JPH07247291A - オカダ酸ラクトン誘導体 - Google Patents
オカダ酸ラクトン誘導体Info
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- JPH07247291A JPH07247291A JP6064410A JP6441094A JPH07247291A JP H07247291 A JPH07247291 A JP H07247291A JP 6064410 A JP6064410 A JP 6064410A JP 6441094 A JP6441094 A JP 6441094A JP H07247291 A JPH07247291 A JP H07247291A
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【目的】 癌細胞Ｐ３８８に対してインビトロの増殖阻
害活性を示し、抗腫瘍剤としての利用が期待される新規
オカダ酸ラクトン誘導体を提供する。 【構成】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は水素原子または水酸基の保
護基を表す。）で表されるオカダ酸ラクトン誘導体。 【効果】 オカダ酸ラクトン誘導体はマウスリンパ性白
血病細胞（Ｐ３８８）の増殖をインビトロで阻害し、抗
腫瘍剤としての利用が期待される。また、毒性が強いオ
カダ酸のマスク化物質としての用途を有する。
害活性を示し、抗腫瘍剤としての利用が期待される新規
オカダ酸ラクトン誘導体を提供する。 【構成】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は水素原子または水酸基の保
護基を表す。）で表されるオカダ酸ラクトン誘導体。 【効果】 オカダ酸ラクトン誘導体はマウスリンパ性白
血病細胞（Ｐ３８８）の増殖をインビトロで阻害し、抗
腫瘍剤としての利用が期待される。また、毒性が強いオ
カダ酸のマスク化物質としての用途を有する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は新規なオカダ酸ラクトン
誘導体に関する。この化合物は癌細胞であるマウスリン
パ性白血病細胞（Ｐ３８８）に対してインビトロ増殖阻
害活性を持ち、抗腫瘍剤として利用しうる。
誘導体に関する。この化合物は癌細胞であるマウスリン
パ性白血病細胞（Ｐ３８８）に対してインビトロ増殖阻
害活性を持ち、抗腫瘍剤として利用しうる。
【０００２】
【従来の技術】近年、海綿動物の成分検索が広く行わ
れ、種々の生物活性を有する化合物が単離された［例え
ば、ブリオスタチン（G. R. Pettit et al., Tetrahedr
on, 41,985 (1985)）、ハリコンドリン（Y. Hirata et
al., Pure Appl. Chem., 58, 701 (1986)）］。その中
でも、クロイソカイメンから単離された下記式
れ、種々の生物活性を有する化合物が単離された［例え
ば、ブリオスタチン（G. R. Pettit et al., Tetrahedr
on, 41,985 (1985)）、ハリコンドリン（Y. Hirata et
al., Pure Appl. Chem., 58, 701 (1986)）］。その中
でも、クロイソカイメンから単離された下記式
【０００３】
【化２】
【０００４】で表されるオカダ酸は強い腫瘍細胞増殖阻
害活性及びプロティンフォスファターゼ阻害活性を有し
ている。しかしながら、その急性毒性も強く薬剤として
の用途が絶たれている。一方、医療の場では常に、より
有効で、より副作用の少ない薬剤が求められているのが
現状である。
害活性及びプロティンフォスファターゼ阻害活性を有し
ている。しかしながら、その急性毒性も強く薬剤として
の用途が絶たれている。一方、医療の場では常に、より
有効で、より副作用の少ない薬剤が求められているのが
現状である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】オカダ酸の活性発現に
はＣ１位のカルボキシル基とＣ２４位の水酸基との間の
水素結合によって形成されるフレキシブル・キャビティ
構造が重要な役割を担っていると考えられる。従って、
このキャビティ構造を固定した物質が得られれば、マス
ク化による特異性発現等の新たな効果が期待される。そ
こで、本発明はオカダ酸のキャビティ構造が固定され、
抗腫瘍活性を示すマスクされたオカダ酸誘導体を提供す
ることを目的とする。
はＣ１位のカルボキシル基とＣ２４位の水酸基との間の
水素結合によって形成されるフレキシブル・キャビティ
構造が重要な役割を担っていると考えられる。従って、
このキャビティ構造を固定した物質が得られれば、マス
ク化による特異性発現等の新たな効果が期待される。そ
こで、本発明はオカダ酸のキャビティ構造が固定され、
抗腫瘍活性を示すマスクされたオカダ酸誘導体を提供す
ることを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者等はオカダ酸よ
り誘導した前記一般式（１）で表される新規オカダ酸ラ
クトン誘導体が癌細胞Ｐ３８８に対して穏和なインビト
ロ増殖阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成し
た。
り誘導した前記一般式（１）で表される新規オカダ酸ラ
クトン誘導体が癌細胞Ｐ３８８に対して穏和なインビト
ロ増殖阻害活性を示すことを見出し、本発明を完成し
た。
【０００７】すなわち本発明は、一般式
【０００８】
【化３】
【０００９】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は水素原子また
は水酸基の保護基を表す。）で表されるオカダ酸ラクト
ン誘導体を提供するものである。
は水酸基の保護基を表す。）で表されるオカダ酸ラクト
ン誘導体を提供するものである。
【００１０】前記一般式（１）中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 で
示される水酸基の保護基は、水酸基の保護基として通常
用いられるいずれの保護基であってもよい［例えば、T.
W.Greene et al., "Protective Groups in Organic Sy
nthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991
に記載のもの］が、好ましくは、アセチル基、プロパノ
イル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、t-ブチル
ジメチルシリル基、メトキシメチル基、メチルチオメチ
ル基等が例示できる。
示される水酸基の保護基は、水酸基の保護基として通常
用いられるいずれの保護基であってもよい［例えば、T.
W.Greene et al., "Protective Groups in Organic Sy
nthesis" John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991
に記載のもの］が、好ましくは、アセチル基、プロパノ
イル基、ベンゾイル基、トリメチルシリル基、t-ブチル
ジメチルシリル基、メトキシメチル基、メチルチオメチ
ル基等が例示できる。
【００１１】本発明の前記一般式（１）で表される新規
オカダ酸誘導体は次の手順で合成できる。即ち、オカダ
酸のカルボキシル基をエステル化し、大過剰のシリル化
剤と反応させて全ての２級水酸基がシリル基によって保
護されたトリシリル体を得る。次いで例えばＤＭＳＯ中
無水酢酸を作用させることにより３級水酸基も保護され
たトリシリルメチルチオメチルエーテル体とした後、低
温でテトラブチルアンモニウムフロリドを作用させＣ２
４位水酸基のみを脱保護し、続いてエステルを加水分解
してモノヒドロキシカルボン酸体とする。ラクトン化は
モノヒドロキシカルボン酸体を２，４，６−トリクロロ
ベンゾイルクロリドを用いて混合酸無水物とした後、高
希釈条件下４−ジメチルアミノピリジンを用いてエステ
ル化を行うヤマグチ法（Inanaga, J. et al., Bull. Ch
em. Soc. Jap., 52, 1989 (1979)）に従う。また、２級
水酸基の脱保護は酸性条件下フッ素陰イオンにより行
い、３級水酸基のエーテル型保護基の脱離にはトリフェ
ニルカルベニウムテトラフロロボレートを用いる。
オカダ酸誘導体は次の手順で合成できる。即ち、オカダ
酸のカルボキシル基をエステル化し、大過剰のシリル化
剤と反応させて全ての２級水酸基がシリル基によって保
護されたトリシリル体を得る。次いで例えばＤＭＳＯ中
無水酢酸を作用させることにより３級水酸基も保護され
たトリシリルメチルチオメチルエーテル体とした後、低
温でテトラブチルアンモニウムフロリドを作用させＣ２
４位水酸基のみを脱保護し、続いてエステルを加水分解
してモノヒドロキシカルボン酸体とする。ラクトン化は
モノヒドロキシカルボン酸体を２，４，６−トリクロロ
ベンゾイルクロリドを用いて混合酸無水物とした後、高
希釈条件下４−ジメチルアミノピリジンを用いてエステ
ル化を行うヤマグチ法（Inanaga, J. et al., Bull. Ch
em. Soc. Jap., 52, 1989 (1979)）に従う。また、２級
水酸基の脱保護は酸性条件下フッ素陰イオンにより行
い、３級水酸基のエーテル型保護基の脱離にはトリフェ
ニルカルベニウムテトラフロロボレートを用いる。
【００１２】本発明における前記一般式（１）に含まれ
る化合物としては具体的には、
る化合物としては具体的には、
【００１３】
【化４】
【化５】
【化６】
【００１４】などを例示することができる。
【００１５】
【実施例】以下、実施例及び試験例により本発明を詳細
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００１６】実施例１ Ｃ２−メチルチオメチル−Ｃ７，Ｃ２７−ジシリルラク
トン体（４）の合成
トン体（４）の合成
【００１７】
【化７】
【００１８】ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド５５
９．９ｍｇ（３．７２ｍｍｏｌ）をナス型フラスコにと
りアルゴン置換した後、ジメチルホルムアミド２０ｍＬ
に溶解させた。既知のメチルエステル体（５）（Tachib
ana, K. et al., J. Am. Chem.Soc., 103, 2496 (198
1)）５０．３ｍｇ（６１．５μｍｏｌ）を枝付きフラス
コにとり、ベンゼンを加え３回ロータリーエバポレータ
で減圧濃縮した。４−ジメチルアミノピリジン３００．
４ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）をいれ、アルゴン置換した
後、ジメチルホルムアミド２ｍＬを加え攪はんし、先の
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドのジメチルホルムア
ミド溶液１２．７ｍＬ（ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド２．３６ｍｍｏｌ）を加え室温で４０時間攪はんし
た。反応終了後、水を加え酢酸エチル−ヘキサン（１：
４）混合溶媒で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムに通した後減圧濃縮した。薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒、メタノール：ベンゼン＝１．５：９８．
５）で精製して、Ｃ７，Ｃ２４，Ｃ２７−トリシリル体
（６）６４．９ｍｇ（５５．９μｍｏｌ）を得た。
９．９ｍｇ（３．７２ｍｍｏｌ）をナス型フラスコにと
りアルゴン置換した後、ジメチルホルムアミド２０ｍＬ
に溶解させた。既知のメチルエステル体（５）（Tachib
ana, K. et al., J. Am. Chem.Soc., 103, 2496 (198
1)）５０．３ｍｇ（６１．５μｍｏｌ）を枝付きフラス
コにとり、ベンゼンを加え３回ロータリーエバポレータ
で減圧濃縮した。４−ジメチルアミノピリジン３００．
４ｍｇ（２．４６ｍｍｏｌ）をいれ、アルゴン置換した
後、ジメチルホルムアミド２ｍＬを加え攪はんし、先の
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリドのジメチルホルムア
ミド溶液１２．７ｍＬ（ｔ−ブチルジメチルシリルクロ
リド２．３６ｍｍｏｌ）を加え室温で４０時間攪はんし
た。反応終了後、水を加え酢酸エチル−ヘキサン（１：
４）混合溶媒で３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリ
ウムに通した後減圧濃縮した。薄層クロマトグラフィー
（展開溶媒、メタノール：ベンゼン＝１．５：９８．
５）で精製して、Ｃ７，Ｃ２４，Ｃ２７−トリシリル体
（６）６４．９ｍｇ（５５．９μｍｏｌ）を得た。
【００１９】1H-NMR(CDCl3,400MHz) :δ5.39(1H,s,H-4
1), 5.06(1H,s,H-41), 4.21(1H,br.t,J=9.6Hz,H-27),
4.06(1H,d,J=8.8Hz,H-26), 3.92(1H,d,J=9.6Hz,H-24),
3.46(1H,dd,J=5.6,11.2Hz,H-7).
1), 5.06(1H,s,H-41), 4.21(1H,br.t,J=9.6Hz,H-27),
4.06(1H,d,J=8.8Hz,H-26), 3.92(1H,d,J=9.6Hz,H-24),
3.46(1H,dd,J=5.6,11.2Hz,H-7).
【００２０】
【化８】
【００２１】Ｃ７，Ｃ２４，Ｃ２７−トリシリル体
（６）６４．９ｍｇ（６１．５μｍｏｌ）を５０ｍＬの
枝付きフラスコにとり、ベンゼンを加え減圧濃縮した。
アルゴン置換した後、ジメチルスルホキシド４．２５ｍ
Ｌを加え攪はんした。無水酢酸１２．７ｍｌを加え室温
で４８時間攪はんした。反応終了後、無水酢酸を留去す
るためにトルエンを加え減圧濃縮した。水を加え酢酸エ
チル−ヘキサン（１：４）混合溶媒で３回抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムに通した後減圧濃縮した。薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒、メタノール：ベンゼ
ン＝１：９９）で精製して、Ｃ２−メチルチオメチル−
Ｃ７，Ｃ２４，Ｃ２７−トリシリル体（７）５４．１ｍ
ｇ（４４．３μｍｏｌ）を得た。
（６）６４．９ｍｇ（６１．５μｍｏｌ）を５０ｍＬの
枝付きフラスコにとり、ベンゼンを加え減圧濃縮した。
アルゴン置換した後、ジメチルスルホキシド４．２５ｍ
Ｌを加え攪はんした。無水酢酸１２．７ｍｌを加え室温
で４８時間攪はんした。反応終了後、無水酢酸を留去す
るためにトルエンを加え減圧濃縮した。水を加え酢酸エ
チル−ヘキサン（１：４）混合溶媒で３回抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムに通した後減圧濃縮した。薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒、メタノール：ベンゼ
ン＝１：９９）で精製して、Ｃ２−メチルチオメチル−
Ｃ７，Ｃ２４，Ｃ２７−トリシリル体（７）５４．１ｍ
ｇ（４４．３μｍｏｌ）を得た。
【００２２】1H-NMR(CDCl3,400MHz) :δ5.30(1H,s,H-4
1), 4.98(1H,s,H-41), 4.52(1H,d,J=10.6Hz,2-O-CH2),
4.41(1H,d,J=10.6Hz,2-O-CH2), 4.20(1H,br.t,J=8.8Hz,
H-27),4.04(1H,d,J=8.1Hz,H-26), 3.90(1H,d,J=9.5Hz,H
-24), 3.46(1H,dd,J=5.6,11.4Hz,H-7), 2.16(3H,s,S-M
e), 1.45(3H,s,2-Me).
1), 4.98(1H,s,H-41), 4.52(1H,d,J=10.6Hz,2-O-CH2),
4.41(1H,d,J=10.6Hz,2-O-CH2), 4.20(1H,br.t,J=8.8Hz,
H-27),4.04(1H,d,J=8.1Hz,H-26), 3.90(1H,d,J=9.5Hz,H
-24), 3.46(1H,dd,J=5.6,11.4Hz,H-7), 2.16(3H,s,S-M
e), 1.45(3H,s,2-Me).
【００２３】
【化９】
【００２４】Ｃ２−メチルチオメチル−Ｃ７，Ｃ２４，
Ｃ２７−トリシリル体（７）５４．１ｍｇ（４４．３μ
ｍｏｌ）を３０ｍＬ容のナス型フラスコにとりジメチル
ホルムアミド３ｍＬを加え、−６０℃で攪はんした。テ
トラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液）２．０ｍＬを加え２時間で−６０℃から−５
℃まで温度を上げながら攪はんした。その後薄層クロマ
トグラフィーにより反応を確認しつつ温度を−５℃に保
ち更に２時間攪はんした。テトラヒドロフランを留去す
るために反応液を減圧濃縮した。その後水を加え酢酸エ
チル−ヘキサン（１：４）混合溶媒で３回抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムに通した後減圧濃縮した。薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ベンゼ
ン＝１：９）で精製して、Ｃ２−メチルチオメチル−Ｃ
７，Ｃ２７−ジシリル体（８）３８．０ｍｇ（３４．４
μｍｏｌ）を得た。
Ｃ２７−トリシリル体（７）５４．１ｍｇ（４４．３μ
ｍｏｌ）を３０ｍＬ容のナス型フラスコにとりジメチル
ホルムアミド３ｍＬを加え、−６０℃で攪はんした。テ
トラブチルアンモニウムフロリド（１Ｍテトラヒドロフ
ラン溶液）２．０ｍＬを加え２時間で−６０℃から−５
℃まで温度を上げながら攪はんした。その後薄層クロマ
トグラフィーにより反応を確認しつつ温度を−５℃に保
ち更に２時間攪はんした。テトラヒドロフランを留去す
るために反応液を減圧濃縮した。その後水を加え酢酸エ
チル−ヘキサン（１：４）混合溶媒で３回抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムに通した後減圧濃縮した。薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ベンゼ
ン＝１：９）で精製して、Ｃ２−メチルチオメチル−Ｃ
７，Ｃ２７−ジシリル体（８）３８．０ｍｇ（３４．４
μｍｏｌ）を得た。
【００２５】1H-NMR(CDCl3,400MHz) :δ5.31(1H,s,H-4
1), 5.01(1H,s,H-41), 4.52(1H,d,J=10.6Hz,2-O-CH2),
4.45(1H,d,J=10.6Hz,2-O-CH2), 4.15(1H,br.t,J=7.9Hz,
H-27),4.06(1H,d,J=7.4Hz,H-26), 4.02(1H,d,J=8.1Hz,H
-24), 3.46(1H,dd,J=5.6,11.4Hz,H-7), 2.17(3H,s,S-M
e), 1.46(3H,s,2-Me).
1), 5.01(1H,s,H-41), 4.52(1H,d,J=10.6Hz,2-O-CH2),
4.45(1H,d,J=10.6Hz,2-O-CH2), 4.15(1H,br.t,J=7.9Hz,
H-27),4.06(1H,d,J=7.4Hz,H-26), 4.02(1H,d,J=8.1Hz,H
-24), 3.46(1H,dd,J=5.6,11.4Hz,H-7), 2.17(3H,s,S-M
e), 1.46(3H,s,2-Me).
【００２６】
【化１０】
【００２７】Ｃ２−メチルチオメチル−Ｃ７，Ｃ２７−
ジシリル体（８）３０．０ｍｇ（２７．１μｍｏｌ）を
３０ｍＬ容のナス型フラスコにとりジオキサン１．８ｍ
Ｌを加え、室温で攪はんした。水酸化リチウム水溶液
（０．３７Ｍ）０．６ｍＬを加え６時間攪はんした。反
応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えｐＨを７
から８にした。ジオキサンを留去するために反応液を減
圧濃縮した。水を加えクロロホルムで３回抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムに通した後減圧濃縮した。薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒、メタノール：クロロ
ホルム＝２：９８）で精製して、モノヒドロキシカルボ
ン酸体（９）２６．８ｍｇ（２４．５μｍｏｌ）を得
た。
ジシリル体（８）３０．０ｍｇ（２７．１μｍｏｌ）を
３０ｍＬ容のナス型フラスコにとりジオキサン１．８ｍ
Ｌを加え、室温で攪はんした。水酸化リチウム水溶液
（０．３７Ｍ）０．６ｍＬを加え６時間攪はんした。反
応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えｐＨを７
から８にした。ジオキサンを留去するために反応液を減
圧濃縮した。水を加えクロロホルムで３回抽出した。有
機層を無水硫酸ナトリウムに通した後減圧濃縮した。薄
層クロマトグラフィー（展開溶媒、メタノール：クロロ
ホルム＝２：９８）で精製して、モノヒドロキシカルボ
ン酸体（９）２６．８ｍｇ（２４．５μｍｏｌ）を得
た。
【００２８】1H-NMR(CDCl3,400MHz) :δ5.34(1H,s,H-4
1), 5.01(1H,s,H-41), 4.63(1H,d,J=10.3Hz,2-O-CH2),
4.48(1H,d,J=10.3Hz,2-O-CH2), 4.15(1H,br.t,J=8.1Hz,
H-27),4.06(1H,d,J=7.4Hz,H-26), 3.96(1H,d,J=9.5Hz,H
-24), 3.46(1H,dd,J=5.6,11.4Hz,H-7), 2.17(3H,s,S-M
e), 1.37(3H,s,2-Me).
1), 5.01(1H,s,H-41), 4.63(1H,d,J=10.3Hz,2-O-CH2),
4.48(1H,d,J=10.3Hz,2-O-CH2), 4.15(1H,br.t,J=8.1Hz,
H-27),4.06(1H,d,J=7.4Hz,H-26), 3.96(1H,d,J=9.5Hz,H
-24), 3.46(1H,dd,J=5.6,11.4Hz,H-7), 2.17(3H,s,S-M
e), 1.37(3H,s,2-Me).
【００２９】
【化１１】
【００３０】モノヒドロキシカルボン酸体（９）２６．
８ｍｇ（２４．５μｍｏｌ）を枝付きフラスコにとり、
ベンゼンを加え減圧濃縮した。アルゴン置換した後、テ
トラヒドロフラン４．８ｍＬを加え室温で攪はんした。
塩基性アルミナを通したトリエチルアミン０．３６ｍＬ
（２．３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪はんした。
２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドのテトラヒ
ドロフラン溶液０．５９ｍＬ（２，４，６−トリクロロ
ベンゾイルクロリド９４．４μｍｏｌ相当）を先の反応
容器に加え、室温で攪はんし、１２．５時間後薄層クロ
マトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ベンゼン＝
１：９）により原料のスポットが消失したことを確認し
た。
８ｍｇ（２４．５μｍｏｌ）を枝付きフラスコにとり、
ベンゼンを加え減圧濃縮した。アルゴン置換した後、テ
トラヒドロフラン４．８ｍＬを加え室温で攪はんした。
塩基性アルミナを通したトリエチルアミン０．３６ｍＬ
（２．３ｍｍｏｌ）を加え室温で１時間攪はんした。
２，４，６−トリクロロベンゾイルクロリドのテトラヒ
ドロフラン溶液０．５９ｍＬ（２，４，６−トリクロロ
ベンゾイルクロリド９４．４μｍｏｌ相当）を先の反応
容器に加え、室温で攪はんし、１２．５時間後薄層クロ
マトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチル：ベンゼン＝
１：９）により原料のスポットが消失したことを確認し
た。
【００３１】４−ジメチルアミノピリジン１２９．１ｍ
ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を三口フラスコにとり、アルゴ
ン置換した後、トルエン４５ｍＬを加え、９２℃で１２
時間加温攪はんした。その後７２℃まで温度を下げて３
時間攪はんした。先の反応容器中にトルエン１５５ｍＬ
を加えて、４−ジメチルアミノピリジンを含むトルエン
溶液に高希釈条件下滴下した。滴下終了後７２℃で５日
間攪はんした。薄層クロマトグラフィーにより反応が完
了したことを確認した後に、反応溶液に水を加え水で３
回洗浄した。この洗浄液（水）を更にクロロホルムで３
回抽出した。トルエン層とクロロホルム抽出液を合わせ
て無水硫酸ナトリウムに通した後減圧濃縮して白色粉末
を得た。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチ
ル：ベンゼン＝１：９）で精製して、Ｃ２−メチルチオ
メチル−Ｃ７，Ｃ２７−ジシリルラクトン体（４）１
０．８ｍｇ（１０．１μｍｏｌ）を得た。
ｇ（１．９６ｍｍｏｌ）を三口フラスコにとり、アルゴ
ン置換した後、トルエン４５ｍＬを加え、９２℃で１２
時間加温攪はんした。その後７２℃まで温度を下げて３
時間攪はんした。先の反応容器中にトルエン１５５ｍＬ
を加えて、４−ジメチルアミノピリジンを含むトルエン
溶液に高希釈条件下滴下した。滴下終了後７２℃で５日
間攪はんした。薄層クロマトグラフィーにより反応が完
了したことを確認した後に、反応溶液に水を加え水で３
回洗浄した。この洗浄液（水）を更にクロロホルムで３
回抽出した。トルエン層とクロロホルム抽出液を合わせ
て無水硫酸ナトリウムに通した後減圧濃縮して白色粉末
を得た。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、酢酸エチ
ル：ベンゼン＝１：９）で精製して、Ｃ２−メチルチオ
メチル−Ｃ７，Ｃ２７−ジシリルラクトン体（４）１
０．８ｍｇ（１０．１μｍｏｌ）を得た。
【００３２】1H-NMR(CDCl3,400MHz) :δ5.69(1H,dd,J=
6.6,15.0Hz,H-14), 5.49(1H,dd,J=8.1,15.0Hz,H-15),
5.27(1H,d,J=10.3Hz,H-24), 5.21(1H,s,H-41), 2.02(1
H,s,H-41), 4.52(1H,d,J=10.6Hz,2-O-CH2), 4.49(1H,d,
J=10.6Hz,2-O-CH2), 4.16(1H,br.t,J=7.7Hz,H-27), 4.0
6(1H,d,J=6.9Hz,H-26), 3.50(1H,dd,J=5.8,10.7Hz,H-
7), 2.18(3H,s,S-Me), 1.56(3H,s,2-Me). FAB-MS(m/z): 1027(M++1-48).
6.6,15.0Hz,H-14), 5.49(1H,dd,J=8.1,15.0Hz,H-15),
5.27(1H,d,J=10.3Hz,H-24), 5.21(1H,s,H-41), 2.02(1
H,s,H-41), 4.52(1H,d,J=10.6Hz,2-O-CH2), 4.49(1H,d,
J=10.6Hz,2-O-CH2), 4.16(1H,br.t,J=7.7Hz,H-27), 4.0
6(1H,d,J=6.9Hz,H-26), 3.50(1H,dd,J=5.8,10.7Hz,H-
7), 2.18(3H,s,S-Me), 1.56(3H,s,2-Me). FAB-MS(m/z): 1027(M++1-48).
【００３３】実施例２ Ｃ２−メチルチオメチルラクトン体（３）の合成
【００３４】
【化１２】
【００３５】アセトニトリル８．６ｍＬを三角フラスコ
にとり、水０．９ｍＬと４６％フッ化水素水溶液０．５
ｍＬを加えた溶液を調製した。Ｃ２−メチルチオメチル
−Ｃ７，Ｃ２７−ジシリルラクトン体（４）９．３ｍｇ
（８．６μｍｏｌ）をナス型フラスコにとりテトラヒド
ロフラン１．０ｍＬを加え室温で攪はんした。反応溶液
中に先の含水フッ化水素アセトニトリル溶液２．０ｍＬ
を加え、更に室温で４時間攪はんした。薄層クロマトグ
ラフィーにより反応が完了したことを確認した後に、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えｐＨを７から８にし
た。反応溶液を減圧濃縮した。水を加えクロロホルムで
３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムに通した後
減圧濃縮した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、メ
タノール：クロロホルム＝４：９６）で精製して、Ｃ２
−メチルチオメチルラクトン体（３）３．７ｍｇ（４．
４μｍｏｌ）を得た。
にとり、水０．９ｍＬと４６％フッ化水素水溶液０．５
ｍＬを加えた溶液を調製した。Ｃ２−メチルチオメチル
−Ｃ７，Ｃ２７−ジシリルラクトン体（４）９．３ｍｇ
（８．６μｍｏｌ）をナス型フラスコにとりテトラヒド
ロフラン１．０ｍＬを加え室温で攪はんした。反応溶液
中に先の含水フッ化水素アセトニトリル溶液２．０ｍＬ
を加え、更に室温で４時間攪はんした。薄層クロマトグ
ラフィーにより反応が完了したことを確認した後に、飽
和塩化アンモニウム水溶液を加えｐＨを７から８にし
た。反応溶液を減圧濃縮した。水を加えクロロホルムで
３回抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムに通した後
減圧濃縮した。薄層クロマトグラフィー（展開溶媒、メ
タノール：クロロホルム＝４：９６）で精製して、Ｃ２
−メチルチオメチルラクトン体（３）３．７ｍｇ（４．
４μｍｏｌ）を得た。
【００３６】1H-NMR(CDCl3,400MHz) :δ5.69(1H,dd,J=
7.2,15.2Hz,H-14), 5.49(1H,dd,J=8.2,15.2Hz,H-15),
5.43(1H,d,J=9.5Hz,H-24), 5.36(1H,s,H-41), 5.05(1H,
s,H-41),4.56(1H,d,J=10.3Hz,2-O-CH2), 4.51(1H,d,J=1
0.3Hz,2-O-CH2), 4.13(1H,br.t,J=9.9Hz,H-27), 3.97(1
H,d,J=9.2Hz,H-26), 3.44(1H,dd,J=4.8,11.0Hz,H-7),
2.19(3H,s,S-Me), 1.58(3H,s,2-Me). FAB-MS(m/z): 869(M++Na), 847(M++1), 829(M++1-18),
811(M++1-18-18), 781(M++1-48-18), 763(M++1-48-18-1
8).
7.2,15.2Hz,H-14), 5.49(1H,dd,J=8.2,15.2Hz,H-15),
5.43(1H,d,J=9.5Hz,H-24), 5.36(1H,s,H-41), 5.05(1H,
s,H-41),4.56(1H,d,J=10.3Hz,2-O-CH2), 4.51(1H,d,J=1
0.3Hz,2-O-CH2), 4.13(1H,br.t,J=9.9Hz,H-27), 3.97(1
H,d,J=9.2Hz,H-26), 3.44(1H,dd,J=4.8,11.0Hz,H-7),
2.19(3H,s,S-Me), 1.58(3H,s,2-Me). FAB-MS(m/z): 869(M++Na), 847(M++1), 829(M++1-18),
811(M++1-18-18), 781(M++1-48-18), 763(M++1-48-18-1
8).
【００３７】実施例３ オカダ酸ラクトン（２）の合成
【００３８】
【化１３】
【００３９】Ｃ２−メチルチオメチルラクトン体（３）
２．８ｍｇ（３．３μｍｏｌ）を枝付きフラスコにと
り、ベンゼンを加え減圧濃縮した。アルゴン置換した
後、塩基性アルミナを通したジクロロメタン１．０ｍＬ
を加え室温で１５分間攪はんした。トリフェニルカルベ
ニウムテトラフロロボレートのジクロロメタン溶液０．
１ｍＬ（トリフェニルカルベニウムテトラフロロボレー
ト３．７１μｍｏｌ）を先の反応容器へ加え攪はんし
た。３時間後、さらにトリフェニルカルベニウムテトラ
フロロボレートのジクロロメタン溶液０．１ｍＬ（トリ
フェニルカルベニウムテトラフロロボレート３．９７μ
ｍｏｌ）を先の反応容器へ加え攪はんした。２時間後、
反応溶液に水を加えクロロホルムで３回抽出した。クロ
ロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウムに通した後減圧濃
縮して白色粉末を得た。薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒、メタノール：クロロホルム＝４：９６）で精製し
て、オカダ酸ラクトン（２）１．３ｍｇ（１．７μｍｏ
ｌ）を得た。
２．８ｍｇ（３．３μｍｏｌ）を枝付きフラスコにと
り、ベンゼンを加え減圧濃縮した。アルゴン置換した
後、塩基性アルミナを通したジクロロメタン１．０ｍＬ
を加え室温で１５分間攪はんした。トリフェニルカルベ
ニウムテトラフロロボレートのジクロロメタン溶液０．
１ｍＬ（トリフェニルカルベニウムテトラフロロボレー
ト３．７１μｍｏｌ）を先の反応容器へ加え攪はんし
た。３時間後、さらにトリフェニルカルベニウムテトラ
フロロボレートのジクロロメタン溶液０．１ｍＬ（トリ
フェニルカルベニウムテトラフロロボレート３．９７μ
ｍｏｌ）を先の反応容器へ加え攪はんした。２時間後、
反応溶液に水を加えクロロホルムで３回抽出した。クロ
ロホルム抽出液を無水硫酸ナトリウムに通した後減圧濃
縮して白色粉末を得た。薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒、メタノール：クロロホルム＝４：９６）で精製し
て、オカダ酸ラクトン（２）１．３ｍｇ（１．７μｍｏ
ｌ）を得た。
【００４０】1H-NMR(CDCl3,400MHz) :δ5.69(1H,dd,J=
7.7,15.4Hz,H-14), 5.49(1H,dd,J=8.1,15.4Hz,H-15),
5.40(1H,d,J=9.9Hz,H-24), 5.33(1H,s,H-41), 5.02(1H,
s,H-41),4.11(1H,br.t,J=9.9Hz,H-27), 3.96(1H,d,J=9.
8Hz,H-26), 3.39(1H,dd,J=4.7,10.5Hz,H-7), 1.53(3H,
s,2-Me). FAB-MS(m/z): 809(M++Na), 769(M++1-18), 751(M++1-18
-18).
7.7,15.4Hz,H-14), 5.49(1H,dd,J=8.1,15.4Hz,H-15),
5.40(1H,d,J=9.9Hz,H-24), 5.33(1H,s,H-41), 5.02(1H,
s,H-41),4.11(1H,br.t,J=9.9Hz,H-27), 3.96(1H,d,J=9.
8Hz,H-26), 3.39(1H,dd,J=4.7,10.5Hz,H-7), 1.53(3H,
s,2-Me). FAB-MS(m/z): 809(M++Na), 769(M++1-18), 751(M++1-18
-18).
【００４１】試験例１ マウスリンパ性白血病細胞（Ｐ３８８）を２−ヒドロキ
シエチルジスルフィド５μＭ、硫酸カナマイシン１００
μｇ／ｍＬを添加した１０％牛胎児血清含有のＲＰＭＩ
−１６４０培地に加え、培養細胞を１ｘ１０4 個／ｍＬ
に調製し、前記（２）及びオカダ酸を所定の濃度になる
ように添加し、ＣＯ2 培養器（ＣＯ2 ５％、湿度１００
％、３７℃）で４日間培養した。ＭＴＴ比色法により生
存細胞数を計測して、対照群に対する増殖阻害率から５
０％細胞増殖阻害濃度（ＩＣ50）を求めたところ、ＩＣ
50は３６μｇ／ｍＬであった。
シエチルジスルフィド５μＭ、硫酸カナマイシン１００
μｇ／ｍＬを添加した１０％牛胎児血清含有のＲＰＭＩ
−１６４０培地に加え、培養細胞を１ｘ１０4 個／ｍＬ
に調製し、前記（２）及びオカダ酸を所定の濃度になる
ように添加し、ＣＯ2 培養器（ＣＯ2 ５％、湿度１００
％、３７℃）で４日間培養した。ＭＴＴ比色法により生
存細胞数を計測して、対照群に対する増殖阻害率から５
０％細胞増殖阻害濃度（ＩＣ50）を求めたところ、ＩＣ
50は３６μｇ／ｍＬであった。
【００４２】
【発明の効果】本発明のオカダ酸ラクトン誘導体は弱い
ながら抗腫瘍活性を示す。したがって、抗腫瘍剤、とく
に、生体内のエステラーゼ活性の高い部位もしくは塩基
加水分解の起こり得る部位（例えば腸管内）等で特異的
に高い抗腫瘍活性が発現されると考えられ、局所抗腫瘍
剤として有用と期待される。また、マスクされたオカダ
酸として働き、生体内において局在するプロティンフォ
スファターゼ１、２Ａの特定と機能の関係を解明するた
めの試薬としても利用しうる。
ながら抗腫瘍活性を示す。したがって、抗腫瘍剤、とく
に、生体内のエステラーゼ活性の高い部位もしくは塩基
加水分解の起こり得る部位（例えば腸管内）等で特異的
に高い抗腫瘍活性が発現されると考えられ、局所抗腫瘍
剤として有用と期待される。また、マスクされたオカダ
酸として働き、生体内において局在するプロティンフォ
スファターゼ１、２Ａの特定と機能の関係を解明するた
めの試薬としても利用しうる。
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 は水素原子または水酸基の保
護基を表す）で表されるオカダ酸ラクトン誘導体。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6064410A JPH07247291A (ja) | 1994-03-09 | 1994-03-09 | オカダ酸ラクトン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6064410A JPH07247291A (ja) | 1994-03-09 | 1994-03-09 | オカダ酸ラクトン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07247291A true JPH07247291A (ja) | 1995-09-26 |
Family
ID=13257511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6064410A Pending JPH07247291A (ja) | 1994-03-09 | 1994-03-09 | オカダ酸ラクトン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07247291A (ja) |
-
1994
- 1994-03-09 JP JP6064410A patent/JPH07247291A/ja active Pending
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