JPH07242622A - プロスタグランジン誘導体およびその使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 強力な腎疾患改善作用、虚血性心疾患改善作
用、心不全改善作用または眼圧下降作用を有する新規な
ＰＧ誘導体を提供する。 【構成】 式（Ｉ） 【化１】 （Ｘはハロゲン原子、Ｒ¹は水素原子あるいは炭素原子
数１〜６のアルキル基、Ｒ²は炭素原子数３〜１０のシ
クロアルキル基、炭素原子数３〜１１のシクロアルキル
メチル基、炭素原子数５〜１２のシクロアルキルエチル
基を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体また
はその塩、および該誘導体またはその塩を有効成分とし
て含有する腎疾患改善剤、あるいは虚血性疾患改善剤ま
たは心不全改善剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規なプロスタグランジ
ン（以下ＰＧと略称する）誘導体に関する。さらに詳し
くは、優れた腎疾患改善作用、虚血性心疾患改善作用、
心不全改善作用または眼圧下降作用を有するＰＧ誘導体
および薬剤としてのその使用に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＰＧおよびその誘導体は微量で種々の重
要な生理作用を発揮することから、医薬への応用を意図
して天然ＰＧ及び夥しい数のその誘導体について、それ
らの合成と生物活性の検討が行なわれてきた。これらの
検討結果は、多数の文献をはじめ、例えば特開昭５２−
１００４４６号公報、特表平２−５０２００９号公報
（ＷＯ８９／００５５９号）などで報告されている。Ｐ
Ｇおよびその誘導体の生理作用としては、血管拡張作
用、起炎作用、血小板凝集作用、子宮筋収縮作用、腸管
収縮作用、眼圧下降作用等が挙げられる。しかしＰＧ誘
導体は種々の作用を有するため、医薬としての使用に問
題がある。例えば、１つの作用を薬効としてＰＧ誘導体
を投与した場合、同時に他の作用をも有するため、これ
ら他の作用が副作用的に発現することが多い。そこで、
主薬効として期待される作用の発現性を高める必要があ
る。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】本発明は強力な腎疾患
改善作用、虚血性心疾患改善作用、心不全改善作用また
は眼圧下降作用を有する新規なＰＧ誘導体の提供を目的
とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００５】

【化４】 （Ｘはハロゲン原子、Ｒ¹は水素原子あるいは炭素原子
数１〜６、好ましくは炭素原子数１〜４のアルキル基、
Ｒ²は炭素原子数３〜１０、好ましくは炭素原子数５〜
７のシクロアルキル基、炭素原子数３〜１１、好ましく
は炭素原子数５〜８のシクロアルキルメチル基、炭素原
子数５〜１２、好ましくは炭素原子数５〜９のシクロア
ルキルエチル基を示す。）で表されるＰＧ誘導体または
その塩を提供する。本発明はさらに、上記ＰＧ誘導体ま
たはその塩を有効成分として含有する腎疾患改善剤、ま
たは虚血性心疾患改善剤および心不全改善剤を提供す
る。本発明の式（Ｉ）の化合物は、例えば以下に挙げる
方法により製造できる。

【０００６】

【化５】 （式中、ＴＢＳはｔ−ブチルジメチルシロキシ基を示
し、Ｅｔはエチル基を示し、Ｒ²は式（Ｉ）と同じ意味
を示し、ＥＥはエトキシエチル基を示す）。

【０００７】

【化６】 （式中、Ｒ³は式（Ｉ）のＲ¹から水素原子を除いたもの
と同じ意味を示す）。

【０００８】すなわち，式（II）の化合物に式（III）
の化合物を反応させてＰＧのω−側鎖を導入し式（IV）
の化合物とする。一方、（Ｚ）−ヨ−ド−３−（１−エ
トキシエチルオキシ）−１−プロペンにｔ−ブチルリチ
ウムと２−チエニルシアノキュ−プレイトを反応させた
化合物に先の式（IV）の化合物を反応させてＰＧのα−
側鎖を導入し式（Ｖ）の化合物とする。次にこれをリチ
ウムトリ−ｓｅｃ−ブチルボロハイドライドにて立体選
択的に還元し、式（VI）の化合物とした後にエトキシエ
チル基を脱保護し式（VII）の化合物とする。式（VII）
の化合物の１級水酸基をｐ−トルエンスルホニルクロラ
イドでトシル化した後、これをナトリウムハイドライド
を用いメルカプト酢酸エステルを反応させると式（VII
I）の化合物が得られる。ついで、式（VIII）の化合物
の水酸基をｐ−トルエンスルスルホニルクロライドでト
シル化した後、テトラｎ−ブチルアンモニウムクロライ
ドと反応させクロル置換体とし、更にフッカ水素ピリジ
ンで水酸基の保護基をはずし式（Ｉａ）の化合物とす
る。ここで、ブロム化、フッ素化も通常の条件にて行い
ブロム、フロロ置換体とすることができる。ブロム化は
例えばアセトニトリル中四臭化炭素を用い、トリフェニ
ルフォスフィン、ピリジン存在下反応することにより、
またフッ素化は例えば、塩化メチレン中、ジメチルアミ
ノサルファ−トフロリド（ＤＡＳＴ）を反応させて得る
ことができる。式（Ｉａ）の化合物は水酸化リチウムで
加水分解することにより式（Ｉｂ）の化合物（式（Ｉ）
でＲ¹が水素原子の化合物）が得られる。

【０００９】本発明のＰＧ誘導体は、塩であってもある
いはカルボキシル基が炭素原子数１〜６のアルキル基で
エステル化されたものであってもよい。塩としては生理
学的に許容しうる塩である。例えば、ナトリウム、カリ
ウム等のアルカリ金属塩、カルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属の塩、アンモニア、メチルアミン、
ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミ
ン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノール
アミン、モノメチルモノエタノールアミン、トロメタミ
ン、リジン、テトラアルキルアンモニウム等のアンモニ
ウム塩が例示される。エステルとしては、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブ
チル等の低級アルキルエステルが好ましいエステルとし
て例示される。

【００１０】本発明化合物は、経口的にまたは静脈内も
しくは直腸内などの非経口的に投与される。経口投与の
剤型としては、例えば錠剤、顆粒剤、カプセル剤などの
固形製剤、溶液剤、脂肪乳剤、リポソ−ム懸濁剤などの
液体製剤を用いることができる。静脈内投与の製剤とし
ては、水性または非水性溶液剤、乳化剤、懸濁剤、使用
直前に注射用溶媒に溶解して使用する固形製剤等を用い
ることができる。また、直腸内投与の製剤としては坐
剤、膣内投与の製剤としてはペッサリ等の剤型を用いる
ことができる。本発明化合物は，α，β，もしくはγ−
シクロデキストリンまたはメチル化シクロデキストリン
等と包接化合物を形成させて製剤化することができる。
本発明化合物の臨床投与量は、適用される患者の症状、
体重、年令、性別等を考慮して適宜決定される。通常成
人１人当たり１日投与量は、静脈内投与または直腸内投
与の場合は０．０５〜６０μｇ、経口投与の場合は１〜
６００μｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投
与する。

【００１１】

【発明の効果】本発明化合物は、血小板凝集抑制作用が
強く、また、腎血管拡張作用および冠血管拡張作用の選
択性が、全身末梢血管拡張作用のそれに対して高く、作
用持続時間が長い。さらに、本発明化合物は、優れた糸
球体濾過促進作用及び利尿作用を示したことから、腎機
能促進作用を有すると考えられる。従って、本発明化合
物は腎炎、腎不全などの各種腎疾患及び、虚血性心疾患
（狭心症）、心不全、高血圧などの循環器疾患に対して
有用である。

【００１２】

【試験例】

試験例１［ヒト血小板凝集抑制試験］ ヒトより採血し、この血液９容を直ちに１容の３．８％
クエン酸ナトリウム水溶液と混合した。室温下に、１８
０×ｇで１５分間遠心分離し、上層より多血小板血漿
（ＰＲＰ）を得た。血小板凝集の測定はＢｏｒｎの方法
（Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２７ページ，１９６
２年）に準じて行なった。ＰＲＰ １００μｌにエタノ
ールに溶解した各種濃度の被検薬物溶液５μｌを加え、
３７℃、１０００ｒｐｍ攪拌下、１分間インキュベート
した後５μｌの凝集惹起剤［ＡＤＰ（最終濃度４．５〜
１２．５μＭ）］を添加した。これにより惹起した血小
板凝集を、血小板凝集計（アグリゴメーター）により最
大凝集率（血小板の凝集を惹起してから５分以内の光透
過度の最大変化）として求めた。被検薬物の凝集抑制率
を、被検薬物溶液のかわりにエタノールを用いた場合の
最大凝集率に対する被検薬物の最大凝集率から算出し、
その用量反応曲線からＩＣ₅₀値を求め、同時に測定して
得たＰＧＥ₁のＩＣ₅₀値に対する相対値を凝集抑制活性
とした。結果を表１に示す。なお、化合物１は後記実施
例１において製造したものであり、対照薬Ａは次の構造
を有する化合物である（以下の試験例において同じ）。

【００１３】

【００１４】

【化７】

【００１５】試験例２［腎血管拡張作用及び降圧作用］ 雌雄ビーグル犬（７〜１１ｋｇ，１群４匹）をペントバ
ルビタールナトリウム（３０ｍｇ／Ｋｇ ｉ．ｖ．）で
麻酔し、血圧は大腿動脈より逆行性に挿入したカニュー
レから圧トランスデューサー（ＴＰ−４００Ｔ 日本光
電）を介して、歪圧力用アンプ（ＡＰ−６３０Ｇ 日本
光電）に導いて測定した。心拍数は動脈波をトリガーパ
ルスとして瞬時心拍計（ＡＴ−６００Ｇ 日本光電）に
より測定した。左側復壁を切開し、左腎動脈に電磁血流
計のプローブを装着し、これを電磁血流計（ＭＦＶ−２
１００ 日本光電）に接続し、各薬物投与により起こる
反応のピーク時の腎血流量を測定した。測定方法はTsuc
hidaら，Arzneim.-Forsch.，第３６巻，第１７４５ペー
ジ，１９８６年記載の方法に従った。なお、各薬物はエ
タノールにて溶解し、ＰＧＥ₁は３００〜３０００ｐｍ
ｏｌ／ｋｇ、対照薬Ａは１０〜３０００ｐｍｏｌ／Ｋ
ｇ、本発明化合物は３〜１０００ｐｍｏｌ／Ｋｇを大腿
静脈内投与した。投与容量は各１μｌ／Ｋｇとした。各
薬物の腎血流量増加作用または降圧作用は、腎血流量を
１５％増加させる用量または血圧を５％下降させる用量
とし、これを対照薬Ａを１とする効力比で示した。 結
果を表２に示す。

【００１６】

【００１７】

【実施例】以下、実施例および試験例を挙げて本発明を
さらに詳細に説明する。 実施例 （３−チア−９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４
−ジデヒドロ−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタ
ノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ₂の製造 注）化合物の命名中、「１６，１７，１８，１９，２０
−ペンタノル」の「ノル」とは、その位置の炭素鎖がな
いことを意味する（１６〜２０位の炭素鎖がないことを
意味する。）。

【００１８】

【化８】

【００１９】（１）（３Ｓ）−３−（ｔ−ブチルジメチ
ルシロキシ）−３−シクロヘキシルプロパ−１−イン
（３．６１ｇ）をベンゼン２８．８ｍｌに溶解し、０℃
でｎ−ブチルリチウム（１．９５Ｍ、ヘキサン溶液、
６．４ｍｌ）を加え、同温度で３０分間攪拌した。この
溶液に０℃でジエチルアルミニウムクロリド（０．９７
Ｍ，ヘキサン溶液、１４．８ｍｌ）を加え、室温まで昇
音後３０分間攪拌した。この溶液に室温で（４Ｒ）−２
−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）メチル−４−（ｔ−ブチ
ルジメチルシロキシ）ペント−２−エン−１−オン
（０．２５Ｍ，ヘキサン溶液、３８．４ｍｌ）を加え、
１５分間攪拌した。反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−
飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）−塩酸水溶
液（３ｍ，３０ｍｌ）の混合液に攪拌しながら注いだ
後、有機層を分離し、飽和重曹水溶液（５０ｍｌ）で洗
浄した。得られた有機層の乾燥、濃縮して得られた残査
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（展開溶媒；ヘ
キサン−エーテル＝１０：１）で精製して（３Ｒ，４
Ｒ）−２−メチレン−３−［（３’Ｓ）−３’−（ｔ−
ブチルジメチルシロキシ）−３’−シクロヘキシルプロ
パ−１’−イニル］−４−（ｔ−ブチルジメチルシロキ
シ）シクロペンタン−１−オン３．６９ｇを得た。この
化合物の分析値を次に示す。

【００２０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．０７，０．０８ ａｎｄ ０．１２（３
ｓ，１２Ｈ），０．８８（ｓ，１８Ｈ），０．９２−
１．９２（ｍ，１１Ｈ），２．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．４
Ｈｚ，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝
６．５Ｈｚ，１７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４８−３．５
８（ｍ，１Ｈ），４．１１（ｄｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，
６．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２０−４．３２（ｍ，１
Ｈ），５．５５（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１
３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９３０，２８５０，１７３５，１
６４０，１４７０，１３８０，１２５５，１１０５，８
３０，７７０ｃｍ^-1。

【００２１】（２）（Ｚ）−１−ヨード−３−（１−エ
トキシエチルオキシ）−１−プロペン（１．７２ｇ，
６．４２ｍｍｏｌ）のエーテル（１２．８ｍｌ）溶液
に、−７８℃でｔ−ブチルリチウムのペンタン溶液
（７．５５ｍｌ，１．７Ｍ，１２．８４ｍｍｏｌ）を滴
下し、４０分間攪拌した後、続いて（２−チエニル）Ｃ
ｕ（ＣＮ）Ｌｉのテトラヒドロフラン溶液（３３．４ｍ
ｌ，０．２５Ｍ，８．３５ｍｍｏｌ）を加えた。−７８
℃で１０分間攪拌した後、（１）で得た化合物（２．０
４ｇ，４．２８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（２０ｍｌ）
を滴下した。攪拌しながら、約１時間かけて室温に昇温
した後、反応液をヘキサン（１００ｍｌ）−飽和塩化ア
ンモニウム水溶液（１００ｍｌ）の混合液中に攪拌しな
がら注いだ。有機層を分離し，水層をヘキサン（５０ｍ
ｌ）で抽出した。得られた有機層を無水硫酸マグネシウ
ムを用いて乾燥し、続いて濾過した。濾液を減圧下濃縮
して得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィ−（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝６：１）によ
り精製し、２−デカルボキシ−２，３，１６，１７，１
８，１９，２０−ヘプタノル−４−（１−エトキシエチ
ルオキシ）−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジデ
ヒドロ−ＰＧＥ₂ １１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメ
チルシリル エーテル）２．１７ｇを得た。この化合物
の分析値を次に示す。

【００２２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．０７，０．０９，０．１０ and ０．１
２（４ｓ，１２Ｈ），０．８９（ｓ，１８Ｈ），１．２
０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝
４．７Ｈｚ，３Ｈ），０．９３〜１．９１（ｍ，１１
Ｈ），２．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１８．３Ｈ
ｚ，１Ｈ），２．２０〜２．３６（ｍ，１Ｈ），２．４
０〜２．５８（ｍ，２Ｈ），２．６０〜２．７７（ｍ，
２Ｈ），３．４２〜３．７０（ｍ，２Ｈ），４．０２〜
４．２１（ｍ，３Ｈ），４．２３〜４．３２（ｍ，１
Ｈ），４．７１（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），５．４
８〜５．７２（ｍ，２Ｈ）。

【００２３】（３）（２）で得た化合物（１．４２ｇ，
２．２９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）
溶液を−７８℃に冷却し、Ｌ−Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ
（２．９７ｍｌ，１Ｍのテトラヒドロフラン溶液，２．
９７ｍｍｏｌ）を滴下した。−７８℃で１時間攪拌した
後、約１時間かけて、室温に昇温した。これに、３５％
過酸化水素水溶液（３ｍｌ）を滴下した後、室温で１５
分間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液（５０ｍ
ｌ）とエーテル（５０ｍｌ）を加えた後、有機層を分離
し、水層をエーテル（３０ｍｌ）で抽出した。得られた
有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾
過した。濾液を減圧下、濃縮して得られた粗生成物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサ
ン：エーテル＝２：１）により精製して２−デカルボキ
シ−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノ
ル−４−（１−エトキシエチルオキシ）−１５−シクロ
ヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ₂α １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル エーテ
ル）８７０ｍｇを得た。この化合物の分析値を次に示
す。

【００２４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．０８ and ０．１０（２ｓ，１２Ｈ），
０．８８ and ０．８９（２ｓ，１８Ｈ），１．００〜
１．５０（ｍ，６Ｈ），１．２１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈ
ｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，３Ｈ），
１．５０〜１．９２（ｍ，７Ｈ），２．００〜２．６０
（ｍ，４Ｈ），３．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１
Ｈ），３．４０〜３．７３（ｍ，２Ｈ），３．９２〜
４．３０（ｍ，５Ｈ），４．６５〜４．８２（ｍ，１
Ｈ），５．５０〜５．７３（ｍ，２Ｈ）。

【００２５】（４）（３）で得た化合物（７２７ｍｇ，
１．１９ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（６ｍｌ）とエーテ
ル（６ｍｌ）溶液に、ピリジウム ｐ−トルエンスルホ
ネート（１５ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）を加え、室温で
１０時間攪拌した。エーテル（２０ｍｌ）続いて飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、有機
層を分離し、水層をエーテル（２×１０ｍｌ）で抽出し
た。得られた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、２−デカルボキシ−２，３，１６，１７，１８，１
９，２０−ヘプタノル−４−ヒドロキシ−１５−シクロ
ヘキシル−１３，１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ₂α １
１，１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル エーテ
ル）５５０ｍｇを得た。この化合物の分析値を次に示
す。

【００２６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．０８，０．０９，０．１０ and ０．１
１（４ｓ，１２Ｈ），０．８９ and０．９０（２ｓ，１
８Ｈ），０．９３〜１．３２（ｍ，５Ｈ），１．３８〜
１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６１〜１．９３（ｍ，７
Ｈ），１．９５〜２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２０〜
２．３０（ｍ，１Ｈ），２．４１〜２．７５（ｍ，４
Ｈ），３．８８（ｄｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１２．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），４．０４〜４．１３（ｍ，２Ｈ），４．２
６〜４．３３（ｍ，１Ｈ），４．３８（ｄｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．５９（ｄｔ，Ｊ＝
５．０Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．７７〜５．８
８（ｍ，１Ｈ）。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：１
３２．２，１２９．３，８５．５，８３．７，８０．
５，８３．７，７３．９，６７．９，５７．４，５３．
１，４５．０，４４．９，４２．８，２８．７，２７．
０，２６．５，２６．０，２５．８，１８．３，１７．
９，−４．４３，−４．７７，−４．９９ ［α］_D ^36.0 −５．００°（ｃ＝１．７８６，クロロ
ホルム）。

【００２７】（５）（４）で得た化合物（５５３．１ｍ
ｇ，０．９９７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミ
ン（１．６ｍｌ）の塩化メチレン溶液（１．６ｍｌ）に
氷冷攪拌下、ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（９３１
ｍｇ，４．８９ｍｍｏｌ）を室温にて２０時間攪拌し
た。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ヘキサンで
抽出し、得られた有機層を無水硫酸マグネシウムを用い
て乾燥した。濾過して得られた濾液を減圧下濃縮した
後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；
ヘキサン：エーテル＝５：１）により精製して２−デカ
ルボキシ−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘ
プタノル−４−クロロ−１５−シクロヘキシル−１３，
１４−ジデヒドロ−ＰＧＦ₂α（４８０．６ｍｇ）を得
た。ソデウムハイドライド（１３７．６ｍｇ，２．５８
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍｌ）溶液に氷冷攪拌下、
メルカプト酢酸メチルエステル（０．１６ｍｌ、１．７
２ｍｍｏｌ）を加え室温にて３０分間攪拌した。これ
に、氷冷攪拌下、上記方法で得られた２−デカルボキシ
−２，３，１６，１７，１８，１９，２０−ヘプタノル
−４−クロロ−１５−シクロヘキシル−１３，１４−ジ
デヒドロ−ＰＧＦ2α（４７６．６ｍｇ，０．８６ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（４．６ｍｌ）溶液を滴下し、室温にて
３時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、ヘキサンで抽出し、得られた有機層を無水硫
酸マグネシウムを用いて乾燥した。濾過して得られた濾
液を減圧下濃縮した後、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ヘキサン：エーテル＝５：１）によ
り精製して３−チア−１３、１４−ジデヒドロ−１６、
１７、１８、１９、２０−ペンタノル−１５−シクロヘ
キシル−ＰＧＦ₂α （ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル）（２９７ｍｇ）を得た。この化合物の分析値を次
に示す。

【００２８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．０７，０．０９，０．１０ａｎｄ０．１
１（４ｓ，１２Ｈ），０．８８ａｎｄ０．８９（２ｓ，
１８Ｈ），０．９３−１．３０（ｍ，５Ｈ），１．３８
−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．９０（ｍ，７
Ｈ），１．９８−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．２８−
２．９９（ｍ，２Ｈ），２．５０−２．５８（ｍ，１
Ｈ），２．６８（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．２
２（ｓ，２Ｈ），３．３２（ｄｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１
３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈ
ｚ，１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），
４．０４−４．１２（ｍ，２Ｈ），４．２３−４．２９
（ｍ，１Ｈ），５．４４−５．７４（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３５００，２９４０，２８６０，２
２２５，１７４０，１４４０，１２２５，１１００，１
００８，９４０，８４０，７８０ｃｍ^-1。

【００２９】（６）（５）で得た化合物（２７８ｍｇ，
０．４４ｍｍｏｌ）のピリジン（２．３ｍｌ）溶液に、
氷冷攪拌下、メタンスルホニルクロリド（０．５５μ
ｌ，０．７１ｍｍｏｌ），を加え、室温に昇温した後、
５時間攪拌した。反応液を、テトラブチルアンモニウム
クロライド（２．０ｇ）のトルエン溶液（２．３ｍｌ）
に室温攪拌下滴下し、５０℃に昇温しさらに４時間攪拌
する。反応液を氷水にあけ、エーテルにて抽出した。抽
出液を飽和食塩水にて洗浄の後、無水硫酸マグネシウム
にて乾燥した後、濾過した。濾液を減圧下濃縮して得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチルエステル＝４：１）
により精製して３−チア−９−デオキシ−９β−クロロ
−１３，１４−ジデヒドロ−１６，１７，１８，１９，
２０−ペンタノル−１５−シクロヘキシル−ＰＧＦ2
メチルエステル １１、１５−ビス（ｔ−ブチルジメチ
ルシリルエーテル）２４６．５ｍｇを得た。この化合物
の分析値を次に示す。

【００３０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．８２−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．４５
−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．０８−２．６１（ｍ，８
Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．２３−３．４０
（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．
５２（ｍ，３Ｈ），５．３２−５．８４（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，２９２５，２８６０，２
６７０，２２４０，１７２５，１４４０，１２７８，１
１３５，１０１０，８９０ｃｍ^-1。

【００３１】（７）（６）で得られた化合物（２２７．
４ｍｇ，０．３５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１０ｍ
ｌ）に、氷冷攪拌下、フッ化水素酸水溶液（３．２ｍ
ｌ）−ＴＨＦ（３．５ｍｌ）の混合溶液を加え、室温に
昇温しながら４時間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３
０ｍｌ）−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）
中に攪拌しながら注いだ後、有機層を分離し、水層を酢
酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した。得られた有機層を無
水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過した。濾
液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチルエステ
ル：メタノール＝５０：１）により精製して３−チア−
９−デオキシ−９β−クロロ−１３，１４−ジデヒドロ
−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−１５−
シクロヘキシル−ＰＧＦ2 メチルエステル１５４．８
ｍｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。

【００３２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．８２−１．４４（ｍ，５Ｈ），１．４５
−１．９８（ｍ，６Ｈ），２．０８−２．６１（ｍ，８
Ｈ），３．１７（ｓ，２Ｈ），３．２３〜３．４０
（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），３．８０−４．
５２（ｍ，３Ｈ），５．３２−５．８４（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ｎｅａｔ）：３４００，２９２５，２８６０，２
６７０，２２４０，１７２５，１４４０，１２７８，１
１３５，１０１０，８９０ｃｍ^-1。

【００３３】（８）（７）で得た化合物（８７．５ｍ
ｇ，１０．２１ｍｍｏｌ）のメタノール（４．０ｍｌ）
−水（０．２２ｍｌ）溶液に、水酸化リチウム・１水和
物（４４．１ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）を加え、室温で
４時間攪拌した。酢酸エチル（１８ｍｌ）を加えた後、
０．１Ｎ塩酸水溶液を少しずつ加えてｐＨ６．５にし
た。これに、硫酸アンモニウム（５ｇ）を加えた後、酢
酸エチル（２×１８ｍｌ）で抽出した。得られた有機層
を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥した後、濾過し
た。濾液を減圧下濃縮して得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒；酢酸エチル：
メタノール＝３：１）により精製して標記化合物６１．
３ｍｇを得た。この化合物の分析値を次に示す。

【００３４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，３００ＭＨｚ）
δｐｐｍ：０．９８−１．３５（ｍ，５Ｈ），１．４５
−１．５２（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．９２（ｍ，５
Ｈ），２．０２−２．６０（ｍ，９Ｈ），３．１５−
３．２３（ｍ，２Ｈ），３．２４−３．３４（ｍ，１
Ｈ），３．４１−３．５０（ｍ，１Ｈ），３．９８−
４．０７（ｍ，１Ｈ），４．２０−４．２９（ｍ，１
Ｈ），４．３０−４．３９（ｍ，１Ｈ），５．５１−
５．８０（ｍ，２Ｈ）。¹³ Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，７５ＭＨｚ）δｐｐｍ：１
７４．４，１２９．７，１２７．２，８５．８，８２．
７，７６．０，６７．３，５８．５，５４．７，４４．
１，４３．６，３２．４，２８．９，２８．７，２８．
４，２８．３，２６．４，２５．８。 ［α］_D ^36.0＝−３．５１°（Ｃ＝０．６７２，ＣＨＣ
ｌ₃）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 亀尾 一弥 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 田名見 亨 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 武藤 賢 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 小野 直哉 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 五藤 准 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 （Ｘはハロゲン原子、Ｒ¹は水素原子あるいは炭素原子
   数１〜６のアルキル基、Ｒ²は炭素原子数３〜１０のシ
   クロアルキル基、炭素原子数３〜１１のシクロアルキル
   メチル基、炭素原子数５〜１２のシクロアルキルエチル
   基を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体また
   はその塩。
2. 【請求項２】 式（Ｉ） 【化２】 （Ｘはハロゲン原子、Ｒ¹は水素原子あるいは炭素原子
   数１〜６のアルキル基、Ｒ²は炭素原子数３〜１０のシ
   クロアルキル基、炭素原子数３〜１１のシクロアルキル
   メチル基、炭素原子数５〜１２のシクロアルキルエチル
   基を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体また
   はその塩を有効成分として含有する腎疾患改善剤。
3. 【請求項３】 式（Ｉ） 【化３】 （Ｘはハロゲン原子、Ｒ¹は水素原子あるいは炭素原子
   数１〜６のアルキル基、Ｒ²は炭素原子数３〜１０のシ
   クロアルキル基、炭素原子数３〜１１のシクロアルキル
   メチル基、炭素原子数５〜１２のシクロアルキルエチル
   基を示す。）で表されるプロスタグランジン誘導体また
   はその塩を有効成分として含有する虚血性疾患改善剤ま
   たは心不全改善剤。