JPH07252256A - 新規複素環誘導体 - Google Patents

新規複素環誘導体

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JPH07252256A
JPH07252256A JP7044698A JP4469895A JPH07252256A JP H07252256 A JPH07252256 A JP H07252256A JP 7044698 A JP7044698 A JP 7044698A JP 4469895 A JP4469895 A JP 4469895A JP H07252256 A JPH07252256 A JP H07252256A
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JP
Japan
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formula
alkyl
salt
carboxy
compound
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Pending
Application number
JP7044698A
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English (en)
Inventor
Teruo Oku
照夫 奥
Yoshio Kawai
吉夫 川合
Hiroshi Marusawa
宏 丸澤
Hitoshi Yamazaki
斉 山崎
Yoshito Abe
義人 阿部
Hirokazu Tanaka
洋和 田中
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Priority claimed from GB929204464A external-priority patent/GB9204464D0/en
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は適当な置換基を有していてもよいアリー
ル等、Ｒ2 は適当な置換基を有していてもよいアリール
等、Ｙはそれぞれ適当な置換基を有していてもよい 【化２】 および 【化３】 （各式中、 【化４】 は単結合または二重結合を意味する）から選ばれる二価
の基、をそれぞれ意味する］で表わされる化合物および
その医薬として許容される塩。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】この発明は、強力なインターロイ
キン１（ＩＬ−１）産生阻害作用および強力な腫瘍壊死
因子（ＴＮＦ）産生阻害作用を有する新規ピラゾール誘
導体に関するものであり医療の分野で利用される。
【０００２】
【従来の技術】ピラゾール誘導体は知られているが、こ
の発明の下記の一般式（Ｉ）で示されるピラゾール誘導
体は知られていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】インターロイキン１
（ＩＬ−１）産生阻害作用および腫瘍壊死因子（ＴＮ
Ｆ）産生阻害作用を有し、医薬として有用な化合物は知
られているが、この発明はさらに優れた医薬品の開発を
意図してなされたものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】この発明は新規ピラゾー
ル誘導体およびその塩に関する。さらに詳細には、この
発明は強力なインターロイキン１（ＩＬ−１）産生阻害
作用および強力な腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）産生阻害作用
を有する新規かつ有用なピラゾール誘導体を提供するこ
とである。本発明の他の目的は前記ピラゾール誘導体お
よびその塩の製造法を提供することである。本発明のさ
らに他の目的は前記ピラゾール誘導体またはその医薬と
して許容される塩を含有する医薬組成物を提供すること
である。本発明のいま一つの目的はヒトおよび動物にお
けるＩＬ−１およびＴＮＦ介在性疾患、たとえば慢性炎
症性疾患、各種自己免疫疾患、敗血病起因の臓器傷害な
どの予防薬ならびに治療薬としての前記ピラゾール誘導
体またはその医薬として許容される塩の用途を提供する
ことである。
【０００５】本発明の目的化合物であるピラゾール誘導
体は新規であり、下記の一般式（Ｉ）で表わすことがで
きる。
【化１０７】 ［式中、Ｒ1 は適当な置換基を有していてもよいアリー
ルまたは適当な置換基を有していてもよい複素環基、Ｒ
2 は適当な置換基を有していてもよいアリールまたは適
当な置換基を有していてもよい複素環基、Ｙはそれぞれ
適当な置換基を有していてもよい
【化１０８】 および
【化１０９】 （各式中、
【化１１０】 は単結合または二重結合を意味する）から選ばれる二価
の基、をそれぞれ意味する］。
【０００６】本発明の目的化合物（Ｉ）は下記の諸方法
によって製造することができる。 製造法（１）
【化１１１】
【０００７】製造法（２）
【化１１２】
【０００８】製造法（３）
【化１１３】
【０００９】製造法（４）
【化１１４】
【００１０】製造法（５）
【化１１５】
【００１１】製造法（６）
【化１１６】
【００１２】製造法（７）
【化１１７】
【００１３】製造法（８）
【化１１８】
【００１４】製造法（９）
【化１１９】
【００１５】製造法（１０）
【化１２０】
【００１６】製造法（１１）
【化１２１】
【００１７】製造法（１２）
【化１２２】
【００１８】製造法（１３）
【化１２３】
【００１９】製造法（１４）
【化１２４】
【００２０】製造法（１５）
【化１２５】
【００２１】製造法（１６）
【化１２６】
【００２２】製造法（１７）
【化１２７】
【００２３】製造法（１８）
【化１２８】
【００２４】製造法（１９）
【化１２９】
【００２５】製造法（２０）
【化１３０】
【００２６】製造法（２１）
【化１３１】
【００２７】製造法（２２）
【化１３２】
【００２８】［上記各式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｙはそれぞれ
前記定義の通りであり、Ｒ3 は脱離基、Ｘ1 、Ｘ7 はそ
れぞれハロゲン、Ｘ3 、Ｘ5 、Ｘ6 はそれぞれ脱離基、
Ｘ11は酸残基、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 、Ｒ12 a 、Ｒ15、
Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ 22、Ｒ23、Ｒ
24、Ｒ25、Ｒ26、Ｒ27、Ｒ28はそれぞれ水素または置換
基、Ｒ10はアシル、Ｒ11は低級アルキル、Ｒ12 b は低級
アルキル、Ｒ1 aは低級アルキルチオアリール、Ｒ1 b は
低級アルキルスルフィニルアリールまたは低級アルキル
スルホニルアリール、Ｍはアルカリ土類金属、Ｘ12、Ｘ
13、Ｘ14、Ｘ15、Ｘ16、Ｘ17はそれぞれ脱離基、Ｒ13は
それぞれ適当な置換基を有していてもよいエステル化さ
れたカルボキシエテニル、エステル化されたカルボキシ
エチルまたはエステル化されたカルボキシメチルであ
り、Ｒ14は低級アルキルまたはアリール、
【００２９】Ｙ1 はそれぞれ適当な置換基を有していて
もよい
【化１３３】 および
【化１３４】 から選ばれる二価の基、Ｙ2 はそれぞれ適当な置換基を
有していてもよい
【化１３５】 および
【化１３６】 から選ばれる二価の基、Ｙ3 はそれぞれ適当な置換基を
有していてもよい
【化１３７】 および
【化１３８】 から選ばれる二価の基、Ｙ4 はそれぞれ適当な置換基を
有していてもよい
【化１３９】 および
【化１４０】 から選ばれる二価の基、Ｙ5 はそれぞれオキソ基を有し
ていてもよい
【化１４１】 および
【化１４２】 （式中、
【化１４３】 は前記定義の通りである）から選ばれる二価の基、
【００３０】Ｙ6 はそれぞれオキソ基を有していてもよ
い
【化１４４】 および
【化１４５】 （式中、Ｒ12 b 、
【化１４６】 はそれぞれ前記定義の通りである）から選ばれる二価の
基、Ｙ7 はそれぞれオキソ基を有していてもよい
【化１４７】 および
【化１４８】 （式中、
【化１４９】 は前記定義の通りであり、Ｒ12 c はアシルを示す）から
選ばれる二価の基、Ｙ8 はそれぞれ適当な置換基を有し
ていてもよい
【化１５０】 および
【化１５１】 （式中、
【化１５２】 は前記定義の通りである）から選ばれる二価の基、Ｙ9
は適当な置換基を有していてもよい
【化１５３】 Ｙ10は適当な置換基を有していてもよい
【化１５４】 をそれぞれ示す］
【００３１】原料化合物またはその塩は下記の諸方法に
よって製造することができる。 製造法（Ａ）
【化１５５】
【００３２】製造法（Ｂ）
【化１５６】
【００３３】製造法（Ｃ）
【化１５７】
【００３４】製造法（Ｄ）
【化１５８】
【００３５】製造法（Ｅ）
【化１５９】
【００３６】製造法（Ｆ）
【化１６０】
【００３７】製造法（Ｇ）
【化１６１】
【００３８】製造法（Ｈ）
【化１６２】
【００３９】製造法（Ｉ）
【化１６３】
【００４０】製造法（Ｊ）
【化１６４】
【００４１】（上記各式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ12 a 、
Ｘ3 、Ｘ11、Ｒ15、Ｒ16はそれぞれ前記定義の通りであ
り、Ｘ4 、Ｒ5 、Ｘ8 、Ｘ9 、Ｘ10はそれぞれ脱離基、
Ｒ6 は低級アルキル、Ｘ2 はハロゲンを示す） 目的化合物（Ｉ）の好適な医薬として許容される塩とは
慣用の無毒性の塩であって、たとえばアルカリ金属塩
（たとえばナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ
土類金属塩（たとえばカルシウム塩、マグネシウム塩な
ど）、アンモニウム塩などの無機塩基との塩；有機アミ
ン塩（たとえばトリエチルアミン塩、ピリジン塩、ピコ
リン塩、エタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン塩など）などの有機塩基との塩；無機
酸付加塩（たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐
酸塩など）；有機カルボン酸またはスルホン酸付加塩
（たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレ
イン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など；塩基性または
酸性アミノ酸（アルギニン、アスパラギン酸、グルタミ
ン酸など）との塩などの塩基との塩または酸付加塩を挙
げることができる。
【００４２】本明細書の前記および後期の記載におい
て、本発明がその範囲内に包含する種々の定義の好適な
例および実例を次に詳細に説明する。「低級」とは、特
記ない限り、炭素原子数１ないし６、好ましくは１ない
し４個を意味する。好適な「低級アルキル」ならびに
「低級アルキルチオアリール」、「低級アルキルスルフ
ィニル」および「低級アルキルスルホニルアリール」に
おける「低級アルキル部分」としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチル、ペ
ンチル、ヘキシルなどの直鎖または分枝状のものを挙げ
ることができ、なかでも好ましいのはＣ1 −Ｃ4 アルキ
ルである。好適な「複素環基」としては、酸素原子、硫
黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少なくとも１個有
する飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を
意味する。特に好ましい複素環基としては、
【００４３】窒素原子１ないし４個を有する３ないし８
員、より好ましくは５または６員の不飽和複素単環基、
たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾ
リル、ピリジルおよびそのＮ酸化物、ジヒドロピリジ
ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリア
ゾリル（たとえば、４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、
１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−
トリアゾリルなど）、テトラゾリル（たとえば１Ｈ−テ
トラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど）など；窒素原子
１ないし４個を有する３ないし８員（より好ましくは５
または６員）の飽和複素単環基、たとえばピロリジニ
ル、イミダゾリジニル、ピペリジノ、ピペラジニルな
ど；
【００４４】窒素原子１ないし４個を有する不飽和縮合
複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、イン
ドリニル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノ
リル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリ
ルなど；酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし
３個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６
員）の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソ
オキサゾリル、オキサジアゾリル（たとえば１，２，４
−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、
１，２，５−オキサジアゾリルなど）など；酸素原子１
または２個および窒素原子１ないし３個を有する３ない
し８員（より好ましくは５または６員）の飽和複素単環
基、たとえばモルホリニル、シドノニルなど；
【００４５】酸素原子１または２個および窒素原子１な
いし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベンズ
オキサゾリル、ベンズオキサジアゾリルなど；硫黄原子
１または２個および窒素原子１ないし３個を有する３な
いし８員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素
単環基、たとえばチアゾリル、イソチアゾリル、チアジ
アゾリル（たとえば１，２，３−チアジアゾリル、１，
２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリ
ル、１，２，５−チアジアゾリルなど）、ジヒドロチア
ジニルなど；硫黄原子１または２個および窒素原子１ま
たは３個を有する３ないし８員（より好ましくは５また
は６員）の飽和複素単環基、たとえばチアゾリジニルな
ど；
【００４６】硫黄原子１または２個を有する３ないし８
員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環
基、たとえばチエニル、ジヒドロジチイニル、ジヒドロ
ジチオニルなど；硫黄原子１または２個および窒素原子
１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベ
ンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど：酸素原子
１個を有する３ないし８員（より好ましくは５または６
員）の不飽和複素単環基、たとえばフリルなど；酸素原
子１個および硫黄原子１または２個を有する３ないし８
員（より好ましくは５または６員）の不飽和複素単環
基、たとえばジヒドロオキサチイニルなど；硫黄原子１
または２個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばベン
ゾチエニル、ベンゾジチイニルなど；酸素原子１個およ
び硫黄原子１または２個を有する不飽和縮合複素環基、
たとえばベンゾオキサチイニルなど、などを挙げること
ができる。
【００４７】好適な「アシル」としては、カルバモイ
ル、脂肪族アシル基および芳香環を有するアシル基（芳
香族アシルと称す）または複素環を有するアシル基（複
素環アシルと称す）を挙げることができる。前記アシル
の好適な例としては、以下のものが挙げられる。 カルバモイル；脂肪族アシル、たとえば低級または高級
アルカノイル（たとえばホルミル、アセチル、プロパノ
イル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノ
イル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイル、
ヘプタノイル、オクタノイル、ノナノイル、デカノイ
ル、ウンデカノイル、ドデカノイル、トリデカノイル、
テトラデカノイル、ペンタデカノイル、ヘキサデカノイ
ル、ヘプタデカノイル、オクタデカノイル、ノナデカノ
イル、エイコサノイルなど）；低級または高級アルコキ
シカルボニル（たとえばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｔ−ペンチルオ
キシカルボニル、ヘプチルオキシカルボニルなど）；低
級または高級アルカンスルホニル（たとえばメタンスル
ホニル、エタンスルホニルなど）；低級または高級アル
コキシスルホニル（たとえばメトキシスルホニル、エト
キシスルホニルなど）；など、
【００４８】芳香族アシル、たとえばアロイル（たとえ
ばベンゾイル、トルオイル、ナフトイルなど）；アル
（低級）アルカノイル［たとえばフェニル（低級）アル
カノイル（たとえばフェニルアセチル、フェニルプロパ
ノイル、フェニルブタノイル、フェニルイソブチリル、
フェニルペンタノイル、フェニルヘキサノイルなど）、
ナフチル（低級）アルカノイル（たとえばナフチルアセ
チル、ナフチルプロパノイル、ナフチルブタノイルな
ど）など］；アル（低級）アルケノイル［たとえばフェ
ニル（低級）アルケノイル（たとえばフェニルプロペノ
イル、フェニルブテノイル、フェニルメタクリロイル、
フェニルペンテノイル、フェニルヘキセノイルなど）、
ナフチル（低級）アルケノイル（たとえばナフチルプロ
ペノイル、ナフチルブテノイル、ナフチルペンテノイル
など）など］；アル（低級）アルコキシカルボニル［た
とえばフェニル（低級）アルコキシカルボニル（たとえ
ばベンジルオキシカルボニルなど）など］；アリールオ
キシカルボニル（たとえばフェノキシカルボニル、ナフ
チルオキシカルボニルなど）；アリールオキシ（低級）
アルカノイル（たとえばフェノキシアセチル、フェノキ
シプロピオニルなど）；アリールカルバモイル（たとえ
ばフェニルカルバモイルなど）；アリールチオカルバモ
イル（たとえばフェニルチオカルバモイルなど）；アリ
ールグリオキシロイル（たとえばフェニルグリオキシロ
イル、ナフチルグリオキシロイルなど）；アレーンスル
ホニル（たとえばベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンス
ルホニルなど）など；
【００４９】複素環アシル、たとえば複素環カルボニ
ル；複素環（低級）アルカノイル（たとえばチエニルア
セチル、チエニルプロパノイル、チエニルブタノイル、
チエニルペンタノイル、チエニルヘキサノイル、チアゾ
リルアセチル、チアジアゾリルアセチル、テトラゾリル
アセチルなど）；複素環（低級）アルケノイル（たとえ
ば複素環プロペノイル、複素環ブテノイル、複素環ペン
テノイル、複素環ヘキセノイルなど）；複素環グリオキ
シロイル（たとえばチアゾリルグリオキシロイル、チエ
ニルグリオキシロイルなど）などであり、前記「複素環
カルボニル」、「複素環（低級）アルカノイル」、「複
素環（低級）アルケノイル」および「複素環グリオキシ
ロイル」における好適な複素環基とは、より詳細には、
酸素原子、硫黄原子、窒素原子などのヘテロ原子を少な
くとも１個含有する飽和または不飽和の単環式または多
環式複素環基を意味する。
【００５０】好適な「アリール」ならびに「低級アルキ
ルチオアリール」、「低級アルキルスルフィニルアリー
ル」および「低級アルキルスルホニルアリール」におけ
る「アリール部分」としては、フェニル、ナフチルなど
を挙げることができ、なかでも好ましいのはフェニルで
ある。
【００５１】「好適な置換基を有していてもよいアリー
ル」における好適な「置換基」としては、低級アルキル
（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、低級アルコキシ
（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシなど）、低級アルケニル（たとえばビニル、１
−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１または２
または３−ブテニル、１または２または３または４−ペ
ンテニル、１または２または３または４または５−ヘキ
セニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチニル、１
−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギ
ル、１または２または３−ブチニル、１または２または
３または４−ペンチニル、１または２または３または４
または５−ヘキシニルなど）、モノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチ
ル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１または２−
フルオロエチル、１または２−ブロモエチル、１または
２−クロロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２
−ジフルオロエチルなど）、ハロゲン（たとえば塩素、
臭素、フッ素およびヨウ素）、カルボキシ、保護された
カルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリ
ール（たとえばフェニル、ナフチルなど）、アル（低
級）アルキル、たとえばフェニル（低級）アルキル（た
とえばベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなど）
など、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボ
キシ（低級）アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ
（低級）アルキルアミノ（たとえばジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルア
ミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピル
アミノなど）、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護され
たヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、前記の如きア
シル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ（たとえ
ばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ブチルチオなど）、低級アルキルスルフィニル
（たとえばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、
プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブ
チルスルフィニルなど）、低級アルキルスルホニル（た
とえばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピル
スルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ルなど）、イミノなどを挙げることができる。
【００５２】「適当な置換基を有していてもよい複素環
基」における好適な「置換基」としては、低級アルキル
（たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペン
チル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、低級アルコキシ
（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシなど）、低級アルケニル（たとえばビニル、１
−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１または２
または３−ブテニル、１または２または３または４−ペ
ンテニル、１または２または３または４または５−ヘキ
セニルなど）、低級アルキニル（たとえばエチニル、１
−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギ
ル、１または２または３−ブチニル、１または２または
３または４−ペンチニル、１または２または３または４
または５−ヘキシニルなど）、モノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチ
ル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１または２−
フルオロエチル、１または２−ブロモエチル、１または
２−クロロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２
−ジフルオロエチルなど）、ハロゲン（たとえば塩素、
臭素、フッ素およびヨウ素）、カルボキシ、保護された
カルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリ
ール（たとえばフェニル、ナフチルなど）、アル（低
級）アルキル、たとえばフェニル（低級）アルキル（た
とえばベンジル、フェネチル、フェニルプロピルなど）
など、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボ
キシ（低級）アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ
（低級）アルキルアミノ（たとえばジメチルアミノ、ジ
エチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルア
ミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピル
アミノなど）、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護され
たヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、前記の如きア
シル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ（たとえ
ばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピ
ルチオ、ブチルチオなど）、低級アルキルスルフィニル
（たとえばメチルスルフィニル、エチルスルフィニル、
プロピルスルフィニル、イソプロピルスルフィニル、ブ
チルスルフィニルなど）、低級アルキルスルホニル（た
とえばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピル
スルホニル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ルなど）、イミノなどを挙げることができる。
【００５３】好適な「保護されたカルボキシ」ならびに
「保護されたカルボキシ（低級）アルキル」における
「保護されたカルボキシ」部分としては、エステル化さ
れたカルボキシなどを挙げることができる。前記エステ
ル部分の好適な例としては、低級アルキルエステル（た
とえばメチルエステル、エチルエステル、プロピルエス
テル、イソプロピルエステル、ブチルエステル、イソブ
チルエステル、ｔ−ブチルエステル、ペンチルエステ
ル、ｔ−ペンチルエステル、ヘキシルエステル、１−シ
クロプロピルエチルエステルなど）；低級アルケニルエ
ステル（たとえばビニルエステル、アリルエステルな
ど）；低級アルキニルエステル（たとえばエチニルエス
テル、プロピニルエステルなど）；低級アルコキシアル
キルエステル（たとえばメトキシメチルエステル、エト
キシメチルエステル、イソプロポキシメチルエステル、
１−メトキシエチルエステル、１−エトキシエチルエス
テルなど）；低級アルキルチオアルキルエステル（たと
えばメチルチオメチルエステル、エチルチオメチルエス
テル、エチルチオエチルエステル、イソプロピルチオメ
チルエステルなど）；モノ（またはジまたはトリ）ハロ
（低級）アルキルエステル（たとえば２−ヨードエチル
エステル、２，２，２−トリクロロエチルエステルな
ど）；低級アルカノイルオキシ（低級）アルキルエステ
ル（たとえばアセトキシメチルエステル、プロピオニル
オキシメチルエステル、ブチリルオキシメチルエステ
ル、バレリルオキシメチルエステル、ピバロイルオキシ
メチルエステル、ヘキサノイルオキシメチルエステル、
２−アセトキシエチルエステル、２−プロピオニルオキ
シエチルエステルなど）；低級アルカンスルホニル（低
級）アルキルエステル（たとえばメシルメチルエステ
ル、２−メシルエチルエステルなど）；アル（低級）ア
ルキルエステル、たとえば適当な置換基を１個またはそ
れ以上有していてもよいフェニル（低級）アルキルエス
テル（たとえばベンジルエステル、４−メトキシベンジ
ルエステル、４−ニトロベンジルエステル、フェネチル
エステル、トリチルエステル、ベンズヒドリルエステ
ル、ビス（メトキシフェニル）メチルエステル、３，４
−ジメトキシベンジルエステル、４−ヒドロキシ−３，
５−ジ−ｔ−ブチルベンジルエステルなど）；適当な置
換基を１個またはそれ以上有していてもよいアリールエ
ステル、たとえば置換または非置換フェニルエステル
（たとえばフェニルエステル、トリルエステル、ｔ−ブ
チルフェニルエステル、キシリルエステル、メシチルエ
ステル、クメニルエステル、４−クロロフェニルエステ
ル、４−メトキシフェニルエステルなど）；トリ（低
級）アルキルシリルエステル；低級アルキルチオエステ
ル（たとえばメチルチオエステル、エチルチオエステル
など）などを挙げることができる。
【００５４】「エステル化されたカルボキシエテニ
ル」、「エステル化されたカルボキシエチル」および
「エステル化されたカルボキシメチル」における好適な
エステル部分の例としては、先に述べたものと同じもの
を挙げることができる。好適な「保護されたアミノ」と
しては、アシル部分が先に示したものと同じものを挙げ
ることのできるアシルアミノなどを挙げることができ
る。好適な「保護されたヒドロキシ」ならびに「保護さ
れたヒドロキシ（低級）アルキル」における「保護され
たヒドロキシ」部分としては、アシル部分が先に示した
ものと同じものを挙げることができるアシルオキシなど
を挙げることができる。
【００５５】好適な「脱離基」としては、低級アルコキ
シ（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペ
ントキシなど）、アリールオキシ（たとえばフェノキ
シ、ナフトキシなど）、酸残基などを挙げることができ
る。好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえば塩
素、臭素、ヨウ素など）、スルホニルオキシ（たとえば
メタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
メシチレンスルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキ
シなど）などを挙げることができる。好適な「ハロゲ
ン」としては先に示したのと同じものを挙げることがで
きる。好適な「アルカリ土類金属」としてはマグネシウ
ム、カルシウムなどが挙げられる。
【００５６】Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ12 a、Ｒ15、Ｒ16、
Ｒ17、Ｒ18、Ｒ19、Ｒ20、Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ24、Ｒ
25、Ｒ26、Ｒ27およびＲ28の定義における好適な「置換
基」としては、低級アルキル（たとえばメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ
−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘ
キシルなど）、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、
ｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、
ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなど）、低級アル
ケニル（たとえばビニル、１−プロペニル、アリル、１
−メチルアリル、１または２または３−ブテニル、１ま
たは２または３または４−ペンテニル、１または２また
は３または４または５−ヘキセニルなど）、低級アルキ
ニル（たとえばエチニル、１−プロピニル、プロパルギ
ル、１−メチルプロパルギル、１または２または３−ブ
チニル、１または２または３または４−ペンチニル、１
または２または３または４または５−ヘキシニルな
ど）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキ
ル（たとえばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリ
クロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブ
ロモメチル、１または２−フルオロエチル、１または２
−ブロモエチル、１または２−クロロエチル、１，１−
ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，
２，３，３，３−ペンタフルオロプロピルなど）、ハロ
ゲン（たとえば塩素、臭素、フッ素およびヨウ素）、カ
ルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護さ
れたヒドロキシ、ハロゲンを有していてもよいフェニ
ル、ナフチルなどのアリール、アル（低級）アルキル、
たとえばフェニル（低級）アルキル（たとえばベンジ
ル、フェネチル、フェニルプロピルなど）など、低級ア
ルキル部分が先に示したものと同じものを挙げることが
できるカルボキシ（低級）アルキル、低級アルキル部分
ならびに保護されたカルボキシ部分が先に示したものと
同じものを挙げることができる保護されたカルボキシ
（低級）アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低
級）アルキルアミノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチ
ルアミノ、ジイソプロピルアミノ、エチルメチルアミ
ノ、イソプロピルメチルアミノ、エチルイソプロピルア
ミノなど）、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護された
ヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、前記のアシル、
シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ（たとえばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオなど）、イミノなどを挙げることができ
る。
【００５７】「適当な置換基を有していてもよいプロパ
ンジアール」、「適当な置換基を有していてもよいアク
リルアルデヒド」ならびに「それぞれ適当な置換基を有
していてもよいエステル化されたカルボキシエテニル、
エステル化されたカルボキシエチルまたはエステル化さ
れたカルボキシメチル」における好適な「置換基」とし
ては、低級アルキル（たとえばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、
ペンチル、ネオペンチル、ｔ−ペンチル、ヘキシルな
ど）、低級アルコキシ（たとえばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ｔ−ブト
キシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペン
チルオキシ、ヘキシルオキシなど）、低級アルケニル
（たとえばビニル、１−プロペニル、アリル、１−メチ
ルアリル、１または２または３−ブテニル、１または２
または３または４−ペンテニル、１または２または３ま
たは４または５−ヘキセニルなど）、低級アルキニル
（たとえばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル、
１−メチルプロパルギル、１または２または３−ブチニ
ル、１または２または３または４−ペンチニル、１また
は２または３または４または５−ヘキシニルなど）、モ
ノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル（たと
えばフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロ
メチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメ
チル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチ
ル、１または２−フルオロエチル、１または２−ブロモ
エチル、１または２−クロロエチル、１，１−ジフルオ
ロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，３，
３，３−ペンタフルオロプロピルなど）、ハロゲン（た
とえば塩素、臭素、フッ素およびヨウ素）、カルボキ
シ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、ハロゲンを有していてもよいフェニル、ナフ
チルなどのアリール、アル（低級）アルキル、たとえば
フェニル（低級）アルキル（たとえばベンジル、フェネ
チル、フェニルプロピルなど）など、低級アルキル部分
が先に示したものと同じものを挙げることができるカル
ボキシ（低級）アルキル、低級アルキル部分ならびに保
護されたカルボキシ部分が先に示したものと同じものを
挙げることができる保護されたカルボキシ（低級）アル
キル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキル
アミノ（たとえばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
イソプロピルアミノ、エチルメチルアミノ、イソプロピ
ルメチルアミノ、エチルイソプロピルアミノなど）；ヒ
ドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低
級）アルキル、ニトロ、前記のアシル、シアノ、メルカ
プト、低級アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチル
チオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオな
ど）、イミノなどを挙げることができる。
【００５８】「それぞれ適当な置換基を有していてもよ
い
【化１６５】 および
【化１６６】 から選ばれる二価の基」、「それぞれ適当な置換基を有
していてもよい
【化１６７】 および
【化１６８】 から選ばれる二価の基」、「それぞれ適当な置換基を有
していてもよい
【化１６９】 および
【化１７０】 から選ばれる二価の基」、「それぞれ適当な置換基を有
していてもよい
【化１７１】 および
【化１７２】 から選ばれる二価の基」、「それぞれ適当な置換基を有
していてもよい
【化１７３】 および
【化１７４】 から選ばれる二価の基」、「それぞれ適当な置換基を有
していてもよい
【化１７５】 および
【化１７６】 から選ばれる二価の基」、「適当な置換基を有していて
もよい
【化１７７】 および「適当な置換基を有していてもよい
【化１７８】 における好適な「置換基」としては、低級アルキル（た
とえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチ
ル、ｔ−ペンチル、ヘキシルなど）、低級アルコキシ
（たとえばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、イソブトキシ、ｔ−ブトキシ、ペンチルオキ
シ、ネオペンチルオキシ、ｔ−ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシなど）、低級アルケニル（たとえばビニル、１
−プロペニル、アリル、１−メチルアリル、１または２
または３−ブテニル、１または２または３または４−ペ
ンテニル、１または２または３または４または５−ヘキ
セニルなど）、低級アルキニル（たとえば（エチニル、
１−プロピニル、プロパルギル、１−メチルプロパルギ
ル、１または２または３−ブチニル、１または２または
３または４−ペンチニル、１または２または３または４
または５−ヘキシニルなど）、モノ（またはジまたはト
リ）ハロ（低級）アルキル（たとえばフルオロメチル、
ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチ
ル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチ
ル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、１または２−
フルオロエチル、１または２−ブロモエチル、１または
２−クロロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２
−ジフルオロエチル、２，２，３，３，３−ペンタフル
オロプロピルなど）、ハロゲン（たとえば塩素、臭素、
フッ素およびヨウ素）、カルボキシ、保護されたカルボ
キシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ハロゲンを
有していてもよいフェニル、ナフチルなどのアリール、
アル（低級）アルキル、たとえばフェニル（低級）アル
キル（たとえばベンジル、フェネチル、フェニルプロピ
ルなど）など、低級アルキル部分が先に示したものと同
じものを挙げることができるカルボキシ（低級）アルキ
ル、低級アルキル部分ならびに保護されたカルボキシ部
分が先に示したものと同じものを挙げることができる保
護されたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、保護さ
れたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ（たとえばジメ
チルアミノ、ジエチルアミノ、ジイソプロピルアミノ、
エチルメチルアミノ、イソプロピルメチルアミノ、エチ
ルイソプロピルアミノなど）；ヒドロキシ（低級）アル
キル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、ニト
ロ、前記のアシル、オキソ、シアノ、メルカプト、低級
アルキルチオ（たとえばメチルチオ、エチルチオ、プロ
ピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオなど）、イミ
ノなどを挙げることができる。
【００５９】目的化合物および原料化合物の製造法を以
下に詳細に説明する。 製造法（１） 化合物（Ｉａ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）また
はその塩を化合物（ＩＩＩ）またはその塩と反応させて
製造することができる。本反応は、通常、アルコール
（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルム、ジエチル
エーテル、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの
溶媒中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、
冷却ないし加熱下で反応は行われる。本反応は、通常、
ルイス酸を含む酸の存在下で行われる。好適な酸として
は、有機酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリ
クロロ酢酸、トリフルオロ酢酸など）および無機酸（た
とえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、
ハロゲン化亜鉛［たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛など）な
ど］などを挙げることができる。
【００６０】製造法（２） 化合物（Ｉｃ）またはその塩は、化合物（Ｉｂ）または
その塩を還元反応に付すことによって製造することがで
きる。還元は、化学還元および接触還元を含む慣用の方
法で行われる。化学還元に用いられる好適な還元剤とし
ては、水素化物（たとえばヨウ化水素、硫化水素、水素
化アルミニウムリチウム、水素化硼素ナトリウム、水素
化硼素リチウム、ジボラン、水素化シアノ硼素ナトリウ
ムなど）、金属（たとえば錫、亜鉛、鉄など）または金
属化合物（たとえば塩化クロム、酢酸クロムなど）と有
機または無機の酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン
酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩
酸、臭化水素酸など）の組合せを挙げることができる。
接触還元に用いられる好適な触媒としては、白金触媒
（たとえば白金板、白金海綿、白金黒、コロイド白金、
酸化白金、白金線など）、パラジウム触媒（たとえばパ
ラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウム、パラジ
ウム炭、コロイドパラジウム、パラジウム−硫酸バリウ
ム、パラジウム−炭酸バリウム等）、ニッケル触媒（た
とえば還元ニッケル、酸化ニッケル、ラネーニッケルな
ど）、コバルト触媒（たとえば還元コバルト、ラネーコ
バルトなど）、鉄触媒（還元鉄、ラネー鉄など）、銅触
媒（たとえば還元銅、ラネー銅、ウルマン銅）などを挙
げることができる。本反応は、通常、水、アルコール
（たとえばメタノール、エタノールなど）、Ｎ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、それらの混
合物、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒
中で行われる。さらに、化学還元に用いる前記酸が液状
の場合、これらは溶媒として使用することもできる。本
反応の反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加
熱下で反応は行われる。
【００６１】製造例（３） 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
その塩を化合物（ＩＶ）またはその塩と反応させること
によって製造することができる。本反応は、通常、アル
コール（メタノール、エタノール、エチレングリコール
など）、クロロホルム、エーテル、テトラヒドロフラ
ン、ベンゼンなどの慣用の溶媒、その他反応に悪影響を
及ぼさない有機溶媒などの溶媒中で行われる。反応温度
は、特に限定されず、通常、冷却ないし加熱下で反応は
行われる。本反応は、無機または有機塩基、たとえばア
ルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカ
リ金属炭酸塩、トリ（低級）アルキルアミン、アルカリ
金属水素化物（たとえば水素化ナトリウムなど）、アル
カリ金属（低級）アルコキシド（たとえばナトリウムメ
トキシド、ナトリウムエトキシドなど）、ピリジン、ル
チジン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（低
級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキル
ベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリン
などの存在下で行うこともできる。前記塩基および／ま
たは原料化合物が液状の場合、これらは溶媒として使用
することもできる。
【００６２】製造法（４） 化合物（Ｉｆ）またはその塩は、化合物（Ｉｅ）または
その塩を還元反応に付すことによって製造することがで
きる。本還元は、前記製造法（２）と同様にして行うこ
とができるので、使用する試剤および反応条件（たとえ
ば溶媒、反応温度など）としては、製造法（２）で示し
たものと同じものを挙げることができる。
【００６３】製造法（５） 化合物（Ｉｇ）またはその塩は、化合物（ＸＩＩＩａ）
またはその塩を化合物（ＸＩＶ）と反応させることによ
って製造することができる。本反応は、通常、水、アル
コール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベン
ゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロ
ロホルム、ジエチルエーテル、その他反応に悪影響を及
ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。反応温度は特に
限定されず、通常、加温ないし加熱下で反応は行われ
る。
【００６４】製造法（６） 化合物（Ｉｈ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
その塩を化合物（ＸＶ）またはその塩と反応させること
によって製造することができる。本反応は、通常、水、
アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、
ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、
クロロホルム、ジエチルエーテル、その他反応に悪影響
を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。反応温度は
特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で反応は行わ
れる。本反応は、通常、無機または有機塩基、たとえば
アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、
アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩（たとえ
ば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アル
カリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリ
メチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチ
ルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素
化ナトリウムなど）、アルカリ金属（低級）アルコキシ
ド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキ
シドなど）、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチル
アミノピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、
Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−
ジ（低級）アルキルアニリンなどの存在下で行われる。
前記塩基および／または原料化合物が液状の場合、これ
らは溶媒として使用することもできる。
【００６５】製造例（７） 化合物（Ｉｉ）またはその塩は、化合物（ＸＶＩ）また
はその塩を化合物（ＸＶＩＩ）またはその塩と反応させ
ることによって製造することができる。本反応は、通
常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール
など）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エ
チレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、その他反応
に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。反
応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反
応は行われる。
【００６６】製造法（８） 化合物（Ｉｄ）またはその塩は、化合物（ＸＸＶＩＩ）
またはその塩を還化反応に付すことによって製造するこ
とができる。本反応は、通常、有機酸（たとえば蟻酸、
酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸など）および無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硫
酸、塩化水素、臭化水素など）などの触媒を用いる方法
によって行われる。前記酸および／または原料化合物が
液状の場合、これらは溶媒として使用することもでき
る。本反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノ
ール、エタノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メ
チレン、二塩化メチレン、クロロホルム、ジエチルエー
テル、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒
中で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、加温
ないし加熱下で反応は行われる。
【００６７】製造法（９） 化合物（Ｉｌ）またはその塩は、化合物（Ｉｋ）または
その塩を化合物（ＸＩＸ）またはその塩と反応させるこ
とによって製造できる。本反応は、通常、ベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホル
ム、ジエチルエーテル、その他反応に悪影響を及ぼさな
い溶媒などの溶媒中で行われる。反応温度は特に限定さ
れず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われる。本反
応は、通常、アルカリ金属、アルカリ金属水酸化物、ア
ルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属炭酸塩、トリ（低
級）アルキルアミン、アルカリ金属水素化物（たとえば
水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属（低級）アルコ
キシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシドなど）、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメ
チルアミノピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリ
ン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの無機または有機
塩基の存在下で行われる。前記塩基および／または原料
化合物が液状の場合、これらは溶媒として使用すること
もできる。
【００６８】製造法（１０） 化合物（Ｉｎ）またはその塩は、化合物（Ｉｍ）または
その塩を酸化反応に付すことによって製造できる。酸化
は、硫黄原子を酸化して、酸化硫黄原子に変えることの
できる慣用の方法で行われ、好適な酸化剤としては、過
ヨウ素酸塩（たとえば過ヨウ素酸ナトリウム、過ヨウ素
酸カリウムなど）などの酸素酸、過安息香酸（たとえば
過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸など）などの過酸な
どを挙げることができる。反応は、通常、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、ジクロロメタン、二塩化エチレ
ン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの慣用の溶媒、その
他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒中で行
われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし
加温下で反応は行われる。
【００６９】製造法（１１） 化合物（Ｉｐ）またはその塩は、化合物（Ｉｏ）または
その塩を化合物（ＸＸ）またはその塩と反応させること
によって製造できる。本反応は、通常、ベンゼン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トル
エン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、
ジエチルエーテル、その他反応に悪影響を及ぼさない溶
媒などの溶媒中で行われる。反応温度は特に限定され
ず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われる。
【００７０】製造法（１２） 化合物（Ｉｑ）またはその塩は、化合物（Ｉｐ）または
その塩を化合物（ＸＸＩ）またはその塩と反応させるこ
とにより製造できる。本反応は、通常、ベンゼン、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、トル
エン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホルム、
ジエチルエーテル、その他反応に悪影響を及ぼさない溶
媒などの溶媒中で行われる。反応温度は特に限定され
ず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われる。
【００７１】製造法（１３） 化合物（Ｉｒ）またはその塩は、化合物（Ｉｑ）または
その塩を酸化反応に付すことによって製造できる。酸化
は、Ｎ−アシル置換ジヒドロピリジンを酸化させてピリ
ジンに変えることのできる慣用の方法で行われ、好適な
酸化剤としては、硫黄、酸素、アルカリ金属アルコキシ
ド（たとえばカリウムｔ−ブトキシドなど）などが挙げ
られる。反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｔ−ブ
チルアルコールなど）、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、デカリ
ン、テトラリンなどの慣用の溶媒、その他反応に悪影響
を及ぼさない有機溶媒などの溶媒中で行われる。これら
の溶媒のうち、親水性溶媒は水との混合物として使用し
てもよい。反応温度は特に限定されず、通常、加温ない
し過熱下で反応は行われる。
【００７２】製造法（１４） 化合物（Ｉｔ）またはその塩は、化合物（Ｉｋ）または
イミノ基におけるその反応性誘導体またはその塩をアシ
ル化反応に付すことによって製造できる。本アシル化反
応に用いられる好適なアシル化剤としては、式Ｒ12 c−
ＯＨ（ＸＸＸＶＩ）（式中、Ｒ12 c はアシルを示す）で
表される化合物またはその反応性誘導体またはその塩を
挙げることができる。化合物（Ｉｋ）のイミノ基におけ
る好適な反応性誘導体としては、化合物（Ｉｋ）をシリ
ル化合物、たとえばＮ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）
アセトアミド、Ｎ−トリメチルシリルアセトアミドなど
と反応させて形成されるシリル誘導体；化合物（Ｉｋ）
を三塩化燐またはホスゲンと反応させて形成される誘導
体などを挙げることができる。化合物（ＸＸＸＶＩ）の
好適な反応性誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、
活性アミド、活性エステル、イソシアネートなどを挙げ
ることができる。その好適な例としては、酸塩化物；酸
アジド；置換燐酸（たとえばジアルキル燐酸、フェニル
燐酸、ジフェニル燐酸、ジベンジル燐酸、ハロゲン化燐
酸など）、ジアルキル亜燐酸、亜硫酸、チオ硫酸、アル
カンスルホン酸（たとえばメタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸など）、硫酸、アルキル炭酸、脂肪族カルボン
酸（たとえばピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、２−エチ
ル酪酸、トリクロロ酢酸など）または芳香族カルボン酸
（たとえば安息香酸など）などの酸との混合酸無水物；
対称酸無水物；イミダゾール、４−置換イミダゾール、
ジメチルピラゾール、トリアゾールまたはテトラゾール
との活性アミド、または活性エステル（たとえばシアノ
メチルエステル、メトキシメチルエステル、ジメチルイ
ミノメチル［（ＣＨ 3）2Ｎ+＝ＣＨ−］エステル、ビニ
ルエステル、プロパルギルエステル、ｐ−ニトロフェニ
ルエステル、２，４−ジニトロフェニルエステル、トリ
クロロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステ
ル、メシルフェニルエステル、フェニルアゾフェニルエ
ステル、フェニルチオエステル、ｐ−ニトロフェニルチ
オエステル、ｐ−クレシルチオエステル、カルボキシメ
チルチオエステル、ピラニルエステル、ピリジルエステ
ル、ピペリジルエステル、８−キノリルチオエステルな
ど）またはＮ−ヒドロキシ化合物［たとえばＮ，Ｎ−ジ
メチルヒドロキシルアミン、１−ヒドロキシ−２−（１
Ｈ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシフタル
イミド、１−ヒドロキシ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾト
リアゾールなど］とのエステル；置換または非置換アリ
ールイソシアネート；置換または非置換アリールイソチ
オシアネートなどを挙げることができる。これらの反応
性誘導体は、使用する化合物（ＸＸＸＶＩ）の種類に応
じて適宜選択すればよい。
【００７３】反応は、通常、水、アセトン、ジオキサ
ン、アセトニトリル、クロロホルム、塩化メチレン、塩
化エチレン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ピリジンなどの慣用の溶媒、
その他反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒などの溶媒中
で行われる。これらの慣用の溶媒は、水との混合物とし
て使用することもできる。本反応において、化合物（Ｘ
ＸＸＶＩ）を遊離酸の形またはその塩の形で使用する場
合、反応は慣用の縮合剤、たとえばＮ，Ｎ’−ジシクロ
ヘキシルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ’−
モルホリノエチルカルボジイミド；Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ’−（４−ジエチルアミノシクロヘキシル）カルボ
ジイミド；Ｎ，Ｎ’−ジエチルカルボジイミド、Ｎ，
Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド；Ｎ−エチル−
Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミ
ド；Ｎ，Ｎ’−カルボニルビス（２−メチルイミダゾー
ル）；ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミ
ン；ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン；エ
トキシアセチレン；１−アルコキシ−１−クロロエチレ
ン；トリアルキルホスファイト；ポリ燐酸エチル；ポリ
燐酸イソプロピル；オキシ塩化燐（塩化ホスホリル）；
三塩化燐；塩化チオニル；塩化オキサリル；トリフェニ
ルホスフィン；２−エチル−７−ヒドロキシベンズイソ
オキサゾリウム塩；水酸化２−エチル−５−（ｍ−スル
ホフェニル）イソオキサゾリウム分子内塩；１−（ｐ−
クロロベンゼンスルホニルオキシ）−６−クロロ−１Ｈ
−ベンゾトリアゾール；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
と塩化チオニル、ホスゲン、オキシ塩化燐などと反応さ
せて調製されるいわゆるビルスマイヤー試薬などの存在
下で行うことが好ましい。本反応は、アルカリ金属重炭
酸塩、トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリメチ
ルアミン、トリエチルアミンなど）、ピリジン、Ｎ−
（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アル
キルベンジルアミンなどの無機または有機の塩基の存在
下で行うこともできる。反応温度は特に限定されず、通
常、冷却ないし加熱下で反応は行われる。
【００７４】製造法（１５） 化合物（Ｉｕ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）また
はその塩を化合物（ＸＸＶＩＩＩ）またはその塩と反応
させることによって製造できる。本反応は、通常、水、
アルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、
ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒド
ロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、
クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、その他
反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われ
る。慣用の溶媒は、水との混合物として使用することも
できる。反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし
加熱下で反応は行われる。本反応は、通常、ルイス酸を
含む酸の存在下で行われる。好適な酸としては、有機酸
（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸など）、無機酸［たとえば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、ハロゲン化亜
鉛（たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛など）など］などを挙
げることができる。前記酸および／または原料化合物が
液状の場合、これらは溶媒として使用することもでき
る。
【００７５】製造法（１６） 化合物（Ｉｖ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）また
はその塩を化合物（ＸＸＩＸ）またはその塩と反応させ
ることによって製造することができる。本反応は、通
常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール
など）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エ
チレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、その他反応
に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。反
応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で反
応は行われる。前記原料化合物が液状の場合、これを溶
媒として使用することもできる。
【００７６】製造法（１７） 化合物（Ｉｗ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）また
はその塩を化合物（ＸＸＸ）またはその塩と反応させる
ことによって製造できる。本反応は、通常、水、アルコ
ール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロ
ホルム、ジエチルエーテル、その他反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒などの溶媒中で行われる。反応温度は特に限
定されず、通常、加温ないし加熱下で反応は行われる。
【００７７】製造法（１８） 化合物（Ｉｘ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）また
はその塩を化合物（ＸＸＸＩ）またはその塩と反応させ
ることによって製造できる。本反応は、通常、水、アル
コール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベン
ゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロ
ロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、その他反応
に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。慣
用の溶媒は、水との混合物として使用することもでき
る。反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱
下で反応は行われる。本反応は、通常、ルイス酸を含む
酸の存在下で行われる。好適な酸としては、有機酸（た
とえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸など）、無機酸［たとえば塩酸、臭化水
素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、ハロゲン化亜鉛（た
とえば塩化亜鉛、臭化亜鉛など）など］などを挙げるこ
とができる。前記酸および／または原料化合物が液状の
場合、これらは溶媒として使用することもできる。
【００７８】製造法（１９） 化合物（Ｉｙ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
その塩を化合物（ＸＸＸＩＩ）またはその塩と反応させ
ることによって製造できる。本反応は、通常、水、アル
コール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベン
ゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロ
ロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、その他反応
に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。慣
用の溶媒は水との混合物として使用することもできる。
反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で
反応は行われる。本反応は、通常、ルイス酸を含む酸の
存在下で行われる。好適な酸としては、有機酸（たとえ
ば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸など）、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、ハロゲン化亜鉛（たと
えば塩化亜鉛、臭化亜鉛など）など］などを挙げること
ができる。前記酸および／または原料化合物が液状の場
合、これらは溶媒として使用することもできる。
【００７９】製造法（２０） 化合物（Ｉｚ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
その塩を化合物（ＸＸＸＩＩＩ）またはその塩と反応さ
せることによって製造できる。本反応は、通常、水、ア
ルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベ
ンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、ク
ロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、その他反
応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。
これらの慣用の溶媒は水との混合物として使用すること
もできる。反応温度は特に限定されず、通常、加温ない
し加熱下で反応は行われる。本反応は、通常、ルイス酸
を含む酸の存在下で行われる。好適な酸としては、有機
酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸など）、無機酸［たとえば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、ハロゲン化亜
鉛（たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛など）など］などを挙
げることができる。前記酸および／または原料化合物が
液状の場合、これらは溶媒として使用することもでき
る。
【００８０】製造法（２１） 化合物（Ｉｊ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）また
はその塩を化合物（ＸＸＸＩＶ）またはその塩と反応さ
せることによって製造できる。本反応は、通常、水、ア
ルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベ
ンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、ク
ロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、その他反
応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。
これらの慣用の溶媒は水との混合物として使用すること
もできる。反応温度は特に限定されず、通常、加温ない
し加熱下で反応は行われる。本反応は、通常、ルイス酸
を含む酸の存在下で行われる。好適な酸としては、有機
酸（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸など）、無機酸［たとえば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、ハロゲン化亜
鉛（たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛など）など］などを挙
げることができる。前記酸および／または原料化合物が
液状の場合、これらは溶媒として使用することもでき
る。
【００８１】製造法（２２） 化合物（Ｉｓ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）または
その塩を化合物（ＸＸＸＶ）またはその塩と反応させる
ことによって製造できる。本反応は、通常、水、アルコ
ール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロ
ホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、その他反応に
悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。これ
らの慣用の溶媒は水との混合物として使用することもで
きる。反応温度は特に限定されず、通常、加温ないし加
熱下で反応は行われる。本反応は、通常、ルイス酸を含
む酸の存在下で行われる。好適な酸としては、有機酸
（たとえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸など）、無機酸［たとえば塩酸、
臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化水素、ハロゲン化亜
鉛（たとえば塩化亜鉛、臭化亜鉛など）など］などを挙
げることができる。前記酸および／または原料化合物が
液状の場合、これらは溶媒として使用することもでき
る。
【００８２】製造法（Ａ） 化合物（ＶＩＩ）またはその塩は、化合物（Ｖ）または
その塩を化合物（ＶＩ）またはその塩と反応させること
によって製造できる。本反応は、製造例１に示す方法ま
たはこれと同様の方法に従って行われる。
【００８３】製造法（Ｂ） 化合物（ＩＸ）またはその塩は、化合物（ＶＩＩ）また
はその塩を化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩と反応させ
ることによって製造できる。本反応は、製造例２に示す
方法またはこれと同様の方法に従って行われる。
【００８４】製造法（Ｃ） 化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（ＩＸ）またはそ
の塩をＯ−Ｎ結合開環反応に付すことによって製造でき
る。本反応は、製造例４に示す方法またはこれと同様の
方法に従って行うことができる。
【００８５】製造法（Ｄ）− 化合物（ＸＩ）またはその塩は、化合物（Ｘ）またはそ
の塩をハロゲン化反応に付すことによって製造できる。
本ハロゲン化反応は、通常、慣用のハロゲン化剤、たと
えばハロゲン（たとえば塩素、臭素など）、三ハロゲン
化燐（たとえば三臭化燐、三塩化燐など）、五ハロゲン
化燐（たとえば五塩化燐、五臭化燐など）、オキシ塩化
燐（たとえば三塩化ホスホリル、一塩化ホスホリルな
ど）、ハロゲン化チオニル（たとえば塩化チオニル、臭
化チオニルなど）、ハロゲン化オキサリル（たとえば塩
化オキサリル、臭化オキサリルなど）などを用いて行わ
れる。本反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタ
ノール、エタノール、イソプロピルアルコールなど）、
ベンゼン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、二塩化エチレ
ン、クロロホルム、ジエチルエーテル、その他反応に悪
影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。反応温
度は特に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応は
行われる。
【００８６】製造法（Ｄ）− 化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（ＸＩ）また
はその塩を化合物（ＸＩＩ）またはその塩と反応させる
ことによって製造できる。本反応は、通常、水、アルコ
ール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベンゼ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロ
ホルム、ジエチルエーテル、その他反応に悪影響を及ぼ
さない溶媒などの溶媒中で行われる。反応温度は特に限
定されず、通常、加温ないし加熱下で反応は行われる。
【００８７】製造法（Ｅ） 化合物（Ｘ）またはその塩は、化合物（ＸＸＩＩ）また
はその塩を化合物（ＸＸＩＩＩ）またはその塩と反応さ
せることによって製造できる。本反応は、通常、水、ア
ルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベ
ンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、ク
ロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテル、その他反
応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。
これらの慣用の溶媒は、水との混合物として使用するこ
ともできる。反応温度は特に限定されず、通常、加温な
いし加熱下で反応は行われる。反応は、通常、アルカリ
金属（たとえばナトリウム、カリウムなど）、アルカリ
金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなど）、アルカリ金属重炭酸塩（たとえば炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウムなど）、アルカリ金属炭
酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）、
トリ（低級）アルキルアミン（たとえばトリメチルアミ
ン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
ど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウ
ムなど）、アルカリ金属（低級）アルコキシド（たとえ
ばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシドな
ど）、ピリジン、ルチジン、ピコリン、ジメチルアミノ
ピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモルホリン、Ｎ，Ｎ−
ジ（低級）アルキルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジ（低
級）アルキルアニリンなどの無機または有機塩基の存在
下で行われる。前記塩基および／または原料化合物が液
状の場合、これらは溶媒として使用することもできる。
【００８８】製造法（Ｆ） 化合物（ＩＩａ）またはその塩は、化合物（Ｘ）または
その塩を化合物（ＸＩＩ）またはその塩と反応させるこ
とによって製造できる。本反応は、通常、ベンゼン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、
トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、クロロホル
ム、ジオキサン、ジエチルエーテル、その他反応に悪影
響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。反応温度
は特に限定されず、通常、加温ないし加熱下で反応は行
われる。本反応は、通常、ルイス酸を含む酸の存在下で
行われる。好適な酸としては、有機酸（たとえば蟻酸、
酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢
酸など）、無機酸［たとえば塩酸、臭化水素酸、硫酸、
塩化水素、臭化水素、ハロゲン化亜鉛（たとえば塩化亜
鉛、臭化亜鉛など）など］などを挙げることができる。
前記酸および／または原料化合物が液状の場合、これら
は溶媒として使用することもできる。
【００８９】製造法（Ｇ） 化合物（ＸＩＩＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩ）ま
たはその塩を化合物（ＸＸＩＶ）またはその塩と反応さ
せることによって製造できる。本反応は、通常、水、ア
ルコール（たとえばメタノール、エタノールなど）、ベ
ンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エチレン、ク
ロロホルム、ジエチルエーテル、その他反応に悪影響を
及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われる。反応温度は特
に限定されず、通常、冷却ないし加温下で反応は行われ
る。
【００９０】製造法（Ｈ） 化合物（ＸＶ）またはその塩は、化合物（ＸＸＶ）また
はその塩を化合物（ＸＸＶＩ）またはその塩と反応させ
ることによって製造できる。本反応は、通常、ベンゼ
ン、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二
塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテル、その
他反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中で行われ
る。反応温度は特に限定されず、通常、冷却ないし加熱
下で反応は行われる。本反応は、無機または有機の強塩
基、たとえばアルカリ金属（たとえばナトリウムな
ど）、アルカリ金属水素化物（たとえば水素化ナトリウ
ムなど）などの存在下で行うこともできる。前記塩基お
よび／または原料化合物が液状の場合、これらは溶媒と
して使用することもできる。
【００９１】製造法（Ｉ） 化合物（ＸＶＩ）またはその塩は、化合物（ＩＩａ）ま
たはその塩をジアゾ化反応に付すことによって製造でき
る。本反応は、通常、慣用のジアゾ化剤、たとえばアル
カリ金属亜硝酸塩（たとえば亜硝酸ナトリウムなど）と
無機酸（たとえば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸など）
との組合せ、亜硝酸イソペンチルと有機酸（たとえば酢
酸、安息香酸など）との組合せなどを用いて行われる。
本反応は、通常、水、アルコール（たとえばメタノー
ル、エタノールなど）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、トルエン、塩化メチ
レン、二塩化エチレン、クロロホルム、ジエチルエーテ
ル、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中
で行われる。反応温度は特に限定されず、通常、冷却下
で反応は行われる。
【００９２】製造法（Ｊ） 化合物（ＸＸＶＩＩａ）またはその塩は、化合物（Ｉ
Ｉ）またはその塩を化合物（ＸＶＩＩＩ）またはその塩
と反応させることによって製造できる。本反応は、通
常、水、アルコール（たとえばメタノール、エタノール
など）、ベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、トルエン、塩化メチレン、二塩化エ
チレン、クロロホルム、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、その他反応に悪影響を及ぼさない溶媒などの溶媒中
で行われる。これらの慣用の溶媒は、水との混合物とし
て使用することもできる。反応温度は特に限定されず、
通常、冷却ないし加熱下で反応は行われる。反応は、通
常、アルカリ金属（たとえばナトリウム、カリウムな
ど）、アルカリ金属水酸化物（たとえば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウムなど）、アルカリ金属炭酸水素塩
（たとえば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムな
ど）、アルカリ金属炭酸塩（たとえば炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）、トリ（低級）アルキルアミン（た
とえばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプ
ロピルエチルアミンなど）、アルカリ金属水素化物（た
とえば水素化ナトリウムなど）、アルカリ金属（低級）
アルコキシド（たとえばナトリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシドなど）、ピリジン、ルチジン、ピコリ
ン、ジメチルアミノピリジン、Ｎ−（低級）アルキルモ
ルホリン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルベンジルアミ
ン、Ｎ，Ｎ−ジ（低級）アルキルアニリンなどの無機ま
たは有機塩基の存在下で行われる。前記塩基および／ま
たは原料化合物が液状の場合、これらは溶媒として使用
することもできる。製造法（１）−（２２）および
（Ａ）−（Ｊ）における目的化合物および原料化合物の
好適な塩としては、化合物（Ｉ）で示したものを参照す
ることができる。
【００９３】この発明の新規なピラゾール誘導体（Ｉ）
と医薬として許容されるその塩類はインターロイキン−
１（ＩＬ−１）の産生および腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の
産生を阻害する強力な活性を有するのでインターロイキ
ン−１（ＩＬ−１）の産生の阻害剤および腫瘍壊死因子
（ＴＮＦ）の産生の阻害剤として有用である。従って、
新規なピラゾール誘導体（Ｉ）と医薬として許容される
その塩類はインターロイキン−１（ＩＬ−１）および腫
瘍壊死因子（ＴＮＦ）介在性疾患例えば慢性炎症性疾患
（例えば、リューマチ性関節炎、変形性関節症、な
ど），オステオポローシス、移植による拒絶、（例え
ば、骨髄移植時のＧＶＨＤの予防と治療など）、喘息、
敗血症性ショック、内毒素ショック、敗血症、播種性血
管内凝固、各種自己免疫疾患｛例えば、強直性脊椎炎、
自己免疫血液疾患（例えば、溶血性貧血、再生不能貧
血、純粋な赤血球貧血、特発性血小板減少症など）、全
身性エリトマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症、ヴェー
ゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、活動性慢性肝炎、重症筋無
力症、乾せん、特発性スプルー、自己免疫炎症性腸疾患
（例えば、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、内分泌性
眼障害、グレーブズ病、サルコイドーシス、多発性硬化
症、原発胆汁性肝硬変、若年型糖尿病（真性糖尿病型
Ｉ）、ライター症候群、非感染性ブドウ膜炎、自己免疫
角膜炎（例えば、乾性角結膜炎、春季結膜炎など）、間
隙性肺線維症、乾せん性関節炎、糸球体腎炎｛例えば、
ネフローゼ症候群（例えば、特発性ネフローゼ症候群、
最小変化ネフロパシーなど）｝｝、癌悪液質、エイズ悪
液質、解熱作用などの予防および治療に使用でき、また
解熱薬としても使用できる。この発明の新規なピラゾー
ル誘導体（Ｉ）と医薬として許容されるその塩類の有用
性を示すために、ピラゾール誘導体（Ｉ）の典型的な化
合物の薬理試験結果を以下に示す。
【００９４】以下の試験で”実施例２−（１）”という
表現は実施例２−（１）で製造した化合物を意味する。 （ａ）インターロイキン−１（ＩＬ−１）の産生を抑制
する活性 １．試験方法 ヒト末梢血単球を湿度５％のＣＯ2 の雰囲気中において
３７℃で２日間、適当に希釈した試験化合物の存在下ま
たは非存在下でリポ多糖類（１μｇ／１０4 個の細胞）
で刺激した。培養上澄をＩＬ−１のエリザ（ＥＬＩＳ
Ａ）で測定した。試験化合物はジメチルスルフォキシド
で１０ｍＭに溶解し、これを血清の入らないＲＰＭＩ１
６４０で希釈して用いた。ＩＬ−１の量はサンドイッチ
法を使用する市販のエリザキット（大塚アッセイ、日
本）により測定した。ＩＬ−１βの検出感度は２０ｐｇ
／ｍｌであった。５０％の抑制（ＩＣ５０）をもたらし
た抑制濃度は用量−反応曲線より算出した。 ２．試験結果
【表１】
【００９５】（ｂ）腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）の産生を抑
制する活性 １．試験方法 ヒト末梢血単球を湿度５％のＣＯ2 の雰囲気中において
３７℃で２日間、適当に希釈した試験化合物の存在下ま
たは非存在下でリポ多糖類（１μｇ／１０4 個の細胞）
で刺激した。培養上澄をＴＮＦのエリザ（ＥＬＩＳＡ）
で測定した。ＴＮＦの量をサンドイッチ法を使用する市
販のエリザキット（エンドゲン社、アメリカ合衆国）に
より測定した。ＴＮＦの検出感度は１２ｐｇ／ｍｌであ
った。５０％の抑制（ＩＣ５０）をもたらした抑制濃度
は用量−反応曲線より算出した。 ２．試験結果
【表２】
【００９６】治療のための投与には、本発明の目的化合
物（Ｉ）およびその医薬として許容される塩を、経口ま
たは非経口投与または外用に適した有機または無機固体
または液体賦形剤などの医薬として許容される慣用の担
体と共に含有する慣用の医薬製剤の形で用いる。医薬製
剤は、顆粒、カプセル剤、錠剤、糖衣錠または坐剤など
の固形状であってもよく、注射、経口摂取、点眼用など
の液剤、懸濁剤、乳剤などの液状であってもよい。必要
ならば、上記製剤に、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、
緩衝剤、その他常用の添加剤などの補助剤を配合しても
よい。一般には、１回量０．００１ｍｇ／ｋｇ〜５００
ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１０ｍｇ
／ｋｇの前記有効成分を１日当り１〜４回投与する。但
し、前記投与量は、患者の年令、体重および状態または
投与方法に応じて増減させてもよい。目的化合物（Ｉ）
の好ましい例は、以下の通りである。
【００９７】Ｒ1 は、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキ
シ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキ
シ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）ア
ルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキ
ルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒ
ドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、
メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルホニルおよびイミノからなる群
より選ばれる置換基を１ないし３個有しいていてもよい
アリール［より好ましくは低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボ
キシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護された
ヒドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボ
キシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）
アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アル
キルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護された
ヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シア
ノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
フィニル、低級アルキルスルホニルおよびイミノからな
る群より選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
いフェニル；最も好ましくはハロフェニル、低級アルキ
ルチオフェニル、低級アルキルスルフィニルフェニルま
たは低級アルキルスルホニルフェニル］、または適当な
置換基を１ないし３個有していてもよい窒素原子を１な
いし４個有する３ないし８員の不飽和複素単環基［より
好ましくは窒素原子を１または２個有する５または６員
の不飽和複素単環基、最も好ましいのはピリジル］、
【００９８】Ｒ2 は、低級アルキル、低級アルコキシ、
低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまた
はトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキ
シ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒ
ドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキ
シ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）ア
ルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキ
ルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒ
ドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、
メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
ニル、低級アルキルスルホニルおよびイミノからなる群
より選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいア
リール［より好ましくは低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジ
またはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボ
キシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護された
ヒドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボ
キシ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）
アルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アル
キルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護された
ヒドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シア
ノ、メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスル
フィニル、低級アルキルスルホニルおよびイミノからな
る群より選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよ
いフェニル；最も好ましくはハロフェニル］、または低
級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）ア
ルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカルボキ
シ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリール、ア
ル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキル、保
護されたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、保護さ
れたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ
（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アル
キル、ニトロ、アシル、シアノ、メルカプト、低級アル
キルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルス
ルホニルおよびイミノからなる群より選ばれる置換基を
１ないし３個有していてもよい窒素原子を１ないし４個
有する３ないし８員の不飽和複素単環基［より好ましく
は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低
級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカル
ボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリー
ル、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキ
ル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、
保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロ
キシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）
アルキル、ニトロ、低級アルカノイル、シアノ、メルカ
プト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、
低級アルキルスルホニルおよびイミノからなる群より選
ばれる置換基を１または２個有していてもよい窒素原子
を１または２個有する５または６員の不飽和複素単環
基；最も好ましくはハロゲンまたは低級アルキルを有し
ていてもよいピリジル、ピリミジニル、または低級アル
カノイルと低級アルキルを有していてもよいジヒドロピ
リジル］、
【００９９】Ｙは、低級アルキル、低級アルコキシ、低
級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまたは
トリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、
保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロ
キシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキシ
（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アル
キル、ニトロ、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）
アルキルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護さ
れたヒドロキシ（低級）アルキル、アシル、シアノ、メ
ルカプト、低級アルキルチオ、イミノおよびオキソから
なる群より選ばれる置換基を１ないし６個（より好まし
くは１ないし３個）有していてもよい
【化１７９】 （式中、
【化１８０】 は単結合または二重結合を意味する）［より好ましくは
それぞれフェニル、アミノ、アシルアミノ、ヒドロキ
シ、アシルオキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルカ
ノイル、オキソ、カルボキシおよび低級アルコキシカル
ボニルからなる群より選ばれる置換基を１ないし３個有
していてもよい
【化１８１】 、
【化１８２】 または
【化１８３】 ；最も好ましくはフェニル、アミノ、アシルアミノ、ヒ
ドロキシ、アシルオキシおよびシアノからなる群より選
ばれる置換基を１または２個有していてもよい
【化１８４】 、低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカ
ルボニルおよびオキソからなる群より選ばれる置換基を
１または２個有していてもよい
【化１８５】 、オキソを有していてもよい
【化１８６】 、低級アルキル、オキソ、カルボキシおよび保護された
カルボキシからなる群より選ばれる置換基を１または２
個有していてもよい
【化１８７】 、または１ないし３個の低級アルキルを有していてもよ
い
【化１８８】 ］；低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、
低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカル
ボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、適当な置
換基を有していてもよいアリール、アル（低級）アルキ
ル、カルボキシ（低級）アルキル、保護されたカルボキ
シ（低級）アルキル、ニトロ、アミノ、保護されたアミ
ノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロキシ（低級）ア
ルキル、保護されたヒドロキシ（低級）アルキル、アシ
ル、シアノ、メルカプト、低級アルキルチオ、イミノお
よびオキソからなる群より選ばれる置換基を１または２
個有していてもよい
【化１８９】 （式中、
【化１９０】 は単結合または二重結合を意味する）［より好ましくは
それぞれオキソ、およびハロゲンを有していてもよいフ
ェニルからなる群より選ばれる置換基を１または２個有
していてもよい
【化１９１】 または
【化１９２】 ；低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低
級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカル
ボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリー
ル、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキ
ル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、ニトロ、
アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミ
ノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキ
シ（低級）アルキル、アシル、シアノ、メルカプト、低
級アルキルチオ、イミノおよびオキソからなる群より選
ばれる置換基を１または２個有していてもよい
【化１９３】 ［より好ましくは低級アルキルおよびフェニルからなる
群より選ばれる置換基を１または２個有していてもよい
【化１９４】 ］および低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニ
ル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ
（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護された
カルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリ
ール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アル
キル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、ニト
ロ、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルア
ミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロ
キシ（低級）アルキル、アシル、シアノ、メルカプト、
低級アルキルチオ、イミノおよびオキソからなる群より
選ばれる置換基を１ないし４個（より好ましくは１また
は２個）有していてもよい
【化１９５】 ［より好ましくは低級アルキルを有していてもよい
【化１９６】 ］から選ばれる二価の基。
【０１００】以下の製造例および実施例は、本発明を説
明するために示したものである。 製造例１ １−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−
イル）エタン−１−オン（５．１２ｇ）とＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドジメチルアセタール（１６ｍｌ）の混
合物を窒素雰囲気下１００℃で３時間撹拌する。冷混合
物を減圧濃縮する。残留物をイソプロピルエーテルから
結晶化して、３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロ
フェニル）−２−（ピリジン−４−イル）−２−プロペ
ン−１−オン（６．１５ｇ）を得る。 NMR (CDCl3,δ) : 2.82 (6H,s), 6.99 (2H,t,J=9Hz),
7.03 (2H,d,J=6Hz),7.35-7.55 (3H,m), 8.48 (2H,br)
【０１０１】製造例２ ３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−
２−（ピリジン−４−イル）−２−プロペン−１−オン
（６．１５ｇ）と塩酸ヒドロキシルアミン（４．７５
ｇ）の無水エタノール（４０ｍｌ）中混合物を２０分間
還流する。混合物を冷却し、減圧濃縮する。残留物を希
塩酸に溶解し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
処理する。析出物を濾取し、水洗後乾燥して、５−（４
−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イル）イ
ソオキサゾール（５．３５ｇ）を得る。 mp : 95−97℃ NMR (CDCl3,δ) : 7.15 (2H,t,J=9Hz), 7.37 (2H,d,J=6
Hz), 7.61 (2H,dd,J=5Hz & 9Hz), 8.46 (1H,s), 8.67
(2H,d,J=6Hz)
【０１０２】製造例３ 製造例１および製造例２と同様にして下記の化合物を得
る。 ５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリミジン−４
−イル）イソオキサゾール mp : 125−126℃ NMR (CDCl3,δ) : 7.22 (2H,t,J=9Hz), 7.40 (1H,d,J=5
Hz), 7.83 (2H,dd,J=5Hz & 9Hz), 8.69 (1H,d,J=5Hz),
8.80 (1H,s), 9.26 (1H,s)
【０１０３】製造例４ （１）５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン
−４−イル）イソオキサゾール（５．３５ｇ）の１Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）中懸濁液を６０℃で
１時間撹拌する。溶液を冷却し、濃塩酸でｐＨ６に調整
する。析出固形物を集め、水洗後乾燥して、３−（４−
フルオロフェニル）−３−オキソ−２−（ピリジン−４
−イル）プロパンニトリル（５．２７ｇ）を得る。 mp : 222−225℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 7.11 (2H,t,J=9Hz), 7.77 (2
H,dd,J=5Hz & 9Hz),7.82 (2H,d,J=6Hz), 8.21 (2H,d,J=
6Hz) 製造例４−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２）３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２
−（ピリミジン−４−イル）プロパンニトリル mp : 208−210℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 7.18 (2H,t,J=9Hz), 7.42 (1
H,d,J=6Hz), 7.93(2H,dd,J=5Hz & 9Hz), 8.45 (1H,d,J=
6Hz), 8.68 (1H,s)
【０１０４】製造例５ （１）３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２
−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル（２４０ｍ
ｇ）の三塩化ホスホリル（３ｍｌ）溶液を１００℃で１
５分間撹拌し、次いで減圧下蒸発操作に付す。残留物に
トルエンを加え、減圧濃縮し、得られた残留物をエタノ
ール（２ｍｌ）に溶解する。混合物にヒドラジン１水和
物（１５０ｍｇ）を加える。混合物を３時間還流後冷却
し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。分離する油
状物をエタノールとジクロロメタンの混合物（２：８）
で抽出する。抽出物を水洗し、乾燥後減圧濃縮する。残
留物をメタノールから結晶化して、５−アミノ−３−
（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イ
ル）ピラゾール（１１０ｍｇ）を得る。 mp : >250℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 7.08 (2H,t,J=9Hz), 7.23 (2
H,d,J=6Hz), 7.33(2H,dd,J=5Hz & 9Hz), 8.42 (2H,d,J=
6Hz) 製造例５−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２）５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４
−（ピリミジン−４−イル）ピラゾール mp : 240−242℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 6.81 (1H,d,J=5Hz), 7.19 (2
H,t,J=9Hz), 7.48(2H,dd,J=5Hz & 9Hz), 8.23 (1H,d,J=
5Hz), 8.99 (1H,s)
【０１０５】製造例６ 製造例１と同様にして下記の化合物を得る。 ３−ジメチルアミノ−１−（４−フルオロフェニル）−
２−（３−メチルピリジン−４−イル）−２−プロペン
−１−オン mp : 80−81℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.16 (3H,s), 2.19 (6H,s), 7.01 (2
H,t,J=9Hz), 7.10(1H,d,J=6Hz), 7.38 (1H,s), 7.49 (2
H,dd,J=5Hz, 9Hz), 8.39 (1H,d,J=6Hz), 8.41 (1H,s)
【０１０６】製造例７ 製造例２と同様にして下記の化合物を得る。 ５−（４−フルオロフェニル）−４−（３−メチルピリ
ジン−４−イル）イソオキサゾール mp : 122−124℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.18 (3H,s), 7.09 (2H,t,J=9Hz),
7.26 (1H,d,J=6Hz),7.49 (2H,dd,J=5Hz, 9Hz), 8.30 (1
H,s), 8.52 (1H,d,J=6Hz), 8.61(1H,s)
【０１０７】製造例８ 製造例１および２と同様にして下記の化合物を得る。 （１）５−（４−メチルチオフェニル）−４−（ピリジ
ン−４−イル）イソオキサゾール mp : 108−109℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.52 (3H,s), 7.27 (2H,d,J=9Hz),
7.32 (2H,d,J=6Hz),7.53 (2H,d,J=9Hz), 8.40 (1H,s),
8.64 (2H,d,J=6Hz) （２）５−（４−フルオロフェニル）−４−（２−フル
オロピリジン−４−イル）イソオキサゾール mp : 111−112℃ NMR (CDCl3,δ) : 6.95 (1H,s), 7.16 (2H,t,J=9Hz),
7.19 (1H,d,J=6Hz),7.62 (2H,dd,J=5Hz, 9Hz), 8.27 (1
H,d,J=6Hz), 8.45 (1H,s) （３）５−（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン
−２−イル）イソオキサゾール NMR (CDCl3,δ) : 7.15 (2H,t,J=9Hz), 7.27 (1H,t,J=7
Hz), 7.49 (1H,d,J=7Hz), 7.69 (1H,t,J=7Hz), 7.78 (2
H,dd,J=5Hz, 9Hz), 8.67 (1H,s),8.69 (1H,d,J=7Hz)
【０１０８】製造例９ 製造例４−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （１）３−（４−メチルチオフェニル）−３−オキソ−
２−（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル mp : 234−235℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 2.49 (3H,s), 7.21 (2H,d,J=9
Hz), 7.62 (2H,d,J=9Hz), 7.80 (2H,d,J=6Hz), 8.15 (2
H,d,J=6Hz) （２）３−（４−フルオロフェニル）−２−（２−フル
オロピリジン−４−イル）−３−オキソプロパンニトリ
ル mp : 131−136℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 7.18 (2H,t,J=9Hz), 7.52-7.7
4 (4H,m), 8.00(1H,d,J=6Hz) （３）３−（４−フルオロフェニル）−２−（３−メチ
ルピリジン−４−イル）−３−キオソプロパンニトリル mp : 151−153℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 2.40 (3H,s), 7.08 (2H,t,J=9
Hz), 7.71 (2H,dd,J=5Hz, 9Hz), 7.88 (1H,d,J=6Hz),
7.90 (1H,s), 8.19 (1H,d,J=6Hz) （４）３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２
−（ピリジン−２−イル）プロパンニトリル mp : 203−205℃ NMR (CDCl3,δ) : 7.00-7.20 (3H,m), 7.62 (1H,d,J=8H
z), 7.80-8.05 (4H,m)
【０１０９】製造例１０ 製造例５−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （１）５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４
−（２−フルオロピリジン−４−イル）ピラゾール mp : 237−239℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 6.89 (1H,br s), 7.03-7.18
(3H,m), 7.38 (2H,dd,J=5Hz, 9Hz), 8.05 (1H,d,J=6Hz) （２）５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４
−（３−メチルピリジン−４−イル）ピラゾール mp : >250℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 2.00 (3H,s), 6.95 (2H,t,J=9
Hz), 7.10-7.30 (3H,m), 8.31 (1H,d,J=6Hz), 8.39 (1
H,s) （３）５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４
−（ピリジン−２−イル）ピラゾール mp : 151−152℃ NMR (CDCl3,δ) : 6.60-7.15 (7H,m), 7.30-7.50 (3H,
m), 8.53 (1H,d,J=5Hz) （４）５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４
−（ピリジン−３−イル）ピラゾール mp : 173−176℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 7.03 (2H,t,J=9Hz), 7.20-7.4
0 (3H,m), 7.62 (1H,d,J=8Hz), 8.40-8.50 (2H,m)
【０１１０】製造例１１ （１）ナトリウム（２．４８ｇ）を窒素雰囲気下で無水
エタノール（３７ｍｌ）に溶解する。溶液に４−フルオ
ロフェニルアセトニトリル（１１．６５ｇ）とイソニコ
チン酸エチル（１６．４１ｍｌ）を加え、溶液を３時間
還流する。反応混合物を冷却し、水に注ぐ。混合物から
エタノールを減圧下に除去する。得られた水溶液をエー
テルで洗浄し、希塩酸で中性とする。析出固形物を集
め、水洗後、乾燥して、２−（４−フルオロフェニル）
−３−オキソ−３−（ピリジン−４−イル）プロパンニ
トリル（１６．４３ｇ）を得る。 mp : 230−232℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 7.12 (2H,t,J=9Hz), 7.68 (2
H,d,J=6Hz), 7.34 (2H,dd,J=5Hz, 9Hz), 8.69 (2H,d,J=
6Hz) 製造例１１−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２）３−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−２
−（ピリジン−３−イル）プロパンニトリル mp : 240−245℃ NMR (DMSO-d6,δ) : 7.23 (2H,t,J=9Hz), 7.60-7.80 (3
H,m), 8.30 (1H,d,J=5Hz), 8.48 (1H,d,J=8Hz), 9.63
(1H,s)
【０１１１】製造例１２ ２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−３−（ピ
リジン−４−イル）プロパンニトリル（１０ｇ）、ヒド
ラジン１水和物（２．４ｍｌ）および酢酸（５．２ｍ
ｌ）の無水ベンゼン（１００ｍｌ）中混合物を４時間還
流する。反応混合物を冷却し、３Ｎ塩酸（８０ｍｌ×
３）で抽出する。抽出物を減圧濃縮して１００ｍｌと
し、溶液をアンモニア水で中性とする。析出固形物を集
め、水洗後、乾燥して、５−アミノ−４−（４−フルオ
ロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）ピラゾール
（２．０２ｇ）を得る。 mp : 116−118℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 7.12 (2H,t,J=9Hz), 7.25 (2
H,dd,J=5Hz, 9Hz),7.38 (2H,d,J=6Hz), 8.46 (2H,d,J=6
Hz)
【０１１２】製造例１３ ３−（４−メチルチオフェニル）−３−オキソ−２−
（ピリジン−４−イル）プロパンニトリル（２．８ｇ）
とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４２ｍｌ）のジ
クロロメタン（２８ｍｌ）中混合物に氷冷下で塩化オキ
サリル（２．７４ｍｌ）を滴下する。混合物を室温で３
０分間撹拌し、溶液を減圧濃縮する。残留物をエタノー
ル（２８ｍｌ）に溶解し、溶液にヒドラジン１水和物
（１．５２ｍｌ）を加える。溶液を２時間還流後冷却す
る。析出固形物を集め、エタノールで洗浄後、乾燥し
て、５−アミノ−３−（４−メチルチオフェニル）−４
−（ピリジン−４−イル）ピラゾール（１．５７６ｇ）
を得る。 mp : >250℃ NMR (DMSO-d6,δ) : 2.49 (3H,s), 4.60-4.90 (2H,br),
7.05-7.30 (6H,m),8.41 (2H,d,J=6Hz)
【０１１３】製造例１４ ４−メチルピリジン（７４．４ｇ）と４−フルオロ安息
香酸エチル（１３４．４ｇ）の無水テトラヒドロフラン
（６００ｍｌ）溶液に１．０Ｍリチウムビス（トリメチ
ルシリル）アミド−テトラヒドロフラン（１．６ｌ）溶
液を氷冷下滴下する。混合物を室温で３０分間撹拌す
る。反応混合物にヘキサン（２．２ｌ）を加え、析出固
形物を集め、ヘキサンで洗浄後、乾燥する。得られた固
形物を３Ｎ塩酸（８００ｍｌ）に溶解し、溶液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で中性とする。析出固形物を集
め、水洗後、乾燥して、１−（４−フルオロフェニル）
−２−（ピリジン−４−イル）エタン−１−オン（１４
８ｇ）を得る。 mp : 93−94℃ NMR (CDCl3,δ) : 4.28 (2H,s), 7.09-7.25 (4H,m), 8.
01 (1H,d,J=5Hz),8.06 (1H,d,J=5Hz), 8.60 (2H,d,J=6H
z)
【０１１４】実施例１ （１）５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４
−（ピリジン−４−イル）ピラゾール（１０２ｍｇ）の
エタノール（３ｍｌ）溶液に濃塩酸（５０μｌ）、塩化
亜鉛（２７ｍｇ）および１，１，３，３−テトラメトキ
シプロパン（７２ｍｇ）を順次加える。混合物を１時間
還流後、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注
ぐ。分離する油状物をジクロロメタンで抽出する。抽出
物を食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮する。残留物を
酢酸エチルとジエチルエーテルの混合物から結晶化し
て、２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−
４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１０２
ｍｇ）を得る。 mp : 193.5−194.5℃ NMR (CDCl3,δ) : 6.97 (1H,dd,J=4Hz & 7Hz), 7.13 (2
H,t,J=9Hz), 7.54(2H,d,J=6Hz), 7.59 (2H,dd,J=5Hz &
9Hz), 8.50-8.70 (3H,m), 8.75(1H,d,J=7Hz) 実施例１−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２）２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリミジ
ン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン mp : 240−243℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 7.09 (1H,dd,J=47Hz & 6Hz),
7.15 (2H,t,J=9Hz),7.68 (2H,dd,J=5Hz & 9Hz), 7.95
(1H,d,J=6Hz), 8.65-8.80 (2H,m),8.83 (1H,d,J=6Hz),
9.14 (1H,s)
【０１１５】実施例２ （１）２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン
−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（５６
ｍｇ）と水素化硼素ナトリウム（１６ｍｇ）のエタノー
ル（２ｍｌ）中混合物を２時間還流し、冷却後、氷水に
注ぐ。分離する油状物をジクロロメタンで抽出する。抽
出物を食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮する。残留物
を酢酸エチルとエチルエーテルの混合物から結晶化し
て、２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−
４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（４４ｍｇ）を得る。 mp : 207−209℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.27 (2H,m), 3.40 (2H,m), 4.20 (2
H,t,J=7Hz), 4.50(1H,s), 7.02 (2H,t,J=9Hz), 7.08 (2
H,d,J=6Hz), 7.40 (2H,dd,J=5Hz& 9Hz), 8.46 (2H,d,J=
6Hz) 実施例２−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２）２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリミジ
ン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン mp : 168−169℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.26 (2H,m), 3.53 (2H,m), 4.18 (2
H,t,J=7Hz), 6.78(1H,d,J=6Hz), 7.14 (2H,t,J=9Hz),
7.36 (1H,br s), 7.48 (2H,dd,J=5Hz & 9Hz), 8.22 (1
H,br s), 8.94 (1H,s)
【０１１６】実施例３ 水素化ナトリウム（２８８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（２０ｍｌ）中懸濁液に５−アミノ−３−
（４−フルオロフェニル）−４−（ピリジン−４−イ
ル）ピラゾール（１．５２４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５ｍｌ）溶液を氷冷下に加える。混合物を
３０分間撹拌後、これにクロロ酢酸エチル（８８３ｍ
ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）溶液を
加える。混合物を室温で１時間撹拌後、反応混合物を水
に注ぎ、分離する油状物をジクロロメタンで抽出する。
抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥し、減圧濃縮する。残留
物をナトリウム（１３８ｍｇ）のエタノール（５ｍｌ）
溶液に溶解し、この溶液を１時間還流する。反応混合物
を冷却後、水に注ぎ、希塩酸で中性とする。分離する油
状物をジクロロメタンで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄
後、乾燥し、減圧濃縮する。残留物をエタノールから結
晶化して、２，３−ジヒドロ−６−（４−フルオロフェ
ニル）−２−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−１
Ｈ−イミダゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（１７８ｍｇ）
を得る。 mp : >250℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 4.70 (2H,s), 7.09 (2H,t,J=
9.0Hz), 7.12 (2H,d,J=6.0Hz), 7.41 (2H,dd,J=5.0Hz &
9Hz), 8.40 (2H,d,J=6Hz)
【０１１７】実施例４ ２，３−ジヒドロ−６−（４−フルオロフェニル）−２
−オキソ−７−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダ
ゾ［１，２−ｂ］ピラゾール（５０ｍｇ）とジボラン
（０．３４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン（５ｍ
ｌ）中混合物を窒素雰囲気下５時間還流する。反応混合
物を冷却後、これに１Ｎ塩酸（２ｍｌ）を加える。混合
物を６０℃で３０分間撹拌し、冷却後、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で中性とする。分離する油状物をジクロ
ロメタンで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄後、乾燥し、
減圧濃縮する。残留物をシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィーで精製し、得られた粗製の固形物をジイソプロピル
エーテルとジクロロメタンの混合物から再結晶化して、
２，３−ジヒドロ−６−（４−フルオロフェニル）−７
−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］ピラゾール（１４ｍｇ）を得る。 mp : 213-214℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 4.05-4.19 (2H,m), 4.24-4.39
(2H,m), 7.02 (2H,d,J=6.0Hz), 7.05 (2H,t,J=9.0Hz),
7.46 (2H,dd,J=5.0Hz & 9.0Hz),8.42 (2H,d,J=6.0Hz)
【０１１８】実施例５ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−
イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ）のメタノール（２ｍ
ｌ）中懸濁液に１０％メタノール性塩酸（０．５ｍｌ）
を加える。得られた澄明溶液を減圧濃縮する。残留物に
エタノール（３ｍｌ）を加え、溶液を減圧濃縮する。残
留物をエタノールとジエチルエーテルの混合物から結晶
化して、２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジ
ン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン・２塩酸塩（１００ｍｇ）
を得る。 mp : >250℃ NMR (CD3OD,δ) : 2.30 (2H,m), 3.53 (2H,t,J=6Hz),
4.28 (2H,t,J=6Hz),7.27 (2H,t,J=9Hz), 7.51 (2H,dd,J
=6Hz, 9Hz), 7.77 (2H,d,J=6Hz),8.65 (2H,d,J=6Hz)
【０１１９】実施例６ 実施例１−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （１）２−（４−メチルチオフェニル）−３−（ピリジ
ン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン mp : 182−183℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.53 (3H,s), 6.98 (1H,dd,J=4Hz, 7
Hz), 7.30 (2H,d,J=9Hz), 7.55 (2H,d,J=9Hz), 7.61 (2
H,d,J=6Hz), 8.58-8.67 (3H,m),8.75 (1H,d,J=6Hz) （２）２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フル
オロピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン mp : 175−188℃（分解） NMR (CDCl3,δ) : 6.97 (1H,dd,J=5Hz, 7Hz), 7.15 (2
H,t,J=9Hz), 7.27(1H,s), 7.38 (1H,d,J=5Hz), 7.59 (2
H,dd,J=5Hz, 9Hz), 8.18 (1H,d,J=5Hz), 8.62 (1H,d,J=
5Hz), 8.74 (1H,d,J=7Hz) （３）２−（４−フルオロフェニル）−３−（３−メチ
ルピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミ
ジン mp : 174−204℃（分解） NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 2.02 (3H,s), 6.88-7.10 (3H,
m), 7.23 (1H,d,J=6Hz), 7.30-7.58 (2H,m), 8.28-8.54
(3H,m), 8.78 (1H,d,J=6Hz)
【０１２０】（４）３−（４−フルオロフェニル）−２
−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ビリ
ミジン mp : 201−202℃ NMR (CDCl3,δ) : 6.95 (1H,dd,J=4Hz, 8Hz), 7.15 (2
H,t,J=9Hz), 7.47(2H,dd,J=5Hz, 9Hz), 7.60 (2H,d,J=5
Hz), 8.58 (1H,d,J=4Hz), 8.62(2H,br), 8.74 (1H,d,J=
8Hz) （５）２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン
−２−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン mp : 189−191℃ NMR (CDCl3,δ) : 6.91 (1H,dd,J=4Hz, 7Hz), 7.08 (2
H,t,J=9Hz), 7.23 (1H,t,J=5Hz), 7.55-7.80 (4H,m),
8.59 (1H,d,J=4Hz), 8.65-8.80 (2H,m) （６）２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン
−３−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン mp : 154−157℃ NMR (CDCl3,δ) : 6.93 (1H,dd,J=4Hz, 7Hz), 7.10 (2
H,t,J=9Hz), 7.37(1H,dd,J=5Hz, 8Hz), 7.61 (2H,dd,J=
5Hz, 9Hz), 7.91 (1H,d,J=8Hz),8.55 (2H,d,J=4Hz), 8.
73 (1H,d,J=7Hz), 8.76 (1H,s)
【０１２１】実施例７ 実施例２−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （１）３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン
−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン mp : 241−242℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 2.27 (2H,m), 3.37 (2H,m),
4.23 (2H,t,J=6Hz),7.08 (2H,t,J=9Hz), 7.20 (2H,dd,J
=5Hz, 9Hz), 7.41 (2H,d,J=6Hz),8.48 (2H,d,J=6Hz) （２）２−（４−メチルチオフェニル）−３−（ピリジ
ン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン mp : 201−202℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.18-2.31 (2H,m), 2.49 (3H,s), 3.
32-3.44 (2H,m),4.20 (2H,t,J=6Hz), 4.42 (1H,br s),
7.09 (2H,d,J=6Hz), 7.29 (2H,d,J=9Hz), 7.38 (2H,d,J
=9Hz), 8.44 (2H,d,J=6Hz) （３）２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−フル
オロピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒ
ドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン mp : 181−182℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.17-2.38 (2H,m), 3.34-3.49 (2H,
m), 4.20 (2H,t,J=7Hz), 4.48 (1H,br s), 6.79 (1H,
s), 6.82-6.94 (1H,m), 7.02 (2H,t,J=9Hz), 7.39 (2H,
dd,J=5Hz, 9Hz), 8.03 (1H,d,J=6Hz)
【０１２２】（４）２−（４−フルオロフェニル）−３
−（３−メチルピリジン−４−イル）−４，５，６，７
−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン mp : 213−214℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.00 (3H,s), 2.16-2.35 (2H,m), 3.
29-3.45 (2H,m),4.09 (1H,br s), 4.22 (2H,t,J=7Hz),
6.90 (2H,t,J=9Hz), 7.10 (1H,d,J=6Hz), 7.30 (2H,dd,
J=5Hz, 9Hz), 8.35 (1H,d,J=6Hz), 8.40 (1H,s) （５）２−（４−フルオロフェニル）−３−（２−メチ
ルピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン mp : 190−191℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.19-2.35 (2H,m), 2.49 (3H,s), 3.
33-3.47 (2H,m), 4.21(2H,t,J=6Hz), 4.39 (1H,br s),
6.85 (1H,d,J=6Hz), 6.96 (1H,s),7.00 (2H,t,J=9Hz),
7.40 (2H,dd,J=5Hz, 9Hz), 8.35 (1H,d,J=6Hz) （６）２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン
−２−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン mp : 170−172℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.23 (2H,m), 3.48 (2H,t,J=6Hz),
4.18 (2H,t,J=6Hz),6.85-6.95 (2H,m), 7.00-7.15 (3H,
m), 7.37 (1H,t,J=7Hz), 7.51 (2H,dd,J=5Hz, 9Hz), 8.
46 (1H,d,J=5Hz) （７）２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン
−３−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン mp : 115−118℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.25 (2H,m), 3.37 (2H,t,J=6Hz),
4.21 (2H,t,J=6Hz),4.35 (1H,s), 6.98 (2H,t,J=9Hz),
7.22 (1H,dd,J=5Hz, 7Hz), 7.30-7.50(3H,m), 8.40 (1
H,d,J=5Hz), 8.52 (1H,s)
【０１２３】実施例８ 実施例４と同様にして下記の化合物を得る。 ２−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−３−（ピ
リジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン mp : 126−128℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.14-2.38 (2H,m), 2.62 (3H,s), 3.
21 (2H,t,J=6Hz),4.19 (2H,t,J=6Hz), 6.97 (2H,t,J=9H
z), 7.15-7.30 (4H,m), 8.49(2H,d,J=6Hz)
【０１２４】実施例９ ５−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３−（ピ
リジン−４−イル）ピラゾール（１．６７４ｇ）のエタ
ノール（３３ｍｌ）溶液にＯ−メシチルスルホニルヒド
ロキシルアミン（２．３６２ｇ）を加える。混合物を室
温で３０分間撹拌後、これにグリオキサール水溶液（４
０％、９５５ｍｇ）を加える。混合物を４時間還流後、
冷却する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
に注ぎ、分離する油状物をジクロロメタンで抽出する。
抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮する。残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得
られた油状物をエタノールから結晶化して、８−（４−
フルオロフェニル）−７−（ピリジン−４−イル）ピラ
ゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアジン（６３ｍ
ｇ）を得る。 mp : 177−178.5℃ NMR (CDCl3,δ) : 7.19 (2H,t,J=9Hz), 7.55-7.70 (4H,
m), 8.59 (1H,d,J=5Hz), 8.68 (2H,br), 8.91 (1H,d,J=
5Hz)
【０１２５】実施例１０ ナトリウム（２８ｍｇ）、酢酸エチル（０．１２ｍｌ）
および蟻酸エチル（０．１０ｍｌ）の無水トルエン
（０．５ｍｌ）中混合物を窒素雰囲気下室温で１４時間
撹拌する。この混合物に５−アミノ−４−（４−フルオ
ロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）ピラゾール
（１５０ｍｇ）の無水エタノール（１．５ｍｌ）溶液を
加え、混合物を７時間還流する。反応混合物を冷却し、
析出固形物を集めて乾燥する。固形物を水（１５ｍｌ）
に溶解し、溶液をエーテルで洗浄する。水溶液を希塩酸
で中性とする。析出固形物を集め、水洗後乾燥して、
４，５−ジヒドロ−３−（４−フルオロフェニル）−５
−オキソ−２−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン（６２ｍｇ）を得る。 mp : 298−299℃ NMR (CDCl3+CD3OD,δ) : 5.83 (1H,d,J=7Hz), 7.25-7.5
0 (6H,m), 7.82(1H,d,J=7Hz), 8.58 (2H,br)
【０１２６】実施例１１ （１）５−アミノ−４−（４−フルオロフェニル）−３
−（ピリジン−４−イル）ピラゾール（１００ｍｇ）と
濃塩酸（０．２ｍｌ）の水（０．４ｍｌ）中混合物に亜
硝酸ナトリウム（２８ｍｇ）−水（０．１２ｍｌ）を氷
冷下に加える。混合物を３０分間撹拌し、これに冷ジク
ロロメタン（５ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
（２ｍｌ）および１−（トリフェニルホスホラニリデ
ン）−２−プロパノン（１２６ｍｇ）−ジクロロメタン
（２ｍｌ）を加える。混合物を１０℃で２時間撹拌す
る。有機層を分離し、乾燥後減圧濃縮する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた
油状物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、８−
（４−フルオロフェニル）−４−メチル−７−（ピリジ
ン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］
トリアジン（４１ｍｇ）を得る。 mp : 202.5−204.0℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.91 (3H,s), 7.18 (2H,t,J=9Hz),
7.62 (2H,dd,J=5Hz,9Hz), 7.68 (2H,d,J=6Hz), 8.70 (2
H,d,J=6Hz), 8.79 (1H,s) 実施例１１−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （２）８−（４−フルオロフェニル）−４−フェニル−
７−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｃ］
［１，２，４］トリアジン mp : 275−276.5℃ NMR (CDCl3,δ) : 7.20 (2H,t,J=9Hz), 7.60-7.75 (7H,
m), 8.33 (2H,m),8.68 (2H,d,J=6Hz), 9.05 (1H,s)
【０１２７】実施例１２ ５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピ
リジン−４−イル）ピラゾール（１．０１６ｇ）、アク
リル酸メチル（１０ｍｌ）、ピリジン（２０ｍｌ）およ
び水（５ｍｌ）の混合物を８時間還流する。混合物を冷
却後、減圧濃縮する。残留物を酢酸（１０ｍｌ）と濃塩
酸（１．５ｍｌ）の混合物に溶解する。溶液を２時間還
流し、冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中性と
する。析出固形物を集め、水洗し、乾燥して、２−（４
−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−（ピリジン−
４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（７５０ｍｇ）を得る。 mp : >250℃ NMR (CDCl3,δ) : 3.00 (2H,t,J=7Hz), 4.43 (2H,t,J=7
Hz), 7.01 (2H,t,J=9Hz), 7.13 (2H,d,J=6Hz), 7.33 (2
H,dd,J=5Hz, 9Hz), 8.47 (2H,d,J=6Hz)
【０１２８】実施例１３ 水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、３５ｍｇ）の
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中懸濁液
に２−（４−フルオロフェニル）−５−オキソ−３−
（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（２５０ｍｇ）の
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）溶液を氷
冷下に滴下する。混合物を３０分間撹拌し、これにヨウ
化メチル（１２５ｍｇ）の無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド（２ｍｌ）溶液を加える。混合物を室温で２時間
撹拌後、水に注ぐ。分離する油状物をジクロロメタンで
抽出し、溶液を食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、得られた粗製の固形物をジクロロメタンとジイソ
プロピルエーテルの混合物から再結晶化して、２−（４
−フルオロフェニル）−４−メチル−５−オキソ−３−
（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１８０ｍｇ）を
得る。 mp : 185−186℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.90 (3H,s), 3.06 (2H,t,J=7Hz),
4.45 (2H,t,J=7Hz),6.99 (2H,t,J=9Hz), 7.13-7.38 (4
H,m), 8.61 (2H,d,J=6Hz)
【０１２９】実施例１４ ２−（４−メチルチオフェニル）−３−（ピリジン−４
−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（１９０ｍｇ）のジクロロメ
タン（６ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（１２７ｍ
ｇ）を氷冷下に加える。混合物を室温で３０分間撹拌
後、ジクロロメタンで希釈する。溶液を飽和チオ硫酸ナ
トリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および
食塩水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた粗
製の固形物を２−プロパノールおよびエーテルの混合物
から再結晶化して、２−（４−メチルスルフィニルフェ
ニル）−３−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７
−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１
６８ｍｇ）を得る。 mp : 201−202℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.20-2.37 (2H,m), 2.75 (3H,s), 3.
35-3.48 (2H,m), 4.22(2H,t,J=6Hz), 4.50 (1H,br s),
7.09 (2H,d,J=6Hz), 7.61 (4H,s),8.49 (2H,d,J=6Hz)
【０１３０】実施例１５ ２−（４−メチルチオフェニル）−３−（ピリジン−４
−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（１９０ｍｇ）のジクロロメ
タン（６ｍｌ）溶液にｍ−クロロ過安息香酸（３１８ｍ
ｇ）を氷冷下に加える。混合物を室温で１時間撹拌後、
ジクロロメタンで希釈する。溶液を飽和チオ硫酸ナトリ
ウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および食塩
水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、得られた粗製の
固形物を２−プロパノールおよびエーテルの混合物から
再結晶化して、２−（４−メチルスルホニルフェニル）
−３−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テト
ラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６３ｍ
ｇ）を得る。 mp : 236−237℃（分解） NMR (CDCl3,δ) : 2.20-2.38 (2H,m), 3.07 (3H,s), 3.
35-3.48 (2H,m),4.22 (2H,t,J=6Hz), 4.48 (1H,br s),
7.09 (2H,d,J=6Hz), 7.65 (2H,d,J=9Hz), 7.88 (2H,d,J
=9Hz), 8.51 (2H,d,J=6Hz)
【０１３１】実施例１６ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−
イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（４８０ｍ
ｇ）の無水テトラヒドロフラン（１５ｍｌ）溶液に塩化
アセチル（０．８９ｍｌ）を氷冷下に滴下する。混合物
を室温で１時間撹拌後、これにメチルマグネシウムブロ
ミドのテトラヒドロフラン溶液（１Ｍ溶液、１２．４２
ｍｌ）を氷冷下に加える。混合物を室温で２時間撹拌
後、これに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。分
離する油状物をジクロロメタンで抽出し、溶液を食塩水
で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、３−（１−アセ
チル−１，２−ジヒドロ−２−メチルピリジン−４−イ
ル）−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５
−ａ］ピリミジン（３２７ｍｇ）を得る。 NMR (CDCl3,δ) : 1.26 (3H,d,J=7Hz), 2.21 (3H,s),
5.24-5.40 (1H,m),5.47 (1H,d,J=7Hz), 5.82 (1H,d,J=6
Hz), 6.52 (1H,d,J=7Hz), 6.86(1H,dd,J=4Hz, 7Hz), 7.
15 (2H,t,J=9Hz), 7.78 (2H,dd,J=5Hz, 9Hz),8.51 (1H,
d,J=4Hz), 8.67 (1H,d,J=7Hz)
【０１３２】実施例１７ ３−（１−アセチル−１，２−ジヒドロ−２−メチルピ
リジン−４−イル）−２−（４−フルオロフェニル）ピ
ラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３１５ｍｇ）と硫黄
（１４６ｍｇ）のデカリン（３ｍｌ）中混合物を１９０
℃で２時間撹拌する。反応混合物を冷却後、シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して、２−（４−フル
オロフェニル）−３−（２−メチルピリジン−４−イ
ル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１３５ｍｇ）
を結晶として得る。 mp : 164−166℃ NMR (CDCl3,δ) : 2.59 (3H,s), 6.95 (1H,dd,J=4Hz, 7
Hz), 7.11 (2H,t,J=9Hz), 7.26 (1H,d,J=5Hz), 7.42 (1
H,s), 7.61 (2H,dd,J=5Hz, 9Hz),8.48 (1H,d,J=5Hz),
8.59 (1H,d,J=5Hz), 8.73 (1H,d,J=7Hz)
【０１３３】実施例１８ ３−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−４−
イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン（１００ｍｇ）、トリエチルアミン
（０．４ｍｌ）および無水酢酸（０．２ｍｌ）の無水
１，２−ジクロロエタン（３ｍｌ）中混合物を２日間還
流する。反応混合物を冷却後、減圧濃縮する。残留物を
ジクロロメタンに溶解し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および食塩水で洗浄後、乾燥し、減圧濃縮す
る。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精
製し、得られた油状物をジイソプロピルエーテルから結
晶化して、４−アセチル−３−（４−フルオロフェニ
ル）−２−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−
テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（６０
ｍｇ）を得る。 mp : 184−185℃ NMR (CDCl3,δ) : 1.60 (s), 2.28 (2H,m), 4.01 (2H,
t,J=6Hz), 4.36 (2H,t,J=6Hz), 7.00-7.25 (4H,m), 7.3
3 (2H,d,J=5Hz), 8.52 (2H,d,J=5Hz)
【０１３４】実施例１９ ８−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−７−（ピ
リジン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，
４］トリアジン（５３ｍｇ）と水素化硼素ナトリウム
（１３ｍｌ）のエタノール（１ｍｌ）中混合物を３時間
還流し、冷却後、氷水に注ぐ。分離する油状物をジクロ
ロメタンで抽出する。抽出物を食塩水で洗浄し、乾燥
後、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、得られた油状物をジイソプロピル
エーテルから結晶化して、１，４−ジヒドロ−８−（４
−フルオロフェニル）−４−メチル−７−（ピリジン−
４−イル）ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリ
アジン（１３ｍｇ）を得る。 mp : 203.5−204.5℃ NMR (CDCl3,δ) : 1.75 (3H,d,J=7Hz), 5.02 (1H,dq,J=
2Hz, 7Hz), 6.78(1H,d,J=2Hz), 7.11 (2H,t,J=9Hz), 7.
20 (2H,dd,J=5Hz, 9Hz), 7.40(2H,d,J=6Hz), 7.84 (1H,
s), 8.50 (2H,d,J=6Hz)
【０１３５】実施例２０ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−
イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン・２塩酸塩（１８３ｍｇ）を熱イソ
プロピルアルコール水溶液（５．５ｍｌ）に溶解する。
溶液を冷却し、析出固形物を集め、イソプロピルアルコ
ールで洗浄後、乾燥して、２−（４−フルオロフェニ
ル）−３−（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−
テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン・塩酸
塩（８２ｍｇ）を得る。 mp : >250℃ IR（ヌジョール）: 3300, 2550, 2040, 1955, 1855, 16
25 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.11-2.31 (2H,m), 3.48-3.63 (2H,
m), 4.16 (2H,t,J=7Hz), 7.09 (2H,t,J=9Hz), 7.37 (2
H,dd,J=5Hz, 9Hz), 7.59 (2H,d,J=6Hz), 8.05 (2H,d,J=
6Hz)
【０１３６】実施例２１ ２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−
イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，
５−ａ］ピリミジン（２５０ｍｇ）のエタノール（３．
５ｍｌ）中懸濁液に１Ｎ塩酸（０．８５ｍｌ）を加え
る。得られた澄明溶液を減圧濃縮する。残留物にエタノ
ール（１ｍｌ）を加え、溶液を減圧濃縮する。残留物を
メタノール（０．５ｍｌ）と酢酸エチル（３ｍｌ）の混
合物から結晶化し、イソプロピルアルコール水溶液から
再結晶化して、２−（４−フルオロフェニル）−３−
（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン・塩酸塩（２３３
ｍｇ）を得る。 mp : >250℃ IR（ヌジョール）: 3300, 2550, 2040, 1955, 1855, 16
25 cm-1 NMR (CDCl3,δ) : 2.11-2.31 (2H,m), 3.48-3.63 (2H,
m), 4.16 (2H,t,J=7Hz), 7.09 (2H,t,J=9Hz), 7.37 (2
H,dd,J=5Hz, 9Hz), 7.59 (2H,d,J=6Hz), 8.05 (2H,d,J=
6Hz)
【０１３７】実施例２２ ５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピ
リジン−４−イル）ピラゾール（１５３ｍｇ）、ジベン
ゾイルメタン（１６２ｍｇ）および濃塩酸（０．１ｍ
ｌ）のエタノール（５ｍｌ）中混合物を４時間還流す
る。反応混合物を冷却後、氷水に注ぐ。混合物を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で中性とする。分離する油状物
をジクロロメタンで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄後、
乾燥し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、得られた油状物をメタノール
から結晶化して、５，７−ジフェニル−２−（４−フル
オロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（２５０ｍｇ）を得る。 mp : 243−245℃ NMR (CDCl3,δ) : 7.12 (2H,t,J=9Hz), 7.45-7.70 (11
H,m), 8.10-8.25 (4H,m), 8.61 (2H,d,J=6Hz)
【０１３８】実施例２３ ５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピ
リジン−４−イル）ピラゾール（２５４ｍｇ）と４−メ
チル−３−ペンテン−２−オン（５ｍｌ）の混合物を５
時間還流する。反応混合物を冷却後、減圧濃縮する。残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、
得られた油状物を酢酸エチルとヘキサンの混合物から結
晶化して、６，７−ジヒドロ−２−（４−フルオロフェ
ニル）−３−（ピリジン−４−イル）−５，７，７−ト
リメチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（８３ｍ
ｇ）を得る。 mp : 171−173℃ NMR (CDCl3,δ) : 1.56 (6H,s), 2.33 (3H,s), 2.69 (2
H,s), 7.03 (2H,t,J=9Hz), 7.32 (2H,d,J=6Hz), 7.45
(2H,dd,J=6Hz, 9Hz), 8.51 (2H,d,J=6Hz)
【０１３９】実施例２４ ナトリウム（５１ｍｇ）の無水エタノール（３ｍｌ）溶
液に５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−
（ピリジン−４−イル）ピラゾール（２５４ｍｇ）とマ
ロン酸ジエチル（１７６ｍｇ）を加える。混合物を５時
間還流後、冷却する。反応混合物に１Ｎ塩酸（４ｍｌ）
と水（６ｍｌ）を加える。析出固形物を集め、水洗後、
乾燥して、５，７−ジヒドロキシ−２−（４−フルオロ
フェニル）−３−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（２１０ｍｇ）を得る。 mp : >250℃ NMR (CD3OD:NaOD=20:1,δ) : 7.12 (2H,t,J=9Hz), 7.45
-7.60 (4H,m),8.12 (2H,d,J=6Hz)
【０１４０】実施例２５ ５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピ
リジン−４−イル）ピラゾール（１００ｍｇ）とアセト
酢酸エチル（６１ｍｇ）の酢酸（１ｍｌ）中混合物を１
００℃で１時間撹拌する。冷却後、反応混合物をエタノ
ールで希釈して結晶化させる。粗製の結晶を集め、エタ
ノールで洗浄して、４，７−ジヒドロ−２−（４−フル
オロフェニル）−５−メチル−７−オキソ−３−（ピリ
ジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１０４ｍｇ）を得る。 mp : >280℃ NMR (DMSO-d6,δ) : 2.30 (3H,s), 5.75 (1H,s), 7.20
(2H,t,J=9Hz), 7.30(2H,d,J=6Hz), 7.45 (2H,dd,J=6, 9
Hz), 8.60 (2H,d,J=6Hz)
【０１４１】実施例２６ ５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピ
リジン−４−イル）ピラゾール（１００ｍｇ）と１，１
−ジシアノ−２−エトキシエチレン（４９ｍｇ）の酢酸
（２ｍｌ）中混合物を１時間還流する。反応混合物を減
圧濃縮し、残留物をエタノールから結晶化して、７−ア
ミノ−６−シアノ−２−（４−フルオロフェニル）−３
−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリ
ミジン（７７ｍｇ）を得る。 mp : >280℃ NMR (DMSO-d6,δ) : 7.35 (2H,t,J=9Hz), 7.45 (2H,d,J
=6Hz), 7.65 (2H,dd,J=6, 9Hz), 8.50 (1H,s), 8.55 (2
H,d,J=6Hz), 9.20 (2H,br s)
【０１４２】実施例２７ ５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピ
リジン−４−イル）ピラゾール（１００ｍｇ）、１，２
−ビス（４−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエタ
ン−１−オン（１６７ｍｇ）および濃塩酸（１ｍｌ）の
エタノール中混合物を５時間還流する。反応混合物を減
圧濃縮し、得られた結晶を熱エタノールで洗浄して、
２，３，６−トリス（４−フルオロフェニル）−７−
（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾ［１，２−
ｂ］ピラゾール塩酸塩（５０ｍｇ）を得る。 mp : >260℃ NMR (DMSO-d6,δ) : 7.25 (6H,m), 7.55-7.80 (8H,m),
8.55 (2H,d,J=6Hz)
【０１４３】実施例２８ ５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−（ピ
リジン−４−イル）ピラゾール（１．０２ｇ）と１，１
−ビス（エトキシカルボニル）−２−エトキシエチレン
（８６４ｍｇ）の酢酸（１０ｍｌ）中混合物を３時間還
流する。冷却後、得られた粗製の結晶をエタノールで洗
浄して、４，７−ジヒドロ−６−エトキシカルボニル−
２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−
イル）−７−オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン
（１．２３ｇ）を得る。 mp : >250℃
【０１４４】実施例２９ ４，７−ジヒドロ−６−エトキシカルボニル−２−（４
−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−
７−オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（１００
ｍｇ）とテトラヒドロフラン（４ｍｌ）の混合物に水素
化硼素リチウム（テトラヒドロフラン中２モル、０．２
６ｍｌ）を室温で加え、混合物を１時間還流する。冷却
後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えて
反応を停止させ、酢酸エチルで抽出する。抽出物を食塩
水で洗浄し、乾燥後、減圧濃縮する。残留物をエタノー
ルから結晶化して、６−エトキシカルボニル−２−（４
−フルオロフェニル）−７−オキソ−３−（ピリジン−
４−イル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ
［１，５−ａ］ピリミジン（４０ｍｇ）を得る。 mp : >250℃（分解） NMR (DMSO-d6,δ) : 1.20 (3H,t,J=7Hz), 3.70-3.95 (2
H,m), 4.15-4.30 (3H,m), 7.20-7.35 (4H,m), 7.45 (2
H,dd,J=6, 9Hz), 8.00 (1H,br s), 8.40(2H,d,J=6Hz)
【０１４５】実施例３０ ４，７−ジヒドロ−６−エトキシカルボニル−２−（４
−フルオロフェニル）−３−（ピリジン−４−イル）−
７−オキソピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（９４６
ｍｇ）と硫酸（４０％水溶液、５ｍｌ）の混合物を２時
間還流する。冷却後、反応混合物のｐＨを飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で５に調整する。得られた粗製の結晶
を熱エタノールで洗浄して、４，７−ジヒドロ−６−カ
ルボキシ−２−（４−フルオロフェニル）−３−（ピリ
ジン−４−イル）−７−オキソピラゾロ［１，５−ａ］
ピリミジン（２７５ｍｇ）を得る。 mp : 215−218℃ NMR (DMSO-d6,δ) : 7.40 (2H,t,J=9Hz), 7.65 (2H,dd,
J=6, 9Hz), 8.10 (2H,d,J=6Hz), 8.60-8.70 (3H,m)
【０１４６】実施例３１ 実施例１１−（１）と同様にして下記の化合物を得る。 （１）８−（４−フルオロフェニル）−７−（ピリジン
−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］ト
リアジン mp : 180−182℃ NMR (CDCl3,δ) : 7.20 (2H,t,J=9Hz), 7.55-7.70 (4H,
m), 8.59 (1H,d,J=5Hz), 8.70 (2H,d,J=6Hz), 8.90 (1
H,d,J=5Hz) （２）７−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−８
−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｃ］
［１，２，４］トリアジン mp : 220−223℃（分解） NMR (CDCl3,δ) : 2.90 (3H,s), 7.17 (2H,t,J=9Hz),
7.60-7.75 (4H,m),8.67 (2H,d,J=6Hz), 8.81 (1H,s) （３）７−（４−フルオロフェニル）−８−（ピリジン
−４−イル）ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］ト
リアジン NMR (CDCl3,δ) : 7.18 (2H,t,J=9Hz), 7.60-7.75 (4H,
m), 8.59 (1H,d,J=4Hz), 8.68 (2H,d,J=6Hz), 8.93 (1
H,d,J=4Hz)
【０１４７】実施例３２ ナトリウム（２３ｍｇ）の無水エタノール（３ｍｌ）溶
液に５−アミノ−３−（４−フルオロフェニル）−４−
（ピリジン−４−イル）ピラゾール（２５４ｍｇ）とシ
アノ酢酸エチル（１１３ｍｇ）を加える。混合物を５時
間還流後、冷却する。反応混合物に１Ｎ塩酸（２ｍｌ）
と水（５ｍｌ）を加える。析出固形物を集め、水洗後、
乾燥して、７−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）
−５−ヒドロキシ−３−（ピリジン−４−イル）ピラゾ
ロ［１，５−ａ］ピリミジン（２７０ｍｇ）を得る。 mp : >250℃ NMR (CD3OD,δ) : 5.69 (1H,s), 7.23 (2H,t,J=9Hz),
7.56 (2H,dd,J=6Hz,9Hz), 8.10 (2H,d,J=6Hz), 8.40 (2
H,d,J=6Hz)
【０１４８】実施例３３ 実施例１８と同様にして下記の化合物を得る。 ４−アセチル−２−（４−フルオロフェニル）−３−
（ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒド
ロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン mp : 160−161℃ NMR (CDCl3,δ) : 1.66 (3H,s), 2.28 (2H,五重線,J=6H
z), 4.05 (2H,t,J=6Hz), 4.33 (2H,t,J=6Hz), 7.02 (2
H,t,J=9Hz), 7.10 (2H,d,J=6Hz),7.33 (2H,dd,J=6Hz, 9
Hz), 8.57 (2H,d,J=6Hz)
【０１４９】実施例３４ 実施例１９と同様にして下記の化合物を得る。 （１）１，４−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニ
ル）−４−メチル−８−（ピリジン−４−イル）ピラゾ
ロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジンmp : 249−
251℃ NMR (CDCl3:CD3OD=9:1,δ) : 1.72 (3H,d,J=7Hz), 5.01
(1H,dq,J=3Hz, 7Hz),6.80 (1H,d,J=3Hz), 7.06 (2H,t,
J=9Hz), 7.13 (2H,d,J=6Hz), 7.42(2H,dd,J=6Hz, 9Hz),
8.43 (2H,d,J=6Hz) （２）１，４−ジヒドロ−８−（４−フルオロフェニ
ル）−７−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［５，１−
ｃ］［１，２，４］トリアジン mp : >250℃ NMR (CDCl3:CD3OD=9:1,δ) : 4.88 (2H,d,J=3Hz), 6.92
(1H,t,J=3Hz), 7.11(2H,t,J=9Hz), 7.22 (2H,dd,J=6H
z, 9Hz), 7.38 (2H,d,J=6Hz), 8.43(2H,d,J=6Hz) （３）１，４−ジヒドロ−７−（４−フルオロフェニ
ル）−８−（ピリジン−４−イル）ピラゾロ［５，１−
ｃ］［１，２，４］トリアジン mp : 229−232℃ NMR (CDCl3:CD3OD=9:1,δ) : 4.34 (2H,d,J=2Hz), 6.96
(1H,t,J=2Hz), 7.04(2H,t,J=9Hz), 7.13 (2H,d,J=6H
z), 7.39 (2H,dd,J=6Hz, 9Hz), 8.45(2H,d,J=6Hz)
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/53 ＡＥＤ (72)発明者 阿部 義人 茨城県つくば市松代２−25−10−302 (72)発明者 田中 洋和 茨城県土浦市乙戸南１−４−８

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は適当な置換基を有していてもよいアリー
    ルまたは適当な置換基を有していてもよい複素環基、 Ｒ2 は適当な置換基を有していてもよいアリールまたは
    適当な置換基を有していてもよい複素環基、 Ｙはそれぞれ適当な置換基を有していてもよい 【化２】 および 【化３】 （各式中、 【化４】 は単結合または二重結合を意味する）から選ばれる二価
    の基、をそれぞれ意味する］で表わされる化合物および
    その医薬として許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 が低級アルキル、低級アルコキシ、
    低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまた
    はトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキ
    シ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒ
    ドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキ
    シ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）ア
    ルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキ
    ルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒ
    ドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、
    メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
    ニル、低級アルキルスルホニルおよびイミノからなる群
    より選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいア
    リール、または適当な置換基を１ないし３個有していて
    もよい窒素原子を１ないし４個有する３ないし８員の不
    飽和複素単環基、 Ｒ2 が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニ
    ル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ
    （低級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護された
    カルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリ
    ール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アル
    キル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、アミ
    ノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒ
    ドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低
    級）アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、メルカプト、
    低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級ア
    ルキルスルホニルおよびイミノからなる群より選ばれる
    置換基を１ないし３個有していてもよいアリール、また
    は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低
    級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
    級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカル
    ボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリー
    ル、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキ
    ル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、
    保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロ
    キシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）
    アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、メルカプト、低級
    アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級アルキ
    ルスルホニルおよびイミノからなる群より選ばれる置換
    基を１ないし３個有していてもよい窒素原子を１ないし
    ４個有する３ないし８員の不飽和複素単環基、 Ｙが低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、
    低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
    級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカル
    ボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリー
    ル、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキ
    ル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、ニトロ、
    アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミ
    ノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキ
    シ（低級）アルキル、アシル、シアノ、メルカプト、低
    級アルキルチオ、イミノおよびオキソからなる群より選
    ばれる置換基を１ないし６個有していてもよい 【化５】 （式中、 【化６】 は単結合または二重結合を意味する）；低級アルキル、
    低級アルコキシ、低級アルケニル、低級アルキニル、モ
    ノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロ
    ゲン、カルボキシ、保護されたカルボキシ、ヒドロキ
    シ、保護されたヒドロキシ、適当な置換基を有していて
    もよいアリール、アル（低級）アルキル、カルボキシ
    （低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）アル
    キル、ニトロ、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）
    アルキルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護さ
    れたヒドロキシ（低級）アルキル、アシル、シアノ、メ
    ルカプト、低級アルキルチオ、イミノおよびオキソから
    なる群より選ばれる置換基を１または２個有していても
    よい 【化７】 （式中、 【化８】 は単結合または二重結合を意味する）； 【化９】 ；低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低
    級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
    級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカル
    ボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリー
    ル、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキ
    ル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、ニトロ、
    アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミ
    ノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキ
    シ（低級）アルキル、アシル、シアノ、メルカプト、低
    級アルキルチオ、イミノおよびオキソからなる群より選
    ばれる置換基を１または２個有していてもよい 【化１０】 ；および低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニ
    ル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ
    （低級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護された
    カルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリ
    ール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アル
    キル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、ニト
    ロ、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルア
    ミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロ
    キシ（低級）アルキル、アシル、シアノ、メルカプト、
    低級アルキルチオ、イミノおよびオキソからなる群より
    選ばれる置換基を１ないし４個有していてもよい 【化１１】 から選ばれる二価の基、である請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1 が低級アルキル、低級アルコキシ、
    低級アルケニル、低級アルキニル、モノ（またはジまた
    はトリ）ハロ（低級）アルキル、ハロゲン、カルボキ
    シ、保護されたカルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒ
    ドロキシ、アリール、アル（低級）アルキル、カルボキ
    シ（低級）アルキル、保護されたカルボキシ（低級）ア
    ルキル、アミノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキ
    ルアミノ、ヒドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒ
    ドロキシ（低級）アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、
    メルカプト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィ
    ニル、低級アルキルスルホニルおよびイミノからなる群
    より選ばれる置換基を１ないし３個有していてもよいフ
    ェニル、または窒素原子を１または２個有する５または
    ６員の不飽和複素単環基、 Ｒ2 が低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニ
    ル、低級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ
    （低級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護された
    カルボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリ
    ール、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アル
    キル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、アミ
    ノ、保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒ
    ドロキシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低
    級）アルキル、ニトロ、アシル、シアノ、メルカプト、
    低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、低級ア
    ルキルスルホニルおよびイミノからなる群より選ばれる
    置換基を１ないし３個有していてもよいフェニル、また
    は低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、低
    級アルキニル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低
    級）アルキル、ハロゲン、カルボキシ、保護されたカル
    ボキシ、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アリー
    ル、アル（低級）アルキル、カルボキシ（低級）アルキ
    ル、保護されたカルボキシ（低級）アルキル、アミノ、
    保護されたアミノ、ジ（低級）アルキルアミノ、ヒドロ
    キシ（低級）アルキル、保護されたヒドロキシ（低級）
    アルキル、ニトロ、低級アルカノイル、シアノ、メルカ
    プト、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル、
    低級アルキルスルホニルおよびイミノからなる群より選
    ばれる置換基を１または２個有していてもよい窒素原子
    を１または２個有する５または６員の不飽和複素単環
    基、 Ｙがそれぞれフェニル、アミノ、アシルアミノ、ヒドロ
    キシ、アシルオキシ、シアノ、低級アルキル、低級アル
    カノイル、オキソ、カルボキシおよび低級アルコキシカ
    ルボニルからなる群より選ばれる置換基を１ないし３個
    有していてもよい 【化１２】 または 【化１３】 ；それぞれオキソ、およびハロゲンを有していてもよい
    フェニルからなる群より選ばれる置換基を１または２個
    有していてもよい 【化１４】 または 【化１５】 ；低級アルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる
    置換基を１または２個有していてもよい 【化１６】 ；および低級アルキルを有していてもよい 【化１７】 から選ばれる二価の基、である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1 がハロフェニル、低級アルキルチオ
    フェニル、低級アルキルスルフィニルフェニル、低級ア
    ルキルスルホニルフェニルまたはピリジル、 Ｒ2 がハロフェニル；ハロゲンまたは低級アルキルを有
    していてもよいピリジル、ピリミジニル；または低級ア
    ルカノイルおよび低級アルキルを有していてもよいジヒ
    ドロピリジル、 Ｙがフェニル、アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、ア
    シルオキシおよびシアノからなる群より選ばれる置換基
    を１または２個有していてもよい 【化１８】 ；低級アルキル、低級アルカノイル、低級アルコキシカ
    ルボニルおよびオキソからなる群より選ばれる置換基を
    １または２個有していてもよい 【化１９】 ；オキソを有していてもよい 【化２０】 ；低級アルキル、オキソ、カルボキシおよび保護された
    カルボキシからなる群より選ばれる置換基を１または２
    個有していてもよい 【化２１】 ；１ないし３個の低級アルキルを有していてもよい 【化２２】 ；オキソを有していてもよい 【化２３】 ；ハロゲンを有していてもよいフェニルを１または２個
    有していてもよい 【化２４】 ；低級アルキルおよびフェニルからなる群より選ばれる
    置換基を１または２個有していてもよい 【化２５】 ；および低級アルキルを有していてもよい 【化２６】 から選ばれる二価の基、である請求項３記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ1 がハロフェニル、 Ｒ2 がピリジル、およびＹが 【化２７】 である請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 ２−（４−フルオロフェニル）−３−
    （ピリジン−４−イル）−４，５，６，７−テトラヒド
    ロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジンまたはその塩酸塩
    である請求項５記載の化合物。
  7. 【請求項７】 式： 【化２８】 ［式中、Ｒ1 は適当な置換基を有していてもよいアリー
    ルまたは適当な置換基を有していてもよい複素環基、 Ｒ2 は適当な置換基を有していてもよいアリールまたは
    適当な置換基を有していてもよい複素環基、 Ｙはそれぞれ適当な置換基を有していてもよい 【化２９】 および 【化３０】 （各式中、 【化３１】 は単結合または二重結合を意味する）から選ばれる二価
    の基、をそれぞれ意味する］で表わされる化合物または
    その塩の製造法であって、（１）式： 【化３２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りである）
    で表わされる化合物またはその塩を式： 【化３３】 （式中、Ｒ3 は脱離基、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 はそれぞれ水
    素または置換基を示す）で表わされる化合物またはその
    塩と反応させて、式： 【化３４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ7 、Ｒ8 、Ｒ9 はそれぞれ前記
    定義の通りである）で表わされる化合物またはその塩を
    得るか、（２）式： 【化３５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りであり、
    Ｙ1 はそれぞれ適当な置換基を有していてもよい 【化３６】 および 【化３７】 から選ばれる二価の基を示す）で表わされる化合物また
    はその塩を還元反応に付して、式： 【化３８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りであり、
    Ｙ2 はそれぞれ適当な置換基を有していてもよい 【化３９】 および 【化４０】 から選ばれる二価の基を示す）で表わされる化合物また
    はその塩を得るか、（３）式： 【化４１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りであり、
    Ｒ12 a は水素または置換基を示す）で表わされる化合物
    またはその塩を式： Ｘ1 −Ｒ13 （式中、Ｒ13はそれぞれ適当な置換基を有していてもよ
    いエステル化されたカルボキシエテニル、エステル化さ
    れたカルボキシエチルまたはエステル化されたカルボキ
    シメチルであり、Ｘ1 はハロゲンを示す）で表わされる
    化合物またはその塩と反応させて、式： 【化４２】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りであり、
    Ｙ8 はそれぞれ適当な置換基を有していてもよい 【化４３】 および 【化４４】 （式中、 【化４５】 は前記定義の通りである）から選ばれる二価の基を示
    す］で表わされる化合物またはその塩を得るか、（４）
    式： 【化４６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りであり、
    Ｙ3 はそれぞれ適当な置換基を有していてもよい 【化４７】 および 【化４８】 から選ばれる二価の基を示す）で表わされる化合物また
    はその塩を還元反応に付して、式： 【化４９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りであり、
    Ｙ4 はそれぞれ適当な置換基を有していてもよい 【化５０】 および 【化５１】 から選ばれる二価の基を示す）で表わされる化合物また
    はその塩を得るか、（５）式： 【化５２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りである）
    で表わされる化合物またはその塩を式： ＯＨＣ−ＣＨＯ で表わされる化合物と反応させて、式： 【化５３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りである）
    で表わされる化合物またはその塩を得るか、（６）式： 【化５４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ12 a はそれぞれ前記定義の通り
    である）で表わされる化合物またはその塩を式： 【化５５】 （式中、Ｒ15、Ｒ16はそれぞれ水素または置換基、Ｘ3
    は脱離基を示す）で表わされる化合物またはその塩と反
    応させて、式： 【化５６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ12 a 、Ｒ15、Ｒ16はそれぞれ前
    記定義の通りである）で表わされる化合物またはその塩
    を得るか、（７）式： 【化５７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りであり、
    Ｘ11は酸残基を示す）で表わされる化合物またはその塩
    を式： 【化５８】 （式中、Ｒ17、Ｒ18はそれぞれ水素または置換基、Ｒ14
    は低級アルキルまたはアリールを示す）で表わされる化
    合物またはその塩と反応させて、式： 【化５９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ17、Ｒ18はそれぞれ前記定義の
    通りである）で表わされる化合物またはその塩を得る
    か、（８）式： 【化６０】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ12 a 、Ｒ13はそれぞれ前記定義
    の通りである）で表わされる化合物またはその塩を環化
    反応に付して、式： 【化６１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｙ8 はそれぞれ前記定義の通りで
    ある）で表わされる化合物またはその塩を得るか、
    （９）式： 【化６２】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りであり、
    Ｙ5 はそれぞれオキソ基を有していてもよい 【化６３】 および 【化６４】 （式中、 【化６５】 は前記定義の通りである）から選ばれる二価の基を示
    す］で表わされる化合物またはその塩を式： Ｒ12 b −Ｘ5 （式中、Ｒ12 b は低級アルキル、Ｘ5 は脱離基を示す）
    で表わされる化合物またはその塩を反応させて、式： 【化６６】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りであり、
    Ｙ6 はそれぞれオキソ基を有していてもよい 【化６７】 および 【化６８】 （式中、Ｒ12 b 、 【化６９】 はそれぞれ前記定義の通りである）から選ばれる二価の
    基を示す］で表わされる化合物またはその塩を得るか、
    （１０）式： 【化７０】 （式中、Ｒ2 、Ｙはそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ
    1 aは低級アルキルチオアリールを示す）で表わされる化
    合物またはその塩を酸化反応に付して、式： 【化７１】 （式中、Ｒ2 、Ｙはそれぞれ前記定義の通りであり、Ｒ
    1 bは低級アルキルスルフィニルアリールまたは低級アル
    キルスルホニルアリールを示す）で表わされる化合物ま
    たはその塩を得るか、（１１）式： 【化７２】 （式中、Ｒ1 、Ｙはそれぞれ前記定義の通りである）で
    表わされる化合物またはその塩を式： Ｒ10−Ｘ6 （式中、Ｒ10はアシル、Ｘ6 は脱離基を示す）で表わさ
    れる化合物またはその塩と反応させて、式： 【化７３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ10、Ｙ、Ｘ6 はそれぞれ前記定義の通
    りである）で表わされる化合物またはその塩を得るか、
    （１２）式： 【化７４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ10、Ｙ、Ｘ6 はそれぞれ前記定義の通
    りである）で表わされる化合物またはその塩を式］ Ｒ11−Ｍ−Ｘ7 （式中、Ｒ11は低級アルキル、Ｍはアルカリ土類金属、
    Ｘ7 はハロゲンを示す）で表わされる化合物またはその
    塩と反応させて、式： 【化７５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ10、Ｒ11、Ｙはそれぞれ前記定義の通
    りである）で表わされる化合物またはその塩を得るか、
    （１３）式： 【化７６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ10、Ｒ11、Ｙはそれぞれ前記定義の通
    りである）で表わされる化合物またはその塩を酸化反応
    に付して、式： 【化７７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ11、Ｙはそれぞれ前記定義の通りであ
    る）で表わされる化合物またはその塩を得るか、（１
    ４）式： 【化７８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｙ5 はそれぞれ前記定義の通りで
    ある）で表わされる化合物またはイミノ基におけるその
    反応性誘導体またはその塩をアシル化反応に付して、
    式： 【化７９】 ［式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りであり、
    Ｙ7 はそれぞれオキソ基を有していてもよい 【化８０】 および 【化８１】 （式中、 【化８２】 は前記定義の通りであり、Ｒ12 c はアシルを示す）から
    選ばれる二価の基を示す］で表わされる化合物またはそ
    の塩を得るか、（１５）式： 【化８３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りである）
    で表わされる化合物またはその塩を適当な置換基を有し
    ていてもよいプロパンジアールまたはその塩と反応させ
    て、式： 【化８４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りであり、
    Ｙ9 は適当な置換基を有していてもよい 【化８５】 を示す）で表わされる化合物またはその塩を得るか、
    （１６）式： 【化８６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りである）
    で表わされる化合物またはその塩を適当な置換基を有し
    ていてもよいアクリルアルデヒドまたはその塩と反応さ
    せて、式： 【化８７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りであり、
    Ｙ10は適当な置換基を有していてもよい 【化８８】 を示す）で表わされる化合物またはその塩を得るか、
    （１７）式： 【化８９】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りである）
    で表わされる化合物またはその塩を式： 【化９０】 （式中、Ｒ19は水素または置換基、Ｘ12は脱離基を示
    す）で表わされる化合物またはその塩と反応させて、
    式： 【化９１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ19はそれぞれ前記定義の通りで
    ある）で表わされる化合物またはその塩を得るか、（１
    ８）式： 【化９２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りである）
    で表わされる化合物またはその塩を式： 【化９３】 （式中、Ｒ20、Ｒ21はそれぞれ水素または置換基、Ｘ13
    は脱離基を示す）で表わされる化合物またはその塩と反
    応させて、式： 【化９４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ20、Ｒ21はそれぞれ前記定義の
    通りである）で表わされる化合物またはその塩を得る
    か、（１９）式： 【化９５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ12 a はそれぞれ前記定義の通り
    である）で表わされる化合物またはその塩を式： 【化９６】 （式中、Ｒ22、Ｒ23はそれぞれ水素または置換基、
    Ｘ14、Ｘ15はそれぞれ脱離基を示す）で表わされる化合
    物またはその塩と反応させて、式： 【化９７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ22、Ｒ23、Ｒ12 a はそれぞれ前
    記定義の通りである）で表わされる化合物またはその塩
    を得るか、（２０）式： 【化９８】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ12 a はそれぞれ前記定義の通り
    である）で表わされる化合物またはその塩を式： 【化９９】 （式中、Ｒ24、Ｒ25はそれぞれ水素または置換基を示
    す）で表わされる化合物またはその塩と反応させて、
    式： 【化１００】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ24、Ｒ25、Ｒ12 a はそれぞれ前
    記定義の通りである）で表わされる化合物またはその塩
    を得るか、（２１）式： 【化１０１】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 はそれぞれ前記定義の通りである）
    で表わされる化合物またはその塩を式： 【化１０２】 （式中、Ｒ26は水素または置換基、Ｘ16は脱離基を示
    す）で表わされる化合物またはその塩と反応させて、
    式： 【化１０３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ26はそれぞれ前記定義の通りで
    ある）で表わされる化合物またはその塩を得るか、また
    は（２２）式： 【化１０４】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ12 a はそれぞれ前記定義の通り
    である）で表わされる化合物またはその塩を式： 【化１０５】 （式中、Ｒ27、Ｒ28はそれぞれ水素または置換基、Ｘ17
    は脱離基を示す）で表わされる化合物またはその塩と反
    応させて、式： 【化１０６】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ27、Ｒ28、Ｒ12 a はそれぞれ前
    記定義の通りである）で表わされる化合物またはその塩
    を得ることを特徴とする前記製造法。
  8. 【請求項８】 請求項１に記載の化合物またはその医薬
    として許容される塩を有効成分として医薬として許容さ
    れる担体と共に含有してなる医薬組成物。
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