３】４−〔〔〔８−（４−メチルフェニル）−
２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸（Ｉ
^２，ｄ）（Ｒ^７，Ｒ^８，Ｒ^１０＝水素；Ｒ^９＝ＣＨ_３）収率：４０％； ^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １２．７８（ｂ
ｓ，１Ｈ），１０．６６（ｂｓ，１Ｈ），８．４６
（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１
Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），７．９２（ｍ，４Ｈ），
７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），７．４０（ｍ，４Ｈ），２．４１（ｓ，３
Ｈ）； ^１３Ｃ−ＮＭＲ：１６８．６６，１６７．９
５，１４４．９９，１４２．４７，１３８．７５，１３
８．２９，１３６．６３，１３４．０５，１３１．９
６，１３１．７９，１３１．５１，１３０．９５，１３
０．３４，１２９．５３，１２９．２８，１２９．０
５，１２８．１２，１２７．３０，１２５．８３，１２
１．３２，２２．５４；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３８２
（ＭＨ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３８，１６８６，１
５９４，１５１８．分析値、Ｃ_２５Ｈ_１９Ｏ_３Ｎ_１に対する計算値：Ｃ，７
８．７２；Ｈ，５．０２；Ｎ，３．６７．実測値：Ｃ，
７８．３５；Ｈ，４．７０；Ｎ，３．４７．

【００６４】４−〔〔〔８−（２−メチルフェニル）−
２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸（Ｉ
^２’ｅ）（Ｒ^７＝ＣＨ_３、Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０＝水素）収率：５２％； ^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １２．７９（ｂ
ｓ，１Ｈ），１０．６２（ｂｓ，１Ｈ），８．１７
（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２
Ｈ），７．９２（ｍ，５Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ），
７．４１（ｍ，４Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，１Ｈ），１．９７（ｓ，３Ｈ）； ^１３Ｃ−ＮＭ
Ｒ：１６８．６５，１６７．７０，１４４．９２，１４
２．００，１４０．７４，１３７．６８，１３６．３
３，１３４．０５，１３２．３０，１３２．０１，１３
１．９２，１３１．８４，１３０．２８，１２９．７
１，１２９．４１，１２９．２５，１２９．１３，１２
８．２１，１２７．６０，１２７．３１，１２５．７
３，１２１．３６，１２１．２３，２１．５４；ＭＳ
（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３８２（ＭＨ^＋）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：３４３２，１６８６，１５９４，１５２０分析値、Ｃ_２５Ｈ_１９Ｏ_３Ｎ_１・０．２５Ｈ_２Ｏに対
する計算値：Ｃ，７７．８１；Ｈ，５．０９；Ｎ，３．
６３．実測値：Ｃ，７８．１２；Ｈ，５．０６；Ｎ，
３．５８．

【００６５】４−〔〔〔８−（３，４−ジメチルフェニ
ル）−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香
酸（Ｉ^２’ｆ）（Ｒ^７，Ｒ^８＝水素；Ｒ^９，Ｒ^１０＝Ｃ
Ｈ_３）収率：５０％； ^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １２．７８（ｂ
ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｓ，
１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．
０５（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，５Ｈ），７．６９
（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），２．３２（ｓ，６Ｈ）；
^１３Ｃ−ＮＭＲ：１６８．６６，１６７．９９，１
４４．９９，１４２．６４，１３８．７１，１３８．２
５，１３７．４８，１３６．６０，１３４．０２，１３
２．６２，１３１．９６，１３１．８４，１３１．３
４，１３０．３１，１２９．４５，１２９．２５，１２
９．０１，１２８．９５，１２８．２３，１２７．２
８，１２５．７８，１２１．２９，２１．１８，２０．
８７；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３９６（ＭＨ^＋）；ＩＲ
（ＫＢｒ）：３０５０，１６８８，１５２０，１４０
６．分析値、Ｃ_２６Ｈ_２１Ｏ_３Ｎ_１・０．２５Ｈ_２Ｏに対
する計算値：Ｃ，７８．０８；Ｈ，５．４２；Ｎ，３．
５０．実測値：Ｃ，７８．１３；Ｈ，５．２４；Ｎ，
３．３８．

【００６６】４−〔〔〔８−（２，４−ジメチルフェニ
ル）−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香
酸（Ｉ^２’ｇ）（Ｒ^７，Ｒ^９＝ＣＨ_３；Ｒ^８，Ｒ^１０＝
水素）収率：４９％； ^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １２．７７（ｂ
ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｍ，２Ｈ），７．
９９（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｍ，４Ｈ），７．７０
（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１
Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｓ，２Ｈ），
２．３８（ｓ，３Ｈ），１．９３（ｓ，３Ｈ）； ^１３
Ｃ−ＮＭＲ：１６８．６７，１６７．７７，１４４．
９４，１４２．０８，１３８．８１，１３７．８３，１
３７．４４，１３６．３４，１３４．０１，１３２．５
０，１３１．９３，１３１．８５，１３０．２６，１２
９．５２，１２９．２５，１２８．９９，１２８．３
２，１２８．２１，１２７．３３，１２５．６７，１２
１．３８，２２．５３，２１．５０；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ
／ｅ：３９６（ＭＨ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３２，
１６８６，１５９４，１５１８．分析値、Ｃ_２６Ｈ_２１Ｏ_３Ｎ_１に対する計算値：Ｃ，７
８．９７；Ｈ，５．３５；Ｎ，３．５４．実測値：Ｃ，
７８．８１；Ｈ，５．２１；Ｎ，３．３８．

【００６７】４−〔〔〔８−（２−イソプロピルフェニ
ル）−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香
酸（Ｉ^２’ｈ）（Ｒ^７＝−ＣＨ（ＣＨ_３）_２；Ｒ^８，Ｒ
^９，Ｒ^１０＝水素収率：２７％； ^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １２．７６（ｂ
ｓ，１Ｈ），１０．５９（ｓ，１Ｈ），８．１７−７．
９６（ｍ，４Ｈ），７，８８（ｍ，４Ｈ），７．６９
（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｍ，３Ｈ），７，３３（ｍ，
１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝７．４２Ｈｚ，１Ｈ），
２．４８（ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６．７０Ｈｚ，１Ｈ），
１．００（ｔ，Ｊ＝６．４５Ｈｚ，６Ｈ）；ＭＳ（ＤＣ
Ｉ）ｍ／ｅ：４１０（ＭＨ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：２９
６０，１６８６，１５９４，１５１８．分析値、Ｃ_２７Ｈ_２３Ｏ_３Ｎ_１に対する計算値：Ｃ，７
９．１９；Ｈ，５．６６；Ｎ，３．４２．実測値：Ｃ，
７８．９６；Ｈ，５．７３；Ｎ，３．２２．

【００６８】４−〔〔〔８−（２−エチルフェニル）−
２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸（Ｉ
^２’ｉ）（Ｒ^７＝−ＣＨ_２ＣＨ_３；Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０
＝水素）収率：５０％； ^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １２．７７（ｂ
ｓ，１Ｈ），１０．６１（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｍ，
３Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｍ，４
Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｍ，３Ｈ），
７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ），０．９０（ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）； ^１３Ｃ−ＮＭＲ：１６６．
９１，１６５．９１，１４３．２１，１４２．０９，１
４０．１２，１３８．４１，１３４．５２，１３２．２
１，１３０．９８，１３０．３４，１３０．２０，１２
８．４８，１２８．２３，１２７．８２，１２７．４
０，１２６．７０，１２５．７８，１２５．５６，１２
３．９７，１１９．６４，１１９．５５，２５．８７，
１５．３８；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３９６（Ｍ
Ｈ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８４，１５９６，１５１
８，１４０６．分析値、Ｃ_２６Ｈ_２１Ｏ_３Ｎ_１・０．６７Ｈ_２Ｏに対
する計算値：Ｃ，７６．６２；Ｈ，５．５２；Ｎ，３．
４４．実測値：Ｃ，７６．６２；Ｈ，５．３５；Ｎ，
３．２６．

【００６９】４−〔〔〔８−（２−フルオロフェニル）
−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸
（Ｉ^２’ｊ）（Ｒ^７＝Ｆ；Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０＝水素）収率：６８％； ^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １２．７７（ｂ
ｓ，１Ｈ），１０．６５（ｓ，１Ｈ），８．０８−８．
１９（ｍ，４Ｈ），７．８６−７．９６（ｍ，４Ｈ），
７．７３（ｍ，１Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，３
Ｈ），７．４０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：
３８６（ＭＨ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８６，１５１
８，１５０４，１４０６．分析値、Ｃ_２４Ｈ_１６Ｏ_３Ｎ_１Ｆ_１に対する計算値：
Ｃ，７４．７９；Ｈ，４．１９；Ｎ，３．６３．実測
値：Ｃ，７４．６０；Ｈ，４．５９；Ｎ，３．２６．

【００７０】４−〔〔〔８−（２−メトキシフェニル）
−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸
（Ｉ^２’ｋ）（Ｒ^７＝−ＯＣＨ_３；Ｒ^８，Ｒ^９，Ｒ^１０
＝水素）収率：７６％； ^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １２．７６（ｂ
ｓ，１Ｈ），１０．６０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｍ，
２Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．
８９（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．４８
（ｍ，２Ｈ），７．２７（ｄｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１．
７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１
Ｈ），７．１１（ｄｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，．９５Ｈｚ，
１Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ）； ^１３Ｃ−ＮＭＲ：
１６６．９０，１６６．０７，１５６．７４，１４３．
２８，１３７．９３，１３４．５１，１３１．８７，１
３１．５０，１３０．７９，１３０．２１，１２９．６
１，１２８．２８，１２８，０６，１２７．４９，１２
７．３３，１２７．１６，１２５．４９，１２３．７
９，１２０．６５，１１９．６０，１１９．５１，１１
１．６３，５５．３５；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３９８
（ＭＨ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８４，１５９４，１
５１８，１４０６．分析値、Ｃ_２５Ｈ_１９Ｎ_１Ｏ_４・０．３Ｈ_２Ｏに対す
る計算値：Ｃ，７４．５０；Ｈ，４．９０；Ｎ，３．４
８．実測値：Ｃ，７４．６４；Ｈ，４．９０；Ｎ，３．
３２．

【００７１】実施例９４−〔〔〔８−（４−メトキシカルボニルフェニル）−
２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸メチ
ルエステル（Ｉ^３ａ）

【００７２】

【化１９】

【００７３】ジメチルホルムアミド（５．００ｍｌ）中
の４−〔〔〔８−ブロモ−２−ナフタレニル〕カルボニ
ル〕アミノ〕安息香酸メチルエステル（Ｘｂ）（０．４
５０ｇ，１．１７ｍｍｏｌ）およびｐ−トリブチルすず
メチルベンゾエート（０．７４８ｇ，１．７６ｍｍｏ
ｌ）の溶液にビス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム（ＩＩ）クロライド（０．１２５ｇ，０．１７６ｍｍ
ｏｌ）および塩化リチイウム（０．１４９ｇ，３．５１
ｍｍｏｌ）を加えた。次に、混合物を１時間１３５℃で
かくはんした。混合物を室温に冷却した。エチルエーテ
ル（３ｍｌ）および飽和ＫＦ溶液（５ｍｌ）を加えた。
１時間後、酢酸エチル（１００ｍｌ）およびＨ_２Ｏ（１
００ｍｌ）を加えた。有機層を蒸発させ、そして残渣を
シリカゲルでクロマトグラフィー処理（ヘキサン中３０
％酢酸エチルで溶離）すると標記化合物６０ｍｇ（収
率：１２％）が得られた。

【００７４】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ ８．
４０（ｓ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２
Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．９
８（ｍ，４Ｈ），７．５０−７．７８（ｍ，６Ｈ），
４．００（ｓ，３Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４４０（（ＭＨ^＋）．

【００７５】実施例１０４−〔〔〔８−（４−カルボキシフェニル）−２−ナフ
タレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸（Ｉ^４ａ）

【００７６】

【化２０】

【００７７】１：１テトラヒドロフランおよびエタノー
ル混合物（７ｍｌ）中の４−〔〔〔８−（４−メトキシ
カルボニルフェニル）−２−ナフタレニル〕カルボニ
ル〕アミノ〕安息香酸メチルエステル（Ｉ^３ａ）（６０
ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で１０ＮＮａ
ＯＨ溶液（０．２０ｍｌ，２．０ｍｍｏｌ）を加えた。
７２時間後、混合物を過剰の１ＮＨＣＩ（５０ｍｌ）
で希釈した。沈殿を採取し水洗しそして風乾すると標記
生成物５６ｍｇ（収率：８２％）が得られた。

【００７８】^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １０．６６（ｓ，１
Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｍ，４Ｈ），７．９０
（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｍ，３Ｈ），７．５８（ｄ
ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，０．９Ｈｚ，１Ｈ）； ^１３Ｃ−
ＮＭＲ：１６７．１２，１６６．９０，１６６．０
８，１４３．９２，１４３．２２，１３９．７０，１３
４．８５，１３２．６０，１３０．２２，１３０．０
１，１２９．６２，１２８．７７，１２８．１５，１２
７．５５，１２５．９２，１２５．５６，１２４．４
１，１１９．６２；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：４１２（Ｍ
Ｈ^＋）；ＩＲ（ＫＢｒ）：２９９２，１６９０，１６０
８，１５２２，１４０８．分析値、Ｃ_２５Ｈ_１７Ｏ_３Ｎ_１・１．５Ｈ_２Ｏに対す
る計算値：Ｃ，６８．４８；Ｈ，４．５９；Ｎ，３．１
９．実測値：Ｃ，６８．８３；Ｈ，４．３８；Ｎ，３．
０２．

【００７９】実施例１１４−〔〔（８−ベンジル−２−ナフタレニル）カルボニ
ル〕アミノ〕安息香酸メチルエステル（Ｉ^５５ａ）

【００８０】

【化２１】

【００８１】−７８℃でテトラヒドロフラン（５ｍｌ）
中のフェニルマグネシウムクロライドの溶液（テトラヒ
ドロフラン中２．０Ｍ溶液、３．１２ｍｌ，６．３１ｍ
ｍｏｌ）にエーテル中の１Ｍ塩化亜鉛溶液（６．３１ｍ
ｌ，６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間後に、
〔１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン〕ニ
ッケル（ＩＩ）クロライド（７４ｍｇ，０．１３ｍｍｏ
ｌ）および４−〔〔（８−ブロモ−２−ナフタレニル）
カルボニル〕アミノ〕安息香酸メチルエステル（Ｘｂ）
（０．５００ｇ，１．３１ｍｍｏｌ）を加え、そして混
合物を室温で１６時間かくはんした。混合物を水（１０
０ｍｌ）で希釈し、そして酢酸エチル（１００ｍｌ×
２）で抽出した。合した有機層を蒸発させ、残渣をシリ
カゲルでクロマトグラフィー処理（ヘキサン中２０％酢
酸エチルで溶離）すると黄かっ色固体としてメチルエス
テル０．３１７ｇ（収率：６１％）が得られた。

【００８２】^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）： δ ８．
５０（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２
Ｈ），７．８５（ｍ，５Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝８．
０Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０−
７．２０（ｍ，５Ｈ），４．７８（ｓ，２Ｈ），３．９
５（ｓ，３Ｈ）．ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３９６（（ＭＨ^＋）．

【００８３】実施例１２４−〔〔（８−ベンジル−２−ナフタレニル）カルボニ
ル〕アミノ〕安息香酸（Ｉ^６ａ）

【００８４】

【化２２】

【００８５】エタノール（１０ｍｌ）中の４−〔〔（８
−ベンジル−２−ナフタレニル）カルボニル〕アミノ〕
安息香酸メチルエステル（Ｉ^５５ａ）（３１７ｍｇ，
０．８０２ｍｍｏｌ）の溶液に室温で１０ＮＮａＯＨ
溶液（１．２ｍｌ，１２ｍｍｏｌ）を加えた。１２０時
間後、混合物を過剰の１ＮＨＣＩ（１００ｍｌ）で希
釈した。沈殿を採集し、そして風乾すると標記化合物２
３９ｍｇ（収率：７８％）が得られた。

【００８６】^１Ｈ−ＮＭＲ： δ １２．７７（ｂｓ，
１Ｈ），１０．６７（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｓ，１
Ｈ），８．０４（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｓ，４Ｈ），
７．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５７
（ｍ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１
Ｈ），７．２３（ｍ，５Ｈ），４．５４（ｓ，２Ｈ）；
^１３Ｃ−ＮＭＲ：１６７．００，１６６．０３，１
４３．３６，１４０．５２，１３８．５５，１３５．１
０，１３１．８３，１３１．７８，１３０．７４，１３
０．３４，１２８．９３，１２８．７２，１２８．５
７，１２７．９６，１２７．７９，１２６．７７，１２
６．１８，１２５．６４，１２４．８２，１２４．１
７，１１９．７５，１１９．６６，３７．８５，；ＭＳ
（ＤＣＩ）ｍ／ｅ：３８２（ＭＨ^＋）；ＩＲ（ＫＢ
ｒ）：１６８２，１６４８，１５２０，１４０６．分析値、Ｃ_２５Ｈ_１９Ｏ_３Ｎ_１に対する計算値：Ｃ，７
７．１９；Ｈ，５．０９；Ｎ，３．６３．実測値：Ｃ，
７７．４２；Ｈ，５．１５；Ｎ，３．４４．

【００８７】実施例１３１−（８−フェニル−２−ナフチル）エタノエート（Ｘ
ＩＶａ）

【００８８】

【化２３】

【００８９】−７８℃でエチルエーテル（１５ｍｌ）中
の８−フェニル−２−ナフトエ酸（０．７９５ｇ，３．
２０ｍｍｏｌ）の溶液にメチルリチウム（エチルエーテ
ル中１．４Ｍ溶液、４．５７ｍｌ，６．４０ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を室温で２時間かくはんし、１ＮＨ
ＣＩ（１００ｍｌ）、ブライン（１００ｍｌ）で洗い、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させると標記
化合物０．５５０ｇ（収率：７０％）が得られた。

【００９０】^１Ｈ−ＮＭＲ： δ ８．５３（ｓ，１
Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ），７．９
（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．５０（ｍ，
６Ｈ），２．５５（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／
ｅ：２４７（ＭＨ^＋）．

【００９１】実施例１４４−〔（Ｅ，Ｚ）−２−（８−フェニル−２−ナフタレ
ニル）プロペニル〕安息香酸エチルエステル（１^７ａ）

【００９２】

【化２４】

【００９３】メチルｐ−〔（ジエトキシホスホリル）メ
チル〕ベンゾエート（４．００ｇ，１３．９７ｍｍｏ
ｌ、リービッヒス．アン．ケム（ＬｉｅｂｉｇｓＡｎ
ｎ．Ｃｈｅｍ．）、１９８５年、９２９頁の如く製造〕
をジメチルスルホキサイド中の１Ｍデイムシル陰イオン
溶液（１２．７１ｍｌ，１２．７１ｍｍｏｌ、ジメチル
スルホキサイド中水素化ナトリウムを１時間６５℃に加
温することにより製造）に加えた。３０分後、混合物を
室温でジメチルスルホキサイド（１０．０ｍｌ）中の１
−（８−フェニル−２−ナフチル）エタノエート（ＸＩ
Ｖａ）（０．５４０ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に加
えた。室温で２時間後、エタノール中の１Ｍナトリウム
エトキサイド溶液（１．３１ｍｌ，２．６３ｍｍｏｌ）
を加えた。室温で２時間後、混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム（１００ｍｌ）で希釈し、そしてジエチルエーテル
（１００ｍｌ×３）で抽出した。溶液を蒸発させ、そし
て残渣をシリカでクロマトグラフィー処理（ヘキサン中
５％酢酸エチルで溶離）すると白色固体として４−〔２
−（８−フェニル−２−ナフタレニル）プロペニル〕安
息香酸エチルエステル０．５００ｇ（収率：６４％）が
得られた。ＮＭＲは、Ｅ対Ｚ異性体の比は２：１と指示
していた。

【００９４】実施例１５４−〔（Ｅ）−２−（８−フェニル−２−ナフタレニ
ル）プロペニル〕安息香酸（Ｉ^８ａ）

【００９５】

【化２５】

【００９６】エタノール（１５ｍｌ）中の４−〔２−
（８−フェニル−２−ナフテニル）プロペニル〕安息香
酸エチルエステル（ＥおよびＺの異性体の２：１混合
物、０．５００ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で
１０ＮＮａＯＨ溶液（１．２８ｍｌ，１２．８ｍｍｏ
ｌ）を加えた。１６時間後、混合物を過剰の１ＮＨＣ
Ｉ（１００ｍｌ）で希釈し、次に濾過した。固体をエタ
ノールから再結晶すると標記化合物が白色粉末として得
られた（収率：２３％）。

【００９７】^１Ｈ−ＮＭＲ： δ ８．０５（ｄ，Ｊ＝
８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９８（ｍ，４Ｈ），７．９０
（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６−７．６３
（ｍ，９Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），２．２５（ｓ，
３Ｈ）；ＩＲ（ＫＢｒ）：３４４０，１６８４，１６０
４．分析値、Ｃ_２０Ｈ_２０Ｏ_２・０．１Ｈ_２Ｏに対する計
算値：Ｃ，８５．２６；Ｈ，５．５６．実測値：Ｃ，８
５．１９；Ｈ，５．３９．

【００９８】次の生物学的試験により、本発明の化合物
は、レチノイドで通常想起される細胞毒性活性を有する
ことがわかる。それで、一つの特徴によれば、本発明は
種々の腫瘍を処置する方法を提供する。

【００９９】細胞毒性結果細胞毒性検定は、ナショナル・キャンサー・インスティ
テュート（ｔｈｅＮａｔｉｏｎｌＣａｎｃｅｒＩ
ｎｓｔｉｔｕｔｅ）により行われているものと同様に準
備された。〔Ｄ．Ａ．スクディエロ（Ｓｃｕｄｉｅｒ
ｏ）等、「エバルエーション・オブ・ア・ソリューブル
・テトラゾリウム・フォルマザン・アッセイ・フォア・
セル・グロウス・アンド・ドラグ・センシティビティ・
イン・カルチュア・ユージング・ヒューマン・アンド・
アザー・ツモア・セル・ラインズ」（Ｅｖａｌｕａｔｉ
ｏｎｏｆａＳｏｌｕｂｌｅＴｅｔｒａｚｏｌｉ
ｕｍ／ＦｏｒｍａｚａｎＡｓｓａｙｆｏｒＣｅｌ
ｌＧｒｏｗｔｈａｎｄＤｒｕｇＳｅｎｃｉｔｉｖ
ｉｔｙｉｎＣｕｌｔｕｒｅＵｓｉｎｇＨｕｍａ
ｎａｎｄＯｔｈｅｒＴｕｍｏｒＣｅｌｌＬｉ
ｎｅｓ）、キャンサー．リサーチ（ＣａｎｃｅｒＲｅ
ｓｅａｒｃｈ）、４８巻、４８２７−４８３３頁、１９
８８年９月１日；Ｍ．Ｃ．アレイ（Ａｌｌｅｙ）等、
「フィージビリティ・オブ・ドラグ・スクリーニング・
ウイズ・パネルズ・オブ・ヒューマン・ツモア・セル・
ラインズ・ユージング・ア・マイクロカルチュア．テト
ラゾリウム．アッセイ」（Ｆｅａｓｉｂｉ１ｉｔｙｏ
ｆＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇｗｉｔｈＰａｎ
ｅｌｓｏｆＨｕｍａｎＴｕｍｏｒＣｅｌｌＬ
ｉｎｅｓＵｓｉｎｇａＭｉｃｒｏｃｕｌｔｕｒｅ
ＴｅｔｒａｚｏｌｉｕｍＡｓｓａｙ）、キャンサー．
リサーチ、４８巻、５８９−６０１頁、１９８８年２月
１日〕。但し、細胞生存度を測定するのに、新規な生体
菌株ａｌａｍａｒＢｌｕｅ（登録商標）を使用した。要
約すると、検定は日−１で９６ウエル平底皿〔コーニン
グ（Ｃｏｒｎｉｎｇ）〕中１２０μｌの量で１０００細
胞／ウエルを塗布することを包含していた。２４時間
後、式（Ｉ）の化合物の適切な希釈物を３０μｌ量で完
全培地に加えた（総量１５０μｌ）。プレートをプレー
ト・シーラー〔ダイナテク・ラブズ（Ｄｙｎａｔｅｃｈ
Ｌａｂｓ）〕でシールして蒸発を防止した。日−５
で、マイラー．フィルムを除去し、そして無菌のａｌａ
ｍａｒＢｌｕｅ１５μｌを各ウエルに加え、細胞を２
時間５％ＣＯ_２、３７℃で培養した。Ｖｍａｘプレー
ト．リーダーを用いて、各ウエルについて光学濃度を、
ＯＤ_６００から差引いたＯＤ_５７０を有して、測定し
た。１００％シグナルは、０．５％ＤＭＳＯのみを含有
する完全培地で生育した細胞について測定した。すべて
のウエルを三組で準備し、そして平均値を第１図でプロ
ットした。ＩＣ_５ _０値は二番目の実験について測定し、
表１に列記する。

【０１００】

【０１０１】式（Ｉ）の化合物は、抗ガン剤として、ま
たレチノイン酸および他のレチノイドが有用である皮膚
疾患およびリウマチ性疾患の治療、改善または予防に、
局所的または全身的に使用し得る。これに関して、化合
物は、前悪性上皮細胞病変のヒトを包含する動物の治療
において、上皮細胞での腫瘍発ガン補助作用に対する予
防剤として、また皮膚病例えば魚鱗癬、小胞障害、良性
上皮障害およびその他の増殖性皮膚疾病（表皮細胞増殖
または不完全細胞分化を特徴とする皮膚の非悪性症状）
例えば座瘡、乾癬、湿疹、アトピー性皮膚炎、非特異性
皮膚炎等の治療に使用し得る。式（Ｉ）の化合物はまた
皮膚に対する照射損傷の効果を逆転および防止するのに
使用し得る。上述の治療に使用する場合、これらの化合
物は通常製薬上許容し得る液体、半固体または固体の担
体と共に処方される。製薬上許容し得る担体は、無毒性
であり、かつ一般には不活性であり、そして活性成分の
機能に不利に影響しない物質であり。かかる物質は周知
であり、製薬処方分野では時には希釈剤またはビヒクル
（医薬用添加物）と称される物質を包含する。担体は性
能として有機性または無機性であってよい。式（Ｉ）の
化合物を処方するのに使用し得る製薬上許容し得る担体
の例としては、水、ゼラチン、乳糖、でんぷん、鉱物
油、カカオ脂、デキストロース、ショ糖、ソルビット、
マンニット、アラビアゴム、アルギン酸塩、セルロー
ス、タルク、ステアリン酸、マグネシウム、ポリオキシ
エチレンソルビタンモノラウレート、およびその他の普
通に使用される製薬担体があげられる。式（Ｉ）の化合
物および担体に加えて、処方物は小量の添加剤例えば着
香剤、着色剤、粘稠化またはゲル化剤、乳化剤、湿潤
剤、緩衝剤、安定剤および防腐剤例えば抗酸化剤を含有
していてもよい。

【０１０２】式（Ｉ）の化合物を投与する投与量および
用法は、剤形、投与様式、治療すべき症状および治療す
べき特別の患者によって変化する。従って、最適の治療
濃度は通常の実験により適宜最もよく定められる。

【０１０３】皮膚病の治療において、薬剤を局所投与す
るのが一般には好ましいが、ある種の症例例えば重症の
のう腫性座瘡の治療では、経口投与も用いられる。本発
明による化合物を局所で使用するには、極めて広い範囲
の希釈でこれらの化合物は良好な活性を示すことがわか
る；特に、０．０００５重量％乃至２重量％の範囲の濃
度で化合物を一般に使用する。言うまでもなく、特別な
適用例について、必要とあれば、更に高い濃度を使用す
ることが可能である；しかし、活性成分の好適な濃度は
０．００２〜１重量％である。

【０１０４】式（Ｉ）の化合物の局所投与のためには、
軟膏、ゲル、クリーム、軟膏、パウダー、染色組成物、
液剤、懸濁剤、乳剤、ローション、スプレー、絆創膏お
よび含浸パッドの形態が好適に提供される。本発明の化
合物は、局所治療に適した不活性、無毒性、一般に液体
もしくはペースト様基剤と混和することができる。この
ような局所処方物の調製は、製薬処方物の分野で十分に
開示されていて、例えばレミントンズ．ファーマシュー
ティカル・サイエンス（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓＰｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅ）、１７
版、マック．パブリッシング・カンパニー（Ｍａｃｋ
ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＣｏｍｐａｎｙ）、イーストン
（Ｅａｓｔｏｎ），Ｐａを例としてあげる。他の薬物
を、この局所処方物に例えば皮膚乾燥の治療、光線に対
する防護のような二次的目的のために、加えてもよい；
皮膚病治療、感染防止、刺激、炎症等の減少のための他
の薬物があげられる。

【０１０５】本発明の化合物は経腸的にも使用し得る。
経口では、本発明の化合物は、２μｇ乃至２ｍｇ／ｋｇ
体重／日の比率で適宜投与する。所要の投与量は１また
は２以上の部分量で投与することができる。経口投与の
ためには、適当な形態は例えば錠剤、丸剤、糖衣剤、シ
ロップ剤、懸濁剤、乳剤、液剤、散剤および顆粒剤であ
り；好ましい投与方法は、活性物質０．１ｍｇ〜約１ｍ
ｇを含有する丸剤を使用することにある。

【０１０６】ラング（Ｌａｎｇ）等に１９８９年１０月
２４日付けで付与された米国特許第４，８７６，３８１
号によると、ゲル、軟膏、粉末、クリーム等のレチノイ
ド化合物のために構成された処方物の例が提示されてい
る。上述の米国特許は式（Ｉ）の化合物を処方するため
のガイドとして用いることができ、その全体を参考とし
て本文に挿入する。

【０１０７】イソトレチノイン（Ａｃｃｕｔａｎｅ：登
録商標）およびエトレチネート（Ｔｅｇｉｓｃｎ：登録
商標）は、臨床上、重症のカルシウム再沈着のう腫性座
瘡および重症のカルシウム再沈着乾癬（紅皮症および全
身性膿包性タイプを包含）をそれぞれ治療するのに使用
されている。これらの使用様式は、メディカル・エコノ
ミクス・データ（ＭｅｄｉｃａｌＥｃｏｎｏｍｉｃｓ
Ｄａｔａ）発行のフィジシアンズ・デスク・リファレ
ンス（Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，ｓＤｅｓｋＲｅｆｅｒ
ｅｎｃｅ）、４７版、１９９３年に広く具体的に説明さ
れている。式（Ｉ）の化合物はまた重症のカルシウム再
沈着のう腫性座瘡または重症のカルシウム再沈着乾癬を
治療するのにも使用し得る。これを行うに当り、本発明
の化合物はイソトレチノインおよびエトレチネートと同
様の方式で使用し得る；すなわち、フィジシアンズ・デ
スク・リファレンス中のイソトレチノインおよびエトレ
チノエートについての相当部分が好都合なガイドとして
役立ち、これによりいずれの不当な実験の必要性がなく
なる。

【０１０８】本発明の化合物はまた静脈内または筋肉内
灌流または注射のための液剤または懸濁剤の形態で非経
口的に投与することもできる。この場合、本発明の化合
物は一般には約２μｇ乃至２ｍｇ／日／ｋｇ体重の比率
で投与される；好適な投与方法は活性物質約０．０１ｍ
ｇ〜１ｍｇ／ｍｌを含む液剤または懸濁剤を使用するこ
とからなる。

【０１０９】数種のレチノイドは抗腫瘍特性を有するこ
とが判っていた。ロバーツ（Ｒｏｂｅｒｔｓ）Ａ．Ｂ．
およびスポーン（Ｓｐｏｒｎ），Ｈ．Ｂ．、「ザ・レチ
ノイズ」（ＴｈｅＲｅｔｉｎｏｉｄｓ）、スポーン．
Ｍ．Ｂ．、ロバーツＡ．Ｂ．およびグッドマン（Ｇｏｏ
ｄｍａｎ），Ｄ．Ｓ．、編、１９８４年、２号、２０９
−２８６頁、アカデミック・プレス、ニューヨーク；リ
ップマン（Ｌｉｐｐｍａｎ），Ｓ．Ｍ．、ケスラー（Ｋ
ｅｓｓｌｅｒ），Ｊ．Ｆ．およびメイスケンス（Ｍａｙ
ｓｋｅｎｓ），Ｆ．Ｌ．、キャンサー・トリート・レプ
（ＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔ．Ｒｅｐ．）、１９８７年、
７１巻、３９１頁；同誌、４９３頁。本文で使用されて
いる用語「抗腫瘍」は、化学予防（予防または腫瘍発ガ
ン補助作用抑制）および治療（治効）用途双方を包含す
るものである。例えば、全トランスレチノイン酸を急性
前骨髄細胞白血病の治療に使用することができる。ファ
ング（Ｈｕａｎｇ），Ｍ．等、ブラッド（Ｂｌｏｏ
ｄ）、１９８８年、７２巻、５６７頁。イソトレチノイ
ンは、頭部および頸部の鱗細胞がんでの二次原発性腫瘍
の防止に有用であることが判っている。オング（Ｈｏｎ
ｇ），Ｗ．Ｋ．等、Ｎ．エングル．Ｊ．メド（Ｎ．Ｅｎ
ｇ１．Ｊ．Ｍｅｄ．）、１９９０年、３２３巻、７９５
頁。

【０１１０】式（Ｉ）の化合物はまた種々の腫瘍を治療
（化学予防および治療双方）のためにレチノイドと実質
的に同じようにして使用することができる。本発明の化
合物については、抗腫瘍投与量、単独用量、多重用量ま
たは一日用量か否かは、言うまでもなく、化合物の力価
の変化、選択された投与経路、非投与者のサイズ、腫瘍
のタイプ、および患者の症状の性状に因り、使用する特
別の化合物で変り得る。投与される用量は一定の制約を
受けるものではないが、通常は有効量、すなわち、その
所望の薬理学的および生理学的効果を達成するために、
活性薬物の代謝による放出を基にして投与量処方物から
生成される薬理学的に活性な遊離形態のモル基準での等
量である。がん治療の分野で習熟した腫瘍遺伝子学者
は、不当な実験をすることなく、本発明の化合物の有効
投与のための適切なプロトコールを、例えば抗腫瘍特性
を有することが判ったレチノイドについての先に公表さ
れた研究を参照することにより、確定することができ
る。例えば、頭部および頸部の鱗細胞がんでの式（Ｉ）
の化合物による二次原発性腫瘍の防止のために、腫瘍遺
伝子学者はホング，Ｗ．Ｋ．等の研究、Ｎ．エングル・
Ｊ．メド、１９９０年、３２３巻、７９５頁、を参照す
ることができる。急性前骨髄細胞白血病の治療のために
は、当該学者はファング（Ｈｕａｎｇ）．Ｍ．等の研
究、プラッド、１９８８年、７２巻、５６７頁を参照す
ることができる。

【図面の簡単な説明】

【図１】肺細胞系統Ｌ２９８７に対する細胞毒性−用量
曲線である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 63/66 9450−4Ｈ 69/616 69/76 Ａ 9279−4Ｈ 69/78 9279−4Ｈ 69/92 69/94 233/87 7106−4Ｈ 237/42 7106−4Ｈ 327/48 7106−4Ｈ (72)発明者ムザミルエムマンスリーアメリカ合衆国マサチューセッツ州バーリントンアーボレタムウエイ 201 (72)発明者デビッドアールトートラニアメリカ合衆国コネチカット州メリデンアベイレーン 19

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】〔式中、Ｙは−ＣＯ−ＮＨ−、−ＣＲ^２＝ＣＲ^３−、−
ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−、−
Ｃ≡Ｃ−、−Ｏ−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、または−
ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；Ａは−（ＣＨ_２）_ｔ−または
結合であり；Ｑは１〜３個の同一または異なったＣ
_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、また
は−ＣＯ_２Ｒ^４で置換されていてもよいフェニルであ
り；Ｒ^１は−ＣＯ_２Ｚ、−ＣＯＮＨＲ^５、Ｃ_１−６アル
キル、−ＣＨ_２ＯＨまたは−ＣＨＯであり；Ｒ^２，
Ｒ^３，Ｒ^４，Ｒ^５およびＺは独立して水素またはＣ
_１−６アルキルであり；ｔは１〜６であり；そして、但
し、Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−であるときは−Ａ−Ｑは【化２】であり得ない〕を有する化合物あるいはその無毒性製薬
上許容し得る塩、生理学的に加水分解され得るエステル
もしくは溶媒和化合物。
【請求項２】Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−であり、Ａが結合で
あり、そしてＲ^１がＣＯＯＨである請求項１の化合物。
【請求項３】４−〔〔（８−フェニル−２−ナフタレ
ニル）カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請求項２の
化合物。
【請求項４】４−〔〔〔８−（３，５−ジメチルフェ
ニル）−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息
香酸である請求項２の化合物。
【請求項５】４−〔〔〔８−（３−メチルフェニル）
−２−ナフタレニル）カルボニル〕アミノ〕安息香酸で
ある請求項２の化合物。
【請求項６】４−〔〔〔８−（４−メチルフェニル）
−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸で
ある請求項２の化合物。
【請求項７】４−〔〔〔８−（２−メチルフェニル）
−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香酸で
ある請求項２の化合物。
【請求項８】４−〔〔〔８−（３，４−ジメチルフェ
ニル）−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息
香酸である請求項２の化合物。
【請求項９】４−〔〔〔８−（２，４−ジメチルフェ
ニル）−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息
香酸である請求項２の化合物。
【請求項１０】４−〔〔〔８−（２−イソプロピルフ
ェニル）−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安
息香酸である請求項２の化合物。
【請求項１１】４−〔〔〔８−（２−エチルフェニ
ル）−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香
酸である請求項２の化合物。
【請求項１２】４−〔〔〔８−（２−フルオロフェニ
ル）−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香
酸である請求項２の化合物。
【請求項１３】４−〔〔〔８−（２−メトキシフェニ
ル）−２−ナフタレニル〕カルボニル〕アミノ〕安息香
酸である請求項２の化合物。
【請求項１４】Ｙが−ＣＯ−ＮＨ−であり、Ａが−Ｃ
Ｈ_２−であり、そしてＲ^１がＣＯＯＨでる請求項１の化
合物。
【請求項１５】４−〔〔（８−ベンジル−２−ナフタ
レニル）カルボニル〕アミノ〕安息香酸である請求項１
４の化合物。
【請求項１６】Ｙが−Ｃ（ＣＨ^３）＝ＣＨ−であり、
Ａが結合であり、そしてＲ^１がＣＯＯＨである請求項１
の化合物。
【請求項１７】４−〔（Ｅ）−２−（８−フェニル−
２−ナフタレニル）プロペニル〕安息香酸である請求項
１６の化合物。
【請求項１８】請求項１〜１７の化合物のいずれか１
種を含有することを特徴とする皮膚疾患予防、治療剤。
【請求項１９】請求項１〜１７の化合物のいずれか１
種を含有することを特徴とする抗腫瘍剤。