JPH07242599A - インターロイキン−１産生阻害剤 - Google Patents

インターロイキン−１産生阻害剤

Info

Publication number
JPH07242599A
JPH07242599A JP6060131A JP6013194A JPH07242599A JP H07242599 A JPH07242599 A JP H07242599A JP 6060131 A JP6060131 A JP 6060131A JP 6013194 A JP6013194 A JP 6013194A JP H07242599 A JPH07242599 A JP H07242599A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
compound
mmol
solution
cdcl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP6060131A
Other languages
English (en)
Inventor
Yoshimitsu Nagao
善光 長尾
Toshio Sato
利夫 佐藤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Individual
Original Assignee
Individual
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Individual filed Critical Individual
Priority to JP6060131A priority Critical patent/JPH07242599A/ja
Publication of JPH07242599A publication Critical patent/JPH07242599A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】式〔Ｉ〕 （式中、Ｒは、水素原子、置換されてもよいアリール基
若しくはアラルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
ケニル基、置換されてもよい低級アルキル基又はトリ低
級アルキルシリル基を意味し、Ｒ1は水素原子又はカル
ボキシル保護基を意味し、Ｒ2は水酸基、低級アルコキ
シ基、保護されてもよいアミノ基又は保護されてもよい
アルキルアミノ基を意味する）で示される２−アルキニ
ルマロン酸誘導体又はその塩を含有してなるインターロ
イキン−１産生阻害剤。 【効果】慢性関節リウマチや炎症性疾患の病態の進行抑
制効果が期待される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、２−アルキニルマロン
酸誘導体又はその塩を含有してなるインタ−ロイキン１
の産生抑制剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】動物の体内においては種々のサイトカイ
ンやケミカルメディエ−タ−が免疫の調節に関わってい
る。これらのサイトカインのうち単球系細胞種などから
産生されるインタ−ロイキン１（以下ＩＬ−１とする）
は、種々の細胞に働き、免疫、炎症、造血、内分泌、脳
神経など多くの生体反応に重要な役割を果たしている
（治療学vol24 NO1,1990他）。現在これらＩＬ−１は等
電点の違いからｐＩ５の型とｐＩ７の型の存在が知られ
ている。自己免疫疾患や炎症性疾患は、このＩＬ−１の
産生異常と密接な関わりがある。例えば、慢性関節リウ
マチではＩＬ−１の産生異常が発熱、軟骨の破壊、骨破
壊、滑膜細胞の増殖に関係しているとの報告がなされて
いる。実際リウマチ患者の関節滑液中には、ＩＬ−１が
過剰に存在しており、活動期のリウマチ患者の末梢血単
球は、ＩＬ−１産生能が亢進しているとの報告もある。
その他の自己免疫疾患（全身性エリテマト−デス、ベ−
チェット病、強皮症、アトピ−性皮膚炎など）、骨粗鬆
症、糖尿病などにも関係があるといわれている。一方こ
れら慢性関節リウマチの治療剤として、従来より最も優
れた薬効を有するものとしてプレドニゾロンが知られて
いるが、これはステロイド系化合物であって、満月様顔
貌、誘発感染症、続発性副腎皮質機能不全、消化性潰
瘍、食欲亢進、多毛等の副作用の問題があり、改善が望
まれている。また非ステロイド抗炎症剤も用いられてい
るが、いわゆる対症療法に過ぎず、かつ作用機作に由来
する副作用発現は避けられない。
【０００３】そこでＩＬ−１産生阻害作用をもつ化合物
を慢性関節リウマチあるいは自己免疫疾患等の治療剤に
しようとする試みが最近盛んになってきている（特開平
２−２５６６４５号公報、ヨ−ロッパ公報ＥＰ５９６９
８号公報または、特開平３−１３３９２９号公報）。ま
た、本発明に係わる化合物のうちある種の化合物は公知
であるが、これら２−アルキニルマロン酸誘導体がＩＬ
−１産生阻害作用を有することは知られていない。
【０００４】
【発明が解決すべき課題】本発明の目的は、副作用の無
い優れたＩＬ−１産生阻害剤を提供することであり、本
発明者等は、ＩＬ−１産生抑制剤について鋭意研究を行
った結果、２−アルキニルマロン酸誘導体が優れたＩＬ
−１産生阻害作用を有することを見出し、本発明を完成
した。
【０００５】
【課題を解決するための手段】即ち、本発明は、下記の
ごとき、ＩＬ−１産生阻害剤、ＩＬ−１β産生阻害剤、
慢性関節リウマチ症治療剤、自己免疫疾患治療剤に関す
るものである。 （１） 下記一般式〔Ｉ〕
【０００６】
【化１】
【０００７】（式中、Ｒは、水素原子、置換されてもよ
いアリール基若しくはアラルキル基、シクロアルキル
基、シクロアルケニル基、置換されてもよい低級アルキ
ル基又はトリ低級アルキルシリル基を意味し、Ｒ1は水
素原子又はカルボキシル保護基を意味し、Ｒ2は水酸
基、低級アルコキシ基、保護されてもよいアミノ基又は
保護されてもよいアルキルアミノ基を意味する）で示さ
れる２−アルキニルマロン酸誘導体又はその塩を含有し
てなるインターロイキン−１産生阻害剤。 （２）上記（１）記載の２−アルキニルマロン酸誘導体
又はその塩を含有してなるインターロイキン−１β産生
阻害剤。 （３）上記（１）記載の２−アルキニルマロン酸誘導体
又はその塩を含有してなる慢性関節リウマチ症治療剤。 （４）上記（１）記載の２−アルキニルマロン酸誘導体
又はその塩を含有してなる自己免疫疾患治療剤。
【０００８】なお、本明細書中における置換基に関する
用語の意味は下記の通りである。「アリール基」とは、
フェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、ビフェ
ニル基等の芳香族炭化水素基を意味し、好ましくはフェ
ニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基であり、特に
好ましくはフェニル基である。「アラルキル基」とは、
ベンジル基、フェネチル基等のフェニル低級アルキル基
を意味し、特に好ましくはベンジル基である。これら
「アリール基」、「アラルキル基」はメチル基、エチル
基、プロピル基、イソプロピル基等の低級アルキル基；
水酸基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の低
級アルコキシ基等の置換基の１つ以上で置換されてもよ
い。「シクロアルキル基」とは、炭素数３乃至７の飽和
脂肪族炭化水素環であり、具体的には、シクロプロピル
基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシ
ル基又はシクロヘプチル基を意味する。好ましくはシク
ロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及び
シクロヘキシル基であり、特に好ましくは、シクロペン
チル基、シクロヘキシル基である。「シクロアルケニル
基」とは、上記のごときシクロアルキル基の飽和脂肪族
炭化水素環中の少なくとも１組の隣接炭素原子同志が二
重結合で結ばれた、例えばシクロペンテニル基、シクロ
ヘキセニル基等を意味する。「低級アルキル基」とは、
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブ
チル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等の、直鎖
又は分岐の炭素数１乃至４のアルキル基を意味する。こ
れら「アルキル基」は、水酸基；保護された水酸基；メ
ルカプト基；カルボキシ基；低級アルコキシカルボニル
基あるいは５−ジメチルアミノ−１−ナフタレンスルホ
ニルオキシ基等の置換基、好ましくは、水酸基、保護さ
れた水酸基で置換されてもよい。「水酸基の保護基」と
は、加水分解又は水素添加分解により離脱することので
きるものであれば如何なるものでもよいが、例えばテト
ラヒドロピラニル基である。「トリ低級アルキルシリル
基」とは、例えばトリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基である。「カルボキシル保護基」とは、カルボキシ
ル基を実質的の保護するようなものなら如何なるもので
もよいが、特に好ましくは低級アルキル基例えばメチル
基、エチル基又はアラルキル基である。保護されてもよ
いアミノ基又は保護されてもよいアルキルアミノ基にお
ける「アミノ保護基」とは、通常のアミノ酸化学の分野
で用いられるアミノ保護基であり、アミノ基又はイミノ
基を諸反応から保護するものであれば、いかなる保護基
も採用し得る。例えば、ホルミル基、アセチル基、プロ
ピオニル基、トリフルオロアセチル基等の置換又は非置
換の低級アルカノイル；フタロイル基；ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル基（Ｂｏｃ）等の低級アルコキシカルボ
ニル基；ベンジルオキシカルボニル基（Ｚ）等のアリー
ルオキシカルボニル基；ベンゼンスホニル基、トシル基
等のアリールスルホニル基；トリチル基、ベンジル基、
ベンゾイル基等のアラルキル基を挙げることができる。
「アルキルアミノ基」とは、メチルアミノ、エチルアミ
ノ等の低級アルキルアミノ基である。
【０００９】次に、本発明に係る新規２−アルキニルマ
ロン酸誘導体〔Ｉ〕の製造方法について、一般的製造方
法と具体的製造例を以て述べるが、これら誘導体〔Ｉ〕
の製造は下記方法に限定されるものでないことは勿論で
ある。また、より詳しくは個々の製造例を参考にすると
よい。
【００１０】
【化２】
【００１１】（第１工程） 化合物〔３〕の製造 この工程自体は、アザ−ビッティヒ（ａｚａ−Ｗｉｔｔ
ｉｇ）反応としてよく知られている（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，２２（４６），４６０７（１９８
１））。化合物〔１〕は、ケトマロン酸のジエステル体
であり、例えばジエチル ケトマロン酸エステル、ジメ
チル ケトマロン酸エステル、ジベンジル ケトマロン
酸エステル、ジフェナセチル ケトマロン酸エステル等
を挙げることができる。化合物〔２〕は、アセチル基、
ブチリル基、ベンゾイル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル基（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル基
（Ｚ）、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基等のア
ミノ保護基（Ｒ2'）で保護されてなるイミノトリフェニ
ルホスフィンであり、好ましくはアセチルイミノトリフ
ェニルホスフィンである。化合物〔３〕は、化合物
〔２〕を無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、無水ジオ
キサン等の有機溶媒に溶解させた後、更に同溶液中に１
当量の化合物〔１〕を加え、不活性ガス雰囲気下で数時
間乃至数十時間反応させることによって得ることができ
る。
【００１２】（第２工程） 化合物〔Ｉ〕の製造 化合物〔Ｉ〕は、第１工程で得られた化合物〔３〕を単
離し、又は単離することなくそのままリチウムアセチラ
イド〔４〕と不活性ガス雰囲気下、−１０℃〜−８０℃
の条件下に反応させてアルキニル化することによって得
られる。リチウムアセチライド〔４〕は、例えば対応す
る置換基Ｒ（Ｒは前記のとおり）を有するアセチレン誘
導体をｎ−ブチルリチウムと無水ＴＨＦ、無水エーテ
ル、無水ジメトキシエタン等の有機溶媒中で交換反応に
付することにより容易に得ることができる。なお、Ｒ基
としてヒドロキシ置換低級アルキル基、例えば２−ヒド
ロキシエチル基を有する化合物〔Ｉ〕を望む場合は、化
合物〔４〕としてＬｉ−Ｃ≡Ｃ−Ｃ2Ｈ4−Ｏ−保護基
（テトラヒドロピラニル基、メトキシメチル基、ベンジ
ル基、ｐ−ニトロベンジル基等）のごときを用いた後、
これを脱保護すればよい。また、Ｒ2がアミノ基である
化合物〔Ｉ〕を所望のときは、上記方法に従ってＲ2'が
例えばＢｏｃ−のごとき化合物を作った後、これを脱保
護すればよい。
【００１３】 （第３工程） 化合物〔Ｉ〕（但し、Ｒ＝−Ｈ）の製造 前記第１工程及び第２工程の方法に従ってトリメチルシ
リルエチニル基を有する化合物〔５〕、例えばエチル
２−アセトアミド−２−エトキシカルボニル−４−トリ
メチルシリル−３−ブチン酸エステルを得た後、脱シリ
ル化することにより容易にトリメチルシリル基を脱離さ
せて、Ｒが−Ｈである目的化合物〔Ｉ〕を得ることがで
きる。具体的には、化合物〔５〕をＴＨＦ、ジオキサ
ン、アセトン等の非反応性の極性有機溶媒に溶解させ、
不活性ガス雰囲気下、２０℃乃至−８０℃、好ましくは
−８０℃で、１当量乃至２当量の酸の存在下に反応させ
ることによりトリメチルシリル基を脱離することができ
る。好ましい酸としては、酢酸、シュウ酸、クエン酸等
の有機酸、または塩酸等の無機酸を挙げることができ
る。特に好ましいのは酢酸であり、この場合更にテトラ
ブチルアンモニウムフルオリド等の四級アミンのフッ素
塩を併用することにより好結果が得られる。
【００１４】（第４工程） 化合物〔６〕の製造 この方法は一般式〔Ｉ〕におけるＲ2が水酸基又は低級
アルコキシ基である場合に有効である。化合物〔６〕は
テトラヒドロフラン等の有機溶媒に溶解させたリチウム
化合物〔４〕を室温乃至冷却下で、好ましくは窒素雰囲
気下で化合物〔１〕と攪拌反応させることにより得られ
る。
【００１５】（第５工程） 化合物〔Ｉ〕の製造 目的化合物〔Ｉ’〕（ここでＲ3は水素原子又は低級ア
ルキル基を意味する）は上記第４工程で得られた化合物
〔６〕を単離し、又は単離することなく、塩酸等の酸で
処理するか、又はテトラヒドロフラン等の有機溶媒に溶
解させたジアルキル硫酸、例えばジメチル硫酸と反応さ
せることによって得られる。
【００１６】本発明における一般式〔Ｉ〕で示される化
合物は例えば下記表１乃至表２に示すとおりである。
【００１７】
【表１】
【００１８】
【表２】
【００１９】次に、これら化合物の具体的製造方法につ
いて述べる。 製造例１ エチル ２−アセチルアミノ−２−エトキシカルボニル
−４−フェニル−３−ブチノエート（化合物１） アセチルアミノ−トリフェニルホスフィン（1.500g、4.
69mmol）を無水テトラヒドロフラン（40ml）に溶解し、
室温にてジエチルケトマロナート（0.7ml、4.69mmol）
を加え窒素雰囲気下攪拌した後、得られた淡黄色の溶液
を１０時間加熱還流した。次いでフェニルアセチレン
（0.515mg、4.69mmol）をｎ−ブチルリチウムのヘキサ
ン溶液（2.80ml、4.69mmol）と反応させて調製したリチ
ウムフェニルアセチライドを先の反応溶液に窒素雰囲気
下、−７８℃にて加え１時間攪拌した。３時間後、５％
塩酸（4ml）を加えることによって、反応を終結させ、
反応液を室温まで昇温させた後、エーテル（50ml×３）
で抽出し、エーテル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（40ml）、飽和食塩水（40ml）で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水した。ろ過後、褐色の粘調液となるまで
減圧留去し、カラムクロマトグラフ法（エーテル−ｎ−
ヘキサン（5:1））にて精製し、淡黄色油状の標記化合
物（1.000g、収率68％）を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.33(6H,t,J=7.1Hz),2.10(3H,
s),4.36(4H,q,J=7.1Hz),7.04(1H,brs),7.21-7.52(5H,
m);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.88,22.80,60.72,63.71,82.4
7,84.70,121.87,128.15,128.86,132.16,165.08,168.73; IR(neat)3362,2985,2239,1752,1673,1491cm-1 理論値 C17H19NO5:C,64.34;H,6.03;N,4.41,測定値 C,6
3.88;H,6.24;N,4.28
【００２０】製造例２ エチル ２−アセチルアミノ−２−エトキシカルボニル
−４−ｐ−トルイル−３−ブチノエート（化合物２） ｐ−トリルアセチレンを製造例１と同様の反応に付し、
無色針状晶の標記化合物を得た。 融点：132〜133℃1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.32(6H,t,J=7.1Hz),2.09(3H,
s),2.33(3H,s),4.35(4H,q,J=7.1Hz),7.04(1H,brs),7.10
(2H,AB,JAB=8.3Hz),7.37(2H,AB,JAB=8.3Hz);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.89,21.53,22.85,60.73,63.6
8,81.74,84.96,118.79,128.89,132.08,139.03,165.18,1
68.68; IR(KBr)3363,2985,2238,1757,1682,1505cm-1 理論値 C18H21NO5:C,65.24;H,6.39;N,4.23,測定値 C,6
4.84;H,6.56;N,4.11
【００２１】製造例３ エチル ２−アセチルアミノ−２−エトキシカルボニル
−４−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブチノ
エート（化合物３） １−シクロヘキセン−１−イルアセチレンを製造例１と
同様の反応に付し、無色針状晶の標記化合物を得た。 融点：82℃1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.30(6H,t,J=7.1Hz),1.50-1.80
(4H,m),2.06(3H,s),2.00-2.35(3H,m),4.32(4H,q,J=7.1H
z),6.17-6.28(1H,m),6.93(1H,brs),;13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.88,21.36,22.13,22.86,25.6
3,28.71,60.60,63.57,79.64,86.61,119.54,137.07,165.
29,168.54; IR(KBr)3251,2215,1752,1656,1510cm-1 理論値 C17H23NO5:C,63.52;H,7.22;N,4.36,測定値 C,6
3.39;H,7.25;N,4.12
【００２２】製造例４ エチル ２−アセチルアミノ−２−エトキシカルボニル
−３−ヘプチノエート（化合物４） １−ペンチンを製造例１と同様の反応に付し、白色粉状
の標記化合物を得た。 融点：53〜54℃1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.30(6H,t,
J=7.1Hz),1.48-1.60(2H,m),2.06(3H,s),4.31(4H,q,J=7.
1Hz),6.94(1H,brs),;13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.33,13.86,20.80,21.67,22.7
9,60.28,63.49,73.84,86.01,165.45,168.68; IR(neat)3370,2968,2875,2247,1752,1668,1505,1370,12
68,1125,1016cm-1 理論値 C14H21NO5:C,59.33;H,7.47;N,4.95,測定値 C,5
9.40;H,7.54;N,4.72
【００２５】製造例５ エチル ２−アセチルアミノ−２−エトキシカルボニル
−４−トリメチルシリル−３−ブチノエート（化合物
５） トリメチルシリルアセチレンを製造例１と同様の反応に
付し、無色針状晶の標記化合物を得た。 融点：97℃1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ0.18(9H,s),1.30(6H,t,J=7.1H
z),2.06(3H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),4.32(2H,q,J=7.1H
z),6.88(1H,brs),;13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ0.34,14.13,23.14,61.00,63.9
1,90.84,97.85,165.22,168.82; IR(KBr)3286,2986,2239,1752,1671,1490cm-1 理論値 C14H23NO5Si:C,53.65;H,7.40;N,4.47,測定値 C,
53.39;H,7.53;N,4.22
【００２６】製造例６ エチル ２−アセチルアミノ−２−エトキシカルボニル
−３−ブチノエート（化合物６） 製造例５で得られた化合物（0.157mg、0.5mmol）を無水
テトラヒドロフラン（12ml）に溶解し、酢酸（0.057m
l、1mmol）及びテトラブチルアンモニウムフルオライド
の無水テトラヒドロフラン溶液（1mmol、1.0M）1mlを加
え、窒素雰囲気下、−７８℃で３時間攪拌した。反応液
を室温まで昇温させた後、酢酸エチル（40ml×３）で抽
出し、酢酸エチル層を水（20ml）、飽和食塩水（20ml）
で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで脱水した。ろ過後、褐
色の残渣が得られるまで減圧留去し、カラムクロマトグ
ラフ法（エーテル−ｎ−ヘキサン（5:1））にて精製
し、白色個体の標記化合物（0.095g、収率80％）を得
た。 融点：125℃1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.31(6H,t,J=7.1Hz),2.08(3H,
s),2.56(1H,s),4.34(4H,q,J=7.1Hz),6.95(1H,brs),;13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.82,22.72,60.03,63.93,73.3
1,76.92,164.56,168.87; IR(neat)3282,2120,1769,1659,1515cm-1 理論値 C11H15NO5:C,54.75;H,6.27;N,5.81,測定値 C,5
4.41,H;6.30;N,5.73
【００２７】製造例７ エチル ２−ベンゾイルアミノ−２−エトキシカルボニ
ル−４−ｐ−トルイル−３−ブチノエート（化合物７） ベンゾイルイミノトリフェニルホスフィン（0.381g、1m
mol）を無水テトラヒドロフラン（10ml）に溶解し、室
温にてジエチルケトマロナート（0.15ml、1mmol）を加
え窒素雰囲気下攪拌した。得られた淡黄色の溶液を２０
時間加熱還流した後、−７８℃まで冷却した。次いでこ
の溶液にｐ−トリルアセチレン（0.15ml、1.2mmol）と
ｎ−ブチルリチウム（1.61M）のヘキサン溶液（0.75m
l、1.2mmol）を０℃で３０分間反応させて調製したリチ
ウム−ｐ−トリルアセチリドの無水テトラヒドロフラン
（5ml）溶液を加えた。３時間後、５％塩酸（4ml）を加
えることによって、反応を終結させ、反応液を室温まで
昇温させた後、エーテル（50ml）で希釈した。得られた
エーテル層を水（15ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（15ml）、飽和食塩水（15ml）で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで脱水した。減圧濃縮して、トリフェニルホ
スフィン酸化物の結晶と共に得られた黄色油状物（0.67
9g）をカラムクロマトグラフ法（エーテル−ｎ−ヘキサ
ン（2:1））にて精製し、淡黄色油状の標記化合物（0.0
42g、収率11％）を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.34(6H,t,J=7.1Hz),2.36(3H,
s),4.39(4H,q,J=7.1Hz),7.07(2H,AB,JAB=8.3Hz),7.36(2
H,AB,JAB=8.3Hz),7.41-7.54(3H,m),7.69(1H,s),7.86-7.
90(2H,m);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.92,21.52,61.01,63.75,77.2
2,85.16,118.83,127.38,128.62,128.86,132.11,132.99,
139.00,165.26,165.56; IR(neat)3418,2982,2238,1751,1674,1603,1581,1509,14
73,1369,1269,1207,1097,1070cm-1 HRMS 理論値 C23H23NO5 MW:393.1576,測定値 m/z:39
3.1571
【００２８】製造例８ エチル ２−ブタノイルアミノ−２−エトキシカルボニ
ル−４−ｐ−トルイル−３−ブチノエート（化合物８） ブタノイルイミノトリフェニルホスフィン（0.521g、1.
5mmol）を無水テトラヒドロフラン（15ml）に溶解し、
室温にてジエチルケトマロナート（0.23ml、1.5mmol）
を加え窒素雰囲気下攪拌した。得られた淡黄色の溶液を
１２時間加熱還流した後、−７８℃まで冷却した。次い
でこの溶液に、ｐ−トリルアセチレン（0.23ml、1.8mmo
l）とｎ−ブチルリチウム（1.61M）のヘキサン溶液（1.
12ml、1.8mmol）を０℃で３０分間反応させて調製した
リチウム−ｐ−トリルアセチリドの無水テトラヒドロフ
ラン（10ml）溶液を加えた。３時間後、５％塩酸（4m
l）を加えることによって、反応を終結させ、反応液を
室温まで昇温させた後、エーテル（80ml）で希釈した。
得られたエーテル層を水（20ml）、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液（20ml）、飽和食塩水（20ml）で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで脱水した。減圧濃縮して、トリフ
ェニルホスフィン酸化物の結晶と共に得られた黄色油状
物（0.902g）をカラムクロマトグラフ法（エーテル−ｎ
−ヘキサン（2:1））にて精製し、白色固体の標記化合
物（0.291g、収率54％）を得た。 融点：60.5〜61℃1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.32(6H,t,
J=7.1Hz),1.56-1.58(2H,m),2.28(2H,t,J=7.3Hz),2.34(3
H,s),4.35(4H,q,J=7.1Hz),6.98(1H,s),7.08(2H,AB,JAB=
8.1Hz),7.34(2H,AB,JAB=8.1Hz);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.54,13.88,18.89,21.52,37.8
2,38.14,60.65,63.61,81.94,84.82,118.89,128.89,132.
05,138.98,165.22,171.57; IR(KBr)3387,3034,2973,2872,2236,1911,1763,1688,148
4,1389,1364,1287,1161,1097,1044,1016cm-1 HRMS 理論値 C20H25NO5 MW:359.1733,測定値 m/z:35
9.1753
【００２９】製造例９ エチル ２−メトキシ−２−エトキシカルボニル−４−
ｐ−トルイル−３−ブチノエート（化合物９） ジエチルケトマロナート（0.76ml、5mmol）の無水テト
ラヒドロフラン（10ml）溶液に、ｐ−トリルアセチレン
（0.63ml、5mmol）とｎ−ブチルリチウム（1.63M）のヘ
キサン溶液（3.07ml、5mmol）を０℃で３０分間反応さ
せて調製したリチ ウム−ｐ−トリル−アセチリドの無
水テトラヒドロフラン（20ml）溶液を窒素雰囲気下、−
７８℃にて滴下した。２時間後、ジメチル硫酸（0.49m
l、5mmol）を 滴下した後、反応液を室温まで１時間か
けて昇温し、次いで加熱還流した。３．５時間後、反応
液を室温まで冷却し、エーテル（80ml）で希釈した。得
られたエーテル層を水（30ml）、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（30ml）、飽和食塩水（30ml）で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで脱水した。減圧濃縮して得られた褐
色油状物（1.4g）をカラムクロマトグラフ法（エーテル
−ｎ−ヘキサン（2:3 ）） にて精製し、白色固体の標
記化合物（0.942g、収率62％）を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.33(6H,t,J=7.1Hz),2.36(3H,
s),3.58(3H,s),4.34(4H,q,J=7.1Hz),7.12(2H,AB,JAB=8.
3Hz),7.39(2H,AB,JAB=8.3Hz);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.99,21.54,54.37,62.97,79.8
7,80.08,89.52,118.30,129.10,132.07,139.58,165.40; IR(neat)2984,2232,1752,1510,1447,1368,1255,1109,10
35cm-1 HRMS 理論値 C17H20O5 MW:304.1311,測定値 m/z:30
4.1295
【００３０】製造例１０ エチル ２−メトキシ−２−エトキシカルボニル−４−
フェニル−３−ブチノエート（化合物１０） ジエチルケトマロナート（0.46ml、3mmol）の無水テト
ラヒドロフラン（10ml）溶液に、フェニルアセチレン
（0.33ml、3mmol）とｎ−ブチルリチウム（1.63M）のヘ
キサン溶液（1.84ml、3mmol）を０℃で３０分間反応さ
せて調製したリチウ ム−フェニルアセチリドの無水テ
トラヒドロフラン（15ml）溶液を窒素雰囲気下、−７８
℃にて滴下した。２時間後、ジメチル硫酸（0.28ml、3m
mol）を滴下し た後、反応液を室温まで１時間かけて昇
温し、次いで加熱還流した。３．５時間後、反応液を室
温まで冷却し、エーテル（80ml）で希釈した。得られた
エーテル層を水（30ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（30ml）、飽和食塩水（30ml）で洗浄後、無水硫酸マ
グネシウムで脱水した。減圧濃縮して得られた残渣をカ
ラムクロマトグラフ法（エーテル−ｎ−ヘキサン（2:
3））にて精製し、黄色油状 の標記化合物（0.454g、収
率52％）を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.34(6H,t,J=7.1Hz),3.60(3H,
s),4.35(4H,q,J=7.1Hz),7.27-7.38(3H,m),7.50-7.55(2
H,m);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ14.12,54.44,62.98,80.06,80.5
8,89.31,121.42,128.39,129.35,132.20,165.35; IR(neat)2984,2833,2233,1752,1491,1446,1391,1369,12
55,1110,1034cm-1 HRMS 理論値 C16H18O5 MW:290.1154,測定値 m/z:29
0.1158
【００３１】製造例１１ エチル ２−メトキシ−２−エトキシカルボニル−４−
（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブチノエート
（化合物１１） ジエチルケトマロナート（0.763ml、5mmol）の無水テト
ラヒドロフラン（10ml）溶液に、１−シクロヘキセン−
１−イルアセチレン（0.59ml、5mmol）とｎ−ブチルリ
チウム（1.61M）のヘキサン溶液（3.11ml、5mmol）を０
℃で３０分間反応させて調製したリチウム−１−シクロ
ヘキセニルアセチリドの無水テトラヒドロフラン（20m
l）溶液を窒素雰囲気下、−７８℃にて滴下した。２時
間後、ジメチル硫酸（0.47ml、5mmol）を滴下した後、
反応液を室温まで１時間かけて昇温し、次いで加熱還流
した。３．５時間後、反応液を室温まで冷却し、エーテ
ル（80ml）で希釈した。得られたエーテル層を水（30m
l）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30ml）、飽和食
塩水（30ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水し
た。減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフ
法（エーテル−ｎ−ヘキサン（2:3））にて精製し、黄
色油状の標記化合物（0.911g、収率62％）を得た 。 1HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.31(6H,t,J=7.1Hz),1.46-
1.72(4H,m),1.97-2.21(4H,m),3.51(3H,s),4.31(4H,q,J=
7.1Hz),6.20-6.32(1H,m);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.98,14.02,21.35,22.12,25.7
0,28.71,54.23,62.80,77.74,80.02,91.31,119.38,137.7
3,165.57; IR(neat)2937,2220,1752,1448,1391,1368,1222,1109,10
39cm-1 HRMS 理論値 C16H22O5 MW:294.1467,測定値 m/z:29
4.1475 理論値 C16H22O5:C,65.29;H,7.53,測定値 C,64.82;H,7.
73
【００３２】製造例１２ エチル ２−メトキシ−２−エトキシカルボニル−３−
ヘプチノエート（化合物１２） ジエチルケトマロナート（0.76ml、5mmol）の無水テト
ラヒドロフラン（10ml）溶液に、１−ペンチン（0.49m
l、5mmol）とｎ−ブチルリチウム（1.61M）のヘキサン
溶液（3.11ml、5mmol）を０℃で３０分間反応させて調
製したリチウム−プロピルアセチリドの無水テトラヒド
ロフラン（20ml）溶液を窒素雰囲気下、−７８℃にて滴
下した。２時間後、ジメチル硫酸（0.47ml、5mmol）を
滴下した後、反応液を室温まで１時間かけて昇温し、次
いで加熱還流した。３．５時間後、反応液を室温まで冷
却し、エーテル（80ml）で希釈した。得られたエーテル
層を水（30ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（30m
l）、飽和食塩水（30ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水した。減圧濃縮して得られた残渣をカラムク
ロマトグラフ法（エーテル−ｎ−ヘキサン（1:1））に
て精製し、黄色油状の標記 化合物（0.521g、収率41
％）を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.01(3H,t,J=7.3Hz),1.30(6H,t,
J=7.1Hz),1.50-1.72(2H,m),2.30(2H,t,J=7.0Hz),3.50(3
H,s),4.30(4H,q,J=7.1Hz);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.39,13.98,20.82,21.67,54.1
0,62.80,71.96,79.67,90.92,165.70; IR(neat)2967,2833,2242,1752,1465,1368,1269,1109,10
44cm-1 理論値 C13H20O5:C,60.91;H,7.87,測定値 C,60.61;H,8.
07
【００３３】製造例１３ エチル ２−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニル−４
−ｐ−トルイル−３−ブチノエート（化合物１３） ジエチルケトマロナート（0.46ml、3mmol）の無水テト
ラヒドロフラン（10ml）溶液に、ｐ−トリルアセチレン
（0.46ml、3mmol）とｎ−ブチルリチウム（1.63M）のヘ
キサン溶液（1.84ml、3mmol）を０℃で３０分間反応さ
せて調製したリチ ウム−ｐ−トリルアセチリドの無水
テトラヒドロフラン（15ml）溶液を窒素雰囲気下、−７
８℃にて滴下した。２時間後、５％塩酸（4ml）を加え
ることによっ て、反応を終結させ、反応液を室温まで
昇温させ、エーテル（50ml）で希釈した。得られたエー
テル層を水（20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（20ml）、飽和食塩水（20ml）で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで脱水した。減圧濃縮して得られた黄色油状物
（0.893g）をカラムクロマトグラフ法（エーテル−ｎ−
ヘキサン（1:1））にて精製し、黄色固体の標記化合物
（0.635g、収率73％）を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.34(6H,t,J=7.1Hz),2.35(3H,
s),4.20(1H,s),4.36(4H,q,J=7.2Hz),7.11(2H,AB,JAB=8.
1Hz),7.36(2H,AB,JAB=8.1Hz);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.88,21.47,63.59,66.74,72.9
6,81.94,118.35,129.96,131.95,139.34,167.26; IR(KBr)3467,2983,2238,1757,1511,1450,1369,1264,122
8,1104,1064,1026cm-1 HRMS 理論値 C16H18O5 MW:290.1154,測定値 m/z:29
0.1151
【００３４】製造例１４ エチル ２−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニル−４
−フェニル−３−ブチノエート（化合物１４） ジエチルケトマロナート（0.46ml、3mmol）の無水テト
ラヒドロフラン（10ml）溶液に、フェニルアセチレン
（0.33ml、3mmol）とｎ−ブチルリチウム（1.63M）のヘ
キサン溶液（1.84ml、3mmol）を０℃で３０分間反応さ
せて調製したリチウム−フェニルアセチリドの無水テト
ラヒドロフラン（15ml）溶液を窒素雰囲気下、−７８℃
にて滴下した。２時間後、５％塩酸（4ml）を加えるこ
とによって、反応を終結させ、反応液を室温まで昇温さ
せ、エーテル（50ml）で希釈した。得られたエーテル層
を水（20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20m
l）、飽和食塩水（20ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水した。減圧濃縮して得られた残渣をカラムク
ロマトグラフ法（エーテル−ｎ−ヘキサン（1:1））に
て精 製し、黄色油状の標記化合物（0.572g、収率69
％）を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.34(6H,t,J=7.1Hz),4.23(1H,
s),4.36(4H,q,J=7.1Hz),7.26-7.35(3H,m),7.46-7.52(2
H,m);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.89,63.65,72.94,82.64,86.5
0,121.43,128.22,129.11,132.05,167.19; IR(KBr)3468,2985,2238,1747,1491,1445,1369,1216,110
7,1071,1024cm-1 HRMS 理論値 C15H16O5 MW:276.0998,測定値 m/z:27
6.0979 理論値 C15H16O5:C,65.21;H,5.84,測定値 C,64.88;H,5.
98
【００３５】製造例１５ エチル ２−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニル−４
−（１−シクロヘキセン−１−イル）−３−ブチノエー
ト（化合物１５） ジエチルケトマロナート（0.15ml、1mmol）の無水テト
ラヒドロフラン（10ml）溶液に、１−シクロヘキセン−
１−イルアセチレン（0.12ml、1mmol）とｎ−ブ チルリ
チウム（1.63M）のヘキサン溶液（0.61ml、1mmol）を０
℃で３０分間反応させて調製したリチウム−１−シクロ
ヘキシルアセチリドの無水テトラヒドロフラン（5ml）
溶液を窒素雰囲気下、−７８℃にて滴下した。２時間
後、５％塩酸（4ml）を加えることによって、反応を終
結させ、反応液を室温まで昇温させ、エ ーテル（50m
l）で希釈した。得られたエーテル層を水（20ml）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）、飽和食塩水（20
ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。減圧
濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフ法（エー
テル−ｎ−ヘキサン（1:1））にて精製し、黄色油状の
標記化合物（0.188g、収率67％ ） を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.32(6H,t,J=7.1Hz),1.43-1.72
(4H,m),2.05-2.18(4H,m),4.09(1H,s),4.33(4H,q,J=7.1H
z),6.20-6.26(1H,m);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.92,21.35,22.12,25.67,28.6
1,63.51,72.96,80.05,88.51,119.39,137.56,165.45; IR(neat)3474,2937,2225,1747,1448,1369,1207,1098,10
29cm-1 HRMS 理論値 C15H20O5 MW:280.1311,測定値 m/z:28
0.1300 理論値 C15H20O5:C,64.26;H,7.20,測定値 C,64.38;H,7.
40
【００３６】製造例１６ エチル ２−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニル−３
−ヘプチノエート（化合物１６） ジエチルケトマロナート（0.15ml、1mmol）の無水テト
ラヒドロフラン（10ml）溶液に、１−ペンチン（0.1m
l、1mmol）とｎ−ブチルリチウム（1.63M）のヘキサン
溶液（0.61ml、1mmol）を０℃で３０分間反応させて調
製したリチウム−プロピルアセチリドの無水テトラヒド
ロフラン（5ml）溶液を窒素雰囲気下、−７８℃にて滴
下した。２時間後、５％塩酸（4ml）を加えることによ
って、反応を終結させ、反応液を室温まで昇温させ、エ
ーテル（50ml）で希釈した。得られたエーテル層を水
（20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）、飽
和食塩水（20ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱
水した。減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグ
ラフ法（エーテル−ｎ−ヘキサン（1:1））にて精製
し、黄色油状の標記化合物（0.133g、収率55％）を得
た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.32(6H,t,
J=7.1Hz),2.00-2.20(2H,m),2.26(2H,t,J=7.1Hz),4.04(1
H,s),4.33(4H,q,J=7.1Hz);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.35,13.92,20.75,21.57,63.4
7,72.62,74.29,88.12,165.59; IR(neat)3475,2967,2245,1747,1466,1369,1269,1176,10
94,1028cm-1 理論値 C12H18O5:C,59.48,H,7.49,測定値 C,59.13;H,7.
63
【００３７】製造例１７ エチル ２−ヒドロキシ−２−エトキシカルボニル−４
−トリメチルシリル−３−ブチノエート（化合物１７） ジエチルケトマロナート（0.46ml、3mmol）の無水テト
ラヒドロフラン（10ml）溶液に、トリメチルシリルアセ
チレン（0.42ml、1mmol）とｎ−ブチルリチウム（1.63
M）のヘキサン溶液（1.84ml、3mmol）を０℃で３０分間
反応させて調製したリチウム−トリメチルシリルアセチ
リドの無水テトラヒドロフラン（15ml）溶液を窒素雰囲
気下、−７８℃にて滴下した。２時間後、５％塩酸（4m
l）を加えることによって、反応を終結させ、反応液を
室温まで昇温させ、エーテル（50ml）で希釈した。得ら
れたエーテル層を水（20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（20ml）、飽和食塩水（20ml）で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで脱水した。減圧濃縮して得られた残渣
をカラムクロマトグラフ法（エーテル−ｎ−ヘキサン
（1:1））にて精製し、黄色油状の標記化合物（0.512
g、収率63％）を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ0.20(9H,s),1.32(6H,t,J=7.1H
z),4.08(1H,s),4.33(4H,q,J=7.1Hz);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ-0.50,13.81,63.54,72.72,92.5
6,97.90,166.97; IR(neat)3475,2965,2117,1747,1369,1252,1129,1082,10
25cm-1 HRMS 理論値 C12H20O5Si MW:272.1080,測定値 m/z:2
72.1100 理論値 C12H20O5Si:C,52.92;H,7.41,測定値 C,52.69;H,
7.61
【００３８】製造例１８ エチル ２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２
−エトキシカルボニル−４−ｐ−トルイル−３−ブチノ
エート（化合物１８） アセチルアミノ−トリフェニル−ホスフィン（0.320g、
1.0mmol）を無水テトラヒドロフラン（8ml）に溶解し、
室温にてジエチルケトマロナート（0.16ml、1.0mmol）
を加え窒素雰囲気下攪拌した。得られた淡黄色の溶液を
１２時間加熱還流した後、−７８℃まで冷却した。次い
でこの溶液に、ｐ−トリルアセチレン（0.13ml、1.0mmo
l）とｎ−ブチルリチウム（1.61M）のヘキサン溶液（0.
65ml、1.0mmol）を０℃で３０分間反応させて調製した
リチウム−ｐ−トリルアセチリドの無水テトラヒドロフ
ラン（10ml）溶液を加えた。３時間後、ジメチル硫酸
（0.01ml、1mmol）を滴下した後、反応液を室温まで１
時間昇温させ、次いで加熱還流した。３時間後、反応液
を室温まで冷却し、エーテル（50ml）で希釈した。得ら
れたエーテル層を水（20ml）、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液（20ml）、飽和食塩水（20ml）で洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで脱水した。減圧濃縮して、得られた黄
色油状物（0.694g）をカラムクロマトグラフ法（エーテ
ル−ｎ−ヘキサン（2:1））にて精製し、黄色油状の標
記化合物（0.064g、収率19％）及びエチル ２−アセチ
ルアミノ−２−エトキシカルボニル−４−ｐ−トルイル
−３−ブチノエート（0.100g、収率30％）を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.33(6H,t,J=7.1Hz),2.20(3H,
s),2.36(3H,s),3.24(3H,s),4.22-4.48(4H,m),7.12(2H,A
B,JAB=8.3Hz),7.35(2H,AB,JAB=8.3Hz);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.96,21.56,22.48,34.55,62.9
3,80.69,88.91,118.30,129.07,131.87,139.61,164.66,1
71.79; IR(neat)2984,2235,1751,1668,1511,1447,1387,1346,12
12,1083,1047cm-1 HRMS 理論値 C19H23NO5 MW:345.1576,測定値 m/z:34
5.1577
【００３９】製造例１９ エチル ２−（Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ）−２
−エトキシカルボニル−４−（１−シクロヘキセン−１
−イル）−３−ブチノエート（化合物１９） アセチルイミノ−トリフェニル−ホスフィン（1.597g、
5mmol）を無水テトラヒドロフラン（8ml）に溶解し、室
温にてジエチルケトマロナート（0.763ml、5mmol）を加
え窒素雰囲気下攪拌した。得られた淡黄色の溶液を１２
時間加熱還流した後、−７８℃まで冷却した。次いでこ
の溶液に１−シクロヘキセン−１−イルアセチレン（0.
71ml、6mmol）とｎ−ブチルリチウム（1.61M）のヘキサ
ン溶液（3.73ml、5mmol）を０℃で３０分間反応させて
調製したリチウム−１−シクロヘキセニルアセチリドの
無水テトラヒドロフラン（20ml）溶液を加えた。３時間
後、ジメチル硫酸（0.47ml、5mmol）を滴下した後、反
応液を室温まで１時間かけて昇温し、次いで加熱還流し
た。３時間後、反応液を室温まで冷却し、エーテル（50
ml）で希釈した。得られたエーテル層を水（20ml）、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（20ml）、飽和食塩水（20
ml）で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで脱水した。減圧
濃縮して、得られた黄色油状物（0.694g）をカラムクロ
マトグラフ法（エーテル−ｎ−ヘキサン（5:1））にて
精製し、黄色油状の標記化合物（0.898g、収率54％）を
得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.31(6H,t,J=7.1Hz),1.51-1.74
(4H,m),2.00-2.14(4H,m),2.17(3H,s),3.17(3H,s),4.14-
4.43(4H,m),6.14-6.29(1H,m);13 CNMR(100MHz,CDCl3)δ13.95,21.31,22.06,22.48,25.6
6,28.58,34.43,62.79,67.70,78.65,90.61,119.40,137.5
1,164.82,171.71; IR(neat)2932,2223,1749,1668,1447,1387,1347,1207,10
49cm-1 HRMS 理論値 C18H25NO5 MW:335.1733測定値 m/z:33
5.1724
【００４０】製造例２０ エチル ２−アセチルアミノ−２−エトキシカルボニル
−６−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシ）−３−
ヘキシノエート（化合物２０） アセチルイミノトリフェニルフォスフィン（2.00g、6.2
36mmol）を無水テトラヒドロフラン（30ml）に溶解し、
室温にてジエチルケトマロナート（1.05ml、0.689mmo
l）を加え、窒素雰囲気下１１時間加熱還流した。次い
で２−（３−ブチニロキシ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン（1.16g、7.522mmol）を無水テトラヒドロフラン
（30ml）に溶解し、ｎ−ブチルリチウムの（1.64M）ヘ
キサン溶液（4.58ml、7.522mmol）を加え、氷冷下３０
分間攪拌して調製したリチオ体溶液を先の反応溶液に−
７８℃にて滴下し、３時間攪拌した。反応溶液に５％塩
酸を加え、エーテルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で洗浄後、常法により処理することにより、得ら
れた残渣をカラムクロマトグラフ法（エーテル）にて精
製し、黄色透明油状物質の標記化合物（1.70g、収率74
％）を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.29(6H,t,J=7.1Hz),1.40-1.90
(6H,m),2.05(3H,s),2.56(2H,t,J=7.3Hz),3.45-3.65(2H,
m),3.75-3.95(2H,m),4.25-4.40(4H,m),4.60-4.70(1H,
m),6.92(1H,brs); IR(neat)2942,2254,1752,1687,1500,1369,1200,1123,10
34cm-1
【００４１】製造例２１ エチル ２−アセチルアミノ−２−エトキシカルボニル
−６−ヒドロキシ−３−ヘキシノエート（化合物２１） 製造例２０で得られた化合物を酢酸−テトラヒドロフラ
ン−水（4:2:1）混合溶媒（6ml）に溶解した後、４５℃
に加温し３時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで抽出
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、常法によ
り処理することにより、得られた残渣をカラムクロマト
グラフ法（エーテル）にて精製し、無色透明油状物質の
標記化合物（69.4mg、収率90％）を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.30(6H,t,J=7.1Hz),2.06(3H,
s),2.50(2H,t,J=6.1Hz),2.60-2.80(1H,brs),3.73(2H,t,
J=6.1Hz),4.32(4H,q,J=7.1Hz),7.06(1H,brs); IR(neat)3650-2600,2254,1751,1667,1500,1370,1196,11
26cm-1 HRMS 理論値 C13H19NO6 MW:285.1212,測定値 m/e:28
5.1200(M+)
【００４２】製造例２２ エチル ２−アセチルアミノ−６−（５−ジメチルアミ
ノ−１−ナフタレンスルホニルオキシ）−２−エトキシ
カルボニル−３−ヘキシノエート（化合物２２） 製造例２１で得られた化合物（44.6mg、0.516mmol）を
無水テトラヒドロフラン（2ml）に溶解し、メチルリチ
ウムの（1.14M）エーテル溶液（137.1μl、0.171mmol）
を加え、窒素雰囲気下−７８℃で３０分間攪拌した後、
ダンシルクロリド（50.6mg、0.187mmol）を加え、室温
にて３時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム
水溶液を加えエーテルで抽出後、常法により処理するこ
とにより、得られた残渣をカラムクロマトグラフ法（エ
ーテル）にて精製し、黄色透明油状物質の標記化合物
（33.5mg、収率41％）を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ1.26(6H,t,J=7.1Hz),2.01(3H,
s),2.61(2H,t,J=7.4Hz),2.90(3H,s),4.06(2H,t,J=7.4H
z),4.20-4.35(4H,m),6.87(1H,brs),7.22(1H,d,J=7.6H
z),7.45-7.65(2H,m),8.15-8.30(2H,m),8.62(1H,d,J=8.5
Hz); IR(neat)3416,3016,2261,1751,1687,1482,1361,1272,11
75,1013,981cm-1 HRMS 理論値 C25H30N2O8S MW:518.1722,測定値 m/e:51
8.1701(M+) 理論値 C25H30N2O8S:C,57.90;H,5.83;N,5.40,測定値 C,
57.70;H,5.90;N,5.16
【００４３】製造例２３ エチル ２−ｔ−ブトキシカルボキサミド−２−エトキ
シカルボニル−３−ヘプチノエート（化合物２３） ｔ−ブトキシカルボニルイミノトリフェニルフォスフィ
ンを製造例２０と同様な方法に付し、黄色透明油状の標
記化合物（収率77％）を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.29(6H,t,
J=7.1Hz),1.45(9H,s),1.50-1.70(2H,m),2.23(2H,t,J=7.
1Hz),4.15-4.45(4H,m),5.90-7.05(1H,brs); IR(neat)3435,2979,2937,2246,1724,1477,1393,1368,12
56,1168,1023cm-1 HRMS 理論値 C17H27NO6 MW:341.1916(M++H),測定値 m/
e:341.1919(M++H)
【００４４】製造例２４ エチル ２−アミノ−２−エトキシカルボニル−３−ヘ
プチノエート（化合物２４） 製造例２３で得られた化合物（2.08g、6.092mmol）に４
Ｎ塩酸ジオキサン溶液（30ml）を加え、氷冷下１０分間
攪拌した後、室温で１時間攪拌し、ｎ−ヘキサンを加え
て生じた沈澱物をｎ−ヘキサンで繰り返し洗浄した。さ
らにカラムクロマトグラフ法（塩化メチレン−メタノー
ル（20:1））にて精製し、黄色透明油状の標記化合物
（1.40g、収率95％）を得た。1 HNMR(200MHz,CDCl3)δ0.99(3H,t,J=7.3Hz),1.30(6H,t,
J=7.1Hz),1.45-1.70(2H,m),2.23(2H,t,J=7.1Hz),2.15-
2.35(2H,brs),4.28(4H,q,J=7.1Hz); IR(neat)3393,3324,2967,2938,2254,1747,1585,1239,10
96,1028cm-1 FRBMS 理論値 C12H19NO4 MW:242(M++H),測定値 m/e:242
(M++H)
【００４５】このようにして得られた２−アルキニルマ
ロン酸誘導体を含有する医薬は、通常の製剤化方法によ
って、経口投与のための固体製剤、液体製剤又は非経口
投与のための注射剤、坐剤等の各種製剤となすことがで
きる。投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方
法により異なるが、通常１日１回〜数回あるいは期間を
おいて数日乃至週に一度、成人一人あたり０．１ｍｇ〜
５００ｍｇの範囲で経口投与されるか、又は成人一人あ
たり０．０２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲で非経口投与され
る。経口投与のための固体組成物においては、ひとつ又
はそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な
希釈剤と混合して用いられ、必要に応じて賦形剤、結合
剤、潤滑剤、崩壊剤、溶解補助剤や安定化剤等を含有し
てもよい。錠剤又は丸剤は、必要に応じ胃溶性又は腸溶
性物質フィルムで被膜してもよい。カプセル剤にはハー
ドカプセル及びソフトカプセルが含まれる。経口投与の
ための液体組成物としては、溶液剤、乳濁剤、懸濁剤、
シロップ剤、エリキシル剤が含まれる。このような液体
組成物においては、一般的に用いられる不活性な希釈剤
が含まれ、それ以外に、湿潤剤、懸濁剤のような補助
剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していても
よい。非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性
又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤が含まれる。この
ような注射剤においては、ひとつ又はそれ以上の活性物
質が、少なくともひとつの不活性の水性の希釈剤や不活
性な非水性の希釈剤と混合して用いられ、必要に応じ
て、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化
剤、溶解補助剤のような補助剤を含有していてもよい。
これらは通常、濾過（バクテリア保留フィルター等）、
殺菌剤の配合又はガンマー線照射によって無菌化される
か、又はこれらの処理をした後、凍結乾燥等の方法によ
り固体組成物とし、使用直前に無菌水、又は無菌の注射
用希釈剤を加えて使用される。あるいはそのまま液状で
用いてもよい。次に、実施例を以て、より具体的な製剤
化方法、試験方法及びその結果について述べる。
【００４６】
【実施例】
１．製剤例 上記処方の粉末を混合し、６０メッシュの篩いを通した
後、この粉末２８０ｍｇを３号ゼラチンカプセルに入れ
てカプセル剤とした。 化合物５２ｍｇと、微結晶セルロース４９ｍｇと、トウ
モロコシデンプンの一部を混合し、常法により粒状化し
た。得られた粒状物を篩いに通した後、残りのトウモロ
コシデンプン及びステアリン酸マグネシウムを加えて混
合した。次いで、得られた粒状物を打錠機を用いて１５
０ｍｇの錠剤とした。 上記配合比で薬物を注射用蒸留水に溶解し、除塵、除
菌、濾過をする。濾過した薬液を洗浄、乾燥、滅菌した
アンプルに充填して注射剤とした。
【００４７】
【試験例】次に本発明化合物がＩＬ−１の産生を抑制す
ることを実証するため以下の試験を行った。 試験例１ (1) ヒト末梢単球からのＩＬ−１産生抑制活性測定 ヒト静脈血を採取し、LyphoprepTM(NYCOMED PHARMA AS
社)液を加え重層比重遠心分離によって単核球を得た。
これをウシ胎児血清（ＦＣＳ）10% 含有するＲＰＭＩ16
40培養液中に分散した後、培養24穴プレ−ト(BECTON DI
KINSON社)に5×105cell/ml/well播種し、5%CO2雰囲気
下、37℃で2〜3時間培養した。この後、本発明に係わる
２−アルキニルマロン酸誘導体化合物を含むＤＭＳＯ溶
液を加え(ＤＭＳＯ 最終濃度:0.5%)、更に1時間後にリ
ポ多糖(ＬＰＳ:DIFCO社)(最終濃度:30μg/ml)を加え48
時間培養した。その後培養液上清はＩＬ−１活性を測定
するまで-80℃で保存した。ＩＬ−１活性の測定は、Ｉ
Ｌ−１存在下で増殖が阻害されるＡ３７５細胞(ヒトメラノ-マ
細胞株)を用いた細胞増殖阻害因子（Growth Inhibition
Factor：GIF）活性(炎症,8(5)409参照)によった。すな
わちＡ３７５細胞を2×103cell/100μl/well播種し、5%
CO2雰囲気下、37℃で3時間培養後、これに希釈した単球
細胞上清100μl/wellを加え4 日間培養した。細胞増殖
の測定はメチルアルコ−ル100μl/wellで細胞を固定
後、0.2% クリスタルバイオレットで10分間染色し、洗
浄後1% ＳＤＳで細胞を可溶化し、吸収波長550nm で行
った。また標準品ヒトＩＬ−１βを同培養細胞に加えて
得られた標準曲線よりＩＬ−１量を算出し、ＩＣ50を求
めた。以下表３に本発明化合物(製造例２の化合物）の
ＩＬ−１の産生抑制活性を記す。
【００４８】
【表３】
【００４９】尚対照化合物１、２としては、それぞれテ
ニダップ（５−クロロ−３−（２−テノイル）−２−オ
キシインド−ル−１−カルボキサミド）及びプレニドソ
ロンを用いたが、本発明化合物のＩＬ−１産生抑制活性
効果は、テニダップを上回るものであった。また、本発
明に係わる２−エチニルマロン酸誘導体（製造例２の化
合物）は100μg/ml以下の濃度で用量依存的な産生抑制
を示すことが確認された。
【００５０】(2) ヒト末梢血単球細胞毒性測定 (1) で上清の一部を採取した後、ヒト単球細胞をトリパ
ンブル−で染色し、顕微鏡下で細胞計算板を用いて、全
細胞中の生細胞(%)を測定した。それによれば、本発明
に係わる２−エチニルマロン酸誘導体（製造例２の化合
物）は100μ/ml以下のＩＬ−１産生を抑制した濃度では
顕著な細胞に対する毒性は認められなかった。
【００５１】(3)ヒト白血球からのＩＬ−１β産生に及
ぼす影響 （ヒト白血球浮遊液の調製）ヒト末梢血を室温で遠心分
離（900rpm、15分間）し、上清の血小板分画を除去した
後、赤血球分画上にできたバッフィーコートを採取し
た。これに３倍用量のハンクス液（ニッスイ）を加え懸
濁し、Ficoll液上に積層させた後、冷ハンクス液を加え
再懸濁後、４℃で遠心分離（2000rpm、10分間）し、上
清を除去した。この操作を３回繰り返した後、適量のハ
ンクス液を加え、再懸濁し、これを白血球浮遊液として
実験に用いた。 （測定法）ヒト末梢血から調製した白血球浮遊液とＤＭ
ＳＯに溶解した阻害剤をハンクス液中において混合させ
た後、３７℃で３０分間、プレインキュベーションし
た。その後、ＬＰＳ（100μg/ml）を加え、３７℃で３
時間反応させた。氷冷により反応を停止した後、遠心分
離（2000rpm、10分間）し、上清中のＩＬ−１β濃度を
ヒトＩＬ−１βELISAキット（Quantikine;R＆D System
s）により測定した。阻害率を下記式により算出し、
【００５２】
【数１】
【００５３】結果を表４に示した。
【００５４】
【表４】
【００５５】また、この中で阻害率の高かった化合物３
点についてさらに低い濃度での活性を測定し、表５に示
した。
【００５６】
【表５】
【００５７】
【発明の効果】上記試験結果によれば、本発明に係わる
２−アルキニルマロン酸誘導体は、従来の優れたステロ
イド系化合物であるプレドニゾロンに近い活性を有し、
また非ステロイド系化合物の代表例であるテニダップと
同等あるいはそれ以上の阻害活性を有することが明らか
であるので、これを医薬として用いた場合、慢性関節リ
ウマチや炎症性疾患に使われてきたこれまでの非ステロ
イド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）のように対症療法ではな
く、病態の進行に対する抑制効果が期待される。その
他、本発明に係わる２−アルキニルマロン酸誘導体は、
変形性関節炎、痛風、アテローム硬化症、アトピー性皮
膚炎、肉芽腫を伴う肺疾患、各種脳炎、糖尿病、骨粗鬆
症、さらには、ＩＬ−１を産生し、ＨＬＡ−ＤＲの抗原
を発現するような細胞すなわち、抗原提示細胞に選択的
な細胞機能抑制剤、つまり免疫抑制剤としても効果が期
待できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/695 Ｃ０７Ｃ 69/734 Ｚ 9279−4Ｈ 229/12 7537−4Ｈ 229/30 7537−4Ｈ 233/47 7106−4Ｈ 233/54 7106−4Ｈ 271/22 9451−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 309/12 Ｃ０７Ｆ 7/10 Ａ

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ｒは、水素原子、置換されてもよいアリール基
    若しくはアラルキル基、シクロアルキル基、シクロアル
    ケニル基、置換されてもよい低級アルキル基又はトリ低
    級アルキルシリル基を意味し、Ｒ1は水素原子又はカル
    ボキシル保護基を意味し、Ｒ2は水酸基、低級アルコキ
    シ基、保護されてもよいアミノ基又は保護されてもよい
    アルキルアミノ基を意味する）で示される２−アルキニ
    ルマロン酸誘導体又はその塩を含有してなるインターロ
    イキン−１産生阻害剤。
  2. 【請求項２】請求項１記載の２−アルキニルマロン酸誘
    導体又はその塩を含有してなるインターロイキン−１β
    産生阻害剤。
  3. 【請求項３】請求項１記載の２−アルキニルマロン酸誘
    導体又はその塩を含有してなる慢性関節リウマチ症治療
    剤。
  4. 【請求項４】請求項１記載の２−アルキニルマロン酸誘
    導体又はその塩を含有してなる自己免疫疾患治療剤。
JP6060131A 1994-03-02 1994-03-02 インターロイキン−１産生阻害剤 Pending JPH07242599A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6060131A JPH07242599A (ja) 1994-03-02 1994-03-02 インターロイキン−１産生阻害剤

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6060131A JPH07242599A (ja) 1994-03-02 1994-03-02 インターロイキン−１産生阻害剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPH07242599A true JPH07242599A (ja) 1995-09-19

Family

ID=13133281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP6060131A Pending JPH07242599A (ja) 1994-03-02 1994-03-02 インターロイキン−１産生阻害剤

Country Status (1)

Country Link
JP (1) JPH07242599A (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6162828A (en) * 1995-03-31 2000-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6162828A (en) * 1995-03-31 2000-12-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cysteine protease inhibitor

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4988681A (en) Phosphinic acid derivatives
JPH04506965A (ja) 新規ビタミンｄ類似体
US4732998A (en) Bisphosphonic acids and esters
JPH07504903A (ja) 新規ビタミンｄ類似体
JPH03503643A (ja) Ｎ‐複素環プロピリデン‐１，１‐ビスホスホン酸、その製法および薬剤組成物
JP3907010B2 (ja) ビタミンｄ類似体
EP1215203B1 (en) Hydroxamic acid derivatives, process for the production thereof and drugs containing the same as the active ingredient
EP0337176B1 (en) Novel benzoic acid derivatives and process for preparing the same
CN1051762C (zh) 维生素ｄ3同型物、其制法和用途以及含该同型物的药物组合物
DK162600B (da) Oe4-(2-hydroxycyklohexylmethyl)phenylaaalkansyrederivater og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende disse
US4496742A (en) Analogs of 5,6-dihydro PGI2
EP1562611B1 (en) Heterocyclic silicon compounds and their use in the treatment of diseases or conditions associated with gnrh (gonadotropin-releasing hormone)
JPH07242599A (ja) インターロイキン−１産生阻害剤
US5446032A (en) Imidazo (4,5-C) pyridine derivatives as PAF antagonists
JPH10504523A (ja) 光学的に純粋な４−アルケニル又は４−アルカニル−２−ヒドロキシテトロン酸の合成
JPS6372660A (ja) 抗高コレステロール血症化合物のプロドラッグ
KR20020033785A (ko) 프로스타글란딘 ｅ 유사체
EP0369813A2 (en) Anti-inflammatory furanones
US3975427A (en) Method for preparation of (d1)-13-substituted sulfinyl-prostaglandin-like compounds
EP0716091A1 (en) Tris(substituted phenyl)bismuth derivative
USRE36477E (en) Benzoic acid derivatives and process for preparing the same
US5292754A (en) Treatment for hypertension or glaucoma in eyes
US3644531A (en) 2-propynylsulfonium salts
WO2004048391A1 (en) Silicon compounds to be used as ligands for retinoid receptors
GB2397576A (en) Sila-cyclopentyl and sila-cyclohexyl analogues of gabapentin