JPH0725748B2 - ベンゾシクロアルキルアミノピリジンアミン類およびその関連化合物 - Google Patents
ベンゾシクロアルキルアミノピリジンアミン類およびその関連化合物Info
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- JPH0725748B2 JPH0725748B2 JP2283578A JP28357890A JPH0725748B2 JP H0725748 B2 JPH0725748 B2 JP H0725748B2 JP 2283578 A JP2283578 A JP 2283578A JP 28357890 A JP28357890 A JP 28357890A JP H0725748 B2 JPH0725748 B2 JP H0725748B2
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- pyridinyl
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、式Ｉ （式中、Ｒは水素、低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニルであり、ｋは０または
１であり、ｍは１、２または３であり、ｋ＋ｍは２また
は３であり、そしてｎは０または１である）の化合物に
関するものであり、当該化合物は、種々の皮膚病、例え
ば外因性皮膚炎（例えば、日焼け、光線アレルギー皮膚
炎、じん麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎）、
内因性皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、硬貨状皮膚炎）、原因不明の皮膚炎（例えば、全身
性剥離性皮膚炎）および炎症性のその他の皮膚疾患（例
えば乾癬）等を治療するための局所用抗炎症剤として有
用である。
ルまたは低級アルキルカルボニルであり、ｋは０または
１であり、ｍは１、２または３であり、ｋ＋ｍは２また
は３であり、そしてｎは０または１である）の化合物に
関するものであり、当該化合物は、種々の皮膚病、例え
ば外因性皮膚炎（例えば、日焼け、光線アレルギー皮膚
炎、じん麻疹、接触性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎）、
内因性皮膚炎（例えばアトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚
炎、硬貨状皮膚炎）、原因不明の皮膚炎（例えば、全身
性剥離性皮膚炎）および炎症性のその他の皮膚疾患（例
えば乾癬）等を治療するための局所用抗炎症剤として有
用である。
また、本発明範囲内には、前記と同一の皮膚病の外用薬
として有用であり、かつ式Ｉの化合物の直接前駆体でも
ある次の式II （式中、ｋ、ｍおよびｎは前記で定義したとおりであ
る）の化合物が含まれる。
として有用であり、かつ式Ｉの化合物の直接前駆体でも
ある次の式II （式中、ｋ、ｍおよびｎは前記で定義したとおりであ
る）の化合物が含まれる。
特に、断りがなければ、本明細書全体を通して以下の定
義が適用される。
義が適用される。
「低級アルキル」とは、炭素原子数が１〜６の直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキル基をいう。前記低級アルキルと
しては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−
プロピル基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、直鎖状または分枝鎖状のペンチル
基およびヘキシル基等がある。
たは分枝鎖状のアルキル基をいう。前記低級アルキルと
しては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、iso−
プロピル基、ｎ−ブチル基、iso−ブチル基、sec−ブチ
ル基、ｔ−ブチル基、直鎖状または分枝鎖状のペンチル
基およびヘキシル基等がある。
「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を
いう。
いう。
「アリール」とは、場合によっては低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基でモ
ノ置換されるフェニル基をいう。
アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基でモ
ノ置換されるフェニル基をいう。
本明細書全体を通して用いられる化学式または名称に
は、異性体が存在する場合には、すべての立体異性体、
光学異性体、幾何異性体および互変異性体が含まれる。
は、異性体が存在する場合には、すべての立体異性体、
光学異性体、幾何異性体および互変異性体が含まれる。
以下に述べる合成工程の一または二以上の工程により、
本発明の化合物を製造することができる。
本発明の化合物を製造することができる。
合成工程に関する記載においては、Ｒ、ｋ、ｍおよびｎ
はそれぞれ、特に断りがない限り、前記のものと同一の
ものを意味し、その他の記号等は、特に断りがない限
り、最初に定義したものを意味する。
はそれぞれ、特に断りがない限り、前記のものと同一の
ものを意味し、その他の記号等は、特に断りがない限
り、最初に定義したものを意味する。
工程 Ａ 式IIIの化合物（式中、HalはＦまたはCl、好ましくはＦ
である）を、式IVの化合物と反応させて式IIの化合物が
得られる。
である）を、式IVの化合物と反応させて式IIの化合物が
得られる。
この反応は、一般にエタノール、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン
等の適切な溶媒中、約０〜150℃で行われる。
ド、ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン
等の適切な溶媒中、約０〜150℃で行われる。
式IIIの化合物に属する３−フルオロ−４−ニトロピリ
ジン−１−オキサイドは、Talik and Talik,Roczniki C
hemii、第38巻、第777頁（1964年）に開示されている。
同様に式IIIの化合物に属する４−クロロ−３−ニトロ
ピリジンもTalik and Talik,Roczniki Chemii、第43
巻、第923頁（1969年）に開示されている。
ジン−１−オキサイドは、Talik and Talik,Roczniki C
hemii、第38巻、第777頁（1964年）に開示されている。
同様に式IIIの化合物に属する４−クロロ−３−ニトロ
ピリジンもTalik and Talik,Roczniki Chemii、第43
巻、第923頁（1969年）に開示されている。
工程 Ｂ 式IIaの化合物を選択的に水素添加して式Ｖの化合物が
得られる。
得られる。
該選択的水素添加は、一般にPd/CまたはPtO2等の適切な
触媒、およびエタノール等の適切な触体を用いて、約20
〜100℃で行われる。
触媒、およびエタノール等の適切な触体を用いて、約20
〜100℃で行われる。
工程 Ｃ 好ましくは、前記工程Ｂよりも長時間またはより高温で
反応させる以外は、工程Ｂと同様の方法で、化合物IIa
を接触水素添加して式VIの化合物が得られる。
反応させる以外は、工程Ｂと同様の方法で、化合物IIa
を接触水素添加して式VIの化合物が得られる。
前記反応において、化合物IIaを使用する代わりに、化
合物Ｖを使用し、実質的に前記方法と同様にして水素添
加することによっても化合物VIを得ることができる。
合物Ｖを使用し、実質的に前記方法と同様にして水素添
加することによっても化合物VIを得ることができる。
工程 Ｄ 工程ＢまたはＣにより得られる式VIIの化合物を、式Ｒ
−Halで示される化合物（式中、Ｒは低級アルキル、ア
リール低級アルキル、または低級アルキルカルボニルで
あり、そしてHalは臭素または塩素である）と、常法に
従い反応させて、式Ｉの化合物を得る。
−Halで示される化合物（式中、Ｒは低級アルキル、ア
リール低級アルキル、または低級アルキルカルボニルで
あり、そしてHalは臭素または塩素である）と、常法に
従い反応させて、式Ｉの化合物を得る。
本発明の式Ｉおよび式IIの化合物は、前述のような種々
の皮膚疾患用の局所剤として有用である。本発明の化合
物の皮膚病学的な活性を、以下の方法により確認した。
の皮膚疾患用の局所剤として有用である。本発明の化合
物の皮膚病学的な活性を、以下の方法により確認した。
皮膚病学的試験方法 ホスホリパーゼA2で惹起される足の浮腫（PIPE） オスのウィスターラット（100〜125g）においてナジャ
ナジャ（naja naja）（蛇毒）ホスホリパーゼA2で惹起
される足の浮腫を予防する化合物の能力を測定した。PL
A2（３単位／足）だけを、またはそれを0.1M供試化合物
と一緒にしてラットの左後足の足底表面に注射した。注
射直後および２時間後に足を水銀浴中に浸し、足の排出
量をトランスデューサーにより記録計で測定した（標準
物質：ヒドロコルチゾンED50＝0.46M）。（Giessler,A.
J.らのAgents and Actions,第10巻、Trends in Inflamm
ation Research（1981年）第195頁参照） 試験管中でのホスホリパーゼA2検定（PLA2） PLA2活性（２位の14C−ジパルミトイルホスファチジル
コリンの14C−パルミチン酸への分解）を調整しうる本
発明の化合物の能力を本検定で定量した。この反応混合
物はトリスバッファー（25mM）、pH8.0、塩化カルシウ
ム（2.0mM）、牛の血清アルブミン（0.5mg）、ジパルミ
トイルホスファチジルコリン（８×10-5M）、（14C−パ
ルミトイル）ジパルミトイルホスファチジルコリン（６
×103cpm）、豚膵臓のPLA2（3.2単位）および供試化合
物を含有した。反応は振盪インキュベーター中で37℃に
おいて実施した。反応を止め、内部基準剤を加えて試料
回復率を測定した。各試料をC18カラム上に入れ、エタ
ノールで溶離し、ついで放射能を測定した（標準物質：
キナクリンIC50＝3.5×10-4Ｍ）。（Feyen,J.H.M.らのJ
ournal of Chromatogrophy 259（1983年）第338〜340
頁参照） TPAで惹起された耳の浮腫（TPAEE） この検定の目的は、TPA（ホルボール12−ミリステート
アセテート）の局所投与で惹起される耳の浮腫を予防し
うる局所用としての本発明の化合物の能力を測定するこ
とである。メスのスイスウェブスター種のマウスの右耳
にTPA（10μg/耳）をそして左耳にビヒクルを局所的に
与えた。供試化合物（10μg/耳）は両耳に投与した。５
時間後、各動物を犠牲にしそして各耳から耳パンチ（4m
m）を採った。各動物について左耳のパンチ重量の差を
測定して活性の評価を行った（標準物質：ヒドロコルチ
ゾンED50＝47μg/耳）。（Young,J.M.ら、J.Invest.Der
matol.,80,48〜52（1983年）参照） 本発明のいくつかの化合物の皮膚病学的活性を第１表に
示す。
ナジャ（naja naja）（蛇毒）ホスホリパーゼA2で惹起
される足の浮腫を予防する化合物の能力を測定した。PL
A2（３単位／足）だけを、またはそれを0.1M供試化合物
と一緒にしてラットの左後足の足底表面に注射した。注
射直後および２時間後に足を水銀浴中に浸し、足の排出
量をトランスデューサーにより記録計で測定した（標準
物質：ヒドロコルチゾンED50＝0.46M）。（Giessler,A.
J.らのAgents and Actions,第10巻、Trends in Inflamm
ation Research（1981年）第195頁参照） 試験管中でのホスホリパーゼA2検定（PLA2） PLA2活性（２位の14C−ジパルミトイルホスファチジル
コリンの14C−パルミチン酸への分解）を調整しうる本
発明の化合物の能力を本検定で定量した。この反応混合
物はトリスバッファー（25mM）、pH8.0、塩化カルシウ
ム（2.0mM）、牛の血清アルブミン（0.5mg）、ジパルミ
トイルホスファチジルコリン（８×10-5M）、（14C−パ
ルミトイル）ジパルミトイルホスファチジルコリン（６
×103cpm）、豚膵臓のPLA2（3.2単位）および供試化合
物を含有した。反応は振盪インキュベーター中で37℃に
おいて実施した。反応を止め、内部基準剤を加えて試料
回復率を測定した。各試料をC18カラム上に入れ、エタ
ノールで溶離し、ついで放射能を測定した（標準物質：
キナクリンIC50＝3.5×10-4Ｍ）。（Feyen,J.H.M.らのJ
ournal of Chromatogrophy 259（1983年）第338〜340
頁参照） TPAで惹起された耳の浮腫（TPAEE） この検定の目的は、TPA（ホルボール12−ミリステート
アセテート）の局所投与で惹起される耳の浮腫を予防し
うる局所用としての本発明の化合物の能力を測定するこ
とである。メスのスイスウェブスター種のマウスの右耳
にTPA（10μg/耳）をそして左耳にビヒクルを局所的に
与えた。供試化合物（10μg/耳）は両耳に投与した。５
時間後、各動物を犠牲にしそして各耳から耳パンチ（4m
m）を採った。各動物について左耳のパンチ重量の差を
測定して活性の評価を行った（標準物質：ヒドロコルチ
ゾンED50＝47μg/耳）。（Young,J.M.ら、J.Invest.Der
matol.,80,48〜52（1983年）参照） 本発明のいくつかの化合物の皮膚病学的活性を第１表に
示す。
本発明化合物の例としては、次のようなものが挙げられ
る。
る。
１−（４−アミノ−３−ピリジニル）−2,3−ジヒドロ
−1H−インドール、 １−（３−アミノ−４−ピリジニル）−2,3−ジヒドロ
−1H−インドール、 １−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン、 ２−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン,N−オキサイド、 Ｎ−〔３−（2,3−ジヒドロ−1H−インドール−１−イ
ル）ピリジン−４−イル〕アセトアミド、 2,3−ジヒドロ−１−（４−ニトロ−３−ピリジニル）
−1H−インドール,N−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−１−（３−ニトロ−４−ピリジニル）
−1H−インドール、 １−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン,N−オキサイド、 ２−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン,N−オキサイド、 １−（３−メチルアミノ−４−ピリジニル）−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インドール、 １−（３−ベンジルアミノ−４−ピリジニル）−2,3−
ジヒドロ−1H−インドール、 ２−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン、 １−（４−プロピルアミノ−３−ピリジニル）−1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン、および ２−〔３−（２−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジ
ニル〕−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン,N−オキ
サイド。
−1H−インドール、 １−（３−アミノ−４−ピリジニル）−2,3−ジヒドロ
−1H−インドール、 １−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン、 ２−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン,N−オキサイド、 Ｎ−〔３−（2,3−ジヒドロ−1H−インドール−１−イ
ル）ピリジン−４−イル〕アセトアミド、 2,3−ジヒドロ−１−（４−ニトロ−３−ピリジニル）
−1H−インドール,N−オキサイド、 2,3−ジヒドロ−１−（３−ニトロ−４−ピリジニル）
−1H−インドール、 １−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン,N−オキサイド、 ２−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン,N−オキサイド、 １−（３−メチルアミノ−４−ピリジニル）−2,3−ジ
ヒドロ−1H−インドール、 １−（３−ベンジルアミノ−４−ピリジニル）−2,3−
ジヒドロ−1H−インドール、 ２−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン、 １−（４−プロピルアミノ−３−ピリジニル）−1,2,3,
4−テトラヒドロキノリン、および ２−〔３−（２−フェニルエチル）アミノ−４−ピリジ
ニル〕−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン,N−オキ
サイド。
本発明を、以下の実施例により詳述する。
実施例１ 2,3−ジヒドロ−１−（４−ニトロ−３−ピリジニル）
−1H−インドール,N−オキサイド ３−フルオロ−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキサイド
（5g）と、インドリン（4g）の100mlエタノール溶液を
１時間還流下で攪拌し、ついで冷却して濃縮した。残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチ
ル）で精製し、8gの固形物（m.p.168〜170°）を得た。
そのうちの4gをエタノールから再結晶し、3gの針状物
（m.p.170〜172°）を得た。
−1H−インドール,N−オキサイド ３−フルオロ−４−ニトロピリジン−Ｎ−オキサイド
（5g）と、インドリン（4g）の100mlエタノール溶液を
１時間還流下で攪拌し、ついで冷却して濃縮した。残留
物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、酢酸エチ
ル）で精製し、8gの固形物（m.p.168〜170°）を得た。
そのうちの4gをエタノールから再結晶し、3gの針状物
（m.p.170〜172°）を得た。
Talik and Talik;Roczniki Chemii,38,777（1964年） 元素分析値（C13H11N3O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値:60.69 4.31 6.34 実測値:60.55 4.22 6.11 実施例２ 2,3−ジヒドロ−１−（３−ニトロ−４−ピリジニル）
−1H−インドール 50mlのエタノールに４−クロロ−３−ニトロピリジン
（10g）とトリエチルアミン（8ml）を加え、続いて50ml
のエタノール中におけるインドリン溶液（7.0ml）を加
えた。
−1H−インドール 50mlのエタノールに４−クロロ−３−ニトロピリジン
（10g）とトリエチルアミン（8ml）を加え、続いて50ml
のエタノール中におけるインドリン溶液（7.0ml）を加
えた。
周囲温度で１時間攪拌後、沈澱物が生成し始めた。攪拌
を５時間継続させた。反応混合液を500mlの水に注ぎ、p
HをNa2CO3溶液で10に調節した。生成した沈澱物を収集
し、エーテルで洗浄後、真空炉に入れ50℃で一晩乾燥さ
せて、8.2gの固形物（ｄ＠156〜158℃）を得た。該物質
の3.0gのサンプルをエタノール／エーテル（1:1）から
再結晶させて2.3gの固形物（m.p.159〜160℃）を得た。
を５時間継続させた。反応混合液を500mlの水に注ぎ、p
HをNa2CO3溶液で10に調節した。生成した沈澱物を収集
し、エーテルで洗浄後、真空炉に入れ50℃で一晩乾燥さ
せて、8.2gの固形物（ｄ＠156〜158℃）を得た。該物質
の3.0gのサンプルをエタノール／エーテル（1:1）から
再結晶させて2.3gの固形物（m.p.159〜160℃）を得た。
元素分析値（C13H11N3O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値:64.72 4.60 17.42 実測値:64.76 4.57 17.37 実施例３ １−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン,N−オキサイド 100mlのエラノールに３−フルオロ−４−ニトロピリジ
ン−Ｎ−オキサイド（7g）と1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン（6.89ml）とを加え、この混合物を70℃に加熱
し、13時間攪拌を行った。ついで反応混合物を冷却し、
水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し
乾燥させた（飽和NaCl、無水MgSO4）。
ラヒドロキノリン,N−オキサイド 100mlのエラノールに３−フルオロ−４−ニトロピリジ
ン−Ｎ−オキサイド（7g）と1,2,3,4−テトラヒドロキ
ノリン（6.89ml）とを加え、この混合物を70℃に加熱
し、13時間攪拌を行った。ついで反応混合物を冷却し、
水中に注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機相を水で洗浄し
乾燥させた（飽和NaCl、無水MgSO4）。
過後、溶媒を蒸発させて固形物（12.0g）を得た。こ
の固形物を、HPLCによってシリカゲルカラム上において
10％酢酸エチル／ジクロロメタン（DCM）、ついで酢酸
エチルを用いて溶離した。得られたフラクションを濃縮
し、固形物（3.45g）を得た。1.1gノサンプルをメタノ
ールから再結晶して0.6gの固形物（m.p.171〜173℃）を
得た。
の固形物を、HPLCによってシリカゲルカラム上において
10％酢酸エチル／ジクロロメタン（DCM）、ついで酢酸
エチルを用いて溶離した。得られたフラクションを濃縮
し、固形物（3.45g）を得た。1.1gノサンプルをメタノ
ールから再結晶して0.6gの固形物（m.p.171〜173℃）を
得た。
元素分析値（C14H13N3O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値:61.98 4.83 15.49 実測値:61.80 4.80 15.42 実施例４ ２−（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン,N−オキサイド 100mlのエタノールに３−フルオロ−４−ニトロピリジ
ン−Ｎ−オキサイド（7g）と1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン（6.38g）とを加え、この混合物を60℃に加
熱し、２時間攪拌を行った。該混合物を過して固形物
（11.2g）を得た。該物質のうち3.0gを再結晶し、2.2g
の固形物（m.p.165〜167℃）を得た。
ラヒドロイソキノリン,N−オキサイド 100mlのエタノールに３−フルオロ−４−ニトロピリジ
ン−Ｎ−オキサイド（7g）と1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン（6.38g）とを加え、この混合物を60℃に加
熱し、２時間攪拌を行った。該混合物を過して固形物
（11.2g）を得た。該物質のうち3.0gを再結晶し、2.2g
の固形物（m.p.165〜167℃）を得た。
元素分析値（C14H13N3O3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値:61.98 4.83 15.49 実測値:62.14 4.91 15.54 実施例５ １−（４−アミノ−３−ピリジニル）−2,3−ジヒドロ
−1H−インドール 2,3−ジヒドロ−１−（４−ニトロ−３−ピリジニル）
−1H−インドール,N−オキサイド（4.5g）に酸化白金0.
5gを含む250mlエタノール溶液を50psi（ポンド／平方イ
ンチ）で５時間水素添加し、その後過を行い濃縮して
油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、ジクロロメタン中10％メタノール）によ
って精製し、4gの油状物を得た。この油状物を塩酸塩に
変え、エタノール／エーテルから２回再結晶行い、3gの
結晶（d274°）を得た。
−1H−インドール 2,3−ジヒドロ−１−（４−ニトロ−３−ピリジニル）
−1H−インドール,N−オキサイド（4.5g）に酸化白金0.
5gを含む250mlエタノール溶液を50psi（ポンド／平方イ
ンチ）で５時間水素添加し、その後過を行い濃縮して
油状物を得た。この油状物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、ジクロロメタン中10％メタノール）によ
って精製し、4gの油状物を得た。この油状物を塩酸塩に
変え、エタノール／エーテルから２回再結晶行い、3gの
結晶（d274°）を得た。
元素分析値（C13H13N3・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値:63.03 5.70 16.97 実測値:62.96 5.64 16.81 実施例６ １−（３−アミノ−４−ピリジニル）−2.3−ジヒドロ
−1H−インドール 500mlのParr水素添加用ボトル中で25mlエタノール中の
５％Pd/C1.0gを懸濁し、続いて、125mlエタノール中2,3
−ジヒドロ−１−（３−ニトロ−４−ピリジニル）−1H
−インドール（4.7g）の懸濁を行った。周囲温度で５時
間50psi H2の振盪を行った後、混合物を過し、液を
濃縮し油状物（4.2g）を得た。該油状物をHPLCによって
シリカゲルカラム上において酢酸エチルを用いて溶離
し、得られたフラクションを合わせ濃縮して4.0gの固形
物（m.p.86〜90℃）を得た。該物質をエーテル／ヘキサ
ン（4:1）から再結晶し2.9gの固形物（m.p.90〜92℃）
を得た。
−1H−インドール 500mlのParr水素添加用ボトル中で25mlエタノール中の
５％Pd/C1.0gを懸濁し、続いて、125mlエタノール中2,3
−ジヒドロ−１−（３−ニトロ−４−ピリジニル）−1H
−インドール（4.7g）の懸濁を行った。周囲温度で５時
間50psi H2の振盪を行った後、混合物を過し、液を
濃縮し油状物（4.2g）を得た。該油状物をHPLCによって
シリカゲルカラム上において酢酸エチルを用いて溶離
し、得られたフラクションを合わせ濃縮して4.0gの固形
物（m.p.86〜90℃）を得た。該物質をエーテル／ヘキサ
ン（4:1）から再結晶し2.9gの固形物（m.p.90〜92℃）
を得た。
元素分析値（C13H13N3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値:73.91 6.20 19.89 実測値:74.08 6.30 19.94 実施例７ １−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロキノリン塩酸塩 10mlのエタノール中PtO2（0.3g）のスラリーに、１−
（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン,N−オキサイド（2.5g）の240mlエタノー
ル液を加え、これを、Parr装置によって室温で48時間水
素添加を行った。ついで該混合物を過し、液を濃縮
し、油状物（2.5g）を得た。該油状物をHPLCでシリカゲ
ルカラム上において10％メタノール/DCMを用いて溶離し
た。得られたフラクションを濃縮し、1.5gの油状物を得
た。該物質をエーテル性HClでHCl塩に変え、得られた固
形物（1.45g）をメタノール／エーテル（1:5）から再結
晶し、0.8gの固形物（m.p.＞270℃）を得た。
ラヒドロキノリン塩酸塩 10mlのエタノール中PtO2（0.3g）のスラリーに、１−
（４−ニトロ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロキノリン,N−オキサイド（2.5g）の240mlエタノー
ル液を加え、これを、Parr装置によって室温で48時間水
素添加を行った。ついで該混合物を過し、液を濃縮
し、油状物（2.5g）を得た。該油状物をHPLCでシリカゲ
ルカラム上において10％メタノール/DCMを用いて溶離し
た。得られたフラクションを濃縮し、1.5gの油状物を得
た。該物質をエーテル性HClでHCl塩に変え、得られた固
形物（1.45g）をメタノール／エーテル（1:5）から再結
晶し、0.8gの固形物（m.p.＞270℃）を得た。
元素分析値（C14H15N3・HClとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値:64.24 6.16 16.05 実測値:64.12 6.10 15.85 実施例８ ２−（４−アミノ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン−Ｎ−オキサイド 10mlエタノール中PtO2（0.3g）のスラリーに、２−（４
−ニトロ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン,N−オキサイド（5.0g）の240mlエタノー
ル液を加え、これをParr装置によって室温で24時間水素
添加を行った。該混合物を過し、液を濃縮し油状物
（5.1g）を得た。該油状物をHPLCによってシリカゲルカ
ラム上において、20％メタノール/DCMを用いて溶離し
た。得られたフラクションを濃縮し、2.0gの固形物〔m.
p.216〜219℃（分解）〕を得た。該固形物をアセトニト
リルから再結晶して1.0gの固形物（m.p.217〜219℃）を
得た。
ラヒドロイソキノリン−Ｎ−オキサイド 10mlエタノール中PtO2（0.3g）のスラリーに、２−（４
−ニトロ−３−ピリジニル）−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン,N−オキサイド（5.0g）の240mlエタノー
ル液を加え、これをParr装置によって室温で24時間水素
添加を行った。該混合物を過し、液を濃縮し油状物
（5.1g）を得た。該油状物をHPLCによってシリカゲルカ
ラム上において、20％メタノール/DCMを用いて溶離し
た。得られたフラクションを濃縮し、2.0gの固形物〔m.
p.216〜219℃（分解）〕を得た。該固形物をアセトニト
リルから再結晶して1.0gの固形物（m.p.217〜219℃）を
得た。
元素分析値（C14H15N3Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値:69.69 6.27 17.42 実測値:69.52 6.27 17.39 実施例９ Ｎ−〔３−（2,3−ジヒドロ−1H−インドール−１−イ
ル）ピリジン−４−イル〕アセトアミドマレイン酸塩 １−（４−アミノ−３−ピリジニル）−2,3−ジヒドロ
−1H−インドール（5g）の25ml無水酢酸溶液を１時間、
周囲温度で攪拌し、その後濃縮し、水とともに攪拌し、
炭酸ナトリウムで塩基性化して酢酸エチルで抽出を行っ
た。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し（無水MgSO4）、過を行い濃縮して7gの
油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ、ジクロロメタン中20％酢酸エチル）により
精製して5gの固形物（m.p.123〜125°）を得た。該固形
物をメタノール／エーテル中でマレイン酸塩に変え、5.
6gの結晶（d158〜160°）を得た。2.5gのサンプルをメ
タノール／エーテルから再結晶し2.2gの結晶（d160〜16
1°）を得た。
ル）ピリジン−４−イル〕アセトアミドマレイン酸塩 １−（４−アミノ−３−ピリジニル）−2,3−ジヒドロ
−1H−インドール（5g）の25ml無水酢酸溶液を１時間、
周囲温度で攪拌し、その後濃縮し、水とともに攪拌し、
炭酸ナトリウムで塩基性化して酢酸エチルで抽出を行っ
た。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、乾燥し（無水MgSO4）、過を行い濃縮して7gの
油状物を得た。該油状物をフラッシュクロマトグラフィ
ー（シリカ、ジクロロメタン中20％酢酸エチル）により
精製して5gの固形物（m.p.123〜125°）を得た。該固形
物をメタノール／エーテル中でマレイン酸塩に変え、5.
6gの結晶（d158〜160°）を得た。2.5gのサンプルをメ
タノール／エーテルから再結晶し2.2gの結晶（d160〜16
1°）を得た。
元素分析値（C15H15N3O・C4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値:61.78 5.18 11.38 実測値:61.60 5.11 11.39
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゴードン・エドワード・オルセン アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （08873）サマセット．フランクリングリ ーンズ ８ケイ (72)発明者 ラリー・デイビス アメリカ合衆国ニユージヤージー州 （08557）サージヤンツビル．バードレイ ン．ピー・オー・ボツクス129
Claims (4)
- 【請求項１】式 （式中、Ｒは水素、低級アルキル、アリール低級アルキ
ルまたは低級アルキルカルボニルであり、ｋは０または
１であり、ｍは１、２または３であり、ｋ＋ｍは２また
は３であり、そしてｎは０または１である） で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる酸の
塩。 - 【請求項２】皮膚疾患治療に有効な量の請求項１記載の
化合物と、そのために適切な担体とからなる皮膚疾患治
療用医薬組成物。 - 【請求項３】式 （式中、ｋは０または１であり、ｍは１、２または３で
あり、ｋ＋ｍは２または３であり、そしてｎは０または
１である） で示される化合物、またはその薬学的に許容しうる酸の
塩。 - 【請求項４】ａ）式 （式中、ｋは０または１であり、ｍは１、２または３で
あり、ｋ＋ｍは２または３であり、そしてｎは０または
１である） で示される化合物を接触水素添加して式 （式中、ｋ、ｍおよびｎは前記で定義したとおりであ
る）の化合物を得、次いで ｂ）場合によっては前記ａ）で得られた化合物を式Ｒ−
Hal（式中、Ｒは低級アルキル、アリール低級アルキ
ル、または低級アルキルカルボニルでありそしてHalは
臭素または塩素である）の化合物と反応させることから
なる、式 （式中、Ｒ、ｋ、ｍおよびｎは前記で定義したとおりで
ある）で示される化合物の製造方法。
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|---|---|---|---|
| US07/425,712 US4992448A (en) | 1989-10-24 | 1989-10-24 | Benzocycloalkylaminopyridinamines and related compounds as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders |
| US425,712 | 1989-10-24 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH03151378A JPH03151378A (ja) | 1991-06-27 |
| JPH0725748B2 true JPH0725748B2 (ja) | 1995-03-22 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| SK282721B6 (sk) * | 1994-05-27 | 2002-11-06 | Smithkline Beecham S.P.A. | Nepeptidové NK3 antagonistické látky, spôsob ich výroby, farmaceutické prostriedky s ich obsahom a ich použitie |
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