JPH07252294A - 副腎皮質ステロイド誘導体 - Google Patents
副腎皮質ステロイド誘導体Info
- Publication number
- JPH07252294A JPH07252294A JP941195A JP941195A JPH07252294A JP H07252294 A JPH07252294 A JP H07252294A JP 941195 A JP941195 A JP 941195A JP 941195 A JP941195 A JP 941195A JP H07252294 A JPH07252294 A JP H07252294A
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Abstract
(57)【要約】
【構成】次の式
【化１】
［式中、Ｒは水素原子、水酸基、メチル基またはメチレ
ン基を示す。但し、ステロイドの骨格の１７位に水酸基
を有している場合、そのアシル化体、Ｒが水酸基の場
合、そのケトン体も含む。］で表される副腎皮質ステロ
イド誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 【効果】本発明の副腎皮質ステロイド誘導体は、水溶性
に優れ、抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗酸化作用な
どを有しているので、各種アレルギー性疾患や炎症性疾
患および白内障や各種虚血性臓器疾患の予防・治療のた
め有利に用いることができる。さらに、本化合物は、化
粧品の紫外線吸収成分、美肌成分およびその他の化粧品
材料の安定化成分としても有用である。
ン基を示す。但し、ステロイドの骨格の１７位に水酸基
を有している場合、そのアシル化体、Ｒが水酸基の場
合、そのケトン体も含む。］で表される副腎皮質ステロ
イド誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 【効果】本発明の副腎皮質ステロイド誘導体は、水溶性
に優れ、抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗酸化作用な
どを有しているので、各種アレルギー性疾患や炎症性疾
患および白内障や各種虚血性臓器疾患の予防・治療のた
め有利に用いることができる。さらに、本化合物は、化
粧品の紫外線吸収成分、美肌成分およびその他の化粧品
材料の安定化成分としても有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規かつ有用な副腎皮
質ステロイド誘導体、その製造法およびそれらを含有す
る製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、２１−
（アスコルビン酸−２−ホスホリル）副腎皮質ステロイ
ドおよびその薬理学的に許容できる塩、それらの製造法
並びにそれらを含有してなる製剤に関する。
質ステロイド誘導体、その製造法およびそれらを含有す
る製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、２１−
（アスコルビン酸−２−ホスホリル）副腎皮質ステロイ
ドおよびその薬理学的に許容できる塩、それらの製造法
並びにそれらを含有してなる製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】副腎皮質から分泌される副腎皮質ホルモ
ン（別名コルチコイド）は、ステロイド骨格を有し、そ
の生理活性の違いによって、鉱質コルチコイドと糖質コ
ルチコイドとに大別される。
ン（別名コルチコイド）は、ステロイド骨格を有し、そ
の生理活性の違いによって、鉱質コルチコイドと糖質コ
ルチコイドとに大別される。
【０００３】このうち、鉱質コルチコイドは、鉱質代謝
作用を有するホルモンであって、無機塩類の代謝に関与
し、塩化ナトリウムや水の排泄を適度に抑え、さらに組
織間質に滞留し、腎臓からカリウムおよびリン酸の排泄
を促進する作用を有し、動物の生命維持に不可欠な物質
である。鉱質コルチコイドとして、アルドステロン、デ
スオキシコルチコステロン、コルチコステロンなどが知
られている。
作用を有するホルモンであって、無機塩類の代謝に関与
し、塩化ナトリウムや水の排泄を適度に抑え、さらに組
織間質に滞留し、腎臓からカリウムおよびリン酸の排泄
を促進する作用を有し、動物の生命維持に不可欠な物質
である。鉱質コルチコイドとして、アルドステロン、デ
スオキシコルチコステロン、コルチコステロンなどが知
られている。
【０００４】一方、糖質コルチコイドは、糖質代謝作用
を有するコルチコイドである。すなわち、糖質コルチコ
イドは、体内のタンパク質を炭水化物に代謝させる作用
を有し、肝臓に沈着するグリコーゲンの貯蔵を増大さ
せ、ショック、寒冷、外傷、中毒などに対する動物体の
抵抗力、すなわち抗アレルギー作用を発揮させる作用を
有している。さらに、糖質コルチコイドは、消炎作用も
有している。糖質コルチコイドとして、コルチゾン、ハ
イドロコルチゾン、プレゾニゾロン、メチルプレゾニゾ
ロン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、パラメタゾ
ン、クロコルトロン、フルオシノロン、クロメタゾン、
ベタメタゾンなどが知られている。
を有するコルチコイドである。すなわち、糖質コルチコ
イドは、体内のタンパク質を炭水化物に代謝させる作用
を有し、肝臓に沈着するグリコーゲンの貯蔵を増大さ
せ、ショック、寒冷、外傷、中毒などに対する動物体の
抵抗力、すなわち抗アレルギー作用を発揮させる作用を
有している。さらに、糖質コルチコイドは、消炎作用も
有している。糖質コルチコイドとして、コルチゾン、ハ
イドロコルチゾン、プレゾニゾロン、メチルプレゾニゾ
ロン、トリアムシノロン、デキサメサゾン、パラメタゾ
ン、クロコルトロン、フルオシノロン、クロメタゾン、
ベタメタゾンなどが知られている。
【０００５】このように、副腎皮質ホルモンは、種々の
生理活性を有しているので、ストレス、ショック、アレ
ルギー性疾患や炎症性疾患などの治療剤として用いられ
ているが、水に極めて溶けにくいという欠点がある。こ
れら副腎皮質ホルモンの水溶性塩としては、従来、リン
酸エステル、メタスルホ安息香酸エステルなどが知られ
ている。
生理活性を有しているので、ストレス、ショック、アレ
ルギー性疾患や炎症性疾患などの治療剤として用いられ
ているが、水に極めて溶けにくいという欠点がある。こ
れら副腎皮質ホルモンの水溶性塩としては、従来、リン
酸エステル、メタスルホ安息香酸エステルなどが知られ
ている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】このような状況下、本
発明者らは、水溶性に優れ、かつ、強い抗酸化作用をも
併せ持つ、副腎皮質ホルモン作用を有する新規化合物を
求めて、鋭意研究を進めた。その結果、アスコルビン酸
と副腎皮質ホルモンとをリン酸を介して結合した化合物
およびその薬理学的に許容できる塩の合成に成功し、し
かも、これら化合物が上記の目的を満たすことを発見し
た。これら新知見に基づき、さらに検討を加え、本発明
を完成したものである。
発明者らは、水溶性に優れ、かつ、強い抗酸化作用をも
併せ持つ、副腎皮質ホルモン作用を有する新規化合物を
求めて、鋭意研究を進めた。その結果、アスコルビン酸
と副腎皮質ホルモンとをリン酸を介して結合した化合物
およびその薬理学的に許容できる塩の合成に成功し、し
かも、これら化合物が上記の目的を満たすことを発見し
た。これら新知見に基づき、さらに検討を加え、本発明
を完成したものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】すなわち、本発明は、
（１）次の式
（１）次の式
【化２】 ［式中、Ｒは水素原子、水酸基、メチル基またはメチレ
ン基を示す。但し、ステロイドの骨格の１７位に水酸基
を有している場合、そのアシル化体、Ｒが水酸基の場
合、そのケトン体も含む。］で表される副腎皮質ステロ
イド誘導体およびその薬理学的に許容できる塩（以下、
本化合物という。）、（２）それらの製造法並びに
（３）それらを含有してなる製剤に関する。
ン基を示す。但し、ステロイドの骨格の１７位に水酸基
を有している場合、そのアシル化体、Ｒが水酸基の場
合、そのケトン体も含む。］で表される副腎皮質ステロ
イド誘導体およびその薬理学的に許容できる塩（以下、
本化合物という。）、（２）それらの製造法並びに
（３）それらを含有してなる製剤に関する。
【０００８】本化合物は、遊離のものであっても、その
薬理学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のた
め適宜に用いることができる。その塩としては、たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩やカ
ルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩
などが例示されるが、これら以外の塩であっても薬理学
的に許容できる塩であればいずれのものであっても適宜
使用することができる。
薬理学的に許容できる塩であっても、本発明の目的のた
め適宜に用いることができる。その塩としては、たとえ
ばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩やカ
ルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩
などが例示されるが、これら以外の塩であっても薬理学
的に許容できる塩であればいずれのものであっても適宜
使用することができる。
【０００９】本発明に用いられる副腎皮質ステロイドと
しては、ステロイド骨格の２１位にアルコール性の水酸
基を有しているもの、または、ステロイド骨格の２１位
にハロゲン原子を有しているものであればいずれのもの
であってもよい。たとえば、アルドステロン、デスオキ
シコルチコステロン、コルチコステロンなどの鉱質コル
チコイドおよびコルチゾン、ハイドロコルチゾン、プレ
ゾニゾロン、メチルプレゾニゾロン、トリアムシノロ
ン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、パ
ラメタゾン、クロコルトロン、フルオシノロン、クロメ
タゾン、ベタメタゾンなどの糖質コルチコイドが例示さ
れる。
しては、ステロイド骨格の２１位にアルコール性の水酸
基を有しているもの、または、ステロイド骨格の２１位
にハロゲン原子を有しているものであればいずれのもの
であってもよい。たとえば、アルドステロン、デスオキ
シコルチコステロン、コルチコステロンなどの鉱質コル
チコイドおよびコルチゾン、ハイドロコルチゾン、プレ
ゾニゾロン、メチルプレゾニゾロン、トリアムシノロ
ン、トリアムシノロンアセトニド、デキサメサゾン、パ
ラメタゾン、クロコルトロン、フルオシノロン、クロメ
タゾン、ベタメタゾンなどの糖質コルチコイドが例示さ
れる。
【００１０】本化合物は、次の２つの方法により、また
はこれらに準じて適宜合成することができる。すなわ
ち、（１）次の反応式で表されるように、ステロイド骨
格の２１位にアルコール性の水酸基を有する副腎皮質ス
テロイド（ＩＩ）と、アスコルビン酸−２−リン酸エス
テル（ＩＩＩ）とを、脱水縮合剤の存在下縮合させて本
化合物（Ｉ）を得るか、
はこれらに準じて適宜合成することができる。すなわ
ち、（１）次の反応式で表されるように、ステロイド骨
格の２１位にアルコール性の水酸基を有する副腎皮質ス
テロイド（ＩＩ）と、アスコルビン酸−２−リン酸エス
テル（ＩＩＩ）とを、脱水縮合剤の存在下縮合させて本
化合物（Ｉ）を得るか、
【化３】 （２）または、次の反応式で表されるように、ステロイ
ド骨格の２１位にハロゲン原子を有する副腎皮質ステロ
イド（ＩＶ）と、アスコルビン酸−２−リン酸エステル
（ＩＩＩ）とを、脱酸剤の存在下反応させることにより
本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
ド骨格の２１位にハロゲン原子を有する副腎皮質ステロ
イド（ＩＶ）と、アスコルビン酸−２−リン酸エステル
（ＩＩＩ）とを、脱酸剤の存在下反応させることにより
本発明の化合物（Ｉ）を得ることができる。
【化４】 以下、これら２つの製造方法について、さらに詳細に説
明する。
明する。
【００１１】本化合物を得る第１の方法としては、ステ
ロイド骨格の２１位にアルコール性の水酸基を有する副
腎皮質ステロイド（ＩＩ）と、アスコルビン酸−２−リ
ン酸エステル（ＩＩＩ）とを、脱水縮合剤の存在下、た
とえばピリジン中で、縮合させる方法が挙げられる。本
反応に使用されるアスコルビン酸−２−リン酸エステル
（ＩＩＩ）は、アスコルビン酸−２−リン酸塩として公
知の方法に従って合成してもよいが、市販されているも
のを用いてもよい。また、アスコルビン酸はＬ型でもＤ
Ｌ型でもよい。これを本反応に使用する場合は、たとえ
ば、アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩をスルホン酸
系のイオン交換樹脂に通してマグネシウムを除き、遊離
酸の形で用いる。また、脱水縮合剤としては、種々挙げ
られるが、Ｎ，Ｎ′−ジサイクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）を用いることにより、本縮合反応は充分進
行する。本反応に用いられる溶媒としては、ピリジンな
どが好ましいが、その他本反応を阻害しないものであれ
ばいずれのものであっても使用することができる。本反
応は、室温で約１〜５時間程度で終了する。
ロイド骨格の２１位にアルコール性の水酸基を有する副
腎皮質ステロイド（ＩＩ）と、アスコルビン酸−２−リ
ン酸エステル（ＩＩＩ）とを、脱水縮合剤の存在下、た
とえばピリジン中で、縮合させる方法が挙げられる。本
反応に使用されるアスコルビン酸−２−リン酸エステル
（ＩＩＩ）は、アスコルビン酸−２−リン酸塩として公
知の方法に従って合成してもよいが、市販されているも
のを用いてもよい。また、アスコルビン酸はＬ型でもＤ
Ｌ型でもよい。これを本反応に使用する場合は、たとえ
ば、アスコルビン酸リン酸マグネシウム塩をスルホン酸
系のイオン交換樹脂に通してマグネシウムを除き、遊離
酸の形で用いる。また、脱水縮合剤としては、種々挙げ
られるが、Ｎ，Ｎ′−ジサイクロヘキシルカルボジイミ
ド（ＤＣＣ）を用いることにより、本縮合反応は充分進
行する。本反応に用いられる溶媒としては、ピリジンな
どが好ましいが、その他本反応を阻害しないものであれ
ばいずれのものであっても使用することができる。本反
応は、室温で約１〜５時間程度で終了する。
【００１２】本化合物を得る第２の方法としては、ステ
ロイド骨格の２１位にハロゲン原子を有する副腎皮質ス
テロイド（ＩＶ）と、上記の方法により得られるアスコ
ルビン酸−２−リン酸（ＩＩＩ）とを、有機アミン存在
下ケトン中において、数時間加熱還流する方法が挙げら
れる。本反応に用いられる、ステロイド骨格の２１位に
ハロゲン原子を有する副腎皮質ステロイド（ＩＶ）は、
公知の方法、たとえば次のようにして得ることができ
る。すなわち、ステロイド骨格の２１位にアルコール性
水酸基を有する副腎皮質ステロイドを、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）中で、ｐ−トルエンスルホニルクロラ
イドと反応させて、ステロイド骨格の２１位をクロル体
とするか、あるいは、さらにこのクロル体をアセトン中
ヨウ化ナトリウムで処理して、ヨウ素体を得ることがで
きる。本反応においては、クロル体でも反応に供するこ
とができるが、ヨウ素体の方が反応性がよいので好適に
使用することができる。本反応に用いられる溶媒として
は、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類
が好ましいが、その他本反応を阻害しないものであれば
いずれのものであっても使用することができる。また、
脱酸剤としては、トリエチルアミンやトリブチルアミン
などの第３級有機アミン類が好ましい。本反応は、加熱
還流することによって、約１〜５時間程度で終了する。
ロイド骨格の２１位にハロゲン原子を有する副腎皮質ス
テロイド（ＩＶ）と、上記の方法により得られるアスコ
ルビン酸−２−リン酸（ＩＩＩ）とを、有機アミン存在
下ケトン中において、数時間加熱還流する方法が挙げら
れる。本反応に用いられる、ステロイド骨格の２１位に
ハロゲン原子を有する副腎皮質ステロイド（ＩＶ）は、
公知の方法、たとえば次のようにして得ることができ
る。すなわち、ステロイド骨格の２１位にアルコール性
水酸基を有する副腎皮質ステロイドを、ジメチルホルム
アミド（ＤＭＦ）中で、ｐ−トルエンスルホニルクロラ
イドと反応させて、ステロイド骨格の２１位をクロル体
とするか、あるいは、さらにこのクロル体をアセトン中
ヨウ化ナトリウムで処理して、ヨウ素体を得ることがで
きる。本反応においては、クロル体でも反応に供するこ
とができるが、ヨウ素体の方が反応性がよいので好適に
使用することができる。本反応に用いられる溶媒として
は、アセトンまたはメチルエチルケトンなどのケトン類
が好ましいが、その他本反応を阻害しないものであれば
いずれのものであっても使用することができる。また、
脱酸剤としては、トリエチルアミンやトリブチルアミン
などの第３級有機アミン類が好ましい。本反応は、加熱
還流することによって、約１〜５時間程度で終了する。
【００１３】このようにして得られた本発明の化合物
（Ｉ）は、公知の方法により、薬理学的に許容しうる塩
として得てもよい。たとえば、得られた本発明の化合物
を適当な溶媒中で、水酸化物、炭酸塩や炭酸水素塩など
のアルカリ金属イオンやアルカリ土類金属イオンを与え
る物質を添加することにより目的の塩を得ることができ
る。塩への変換は、本発明の化合物を一旦反応液から単
離した後行なってもよく、反応液から単離することなく
行なってもよい。
（Ｉ）は、公知の方法により、薬理学的に許容しうる塩
として得てもよい。たとえば、得られた本発明の化合物
を適当な溶媒中で、水酸化物、炭酸塩や炭酸水素塩など
のアルカリ金属イオンやアルカリ土類金属イオンを与え
る物質を添加することにより目的の塩を得ることができ
る。塩への変換は、本発明の化合物を一旦反応液から単
離した後行なってもよく、反応液から単離することなく
行なってもよい。
【００１４】このようにして得られる本化合物（Ｉ）
は、文献未載の新規化合物であって、抗酸化作用、抗炎
症作用および抗アレルギー作用などを有し、極めて有用
な化合物である。本化合物は、上記のような種々の作用
を有するので、たとえば抗酸化剤、抗炎症剤、抗アレル
ギー剤などの医薬品としてのみならず、化粧品材料とし
ても有用な化合物である。
は、文献未載の新規化合物であって、抗酸化作用、抗炎
症作用および抗アレルギー作用などを有し、極めて有用
な化合物である。本化合物は、上記のような種々の作用
を有するので、たとえば抗酸化剤、抗炎症剤、抗アレル
ギー剤などの医薬品としてのみならず、化粧品材料とし
ても有用な化合物である。
【００１５】本化合物が有する抗酸化作用によって治療
しうる疾患としては、たとえば白内障や虚血性臓器疾患
などが挙げられる。
しうる疾患としては、たとえば白内障や虚血性臓器疾患
などが挙げられる。
【００１６】本発明の製剤によって治療しうる抗炎症疾
患としては、たとえば痔疾、慢性関節リウマチ、変形性
リウマチ、変形性脊髄症、変形性関節症、腰痛症、痛風
症発作、急性中耳炎、膀胱炎、前立腺炎、歯痛、葡萄膜
炎、副鼻腔炎などが挙げられる。
患としては、たとえば痔疾、慢性関節リウマチ、変形性
リウマチ、変形性脊髄症、変形性関節症、腰痛症、痛風
症発作、急性中耳炎、膀胱炎、前立腺炎、歯痛、葡萄膜
炎、副鼻腔炎などが挙げられる。
【００１７】本発明の製剤によって治療しうるアレルギ
ー疾患としては、たとえば気管支性喘息、花粉症、アレ
ルギー性鼻炎、食事性アレルギー性胃炎、アレルギー性
下痢、潰瘍性大腸炎、口内炎、結節性動脈周囲炎、閉塞
性動脈内膜炎、心内膜炎、蕁麻疹、湿疹、接触性皮膚
炎、フリクテン、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎およ
びアレルギー性角膜炎などが挙げられる。
ー疾患としては、たとえば気管支性喘息、花粉症、アレ
ルギー性鼻炎、食事性アレルギー性胃炎、アレルギー性
下痢、潰瘍性大腸炎、口内炎、結節性動脈周囲炎、閉塞
性動脈内膜炎、心内膜炎、蕁麻疹、湿疹、接触性皮膚
炎、フリクテン、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎およ
びアレルギー性角膜炎などが挙げられる。
【００１８】本化合物を化粧品材料として利用する場合
は、紫外線吸収や美肌を目的として、またはその他の化
粧品材料の安定化を目的として、クリーム剤、ローショ
ンや化粧水などに適宜混和して用いることができる。
は、紫外線吸収や美肌を目的として、またはその他の化
粧品材料の安定化を目的として、クリーム剤、ローショ
ンや化粧水などに適宜混和して用いることができる。
【００１９】本発明の製剤は、上記のような種々の疾患
の予防・治療のため、経口的にまたは非経口的に適宜に
使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、軟膏剤や座剤などの固型製剤、
または点眼剤、注射剤、シロップ剤などの液剤のいずれ
の形にも公知の方法により適宜調製することができる。
これらの製剤には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩
壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活
性剤、保存剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調節剤などの
各種添加剤を適宜使用してもよい。また、本発明の化合
物を化粧品に配合させるときも、通常化粧品に用いられ
る成分を添加することができる。
の予防・治療のため、経口的にまたは非経口的に適宜に
使用される。製剤の形態としては、たとえば錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤、軟膏剤や座剤などの固型製剤、
または点眼剤、注射剤、シロップ剤などの液剤のいずれ
の形にも公知の方法により適宜調製することができる。
これらの製剤には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩
壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、緩衝剤、界面活
性剤、保存剤、等張化剤、安定化剤やｐＨ調節剤などの
各種添加剤を適宜使用してもよい。また、本発明の化合
物を化粧品に配合させるときも、通常化粧品に用いられ
る成分を添加することができる。
【００２０】本発明の医薬品および化粧品には、目的と
必要に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適
宜組み合せて含有させることもできる。
必要に応じて、本化合物のうち１種または２種以上を適
宜組み合せて含有させることもできる。
【００２１】本化合物を医薬品として使用する場合の本
化合物の用量は、使用する化合物の種類、対象とする疾
患の種類、患者の体重、年齢や適応症状および投与方法
などによっても異なるが、たとえば注射剤の場合成人１
日１回約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、内服剤の場合は、成
人１日数回、１回量約１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度投与す
るのがよい。点眼剤として使用する場合には、濃度約
０．０１（ｗ／ｖ）％〜０．５（ｗ／ｖ）％程度のもの
を１回数滴、１日数回程度点眼するのがよい。
化合物の用量は、使用する化合物の種類、対象とする疾
患の種類、患者の体重、年齢や適応症状および投与方法
などによっても異なるが、たとえば注射剤の場合成人１
日１回約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇ、内服剤の場合は、成
人１日数回、１回量約１ｍｇ〜約１００ｍｇ程度投与す
るのがよい。点眼剤として使用する場合には、濃度約
０．０１（ｗ／ｖ）％〜０．５（ｗ／ｖ）％程度のもの
を１回数滴、１日数回程度点眼するのがよい。
【００２２】また、本化合物を化粧品に用いようとする
場合は、その化合物の種類、配合しようとする化粧品の
種類や配合目的などによっても異なるが、通常約０．０
０１〜５％、好ましくは約０．０１〜２％程度がよい。
場合は、その化合物の種類、配合しようとする化粧品の
種類や配合目的などによっても異なるが、通常約０．０
０１〜５％、好ましくは約０．０１〜２％程度がよい。
【００２３】本発明の製剤には、本発明の目的に反しな
い限り、その他の副腎皮質ホルモン剤、抗酸化剤、抗ア
レルギー剤、抗炎症剤および／または別種の薬効成分を
適宜含有させてもよい。
い限り、その他の副腎皮質ホルモン剤、抗酸化剤、抗ア
レルギー剤、抗炎症剤および／または別種の薬効成分を
適宜含有させてもよい。
【００２４】
【実施例】以下、実施例および実験例を挙げて、本発明
をさらに詳細に説明する。
をさらに詳細に説明する。
【００２５】［実施例１］２１−（Ｌ−アスコルビン酸
−２−ホスホリル）デキサメサゾンナトリウム塩 Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム
塩３．０ｇを水３０ｍｌに溶かし、これをアンバーライ
ト１Ｒ−１２０Ｂ（Ｈ＋型）のカラム（直径２ｃｍ×長
さ３５ｃｍ）に通してマグネシウムを除いて得た水溶液
を４０℃以下の水浴上で減圧濃縮し、残渣油状物を得
る。これにピリジン４０ｍｌを加え、さらにデキサメサ
ゾン２．０ｇを加えて溶かし、室温下で、攪拌しなが
ら、Ｎ，Ｎ′−ジサイクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）３．５ｇを加え３時間攪拌する。次に、析出した
ＤＣウレアを濾別し溶媒を留去する。残渣に水７０ｍｌ
を加えて溶かし、２規定水酸化ナトリウム液で中性とし
不溶物を濾別後、濾液を酢酸エチルで少量混在するデキ
サメサゾンを抽出除去した水溶液を減圧下で濃縮する。
析出する白色結晶を濾取し、これを水−エタノールから
再結晶させて、融点１９５〜１９６℃（分解）の目的化
合物１．５ｇを得る。そのＩＲを図１に示す。 ＴＬＣシリカゲル Ｒｆ＝０．７１（ｎ−ブタノール：
酢酸：水＝４：１：１） 元素分析 Ｃ28Ｈ35ＦＯ13ＰＮａ・Ｈ2 Ｏとして 理論値（％）： Ｃ，５０．１５； Ｈ，５．５６ 実測値（％）： Ｃ，５０．３９； Ｈ，５．８８
−２−ホスホリル）デキサメサゾンナトリウム塩 Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム
塩３．０ｇを水３０ｍｌに溶かし、これをアンバーライ
ト１Ｒ−１２０Ｂ（Ｈ＋型）のカラム（直径２ｃｍ×長
さ３５ｃｍ）に通してマグネシウムを除いて得た水溶液
を４０℃以下の水浴上で減圧濃縮し、残渣油状物を得
る。これにピリジン４０ｍｌを加え、さらにデキサメサ
ゾン２．０ｇを加えて溶かし、室温下で、攪拌しなが
ら、Ｎ，Ｎ′−ジサイクロヘキシルカルボジイミド（Ｄ
ＣＣ）３．５ｇを加え３時間攪拌する。次に、析出した
ＤＣウレアを濾別し溶媒を留去する。残渣に水７０ｍｌ
を加えて溶かし、２規定水酸化ナトリウム液で中性とし
不溶物を濾別後、濾液を酢酸エチルで少量混在するデキ
サメサゾンを抽出除去した水溶液を減圧下で濃縮する。
析出する白色結晶を濾取し、これを水−エタノールから
再結晶させて、融点１９５〜１９６℃（分解）の目的化
合物１．５ｇを得る。そのＩＲを図１に示す。 ＴＬＣシリカゲル Ｒｆ＝０．７１（ｎ−ブタノール：
酢酸：水＝４：１：１） 元素分析 Ｃ28Ｈ35ＦＯ13ＰＮａ・Ｈ2 Ｏとして 理論値（％）： Ｃ，５０．１５； Ｈ，５．５６ 実測値（％）： Ｃ，５０．３９； Ｈ，５．８８
【００２６】［実施例２］２１−（Ｌ−アスコルビン酸
−２−ホスホリル）ハイドロコルチゾンマグネシウム塩 Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム
塩３．０ｇを実施例１と同様に処理してマグネシウムを
除去した水溶液を濃縮し、残渣油状物にアセトン５０ｍ
ｌ、さらに２１−ヨードハイドロコルチゾン２．０ｇお
よびトリエチルアミン６ｍｌを加えて、水浴上５時間加
熱還流する。次に溶媒を留去し、残渣に０．２規定塩酸
８０ｍｌを加えて攪拌しながら溶かし、未反応のステロ
イドを酢酸エチルで抽出除去する。水溶液を４０ｍｌま
で濃縮し、これをアンバーライト１Ｒ−１２０Ｂ（Ｈ＋
型）のカラム（直径２ｃｍ×長さ３５ｃｍ）に通した
後、塩基性炭酸マグネシウムで中和後、さらに濃縮す
る。残渣にエタノールを加えて析出するアスコルビンリ
ン酸マグネシウムを濾別後、溶媒を留去する。残渣を水
２０ｍｌに溶かし、セファデックスＧ−１０のカラム
（直径３ｃｍ×長さ５０ｃｍ，溶出液はメタノール：水
＝１：１）で活性部分を集め濃縮し、析出する白色結晶
を濾取し、少量の水から再結晶させて、融点１６４〜１
６５℃（分解）の目的化合物０．９１ｇを得る。そのＩ
Ｒを図２に示す。 ＴＬＣシリカゲル Ｒｆ＝０．６４（ｎ−ブタノール：
酢酸：水＝４：１：１） 元素分析 Ｃ54Ｈ72Ｏ26Ｐ2 Ｍｇ・２Ｈ2 Ｏとして 理論値（％）： Ｃ，５１．５０； Ｈ，６．０８ 実測値（％）： Ｃ，５１．２１； Ｈ，６．４５
−２−ホスホリル）ハイドロコルチゾンマグネシウム塩 Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム
塩３．０ｇを実施例１と同様に処理してマグネシウムを
除去した水溶液を濃縮し、残渣油状物にアセトン５０ｍ
ｌ、さらに２１−ヨードハイドロコルチゾン２．０ｇお
よびトリエチルアミン６ｍｌを加えて、水浴上５時間加
熱還流する。次に溶媒を留去し、残渣に０．２規定塩酸
８０ｍｌを加えて攪拌しながら溶かし、未反応のステロ
イドを酢酸エチルで抽出除去する。水溶液を４０ｍｌま
で濃縮し、これをアンバーライト１Ｒ−１２０Ｂ（Ｈ＋
型）のカラム（直径２ｃｍ×長さ３５ｃｍ）に通した
後、塩基性炭酸マグネシウムで中和後、さらに濃縮す
る。残渣にエタノールを加えて析出するアスコルビンリ
ン酸マグネシウムを濾別後、溶媒を留去する。残渣を水
２０ｍｌに溶かし、セファデックスＧ−１０のカラム
（直径３ｃｍ×長さ５０ｃｍ，溶出液はメタノール：水
＝１：１）で活性部分を集め濃縮し、析出する白色結晶
を濾取し、少量の水から再結晶させて、融点１６４〜１
６５℃（分解）の目的化合物０．９１ｇを得る。そのＩ
Ｒを図２に示す。 ＴＬＣシリカゲル Ｒｆ＝０．６４（ｎ−ブタノール：
酢酸：水＝４：１：１） 元素分析 Ｃ54Ｈ72Ｏ26Ｐ2 Ｍｇ・２Ｈ2 Ｏとして 理論値（％）： Ｃ，５１．５０； Ｈ，６．０８ 実測値（％）： Ｃ，５１．２１； Ｈ，６．４５
【００２７】［実施例３］２１−（Ｌ−アスコルビン酸
−２−ホスホリル）トリアムシノロンアセトニドナトリ
ウム塩 Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム
塩１．５ｇ、トリアムシノロンアセトニド１．０ｇ、ピ
リジン３０ｍｌ、ＤＣＣ２．０ｇを用いて実施例１と同
様に反応処理して、融点２１５〜２１６℃（分解）の目
的化合物（白色結晶）０．４ｇを得る。 ＴＬＣシリカゲル Ｒｆ＝０．７１（ｎ−ブタノール：
酢酸：水＝４：１：１） 元素分析 Ｃ30Ｈ37Ｏ14ＦＰＮａ・Ｈ2 Ｏとして 理論値（％）： Ｃ，５０．５６； Ｈ，５．５２ 実測値（％）： Ｃ，５０．８５； Ｈ，５．８７
−２−ホスホリル）トリアムシノロンアセトニドナトリ
ウム塩 Ｌ−アスコルビン酸−２−リン酸エステルマグネシウム
塩１．５ｇ、トリアムシノロンアセトニド１．０ｇ、ピ
リジン３０ｍｌ、ＤＣＣ２．０ｇを用いて実施例１と同
様に反応処理して、融点２１５〜２１６℃（分解）の目
的化合物（白色結晶）０．４ｇを得る。 ＴＬＣシリカゲル Ｒｆ＝０．７１（ｎ−ブタノール：
酢酸：水＝４：１：１） 元素分析 Ｃ30Ｈ37Ｏ14ＦＰＮａ・Ｈ2 Ｏとして 理論値（％）： Ｃ，５０．５６； Ｈ，５．５２ 実測値（％）： Ｃ，５０．８５； Ｈ，５．８７
【００２８】［実施例４］ラットカラゲニン胸膜炎に対
する本化合物の効果 ラットカラゲニン胸膜炎に対する本化合物の効果につい
て試験した。
する本化合物の効果 ラットカラゲニン胸膜炎に対する本化合物の効果につい
て試験した。
【００２９】〔試験物質〕２１−（Ｌ−アスコルビン酸
−２−ホスホリル）デキサメサゾンナトリウム塩（略
称：Ｄｅｘ−ＰＣ）。
−２−ホスホリル）デキサメサゾンナトリウム塩（略
称：Ｄｅｘ−ＰＣ）。
【００３０】〔試験方法〕本試験には、６週齢の雄性
Ｓ．Ｄ．系ラット（体重１６３〜１８４ｇ）を使用し
た。ラットをエーテル麻酔下、２％λ−カラゲニン溶液
を胸腔内へ０．１ｍｌ注入して胸膜炎を惹起した。λ−
カラゲニン投与５時間後に、ポンタミンスカイブルー
（６０ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇ）を静注し、その２０分後に
ラットを放血致死させた。胸腔内を開き、浸出液を採取
し、浸出液量と浸出液の色素濃度について測定した。ま
た、試験物質は２％λ−カラゲニン溶液に０．１％とな
るように溶解して胸腔内に投与した（０．１ｍｇ／ｓｉ
ｔｅ）。
Ｓ．Ｄ．系ラット（体重１６３〜１８４ｇ）を使用し
た。ラットをエーテル麻酔下、２％λ−カラゲニン溶液
を胸腔内へ０．１ｍｌ注入して胸膜炎を惹起した。λ−
カラゲニン投与５時間後に、ポンタミンスカイブルー
（６０ｍｇ／２ｍｌ／ｋｇ）を静注し、その２０分後に
ラットを放血致死させた。胸腔内を開き、浸出液を採取
し、浸出液量と浸出液の色素濃度について測定した。ま
た、試験物質は２％λ−カラゲニン溶液に０．１％とな
るように溶解して胸腔内に投与した（０．１ｍｇ／ｓｉ
ｔｅ）。
【００３１】〔試験結果〕その結果を表１に示す。
【００３２】
【表１】 ラットカラゲニン胸膜炎に対する本化合物の効果 浸出液量 色素漏出量 ｎ （ｍｌ） （μｇ／ｓｉｔｅ） 対照群 １．６５±０．４５ ６８．４±２３．３ ９ Ｄｅｘ−ＰＣ １．１３±０．２４＊ ４３．７±１３．２＊ ８ 各値は平均±標準偏差を示す。 対照群に対する有意差 ＊；ｐ＜０．０５．
【００３３】表１より明らかなように、０．１ｍｇ／ｓ
ｉｔｅの投与量で胸腔内浸出液量を各々、３１．５％、
３６．１％と有意に抑制した。これらのことから、本化
合物は、抗炎症剤として有用であることが判った。
ｉｔｅの投与量で胸腔内浸出液量を各々、３１．５％、
３６．１％と有意に抑制した。これらのことから、本化
合物は、抗炎症剤として有用であることが判った。
【００３４】 ［製剤実施例１］内服錠 実施例２の化合物 ５０ｍｇ 乳糖 ８０ｍｇ デンプン １７ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ３ｍｇ 以上の成分を１錠分の材料として、常法により錠剤を成
型する。必要に応じて、糖衣を付してもよい。
型する。必要に応じて、糖衣を付してもよい。
【００３５】 ［製剤実施例２］点眼剤 実施例１の化合物 １００ｍｇ ホウ酸 ７００ｍｇ ホウ砂 ４００ｍｇ 塩化ナトリウム ５００ｍｇ ｐ−オキシ安息香酸メチル ２６ｍｇ ｐ−オキシ安息香酸ブチル １４ｍｇ 滅菌精製水 全量１００ｍｌ 以上の成分を常法により混和して点眼剤とする。
【００３６】 ［製剤実施例３］注射剤 実施例１の化合物 １０ｍｇ 塩化ナトリウム ９００ｍｇ 蒸留水 全量１００ｍｌ 以上の成分を常法により混和して注射剤とする。
【００３７】 ［製剤実施例４］軟膏剤 実施例３の化合物 １００ｍｇ 親水軟膏 全量１００ｇ 以上の成分を常法により混和して軟膏剤とする。
【００３８】
【発明の効果】本発明の副腎皮質ステロイド誘導体は、
水溶性に優れ、抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗酸化
作用などを有しているので、各種アレルギー性疾患や炎
症性疾患および白内障や各種虚血性臓器疾患の予防・治
療のため有利に用いることができる。さらに、本化合物
は、化粧品の紫外線吸収成分、美肌成分およびその他の
化粧品材料の安定化成分としても有用である。
水溶性に優れ、抗アレルギー作用、抗炎症作用、抗酸化
作用などを有しているので、各種アレルギー性疾患や炎
症性疾患および白内障や各種虚血性臓器疾患の予防・治
療のため有利に用いることができる。さらに、本化合物
は、化粧品の紫外線吸収成分、美肌成分およびその他の
化粧品材料の安定化成分としても有用である。
【図１】実施例１において合成した化合物の赤外線吸収
スペクトル（ＩＲ）を示す。
スペクトル（ＩＲ）を示す。
【図２】実施例２において合成した化合物の赤外線吸収
スペクトル（ＩＲ）を示す。
スペクトル（ＩＲ）を示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/58 ＡＢＬ Ｃ０７Ｊ 75/00 9051−4Ｃ
Claims (9)
- 【請求項１】 次の式 【化１】 ［式中、Ｒは水素原子、水酸基、メチル基またはメチレ
ン基を示す。但し、ステロイドの骨格の１７位に水酸基
を有している場合、そのアシル化体、Ｒが水酸基の場
合、そのケトン体も含む。］で表される副腎皮質ステロ
イド誘導体またはその薬理学的に許容できる塩。 - 【請求項２】 化学名が２１−（Ｌ−アスコルビン酸−
２−ホスホリル）デキサメサゾンである請求項１記載の
副腎皮質ステロイド誘導体またはその薬理学的に許容で
きる塩。 - 【請求項３】 化学名が２１−（Ｌ−アスコルビン酸−
２−ホスホリル）ハイドロコルチゾンである請求項１記
載の副腎皮質ステロイド誘導体またはその薬理学的に許
容できる塩。 - 【請求項４】 化学名が２１−（Ｌ−アスコルビン酸−
２−ホスホリル）トリアムシノロンアセトニドである請
求項１記載の副腎皮質ステロイド誘導体またはその薬理
学的に許容できる塩。 - 【請求項５】 ステロイド骨格の２１位にアルコール性
水酸基を有する副腎皮質ステロイドとアスコルビン酸−
２−リン酸エステルとを脱水縮合剤の存在下で反応させ
ることを特徴とする請求項１記載の副腎皮質ステロイド
誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の製造法。 - 【請求項６】 ステロイド骨格の２１位にハロゲン原子
を有する副腎皮質ステロイドとアスコルビン酸−２−リ
ン酸エステルとを塩基の存在下で反応させることを特徴
とする請求項１記載の副腎皮質ステロイド誘導体または
その薬理学的に許容できる塩の製造方法。 - 【請求項７】 請求項１記載の副腎皮質ステロイド誘導
体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として
含有してなる抗酸化剤。 - 【請求項８】 請求項１記載の副腎皮質ステロイド誘導
体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として
含有してなる抗炎症剤。 - 【請求項９】 請求項１記載の副腎皮質ステロイド誘導
体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として
含有してなる抗アレルギー剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP941195A JPH07252294A (ja) | 1994-01-28 | 1995-01-25 | 副腎皮質ステロイド誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP823694 | 1994-01-28 | ||
| JP6-8236 | 1994-01-28 | ||
| JP941195A JPH07252294A (ja) | 1994-01-28 | 1995-01-25 | 副腎皮質ステロイド誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH07252294A true JPH07252294A (ja) | 1995-10-03 |
Family
ID=26342711
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP941195A Withdrawn JPH07252294A (ja) | 1994-01-28 | 1995-01-25 | 副腎皮質ステロイド誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH07252294A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003522124A (ja) * | 1999-06-23 | 2003-07-22 | フォーブス メディ−テック インコーポレーテッド | フィトステロール又はフィトスタノールとアスコルビン酸との複合体及び心臓血管疾患の治療と予防におけるそれらの使用 |
| JP2006510603A (ja) * | 2002-10-07 | 2006-03-30 | アンコール ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | Ｒ−非ステロイド性抗炎症薬エステル及びそれらの使用 |
-
1995
- 1995-01-25 JP JP941195A patent/JPH07252294A/ja not_active Withdrawn
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2003522124A (ja) * | 1999-06-23 | 2003-07-22 | フォーブス メディ−テック インコーポレーテッド | フィトステロール又はフィトスタノールとアスコルビン酸との複合体及び心臓血管疾患の治療と予防におけるそれらの使用 |
| JP2006510603A (ja) * | 2002-10-07 | 2006-03-30 | アンコール ファーマスーティカルズ インコーポレイテッド | Ｒ−非ステロイド性抗炎症薬エステル及びそれらの使用 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20020402 |