JPH07247286A - 含窒素環状化合物の光学分割方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】「不斉炭素及び塩基性の窒素原子を環内に有す
る環状化合物」の光学活性体混合物に、光学活性なジア
シル酒石酸を作用させ、光学活性体と、ジアシル酒石酸
とのモル比が２：１の塩を形成させ、溶解度の差を利用
することを特徴とする、「不斉炭素及び塩基性の窒素原
子を環内に有する環状化合物」の光学分割方法。 【効果】本発明の光学分割法は、簡便かつ効率が良く、
工業的に使用できる優れた方法である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の目的】

【０００２】

【産業上の利用分野】本発明は、医薬品として利用でき
る化合物の合成中間体として有用な、「不斉炭素及び塩
基性の窒素原子を環内に有する環状化合物」の効率的な
光学分割方法に関し、好ましくは、抗アレルギー作用及
び抗喘息作用を有する化合物の合成中間体として有用
な、「不斉炭素及び塩基性の窒素原子を環内に有する環
状化合物」の効率的な光学分割方法に関し、更には、抗
アレルギー作用及び抗喘息作用を有する化合物の合成中
間体として有用な、１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］
アゼピンの光学分割方法に関する。

【０００３】

【従来の技術】１ 光学分割法について 例えば、特開平第３−２７９３８３号公報に開示されて
いるように、「不斉炭素及び塩基性の窒素原子を環内に
有する環状化合物」の光学分割方法としては、次の２つ
の方法が知られている。

【０００４】即ち、 ［Ａ法］：化合物を光学活性なアシル化剤を用いて、窒
素原子のアシル化を行った後、得られた異性体混合物を
分離し、脱アシル化を行い、単離する方法。

【０００５】［Ｂ法］：ラセミ体の化合物に対して、
０．５モル当量の光学活性なジアシル酒石酸を作用さ
せ、得られた塩を分離後、塩基でフリー化を行い、単離
する方法。

【０００６】しかしながら、［Ａ法］では、高価なアシ
ル化剤を使用し、又、工程数も長くなり、一方、［Ｂ
法］では、１回の分割操作では光学収率が低く、同様の
操作を数回繰り返さなければならない等問題点があり、
これらの方法は工業的に利用できる方法ではなかった。

【０００７】２ 不斉炭素及び塩基性の窒素原子を環内
に有する環状化合物について 本発明の光学分割方法が適用できる「不斉炭素及び塩基
性の窒素原子を環内に有する環状化合物」は、不斉炭素
と塩基性の窒素原子が環内に存在する２乃至５環性の複
素環基であれば特に限定はなく、そのような公知の化合
物は多数存在するが、例えば、１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピン誘導体、１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピロ
ロ［２，１−ｃ］［１，４］ベンズアゼピン誘導体等が
公知であり、この化合物は、例えば、特開平第３−２７
９３８３号公報に、極めて優れた抗ヒスタミン作用、抗
アレルギー作用及び抗喘息作用を有する化合物の合成中
間体として開示されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、「不斉
炭素及び塩基性の窒素原子を環内に有する環状化合物」
の新規な光学分割法について、永年に亘り鋭意研究を行
なった結果、既知の方法とは異って、光学活性体と分割
剤のモル比が２：１からなる塩を、優先的に晶析させる
分割方法が、簡便かつ効率が良く、工業的に使用できる
優れた方法であることを見出し、本発明を完成した。

【０００９】

【発明の構成】

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、「不斉炭素及
び塩基性の窒素原子を環内に有する環状化合物」の光学
活性体混合物に、一般式（Ｉ）

【００１１】

【化５】

【００１２】［式中、Ｒ¹ はアシル基を示し、（Ｓ）は
Ｓ配位を示す。］で表される光学活性なジアシル酒石
酸、又は、一般式（ＩＩ）

【００１３】

【化６】

【００１４】［式中、Ｒ² はアシル基を示し、（Ｒ）は
Ｒ配位を示す。］で表される光学活性なジアシル酒石酸
を作用させ、「不斉炭素及び塩基性の窒素原子を環内に
有する環状化合物」の光学活性体と、化合物（Ｉ）又は
化合物（ＩＩ）とのモル比が２：１の塩を形成させ、溶
解度の差を利用することを特徴とする、「不斉炭素及び
塩基性の窒素原子を環内に有する環状化合物」の新規な
工業的光学分割方法であり、特に、「不斉炭素及び塩基
性の窒素原子を環内に有する環状化合物」が、１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンである場合の光学
分割方法であり、更には、１，２，３，４，１０，１４
ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２
−ａ］アゼピンの光学活性体混合物に、上記一般式
（Ｉ）で表される光学活性なジアシル酒石酸を作用さ
せ、当該光学活性体と、化合物（Ｉ）とのモル比が２：
１の塩を形成させ、溶解度の差を利用することを特徴と
する、（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサ
ヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼ
ピンの新規な工業的光学分割方法であり、 又、１，
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンの光学活性
体混合物に、上記一般式（ＩＩ）で表される光学活性な
ジアシル酒石酸を作用させ、当該光学活性体と、化合物
（ＩＩ）とのモル比が２：１の塩を形成させ、溶解度の
差を利用することを特徴とする、（Ｓ）−１，２，３，
４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピ
ラジノ［１，２−ａ］アゼピンの新規な工業的光学分割
方法である。

【００１５】「不斉炭素及び塩基性の窒素原子を環内に
有する環状化合物」とは、１以上の不斉炭素と１以上の
塩基性の窒素原子が環内に存在する２乃至５環性の複素
環基であればよく、そのような基は、多数存在し、例え
ば、モルヒネ、コデインのようなモルヒネ誘導体；アト
ロピンのようなトロピン誘導体；１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピン、１，２，３，４，１０，１４
ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピロロ［２，
１−ｃ］［１，４］ベンズアゼピンのようなアゼピン誘
導体を挙げることができ、好適には、１の不斉炭素と１
以上の塩基性の窒素原子が環内に存在する２乃至５環性
の複素環基であり、更に好適には、１の不斉炭素と１の
「塩を形成しうる塩基性の窒素原子」が環内に存在する
２乃至５環性の複素環基であり、より更に好適には、ア
ゼピン誘導体であり、最も好適には、１，２，３，４，
１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジ
ノ［１，２−ａ］アゼピン及び１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロピラジノ［１，２−ａ］ピロロ
［２，１−ｃ］［１，４］ベンズアゼピンである。

【００１６】Ｒ¹ 及びＲ² の定義における「アシル基」
とは、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル、イソブチリル、ペンタノイル、ピバロイル、バ
レリル、イソバレリル、オクタノイル、ノニルカルボニ
ル、デシルカルボニル、３−メチルノニルカルボニル、
８−メチルノニルカルボニル、３−エチルオクチルカル
ボニル、３，７−ジメチルオクチルカルボニル、ウンデ
シルカルボニル、ドデシルカルボニル、トリデシルカル
ボニル、テトラデシルカルボニル、ペンタデシルカルボ
ニル、ヘキサデシルカルボニル、１−メチルペンタデシ
ルカルボニル、１４−メチルペンタデシルカルボニル、
１３，１３−ジメチルテトラデシルカルボニル、ヘプタ
デシルカルボニル、１５−メチルヘキサデシルカルボニ
ル、オクタデシルカルボニル、１−メチルヘプタデシル
カルボニル、ノナデシルカルボニル、アイコシルカルボ
ニル、ヘナイコシルカルボニルのようなアルキルカルボ
ニル基、クロロアセチル、ジクロロアセチル、トリクロ
ロアセチル、トリフルオロアセチルのようなハロゲン化
アルキルカルボニル基、メトキシアセチルのような低級
アルコキシアルキルカルボニル基、（Ｅ）−２−メチル
−２−ブテノイルのような不飽和アルキルカルボニル基
等の「脂肪族アシル基」；ベンゾイル、α−ナフトイ
ル、β−ナフトイルのようなアリ−ルカルボニル基、
２，４，６−トリメチルベンゾイル、２−トルオイル、
４−トルオイルのような低級アルキル化アリ−ルカルボ
ニル基、４−アニソイル、２−メトキシベンゾイル、
２，４−ジメトキシベンゾイルのような低級アルコキシ
化アリ−ルカルボニル基、４−ニトロベンゾイル、２−
ニトロベンゾイル、２，４−ジニトロベンゾイルのよう
なニトロ化アリ−ルカルボニル基、２−（メトキシカル
ボニル）ベンゾイルのような低級アルコキシカルボニル
化アリ−ルカルボニル基、４−フェニルベンゾイルのよ
うなアリ−ル化アリ−ルカルボニル基、４−ブロモベン
ゾイル、２−ブロモベンゾイル、２，４−ジブロモベン
ゾイル、４−クロロベンゾイル、２−クロロベンゾイ
ル、２，４−ジクロロベンゾイルのようなハロゲン化ア
リ−ルカルボニル基等の「芳香族アシル基」；メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、イソブトキシカルボニルのような低級アルコキシ
カルボニル基、２，２，２−トリクロロエトキシカルボ
ニル、２−トリメチルシリルエトキシカルボニルのよう
なハロゲン又はトリ低級アルキルシリル基で置換された
低級アルコキシカルボニル基等の「アルコキシカルボニ
ル基」；ビニルカルボニル、アリルカルボニルのような
「アルケニルカルボニル基」；ベンジルカルボニル、４
−メトキシベンジルカルボニル、３，４−ジメトキシベ
ンジルカルボニル、２−ニトロベンジルカルボニル、４
−ニトロベンジルカルボニルのような、１乃至２個の低
級アルコキシ又はニトロ基でアリ−ル環が置換されてい
てもよい「アラルキルカルボニル基」を挙げることがで
き、好適には、「脂肪族アシル基」及び「芳香族アシル
基」であり、更に好適には、「芳香族アシル基」であ
り、最も好適には、アリ−ルカルボニル基、低級アルキ
ル化アリ−ルカルボニル基、低級アルコキシ化アリ−ル
カルボニル基及びハロゲン化アリ−ルカルボニルであ
り、より好適には、アリ−ルカルボニル基及び低級アル
キル化アリ−ルカルボニル基であり、最も好適には、ベ
ンゾイル基及び４−トルオイル基である。

【００１７】「光学分割方法」は、塩の形成工程と、塩
から光学活性体を分離するフリー化工程からなる。塩の
形成工程において、光学分割剤の使用量は、光学活性体
と化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）との比が２：１でな
ければならないので、光学活性体の混合比及び化合物
（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）のアシル基の種類（実際の使
用重量の場合）に依存することになり、容易にその使用
量を計算で算出することができ、その計算量の前後の一
定の範囲を使用することができる。例えば、光学活性体
が２種存在する場合、光学分割剤の好適な使用量は以下
のようになる。即ち、（Ｒ）体と（Ｓ）体の存在比を、
ｍ：ｎ（但し、ｍ＋ｎ＝１、１＞ｍ，ｎ＞０）とする
と、最適な使用量は０．５×ｍモル当量及び（０．５×
ｍ＋ｎ）モル当量であり、各々の前後１割程度を含む範
囲を好適な使用量として挙げることができる。従って、
ラセミ体の場合の使用量は、０．２５モル当量及び０．
７５モル当量となる。

【００１８】特に、「不斉炭素及び塩基性の窒素原子を
環内に有する環状化合物」が、１，２，３，４，１０，
１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ
［１，２−ａ］アゼピンである場合、化合物（Ｉ）を作
用させて２：１の塩を生成させると、（Ｓ）−１，２，
３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，
ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］アゼピンと化合物（Ｉ）と
の塩の方が溶解度が大きいため、（Ｒ）−１，２，３，
４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピ
ラジノ［１，２−ａ］アゼピンを選択的に光学分割する
ことができ、化合物（ＩＩ）を作用させて２：１の塩を
生成させると、（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ
−ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
ａ］アゼピンと化合物（ＩＩ）との塩の方が溶解度が大
きいため、（Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］
アゼピンを選択的に光学分割することができる。尚、こ
の場合、化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）のアシル基
が、ベンゾイル基である化合物が分割剤として特に好ま
しく、光学活性体がラセミ体の場合、通常、光学活性体
の混合物に対して、０．２〜０．３モル当量又は０．７
〜０．８モル当量を使用することによって行われる。

【００１９】塩の形成工程は、通常、光学活性体の混合
物と溶媒の混合物へ、予め少量の溶媒で溶かした化合物
（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）の溶液を滴下することにより
行う。塩の形成反応に用いる溶媒としては、通常、溶媒
として使用されるものであれば特に限定はないが、好適
には、水、水溶性有機溶媒、又は水と水溶性有機溶媒の
混合溶媒が使用され、斯かる水溶性有機溶媒としては、
反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであ
れば特に限定はないが、好適には、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエ−テル類；メタノ−ル、エタ
ノ−ル、ｎ−プロパノ−ル、イソプロパノ−ルのような
アルコ−ル類；アセトン、メチルエチルケトンのような
ケトン類；アセトニトリル、イソブチロニトリルのよう
なニトリル類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
ホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチルスルホ
キシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げるこ
とができ、更に好適には、アルコ−ル類である。溶媒と
して好ましくは、アルコール類及び含水アルコール類で
あり、最も好ましくはメタノール及び体積比で２０％以
下の水を含む含水メタノールである。

【００２０】反応温度は、通常、０℃〜還流温度で行わ
れるが、好ましくは、滴下中及び滴下後３０分程、反応
温度を６０〜８０℃付近に保ち、その後徐々に冷却し、
最終的に１０〜３０℃付近の温度で塩の濾過を行う。

【００２１】得られた目的化合物は必要ならば、常法、
例えば、再結晶又は再沈殿によって分離、精製すること
ができる。

【００２２】フリー化工程は非水溶性有機溶媒と水との
２相系溶媒へ、塩及び塩に対して当量若しくは小過剰の
塩基を加え、撹拌することにより行われる。使用される
非水溶性有機溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質
をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、好
適には、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石油エーテ
ルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キ
シレンのような芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、
クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベ
ンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素
類；蟻酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチ
ル、炭酸ジエチルのようなエステル類；ジメチルスルホ
キシド、スルホランのようなスルホキシド類を挙げるこ
とができる。使用される塩基としては、通常の反応にお
いて塩基として使用されるものであれば、特に限定はな
いが、好適には、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
リチウムのようなアルカリ金属炭酸塩類；炭酸水素ナト
リウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素リチウムのような
アルカリ金属炭酸水素塩類；水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
物類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリ
ウム、水酸化リチウムのようなアルカリ金属水酸化物
類；弗化ナトリウム、弗化カリウムのようなアルカリ金
属弗化物類等の無機塩基類；ナトリウムメトキシド、ナ
トリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエ
トキシド、カリウムｔ−ブトキシド、リチウムメトキシ
ドのようなアルカリ金属アルコキシド類；メチルメルカ
プタンナトリウム、エチルメルカプタンナトリウムのよ
うなメルカプタンアルカリ金属類類を挙げることがで
き、更に好適には、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ
金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物であり、最も好適に
は、アルカリ金属炭酸水素塩である。

【００２３】本工程は、０℃〜還流温度の温度範囲で行
われるが、塩基としてアルカリ金属水酸化物を使用する
場合、０〜２０℃が好ましく、塩基としてアルカリ金属
炭酸水素塩若しくはアルカリ金属炭酸塩を使用する場合
は、６０℃〜８０℃が好ましい。

【００２４】反応終了後、目的化合物は常法に従って、
反応混合物から採取される。例えば、目的化合物を含む
非水溶性有機層を分離し、水等で洗浄後、溶剤を留去す
ることによって得られる。得られた目的化合物は必要な
らば、常法、例えば再結晶、再沈殿、又は、通常、有機
化合物の分離精製に慣用されている方法、例えば、シリ
カゲル、アルミナ、マグネシウムーシリカゲル系のフロ
リジルのような担体を用いた吸着カラムクロマトグラフ
ィー法；セファデックスＬＨ−２０（ファルマシア社
製）、アンバーライトＸＡＤ−１１（ローム・アンド・
ハース社製）、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成社
製）ような担体を用いた分配カラムクロマトグラフィー
等の合成吸着剤を使用する方法、イオン交換クロマトを
使用する方法、又は、シリカゲル若しくはアルキル化シ
リカゲルによる順相・逆相カラムクロマトグラフィー法
（好適には、高速液体クロマトグラフィーである。）を
適宜組合せ、適切な溶離剤で溶出することによって分
離、精製することができる。

【００２５】

【発明の効果】本発明の新規な光学分割法は、既知の方
法とは異って、光学活性体と分割剤のモル比が２：１か
らなる塩を、優先的に晶析させることによる光学分割方
法であり、簡便かつ効率良く非常に高い光学純度を有す
る光学活性体が得られ、しかも、工業的に入手できる分
割剤を使用するため、工業的に利用できる優れた方法で
ある。

【００２６】以下に、実施例をあげて本発明を更に具体
的に説明する。

【００２７】

【実施例１】（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピンの
製造 （１）塩形成工程： １，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕
アゼピンのラセミ体（１００．２ｇ、０．４０ｍｏｌ）
の１０％（ｖ／ｖ）含水メタノール（１２００ｍｌ）溶
液へ、ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸・１水和物（３７．６
ｇ、０．１ｍｏｌ）の１０％（ｖ／ｖ）含水メタノール
（３００ｍｌ）溶液を、７０〜７２℃下で滴下し、更に
同温で３０分間撹拌を続けた。反応混合物を、約１時間
かけて、２０℃までゆっくり冷却し、析出した結晶を濾
取し、少量の１０％（ｖ／ｖ）含水メタノールで洗浄・
乾燥し、（Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕ア
ゼピン：ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸＝２：１の塩の１水
和物を、５９．２ｇ（収率６７．５％）得た。 融点：１８５．５〜１８６．５℃（分解） 〔α〕_D ²³ ： ＋２８８°（ｃ＝０．２０，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド） 続いて、濾洗液を濃縮し、残留物へ、トルエン（１５０
０ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム水溶液（炭酸水素ナト
リウム５．８８ｇ）を加え、７０℃で撹拌した。両層を
分配した後、有機層を濃縮し、光学異性体比が、（Ｒ）
体：（Ｓ）体＝６８：３２から成る混合物を、６６．４
ｇ（０．２６５ｍｏｌ）回収した。これに、１０％（ｖ
／ｖ）含水メタノール（４００ｍｌ）を加えて溶解した
後、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸・１水和物（３７．６
ｇ、０．１ｍｏｌ）の１０％（ｖ／ｖ）含水メタノール
（２００ｍｌ）溶液を、７０〜７２℃下で滴下し、更に
同温で３０分間撹拌を続けた。反応混合物を、約１時間
かけて、２０℃までゆっくり冷却後、析出した結晶を濾
取し、少量の１０％（ｖ／ｖ）含水メタノールで洗浄・
乾燥し、（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキ
サヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕ア
ゼピン：ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸＝２：１の塩の１水
和物を、７５．２ｇ（収率８５．７％）得た。

【００２８】融点：１８６．０〜１８６．５℃（分解） 〔α〕_D ²³ ： −２７８°（ｃ＝０．２０，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド） 元素分析値（C₅₂H₅₀N₄O₈・H₂O として） 計算値：Ｃ，７１．２１；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．３９ 実測値：Ｃ，７０．８３；Ｈ，５．９８；Ｎ，６．３１（２）フリー化工程： （１）により得られた、（Ｒ）−１，２，３，４，１
０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ
〔１，２−ａ〕アゼピン：ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸＝
２：１の塩の１水和物（２１９．３ｇ、０．２５ｍｏ
ｌ）へ、トルエン（２０００ｍｌ）、水（１０００ｍ
ｌ）及び炭酸水素ナトリウム（４４．２ｇ，０．５２５
ｍｏｌ）を加え、７０℃で３０分撹拌を行った。次い
で、両層を分配し、水層をトルエン（５００ｍｌ）で再
抽出した。トルエン層を合致し、水（５００ｍｌで２
回）で洗浄し、溶媒を留去し、（Ｒ）−１，２，３，
４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピ
ラジノ〔１，２−ａ〕アゼピンの粗結晶を定量的に得
た。この粗結晶を、トルエン−イソプロピルエーテル
〔１：３（ｖ／ｖ）〕５００ｍｌから再結晶し、標記化
合物を１００．７ｇ得た。又、濾液を濃縮後、同様に再
結晶を行い、標記化合物を１６．８ｇ得た。

【００２９】総収量：１１７．５ｇ（収率９３．８％） 融点：１３０．０〜１３０．５℃ 〔α〕_D ²³ ： −４９７°（ｃ＝１．００，メタノー
ル） 光学純度 ＞９９％ｅｅ（３）光学純度測定条件： カラム：キラルセル ＯＪ（ダイセル化学工業製、４．
６φ×２５０ｍｍ） 溶離液：２−プロパノール／ヘキサン＝２／１；流速：
０．７ｍｌ／ｍｉｎ； 保持時間：（Ｒ）体＝約６．７分 （Ｓ）体＝約７．８分

【００３０】

【実施例２】１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピ
ンのラセミ体（２００．３ｇ、０．８０ｍｏｌ）の１０
％（ｖ／ｖ）含水メタノール（３５００ｍｌ）溶液へ、
ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸・１水和物（７５．３ｇ、
０．２ｍｏｌ）の１０％（ｖ／ｖ）含水メタノール（５
００ｍｌ）溶液を、７０〜７２℃下で滴下し、更に同温
で３０分間撹拌を続けた。ついで、反応混合物を約１時
間かけて、２０℃までゆっくり冷却した後、析出した結
晶を濾取し、少量の１０％（ｖ／ｖ）含水メタノールで
洗浄・乾燥し、（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ
−ヘキサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−
ａ〕アゼピン：ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸＝２：１の塩
の１水和物を１１３．７ｇ得た。又、濾洗液を約１００
０ｍｌまで濃縮し、析出した結晶を濾取し、同様に洗浄
・乾燥し、（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
キサヒドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕
アゼピン：ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸＝２：１の塩の１
水和物を１７．６ｇ得た。 総収量：１３１．３ｇ（収率７４．８％） 得られた塩の一部を、実施例１と同様にフリー化を行っ
て、（Ｒ）体の光学純度を測定した結果、何れも＞９９
％ｅｅであった。

【００３１】

【実施例３】１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピ
ンのラセミ体（２．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（４３．７ｍｌ）溶液へ、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸
・１水和物（９４０．９ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）のメタ
ノール（６．３ｍｌ）溶液を還流下に滴下し、更に３０
分間還流を続けた。ついで、反応混合物を約１時間かけ
て、２０℃までゆっくり冷却した後、析出した結晶を濾
取し、少量のメタノールで洗浄・乾燥し、（Ｒ）−１，
２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロジベンゾ
〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン：ジベンゾ
イル−Ｄ−酒石酸＝２：１の塩の１水和物を１．１５ｇ
（収率５２．５％）得た。得られた塩の一部を、実施例
１と同様にフリー化をおこなって、（Ｒ）体の光学純度
を測定した結果、＞９９％ｅｅであった。

【００３２】

【実施例４】１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピ
ンのラセミ体（２．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（４３．７ｍｌ）溶液へ、ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸
・１水和物（２．８２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（６．３ｍｌ）溶液を、還流下に滴下し、更に３０分
間還流を続けた。以降、実施例３と同様に操作し、
（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン：
ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸＝２：１の塩の１水和物を
１．３３ｇ（収率６０．７％）得た。得られた塩の一部
を、実施例１と同様にフリー化をおこなって、（Ｒ）体
の光学純度を測定した結果、＞９９％ｅｅであった。

【００３３】

【実施例５】１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒ
ドロジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピ
ンのラセミ体（２．５０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のメタノー
ル（４３．７ｍｌ）溶液へ、ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−
酒石酸・１水和物（１．０１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）のメ
タノール（６．３ｍｌ）溶液を還流下で滴下し、更に３
０分間還流を続けた。以降、実施例３と同様に操作し、
（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘキサヒドロ
ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕ピラジノ〔１，２−ａ〕アゼピン：
ジ−ｐ−トルオイル−Ｄ−酒石酸＝２：１の塩の１水和
物を１．２２ｇ（収率５４．１％）得た。 融点：１８２〜１８３℃（分解） 〔α〕_D ²³ ： −２７０°（ｃ＝０．２０，Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド） 元素分析値（C₅₂H₅₀N₄O₈・H₂O として） 計算値：Ｃ，７１．６６；Ｈ，６．２４；Ｎ，６．１２ 実測値：Ｃ，７１．２２；Ｈ，６．２１；Ｎ，６．１９ 得られた塩の一部を、実施例１と同様にフリー化をおこ
なって、（Ｒ）体の光学純度を測定した結果、９９％ｅ
ｅであった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｍ 7:00

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】「不斉炭素及び塩基性の窒素原子を環内に
   有する環状化合物」の光学活性体混合物に、一般式
   （Ｉ） 【化１】 ［式中、 Ｒ¹ はアシル基を示し、 （Ｓ）はＳ配位を示す。］で表される光学活性なジアシ
   ル酒石酸、又は、一般式（ＩＩ） 【化２】 ［式中、 Ｒ² はアシル基を示し、 （Ｒ）はＲ配位を示す。］で表される光学活性なジアシ
   ル酒石酸を作用させ、「不斉炭素及び塩基性の窒素原子
   を環内に有する環状化合物」の光学活性体と、化合物
   （Ｉ）又は化合物（ＩＩ）とのモル比が２：１の塩を形
   成させ、溶解度の差を利用することを特徴とする、「不
   斉炭素及び塩基性の窒素原子を環内に有する環状化合
   物」の光学分割方法。
2. 【請求項２】「不斉炭素及び塩基性の窒素原子を環内に
   有する環状化合物」が、１，２，３，４，１０，１４ｂ
   −ヘキサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−
   ａ］アゼピンである、請求項１記載の光学分割方法。
3. 【請求項３】請求項２において、化合物（Ｉ）を作用さ
   せて塩を形成させる、式 【化３】 を有する、（Ｒ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
   キサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］
   アゼピンの光学分割方法。
4. 【請求項４】請求項２において、化合物（ＩＩ）を作用
   させて、塩を形成させる、式 【化４】 を有する、（Ｓ）−１，２，３，４，１０，１４ｂ−ヘ
   キサヒドロジベンゾ［ｃ，ｆ］ピラジノ［１，２−ａ］
   アゼピンの光学分割方法。