JPH0725703B2 - 成長促進組成物 - Google Patents
成長促進組成物Info
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- JPH0725703B2 JPH0725703B2 JP61082405A JP8240586A JPH0725703B2 JP H0725703 B2 JPH0725703 B2 JP H0725703B2 JP 61082405 A JP61082405 A JP 61082405A JP 8240586 A JP8240586 A JP 8240586A JP H0725703 B2 JPH0725703 B2 JP H0725703B2
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- animal
- zearalin
- administered
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
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- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な成長促進組成物およびそれらの使用方法
に関する。より詳細には、本発明は同化物質の混合物を
含む組成物に関する。
に関する。より詳細には、本発明は同化物質の混合物を
含む組成物に関する。
終始増大する食用蛋白質に対する需要、ならびにこの種
蛋白質生産のために入手可能な資源の減少につれて、食
肉生産動物の成長速度または飼料変換効率を増加させ得
る生物活性物質の開発に顕著な関心が寄せられて来た。
可成り注目されて来た天然生成物質のグループには、動
物成長ホルモンが含まれている。
蛋白質生産のために入手可能な資源の減少につれて、食
肉生産動物の成長速度または飼料変換効率を増加させ得
る生物活性物質の開発に顕著な関心が寄せられて来た。
可成り注目されて来た天然生成物質のグループには、動
物成長ホルモンが含まれている。
成長ホルモンは、大部分の食肉生産動物を包含する多く
の種の下垂体腺より分泌されるポリペプチド同化ホルモ
ンである。可成り最近まで、成長ホルモンは動物組織か
らの抽出のみにより得ることができた。これらの抽出方
法は骨が折れ、そしてホルモンの収率は低い。DNA組換
え技術の出現により、各種動物成長ホルモンを無性生殖
させ、そしてそのホルモンを微生物学的に妥当なコスト
をもつて実用的な収量で生成させることが可能となつ
た。バイオジエン・エヌ・ヴイー（Biogen N.V.）の欧
州特許出願第83304574.3号（公告番号０ 103 395号）
参照。
の種の下垂体腺より分泌されるポリペプチド同化ホルモ
ンである。可成り最近まで、成長ホルモンは動物組織か
らの抽出のみにより得ることができた。これらの抽出方
法は骨が折れ、そしてホルモンの収率は低い。DNA組換
え技術の出現により、各種動物成長ホルモンを無性生殖
させ、そしてそのホルモンを微生物学的に妥当なコスト
をもつて実用的な収量で生成させることが可能となつ
た。バイオジエン・エヌ・ヴイー（Biogen N.V.）の欧
州特許出願第83304574.3号（公告番号０ 103 395号）
参照。
内生成長ホルモンは成長を刺激し、そして蛋白質合成速
度ならびに脂肪酸の移動および利用を増進し、一方、炭
水化物の利用速度を減少させる。多生成長ホルモンの投
与は成長速度、体重利得および動物の肉生成を増加させ
ることを示して来た。成長ホルモンは若干種特異性を示
すが、動物成長ホルモンのアミノ酸シーケンス間には可
成りの同族関係が存在し、これらのホルモンは種間の生
物学的活性を示して来た。
度ならびに脂肪酸の移動および利用を増進し、一方、炭
水化物の利用速度を減少させる。多生成長ホルモンの投
与は成長速度、体重利得および動物の肉生成を増加させ
ることを示して来た。成長ホルモンは若干種特異性を示
すが、動物成長ホルモンのアミノ酸シーケンス間には可
成りの同族関係が存在し、これらのホルモンは種間の生
物学的活性を示して来た。
種間活性の他に、様々な成長ホルモン活性小片が発見さ
れた。特にＮ−終端体から数種類のアミノ酸が欠けてい
るポリペプチドは、高いレベルの生物学的活性を保持す
ることが判明している。前述の欧州特許出願は、生物学
的活性を保持するウシ成長ホルモンの△４および△９構
造体（Ｎ−終端体から夫々４および９アミノ酸の欠けて
いるもの）を開示している。更にDNA組換え技法によつ
て生成される生物学的活性動物成長ホルモンは、屡々異
質のＮ−終端体メチオニンを有している。
れた。特にＮ−終端体から数種類のアミノ酸が欠けてい
るポリペプチドは、高いレベルの生物学的活性を保持す
ることが判明している。前述の欧州特許出願は、生物学
的活性を保持するウシ成長ホルモンの△４および△９構
造体（Ｎ−終端体から夫々４および９アミノ酸の欠けて
いるもの）を開示している。更にDNA組換え技法によつ
て生成される生物学的活性動物成長ホルモンは、屡々異
質のＮ−終端体メチオニンを有している。
多くの注目を浴びている同化剤の他のグループには、
「ゼアラリン（zearalins）」が含まれている。「ゼア
ラリン」は生体「ジツベレラ・ゼアエ（Gibberella zea
e）」の天然代謝産物であるゼアラレノン（zearalenon
e）およびそれらの誘導体を含んでいる。ゼアラレノン
はアンドリュース、エフ、エヌ（Andrews,F.N.）他の米
国特許第3,196,019号中に記載されている。ゼアラレノ
ンの多くの活性誘導体が調製され、かつ特許および技術
文献中に記載されて来た。ハイデイ、ピー、エツチ（Hi
dy,P.H.）他の「Adv.Appl.Microbiol」、22、59−82頁
（1979年）参照。ゼアラリンはレゾルシル酸ラクトン誘
導体である。ゼアラレノンは下記の化学式により表され
る。
「ゼアラリン（zearalins）」が含まれている。「ゼア
ラリン」は生体「ジツベレラ・ゼアエ（Gibberella zea
e）」の天然代謝産物であるゼアラレノン（zearalenon
e）およびそれらの誘導体を含んでいる。ゼアラレノン
はアンドリュース、エフ、エヌ（Andrews,F.N.）他の米
国特許第3,196,019号中に記載されている。ゼアラレノ
ンの多くの活性誘導体が調製され、かつ特許および技術
文献中に記載されて来た。ハイデイ、ピー、エツチ（Hi
dy,P.H.）他の「Adv.Appl.Microbiol」、22、59−82頁
（1979年）参照。ゼアラリンはレゾルシル酸ラクトン誘
導体である。ゼアラレノンは下記の化学式により表され
る。
米国特許第3,239,341号は、ゼアラレノンのオレフイン
結合を還元するゼアララノン（zearalanone）の生成を
記載しており、そして米国特許第3,239,345号はゼアラ
ノレンの二重結合およびケトン基両者を還元する化合
物、ゼアララノール（zearalanol）の生成を記載してい
る。後者の化合物は、食肉生産動物における体重利得お
よび飼料効率を改良する薬剤として可成りの商業的成功
を享受して来た。この化合物はその慣用名ゼラノール
（zeranol）によつて知られ、かつこの化合物を含有す
る組成物が商標「ラルグロ（Ralgro）」の下に米国イリ
ノイ州ノースブルツクのインターナシヨナル、ミネラル
ズ、アンド、ケミカル、コーポレーシヨンにより販売さ
れている。
結合を還元するゼアララノン（zearalanone）の生成を
記載しており、そして米国特許第3,239,345号はゼアラ
ノレンの二重結合およびケトン基両者を還元する化合
物、ゼアララノール（zearalanol）の生成を記載してい
る。後者の化合物は、食肉生産動物における体重利得お
よび飼料効率を改良する薬剤として可成りの商業的成功
を享受して来た。この化合物はその慣用名ゼラノール
（zeranol）によつて知られ、かつこの化合物を含有す
る組成物が商標「ラルグロ（Ralgro）」の下に米国イリ
ノイ州ノースブルツクのインターナシヨナル、ミネラル
ズ、アンド、ケミカル、コーポレーシヨンにより販売さ
れている。
本発明によれば、食肉生産哺乳動物の成長乃至飼料効率
を促進させるための組成物は、成長促進量の、前記哺乳
動物において同化活性を有する動物成長ホルモンおよび
ゼアラリンを含有している。これらの組成物は、制御さ
れた実験において、体重利得および飼料交換効率双方を
改良することが判明している。
を促進させるための組成物は、成長促進量の、前記哺乳
動物において同化活性を有する動物成長ホルモンおよび
ゼアラリンを含有している。これらの組成物は、制御さ
れた実験において、体重利得および飼料交換効率双方を
改良することが判明している。
本発明組成物に用いられるゼアラリンは、式： （但し、Ａは−CH2CH2−または−CH＝CH−;Xは−CH
2−， R5は水素、炭素数１乃至約５の低級アルキル、炭素数６
乃至約10のアリール、アリール部分が炭素数６乃至約10
で、アルキレン部分が炭素数１乃至約５であるアラルキ
ル；または炭素数１乃至約５のアシル;R1およびR3は独
立に水素、−OH、またはOR6から選択され;R6は炭素数１
乃至約５の低級アルキル；そしてR2およびR4は独立に水
素、ハロゲンおよび−NO2から選択される）で示される
同化化合物のいずれかである。
2−， R5は水素、炭素数１乃至約５の低級アルキル、炭素数６
乃至約10のアリール、アリール部分が炭素数６乃至約10
で、アルキレン部分が炭素数１乃至約５であるアラルキ
ル；または炭素数１乃至約５のアシル;R1およびR3は独
立に水素、−OH、またはOR6から選択され;R6は炭素数１
乃至約５の低級アルキル；そしてR2およびR4は独立に水
素、ハロゲンおよび−NO2から選択される）で示される
同化化合物のいずれかである。
カルボキシレート基に隣接するラクトン環中の炭素は光
学的に活性であり、Ｘが であれば、その基もまた光学的に活性である。更にＡが
−CH＝CH−であるとき、それはシスまたはトランス形で
あつてもよい。全ての異性体、ジアステレオ異性体およ
び位置異性体は、本発明組成物中で使用されることが意
図されている。
学的に活性であり、Ｘが であれば、その基もまた光学的に活性である。更にＡが
−CH＝CH−であるとき、それはシスまたはトランス形で
あつてもよい。全ての異性体、ジアステレオ異性体およ
び位置異性体は、本発明組成物中で使用されることが意
図されている。
好ましい組成物において、Ａは−CH2CH2−、Ｘは R2およびR4は水素である。最も好ましいゼアラリンは、
上記の式で示されるゼアララノール（但し、Ａは−CH2C
H2−、R2およびR4は水素、R1およびR3は−OH、そしてR5
は水素）である。
上記の式で示されるゼアララノール（但し、Ａは−CH2C
H2−、R2およびR4は水素、R1およびR3は−OH、そしてR5
は水素）である。
本発明組成物中で使用可能な成長ホルモンは、動物の下
垂体組織から抽出した天然の成長ホルモンであつてもよ
い。経済的な理由からは、DNA組換え技法で調製した微
生物学的生成動物成長ホルモンが好ましい。この種の成
長ホルモンを調製する方法はすでに知られており、か
つ、たとえば前述の欧州特許出願第83304574.3号（ウシ
成長ホルモンについて説明）および欧州特許出願第8330
5717.7号（公告番号第０ 104 920号、ブタ成長ホルモ
ンについて説明）中に記載されている。本明細書中で使
用されるように、術語「成長ホルモン」は、無削除の天
然または最結合体成長ホルモンならびにその成長促進性
誘導体、とくにポリペプチドホルモンの活性小片ならび
に無削除ホルモンあるいは異質のＮ−末端メチオニンを
有するその小片の包含を意図している。
垂体組織から抽出した天然の成長ホルモンであつてもよ
い。経済的な理由からは、DNA組換え技法で調製した微
生物学的生成動物成長ホルモンが好ましい。この種の成
長ホルモンを調製する方法はすでに知られており、か
つ、たとえば前述の欧州特許出願第83304574.3号（ウシ
成長ホルモンについて説明）および欧州特許出願第8330
5717.7号（公告番号第０ 104 920号、ブタ成長ホルモ
ンについて説明）中に記載されている。本明細書中で使
用されるように、術語「成長ホルモン」は、無削除の天
然または最結合体成長ホルモンならびにその成長促進性
誘導体、とくにポリペプチドホルモンの活性小片ならび
に無削除ホルモンあるいは異質のＮ−末端メチオニンを
有するその小片の包含を意図している。
成長ホルモンの種間の生物学的活性の故に、特定の成長
ホルモンを含有する組成物が一つ以上の種において使用
可能である。たとえば、ウシ成長ホルモンを含有する組
成物は、ウシ属動物、ヒツジ、ヤギ、ブタおよび他の動
物に投与して、体重利得速度および飼料変換効率を高め
ることができる。この種のいずれの成長ホルモンも使用
可能であり、それは組成物が投与される種において同化
活性を示すものである。好ましいのは、組成物がその投
与されるべき同一種に対応する成長ホルモンを含有する
ことである。
ホルモンを含有する組成物が一つ以上の種において使用
可能である。たとえば、ウシ成長ホルモンを含有する組
成物は、ウシ属動物、ヒツジ、ヤギ、ブタおよび他の動
物に投与して、体重利得速度および飼料変換効率を高め
ることができる。この種のいずれの成長ホルモンも使用
可能であり、それは組成物が投与される種において同化
活性を示すものである。好ましいのは、組成物がその投
与されるべき同一種に対応する成長ホルモンを含有する
ことである。
本発明組成物は非経口的に投与するのが有利にある。こ
の種の投与は、静脈内または筋肉内注射、腹腔内注射で
あつてもよく、あるいは好ましくは皮下移植による。ゼ
アララノールは慣習的に、動物に対し緩慢放出皮下移植
の形式で投与され、これは動物の耳の皮膚下に挿入され
るものである。ポリペプチドである成長ホルモンは、経
口的に投与するのは都合が悪い。それは成長ホルモンが
消化管内で破壊され、かつ不活性化されるからである。
他方、ゼアラリンは経口的に投与可能なので、動物飼料
中に配合することができる。余り好ましくはないが、本
発明の方法は組成物のゼアラリン部分を経口的に投与
し、一方、成長ホルモン成分を非経口的に投与すること
により達成し得ることを企図している。
の種の投与は、静脈内または筋肉内注射、腹腔内注射で
あつてもよく、あるいは好ましくは皮下移植による。ゼ
アララノールは慣習的に、動物に対し緩慢放出皮下移植
の形式で投与され、これは動物の耳の皮膚下に挿入され
るものである。ポリペプチドである成長ホルモンは、経
口的に投与するのは都合が悪い。それは成長ホルモンが
消化管内で破壊され、かつ不活性化されるからである。
他方、ゼアラリンは経口的に投与可能なので、動物飼料
中に配合することができる。余り好ましくはないが、本
発明の方法は組成物のゼアラリン部分を経口的に投与
し、一方、成長ホルモン成分を非経口的に投与すること
により達成し得ることを企図している。
成長ホルモンおよびゼアラリンは、成長促進量で、別々
もしくは組み合わせて投与される。好ましい方法は、ゼ
アラリンを単一投与量において、耳の皮下に（たとえ
ば、ゼラノールの場合ヒツジに12mg、ウシ属に36mg）移
植し、そして成長ホルモンを皮下に長期的に作用する補
給システムの形式で、すなわちこれが動物に対し毎日少
量（たとえば、ウシ成長ホルモンの場合には、ヒツジに
10mg/日、ウシ属に6mg/日）を供給するように注射する
というものである。
もしくは組み合わせて投与される。好ましい方法は、ゼ
アラリンを単一投与量において、耳の皮下に（たとえ
ば、ゼラノールの場合ヒツジに12mg、ウシ属に36mg）移
植し、そして成長ホルモンを皮下に長期的に作用する補
給システムの形式で、すなわちこれが動物に対し毎日少
量（たとえば、ウシ成長ホルモンの場合には、ヒツジに
10mg/日、ウシ属に6mg/日）を供給するように注射する
というものである。
投与されるゼアラリンおよび成長ホルモンの合計投与量
は、使用される特定ゼアラリンおよび成長ホルモン、補
給システム、および動物の種を含む数種類の要因に左右
される可能性がある。ヒツジにおけるゼラノールの合計
投与量は一般に体重1Kg当たり約200乃至約600μｇに及
び、好ましくは約300−500μg/Kg、そして最も好ましく
は約400μg/Kgである。ウシ属における合計ゼラノール
投与量は一般に体重1Kg当たり約50乃至約200μｇに及
び、好ましくは約80−100μg/Kgである。ヒツジにおけ
るウシ成長ホルモンの合計投与量は一般に体重1Kg当た
り約100乃至約600μｇに及び、好ましくは約200−400μ
g/Kg、そして最も好ましくは約300μg/Kgである。ウシ
属におけるウシ成長ホルモンの合計投与量は一般に体重
1Kg当たり約５乃至約40μｇに及び、好ましくは約12−1
8μg/Kgである。
は、使用される特定ゼアラリンおよび成長ホルモン、補
給システム、および動物の種を含む数種類の要因に左右
される可能性がある。ヒツジにおけるゼラノールの合計
投与量は一般に体重1Kg当たり約200乃至約600μｇに及
び、好ましくは約300−500μg/Kg、そして最も好ましく
は約400μg/Kgである。ウシ属における合計ゼラノール
投与量は一般に体重1Kg当たり約50乃至約200μｇに及
び、好ましくは約80−100μg/Kgである。ヒツジにおけ
るウシ成長ホルモンの合計投与量は一般に体重1Kg当た
り約100乃至約600μｇに及び、好ましくは約200−400μ
g/Kg、そして最も好ましくは約300μg/Kgである。ウシ
属におけるウシ成長ホルモンの合計投与量は一般に体重
1Kg当たり約５乃至約40μｇに及び、好ましくは約12−1
8μg/Kgである。
ゼアラリンの好ましい投与形態は皮下的に移植される球
状乃至円筒状タブレツトである。このような投与形態は
周知であり、そして活性成分が数日乃至数週間の間に緩
慢に放出されるように意図されている。成長ホルモン
は、種々の補給システム、たとえば低融点密蝋〔ロマン
スキー（Romansky）処方集〕、ピーナツツ油−アルミニ
ウムモノステアレート、または固体半透性移植体のいず
れにも配合可能である。
状乃至円筒状タブレツトである。このような投与形態は
周知であり、そして活性成分が数日乃至数週間の間に緩
慢に放出されるように意図されている。成長ホルモン
は、種々の補給システム、たとえば低融点密蝋〔ロマン
スキー（Romansky）処方集〕、ピーナツツ油−アルミニ
ウムモノステアレート、または固体半透性移植体のいず
れにも配合可能である。
本発明による組成物および方法は、食肉生産動物の体重
利得速度および／または飼料変換効率を顕著に改良する
ことが判明している。本発明は特にウシ属、ヒツジ、ブ
タ、およびヤギに対する投与に関し有用である。
利得速度および／または飼料変換効率を顕著に改良する
ことが判明している。本発明は特にウシ属、ヒツジ、ブ
タ、およびヤギに対する投与に関し有用である。
本発明は、限定を意図しない下記実施例により更に例示
される。
される。
実施例 Ｉ 成長期子羊に対する同化剤の効果 成長期子羊に対するウシ成長ホルモン（bGH）、ゼラノ
ールおよびこれら２種の組合わせ投与の効果を測定する
ため以下の実験を行つた。これら薬剤の、体重利得、飼
料摂取量、飼料／体重利得割合、血液尿窒素（BUN）お
よび血液グルコースに対する効果を測定し、かつ記録し
た。
ールおよびこれら２種の組合わせ投与の効果を測定する
ため以下の実験を行つた。これら薬剤の、体重利得、飼
料摂取量、飼料／体重利得割合、血液尿窒素（BUN）お
よび血液グルコースに対する効果を測定し、かつ記録し
た。
試験には64匹の去勢された雄のスプリング・ラム（早春
産まれ子羊）が包含されていた。子羊は混合品種から構
成され、かつ当初体重は平均約30Kgであつた。試験工程
表の開始に先立つて、これらの動物に駆虫薬を注射し、
かつ羊痘およびクロストリジウム属ウエルチ菌Ｄ型（Cl
ostridium perfingens type D）〔過熱性疾病〕に関し
完全種痘を施し、そして以下の第１表に示される適用ス
ケジユールに委ねた。
産まれ子羊）が包含されていた。子羊は混合品種から構
成され、かつ当初体重は平均約30Kgであつた。試験工程
表の開始に先立つて、これらの動物に駆虫薬を注射し、
かつ羊痘およびクロストリジウム属ウエルチ菌Ｄ型（Cl
ostridium perfingens type D）〔過熱性疾病〕に関し
完全種痘を施し、そして以下の第１表に示される適用ス
ケジユールに委ねた。
工程表には、各８種類の処理規定食餌法（bGHの４レベ
ルおよびゼラノールの２レベル）について８回の反復実
験が包含された。単一の子羊に関し各反復実験が構成さ
れた。
ルおよびゼラノールの２レベル）について８回の反復実
験が包含された。単一の子羊に関し各反復実験が構成さ
れた。
下垂体放出bGHを、単一の5ml皮下注射により子羊当たり
0,1,5および10mgのレベルで毎日（9:00a.m.に）投与し
た。bGHの注射可能溶液は、適量のホルモンを、炭酸水
素ナトリウム0.025Mおよび炭酸ナトリウム0.025Mを含有
する等張食塩水から成る「コーネル緩衝液（Cornell Bu
ffer）」中に溶解して調製した。これらの溶液は濾過
し、かつ使用まで４℃に貯蔵することにより滅菌した。
ゼラノールは、工程表の開始３日前に単一の皮下移植に
おいて子羊当たり０および12mgを投与した。使用したゼ
ラノール移植片は、商標「ラルグロ」の下にインターナ
シヨナル、ミネラルズ、アンド、ケミカル、コーポレー
シヨンより販売される市販品であつた。適当なベヒクル
から成るプラセボ調合薬はゼロ・レベルのbGHおよびゼ
ラノールを含んでいた。
0,1,5および10mgのレベルで毎日（9:00a.m.に）投与し
た。bGHの注射可能溶液は、適量のホルモンを、炭酸水
素ナトリウム0.025Mおよび炭酸ナトリウム0.025Mを含有
する等張食塩水から成る「コーネル緩衝液（Cornell Bu
ffer）」中に溶解して調製した。これらの溶液は濾過
し、かつ使用まで４℃に貯蔵することにより滅菌した。
ゼラノールは、工程表の開始３日前に単一の皮下移植に
おいて子羊当たり０および12mgを投与した。使用したゼ
ラノール移植片は、商標「ラルグロ」の下にインターナ
シヨナル、ミネラルズ、アンド、ケミカル、コーポレー
シヨンより販売される市販品であつた。適当なベヒクル
から成るプラセボ調合薬はゼロ・レベルのbGHおよびゼ
ラノールを含んでいた。
実験は28日間継続した。子羊は週間隔で計量し、そして
最初および最終重量は連続した２日間を取つて重量を平
均することにより決定した。試験を通じて子羊には、水
を与え、かつ第２表に示す組成を有する糧食を随意に与
えた。飼料消費を記録した。血液試料は隔週採取してBU
Nおよびグルコールについて分析した。
最初および最終重量は連続した２日間を取つて重量を平
均することにより決定した。試験を通じて子羊には、水
を与え、かつ第２表に示す組成を有する糧食を随意に与
えた。飼料消費を記録した。血液試料は隔週採取してBU
Nおよびグルコールについて分析した。
日平均重量利得（ADG）、日平均飼料摂取量（ADF）、飼
料摂取量対重量利得比（F/G）、BUNおよび血液グルコー
ルレベルを記録し、かつ統計的に分析した。ADG,ADFお
よびF/Gに対するbGHの効果を第３表に示す。ADG,ADFお
よびF/Gに対するゼラノールの効果は第４表に纏める。A
DG,ADFおよびF/Gに対するbGHおよびゼラノールの相互作
用効果は第５表に纏める。これらのデータは、２種類の
同化剤の付加的効果を示しており、かつこれら２種類の
薬剤が生体内で異なつた態様の作用を有することを示唆
している。
料摂取量対重量利得比（F/G）、BUNおよび血液グルコー
ルレベルを記録し、かつ統計的に分析した。ADG,ADFお
よびF/Gに対するbGHの効果を第３表に示す。ADG,ADFお
よびF/Gに対するゼラノールの効果は第４表に纏める。A
DG,ADFおよびF/Gに対するbGHおよびゼラノールの相互作
用効果は第５表に纏める。これらのデータは、２種類の
同化剤の付加的効果を示しており、かつこれら２種類の
薬剤が生体内で異なつた態様の作用を有することを示唆
している。
BUNおよび血液グルコースレベルに対するbGH、ゼラノー
ルおよび組合わせ体の効果は第６、７および８表中に夫
々纏める。
ルおよび組合わせ体の効果は第６、７および８表中に夫
々纏める。
実施例 II 成長期ウシ属に対する同化剤の効果 本実験はウシ成長ホルモン（bGH）、ゼラノール、およ
びこれらの２種類の物質の組合わせを成長期ウシ属に投
与した場合の効果を測定するために為された。血液尿素
窒素（BUN）、飼料摂取量（飼料ポンド当たり体重利得
ポンド）、および体重利得に対するこれら化合物の効果
を記録した。
びこれらの２種類の物質の組合わせを成長期ウシ属に投
与した場合の効果を測定するために為された。血液尿素
窒素（BUN）、飼料摂取量（飼料ポンド当たり体重利得
ポンド）、および体重利得に対するこれら化合物の効果
を記録した。
材料および方法 動物 去勢した雄牛を囲い（３頭／囲い）へ入れ、そし
て３週間適用スケジユールに委ねた。受領後１週間以内
に雄牛の体重を測定し、札を付し、そして駆虫薬を注射
した。
て３週間適用スケジユールに委ねた。受領後１週間以内
に雄牛の体重を測定し、札を付し、そして駆虫薬を注射
した。
試験化合物 下垂体放出bGH「パーロウ（Parlow）」を
単一の20ml皮下注射により雄牛当たり0,6,12および24の
レベルで毎日投与した。検討開始の３日前に、ゼラノー
ル「ラルグロ」を雄牛当たり０および36mgのレベルで、
単一の皮下投与（移植）として与えた。適当なベヒクル
から成るプラセボ調合薬をbGHおよびゼラノールのゼロ
・レベルで夫々使用した。
単一の20ml皮下注射により雄牛当たり0,6,12および24の
レベルで毎日投与した。検討開始の３日前に、ゼラノー
ル「ラルグロ」を雄牛当たり０および36mgのレベルで、
単一の皮下投与（移植）として与えた。適当なベヒクル
から成るプラセボ調合薬をbGHおよびゼラノールのゼロ
・レベルで夫々使用した。
bGHの注射可能溶液は、NaHCO30.025MおよびNa2CO30.025
Mを含有する等張食塩水から成る「コーネル緩衝液」を
用いて調製した。bGHの溶液は４日ごとに調製し、かつ
使用まで４℃に保持した。食塩水／緩衝液ベヒクルは大
量に調製し、そして濾過により滅菌した。bGHは無菌状
態でベヒクルに添加された。
Mを含有する等張食塩水から成る「コーネル緩衝液」を
用いて調製した。bGHの溶液は４日ごとに調製し、かつ
使用まで４℃に保持した。食塩水／緩衝液ベヒクルは大
量に調製し、そして濾過により滅菌した。bGHは無菌状
態でベヒクルに添加された。
処理 検討は３週間の適用期間、２週間の先行試験期間、およ
び６週間の実験（処置）期間から成つていた。
び６週間の実験（処置）期間から成つていた。
先行試験期間中、各動物は首の部分に「コーネル緩衝
液」20mlの皮下注射を毎日受けた。先行試験期間が終了
すると、64匹の雄牛には８種類の処置のうちの１種類が
ランダムに割り当てられた（動物８匹／処置グルー
プ）。もし、それらが正常な動物個体数内にあつたとす
れば、残りの動物８匹はランダムに２つの対照グループ
中に割り当てられたことになる。処置期間中（42日
間）、動物にbGH0,6,12および24mg/頭を「コーネル緩衝
液」20mlをもつて毎日注射した。実験期間開始３日前
に、処置５乃至８の動物にはゼラノール36mgを移植し
た。
液」20mlの皮下注射を毎日受けた。先行試験期間が終了
すると、64匹の雄牛には８種類の処置のうちの１種類が
ランダムに割り当てられた（動物８匹／処置グルー
プ）。もし、それらが正常な動物個体数内にあつたとす
れば、残りの動物８匹はランダムに２つの対照グループ
中に割り当てられたことになる。処置期間中（42日
間）、動物にbGH0,6,12および24mg/頭を「コーネル緩衝
液」20mlをもつて毎日注射した。実験期間開始３日前
に、処置５乃至８の動物にはゼラノール36mgを移植し
た。
血液試料（20乃至30ml）を各雄牛から馴化期間の末期、
先行試験期間中のゼラノール移植の直前、および処置期
間中の14日目、28日目および42日目に採取した。試料は
毎日の注射に先立つて採取した。血清を調製し、かつ尿
素窒素、グルコース、インシユリンおよび成長ホルモン
について分析した。
先行試験期間中のゼラノール移植の直前、および処置期
間中の14日目、28日目および42日目に採取した。試料は
毎日の注射に先立つて採取した。血清を調製し、かつ尿
素窒素、グルコース、インシユリンおよび成長ホルモン
について分析した。
全ての雄牛は、先行試験および実験期間中週ごとに体重
測定（非減少）した。飼料と水は随意に供給した。飼料
は毎日計量した。食べなかつた飼料は計量し直し、かつ
毎日新しい飼料を加えた。
測定（非減少）した。飼料と水は随意に供給した。飼料
は毎日計量した。食べなかつた飼料は計量し直し、かつ
毎日新しい飼料を加えた。
約10頭の動物を、視覚および化学的骨格評価の双方によ
り処置１および４から試験末期に選定した。
り処置１および４から試験末期に選定した。
糧食組成：項 目 ％ トウモロコシ 66.9 ひき割り大豆（44％） 4.5 ムラサキウマゴヤシ／トウモロコシ植物 25.0 砂糖キビシロツプ残液 2.5 痕跡ミネラル塩 0.5 リン酸二石灰 0.4 石灰石 0.1 ビタミンADEプレミツクス 0.1 100.0 計算組成（飼料基準として） 粗蛋白質 10.9 粗繊維 8.5 粗脂肪 2.0 カルシウム 0.36 りん 0.32 TDN 72.0 実験計画および統計学 実験は処置組合わせ当たり８回
の反復実験により処置（bGHの４レベルとゼラノールの
２レベル）について４×２の要因配列として行われた。
各反復実験は単一の雄牛について構成された。データは
分散の二方向分析により統計学的に分析した〔サコール
およびロールフ（Sokal and Rohlf）著「生物測定学（B
iometry）」サンフランシスコ市、W.H.フリーマン、ア
ンド、カンパニー（1969年）332−323頁〕。bGHレベル
に対するレスポンスの態様（直線、二次式または三次
式）は、直交対比（Orthogonal contrasts）の利用によ
り特徴づけられており、そして顕著な二次式レスポンス
の存在において、最適レベルが概算された〔ジル、ジエ
ー、エル（Gill J.L.）著「動物および医学サイエンス
における実験の計画および分析（Design and Analysis
of Experi−mentals in the Animal and Medical Scien
ces）」Vol.1、アイオワ州立大学出版部（The Iowa Sta
te University Press）エームズ市、（1978年）168−17
3頁〕。
の反復実験により処置（bGHの４レベルとゼラノールの
２レベル）について４×２の要因配列として行われた。
各反復実験は単一の雄牛について構成された。データは
分散の二方向分析により統計学的に分析した〔サコール
およびロールフ（Sokal and Rohlf）著「生物測定学（B
iometry）」サンフランシスコ市、W.H.フリーマン、ア
ンド、カンパニー（1969年）332−323頁〕。bGHレベル
に対するレスポンスの態様（直線、二次式または三次
式）は、直交対比（Orthogonal contrasts）の利用によ
り特徴づけられており、そして顕著な二次式レスポンス
の存在において、最適レベルが概算された〔ジル、ジエ
ー、エル（Gill J.L.）著「動物および医学サイエンス
における実験の計画および分析（Design and Analysis
of Experi−mentals in the Animal and Medical Scien
ces）」Vol.1、アイオワ州立大学出版部（The Iowa Sta
te University Press）エームズ市、（1978年）168−17
3頁〕。
以下の表は、bGHmg/頭／日および36mgの単一投与量で移
植されたゼラノールによる処置数のスケジュールを示し
ている。
植されたゼラノールによる処置数のスケジュールを示し
ている。
第10表におけるデータの統計学的分析は、その組合わせ
において、ゼラノールに由来するBUN減少の5.6％の向上
およびbGHに由来する16.7％の向上を示した。
において、ゼラノールに由来するBUN減少の5.6％の向上
およびbGHに由来する16.7％の向上を示した。
前述のデータは、ゼラノールおよびbGHの組合わせを用
いることによりbGHの投与量を12mg/頭／日から6mgに減
少させる一方、飼料効率における非常に良好な向上の達
成が可能であることを示している。
いることによりbGHの投与量を12mg/頭／日から6mgに減
少させる一方、飼料効率における非常に良好な向上の達
成が可能であることを示している。
第13表のデータは、ゼラノールおよびbGHの組合わせを
用いることによりたとえbGHの投与量を12mg/頭／日から
6mgに減少させたとしても、非常に良好な体重利得の達
成が可能であることを示している。
用いることによりたとえbGHの投与量を12mg/頭／日から
6mgに減少させたとしても、非常に良好な体重利得の達
成が可能であることを示している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブルース・デイー・バーレイ アメリカ合衆国 60060 イリノイ州、マ ンデリン、オーク アベニユー 075
Claims (13)
- 【請求項１】成長促進量の、同化活性を有する動物成長
ホルモンと、式： （但し、Ａは−CH2CH2−または−CH＝CH−;Xは−CH
2−， R5は水素、炭素数１乃至約５の低級アルキル、炭素数６
乃至約10のアリール、アリール部分が炭素数６乃至約10
で、アルキレン部分が炭素数１乃至約５であるアラルキ
ル；または炭素数１乃至約５のアシル;R1およびR3は独
立に水素、−OH、またはOR6から選択され;R6は炭素数１
乃至約５の低級アルキル；そしてR2およびR4は独立に水
素、ハロゲンおよび−NO2から選択される）で示される
ゼアラリンとからなる食肉生産哺乳動物の成長乃至飼料
効率を増進させるための組成物。 - 【請求項２】動物体重の1Kg当たり約100乃至約600μｇ
の成長ホルモンおよび動物体重の1Kg当たり約200乃至約
600μｇのゼアラリンを含有する皮下移植形式における
ヒツジの成長乃至飼料効率を増進させるための特許請求
の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項３】動物体重の1Kg当たり約５乃至約40μｇの
成長ホルモンおよび動物体重の1Kg当たり約50乃至約200
μｇのゼアラリンを含有する皮下移植形式におけるウシ
属動物の成長乃至飼料効率を増進させるための特許請求
の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項４】ゼアラリンがゼアララノール、一方成長ホ
ルモンはウシ成長ホルモンであり、そして移植体が動物
体重の1Kg当たり約200乃至約400μｇのウシ成長ホルモ
ンおよび動物体重の1Kg当たり約300乃至約500μｇのゼ
アララノールを含有している特許請求の範囲第２項記載
の組成物。 - 【請求項５】ゼアラリンがゼララノール、一方成長ホル
モンはウシ成長ホルモンであり、そして移植体が動物体
重の1Kg当たり約12乃至18μｇのウシ成長ホルモンおよ
び動物体重の1Kg当たり約80乃至約100μｇのゼアラリン
を含有している特許請求の範囲第３項記載の組成物。 - 【請求項６】食肉生産哺乳動物に対し、成長促進量の、
前記哺乳動物において同化活性を有する動物成長ホルモ
ンと、式： （但し、Ａは−CH2CH2−または−CH＝CH−;Xは−CH
2−， R5は水素、炭素数１乃至約５の低級アルキル、炭素数６
乃至約10のアリール、アリール部分が炭素数６乃至約10
で、アルキレン部分が炭素数１乃至約５であるアラルキ
ル；または炭素数１乃至約５のアシル;R1およびR3は独
立に水素、−OH、またはOR6から選択され;R6は炭素数１
乃至約５の低級アルキル；そしてR2およびR4は独立に水
素、ハロゲンおよび−NO2から選択される）で示される
ゼアラリンとを投与することからなる前記哺乳動物の成
長速度乃至飼料効率を増進させるための方法。 - 【請求項７】前記哺乳動物がウシ属動物、ヒツジ、ブタ
およびヤギから選択される特許請求の範囲第６項記載の
方法。 - 【請求項８】前記哺乳動物がヒツジであり、成長ホルモ
ンは動物体重の1Kg当たり約100乃至約600μｇの投与量
をもつて投与され、そしてゼアラリンは動物体重の1Kg
当たり約200乃至約600μｇの投与量をもつて投与される
特許請求の範囲第７項記載の方法。 - 【請求項９】前記哺乳動物がウシであり、成長ホルモン
は動物体重の1Kg当たり約５乃至約40μｇの投与量をも
つて投与され、そしてゼアラリンは動物体重の1Kg当た
り約50乃至約200μｇの投与量をもつて投与される特許
請求の範囲第７項記載の方法。 - 【請求項１０】ゼアラリンがゼアララノールであつて、
動物体重の1Kg当たり約300乃至約500μｇの投与量をも
つて投与され、一方成長ホルモンはウシ成長ホルモンで
あつて、動物体重の1Kg当たり約200乃至約400μｇの投
与量をもつて投与される特許請求の範囲第９項記載の方
法。 - 【請求項１１】ゼアラリンがゼアララノールであつて、
動物体重の1Kg当たり約80乃至約100μｇの投与量をもつ
て投与され、一方成長ホルモンはウシ成長ホルモンであ
つて、動物体重の1Kg当たり約12乃至約18μｇの投与量
のもつて投与される特許請求の範囲第９項記載の方法。 - 【請求項１２】前記成長ホルモンおよびゼアラリンが非
経口的に投与される特許請求の範囲第６項記載の方法。 - 【請求項１３】前記ゼアラリンが皮下移植の形式で投与
される特許請求の範囲第６項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US722408 | 1985-04-12 | ||
| US06/722,408 US4670249A (en) | 1985-04-12 | 1985-04-12 | Growth-promoting compositions |
Publications (2)
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|---|---|
| JPS61251628A JPS61251628A (ja) | 1986-11-08 |
| JPH0725703B2 true JPH0725703B2 (ja) | 1995-03-22 |
Family
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Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (10)
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|---|---|
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| EP (1) | EP0201219B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0725703B2 (ja) |
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| AU (1) | AU585597B2 (ja) |
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| DE (1) | DE3673690D1 (ja) |
| MX (1) | MX171169B (ja) |
| NZ (1) | NZ215790A (ja) |
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| CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
| US4792546A (en) * | 1986-12-05 | 1988-12-20 | American Cyanamid Company | Method for increasing weight gains and reducing deposition of fat in animals |
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| EP0279616A3 (en) * | 1987-02-17 | 1990-03-07 | International Minerals And Chemical Corporation | Swine growth promotion |
| US5244882A (en) * | 1987-03-12 | 1993-09-14 | Amgen, Inc. | Porcine growth hormone analogs, and compositions |
| US5104806A (en) * | 1987-03-12 | 1992-04-14 | Amgen, Inc. | Porcine growth hormone analogs encoding dna |
| US4863736A (en) * | 1987-03-16 | 1989-09-05 | Monsanto Company | Somatotropin prolonged release |
| EP0303746B2 (en) * | 1987-08-21 | 1998-12-02 | Mallinckrodt Group Inc. | Stabilization of growth promoting hormones |
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| SE9303068D0 (sv) * | 1993-09-21 | 1993-09-21 | Kabi Pharmacia Ab | New use |
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| US6953586B1 (en) * | 2000-06-08 | 2005-10-11 | Ivy Animal Health, Inc. | Growth promoting pharmaceutical implant |
| US20060252049A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | Shuler Richard O | Growth-promoting and immunizing subcutaneous implant |
| JP5465006B2 (ja) | 2006-08-11 | 2014-04-09 | ユニベルシテ・ドウ・ストラスブール | キナーゼおよびｈｓｐ９０の阻害剤として有用な大環状化合物 |
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| US9622992B2 (en) | 2012-07-13 | 2017-04-18 | Gtx, Inc. | Method of treating androgen receptor (AR)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMs) |
| US10987334B2 (en) | 2012-07-13 | 2021-04-27 | University Of Tennessee Research Foundation | Method of treating ER mutant expressing breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMs) |
| US10258596B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-04-16 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
| US9969683B2 (en) | 2012-07-13 | 2018-05-15 | Gtx, Inc. | Method of treating estrogen receptor (ER)-positive breast cancers with selective androgen receptor modulator (SARMS) |
| US10314807B2 (en) | 2012-07-13 | 2019-06-11 | Gtx, Inc. | Method of treating HER2-positive breast cancers with selective androgen receptor modulators (SARMS) |
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| NL131475C (ja) * | 1965-02-15 | |||
| US3239349A (en) * | 1965-02-15 | 1966-03-08 | Commercial Solvents Corp | Estrogenic compounds and animal growth promoters |
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