JPH0725756B2 - 抗ムスカリン性気管支拡張剤 - Google Patents
抗ムスカリン性気管支拡張剤Info
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- JPH0725756B2 JPH0725756B2 JP3513922A JP51392291A JPH0725756B2 JP H0725756 B2 JPH0725756 B2 JP H0725756B2 JP 3513922 A JP3513922 A JP 3513922A JP 51392291 A JP51392291 A JP 51392291A JP H0725756 B2 JPH0725756 B2 JP H0725756B2
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
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- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は３−キヌクリジニル ブタノエートおよびプロ
パノエート、ならびに肺選択的抗ムスカリン性気管支拡
張剤に関する。即ち、これらの化合物は特に慢性閉塞性
気道疾患（COAD）および喘息の治療に有用である。
パノエート、ならびに肺選択的抗ムスカリン性気管支拡
張剤に関する。即ち、これらの化合物は特に慢性閉塞性
気道疾患（COAD）および喘息の治療に有用である。
COADは、いくつかの主要な進行性の臨床病理所見、即
ち、気道壁の炎症性膨張、粘膜下組織腺（submucosal g
lands）の肥大、および上皮性分泌細胞の過形成（十分
に除去できない粘稠な粘液の過剰分泌につながる）、回
復不能な気管支痙攣の進行性増大および肺の弾性反発力
の低下が、種々の程度に生じる。この複雑な経路は肺機
能を徐々に損ない、呼吸障害、罹病率の増大、および最
後には死亡をもたらす。
ち、気道壁の炎症性膨張、粘膜下組織腺（submucosal g
lands）の肥大、および上皮性分泌細胞の過形成（十分
に除去できない粘稠な粘液の過剰分泌につながる）、回
復不能な気管支痙攣の進行性増大および肺の弾性反発力
の低下が、種々の程度に生じる。この複雑な経路は肺機
能を徐々に損ない、呼吸障害、罹病率の増大、および最
後には死亡をもたらす。
従って、COAD及びまた喘息は、抗ムスカリン性気管支拡
張剤によって気道の開放性が向上することが知られてい
る肺機能低下の疾患である。しかしながら、現存の薬剤
は肺の平滑筋のムスカリン部位に対して選択的でなく、
そしてこのことが現存の薬剤の気管支拡張剤としての有
効性を減じそして不所望の副作用をもたらしている。ム
スカリンリセプターのサブタイプが気道内に存在するこ
とが現在知られており（P.J.Barnes,P.MinetteおよびJ.
Maclagan,TIPS,1988,９,412を参照）;M1リセプターは交
感神経および副交感神経節に存在し;M2リセプターは肺
のコリン作動性神経（pulmonary cholinergic nerves）
（前接合部抑制リセプター）；そしてM3リセプターは平
滑筋に存在する（後接合部抑制リセプター）。本発明の
化合物は、概して他の組織（例えば脳、心臓，胃腸管、
目および唾液腺）のリセプターに有意な影響の無い用量
で、気管支痙攣緩解作用を有する。さらに、本発明の化
合物は概して、肺の前接合部性M2リセプターや心臓のM2
リセプターではなく、肺の後接合部性M3リセプターに対
して選択性を示す。他のある種の平滑筋の部位に対する
治療効果も包含される。例えば、本発明の化合物は、尿
失禁の治療にも有効であると思われる。
張剤によって気道の開放性が向上することが知られてい
る肺機能低下の疾患である。しかしながら、現存の薬剤
は肺の平滑筋のムスカリン部位に対して選択的でなく、
そしてこのことが現存の薬剤の気管支拡張剤としての有
効性を減じそして不所望の副作用をもたらしている。ム
スカリンリセプターのサブタイプが気道内に存在するこ
とが現在知られており（P.J.Barnes,P.MinetteおよびJ.
Maclagan,TIPS,1988,９,412を参照）;M1リセプターは交
感神経および副交感神経節に存在し;M2リセプターは肺
のコリン作動性神経（pulmonary cholinergic nerves）
（前接合部抑制リセプター）；そしてM3リセプターは平
滑筋に存在する（後接合部抑制リセプター）。本発明の
化合物は、概して他の組織（例えば脳、心臓，胃腸管、
目および唾液腺）のリセプターに有意な影響の無い用量
で、気管支痙攣緩解作用を有する。さらに、本発明の化
合物は概して、肺の前接合部性M2リセプターや心臓のM2
リセプターではなく、肺の後接合部性M3リセプターに対
して選択性を示す。他のある種の平滑筋の部位に対する
治療効果も包含される。例えば、本発明の化合物は、尿
失禁の治療にも有効であると思われる。
従って、本発明は次式で表される化合物またはその薬学
的に許容される塩を提供する： （式中、Ｘは（ａ）ハロゲン、CF3、C1−C4アルキル、C
1−C4アルコキシおよび水酸基から各々独立に独立に選
択される１もしくは２個の置換基で場合により置換され
ているフェニル基であるか、または（ｂ）チエニル基で
あり； Hetは（ａ）隣接炭素原子に炭素原子または環窒素原子
で結合した、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル
およびテトラゾリルから選択される５員の窒素含有複素
環基であるか、または（ｂ）隣接炭素原子に炭素原子で
結合した、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル基で
あるか、または（ｃ）隣接炭素原子に炭素原子で結合し
た、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリ
ダジニルから選択される６員の窒素含有複素環基である
が、Hetはハロゲン、CF3、C1−C4アルキル、C1−C4アル
コキシ、水酸基、アミノおよびアジドから各々独立に選
択される２個までの置換基によって場合により置換され
ていてもよく；そして ｍは１または２の数である）。
的に許容される塩を提供する： （式中、Ｘは（ａ）ハロゲン、CF3、C1−C4アルキル、C
1−C4アルコキシおよび水酸基から各々独立に独立に選
択される１もしくは２個の置換基で場合により置換され
ているフェニル基であるか、または（ｂ）チエニル基で
あり； Hetは（ａ）隣接炭素原子に炭素原子または環窒素原子
で結合した、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル
およびテトラゾリルから選択される５員の窒素含有複素
環基であるか、または（ｂ）隣接炭素原子に炭素原子で
結合した、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル基で
あるか、または（ｃ）隣接炭素原子に炭素原子で結合し
た、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリ
ダジニルから選択される６員の窒素含有複素環基である
が、Hetはハロゲン、CF3、C1−C4アルキル、C1−C4アル
コキシ、水酸基、アミノおよびアジドから各々独立に選
択される２個までの置換基によって場合により置換され
ていてもよく；そして ｍは１または２の数である）。
ハロゲンは、Ｆ、Cl、BrまたはＩを意味する。
C3およびC4のアルキルおよびアルコキシ基は直鎖または
分枝鎖であってよい。
分枝鎖であってよい。
Ｘは好ましくは（ａ）１または２個の弗素原子で場合に
より置換されていてもよいフェニル基、または（ｂ）３
−チエニル基である。Ｘは最も好ましくは未置換のフェ
ニル基である。
より置換されていてもよいフェニル基、または（ｂ）３
−チエニル基である。Ｘは最も好ましくは未置換のフェ
ニル基である。
従って、Hetは例えば、1H−イミダゾール−１−イル、
２−アジド−1H−イミダゾール−１−イル、２−アミノ
−1H−イミダゾール−１−イル、２−メチル−1H−イミ
ダゾール−１−イル、４−メチル−1H−イミダゾール−
１−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチル−イミ
ダゾール−２−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−１−
イル、１−メチル−1,2,3−トリアゾール−５−イル、1
H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、３−ブロモ−５−
メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、３−ブ
ロモ−５−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル、３−ブロモ−５−プロピル−1H−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル、３−ブロモ−５−イソプロピル−1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イル、３−ブロモ−１−イ
ソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、５−
メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、５−エ
チル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、５−プロ
ピル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、５−イソ
プロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、５−
イソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、３
−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、1H−
1,2,5−トリアゾール−１−イル、1H−ピラゾール−１
−イル、１−メチル−ピラゾール−５−イル、1H−テト
ラゾール−１−イル、１−メチル−テトラゾール−５−
イル、２−メチル−テトラゾール−５−イル、1H−イミ
ダゾール４（５）−イル、1H−ピラゾール−４−イル、
1H−ピラゾール−３（５）−イル、ピリジン−２−,3−
または４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２
−イル、ピリミジン−４−イル、３−メチル−1,2,4−
オキサジアゾール−５−イル、ピリダジン−３−イル、
またはピリダジン−４−イルを包含する。
２−アジド−1H−イミダゾール−１−イル、２−アミノ
−1H−イミダゾール−１−イル、２−メチル−1H−イミ
ダゾール−１−イル、４−メチル−1H−イミダゾール−
１−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチル−イミ
ダゾール−２−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−１−
イル、１−メチル−1,2,3−トリアゾール−５−イル、1
H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、３−ブロモ−５−
メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、３−ブ
ロモ−５−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ル、３−ブロモ−５−プロピル−1H−1,2,4−トリアゾ
ール−１−イル、３−ブロモ−５−イソプロピル−1H−
1,2,4−トリアゾール−１−イル、３−ブロモ−１−イ
ソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、５−
メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、５−エ
チル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、５−プロ
ピル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、５−イソ
プロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、５−
イソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、３
−クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、1H−
1,2,5−トリアゾール−１−イル、1H−ピラゾール−１
−イル、１−メチル−ピラゾール−５−イル、1H−テト
ラゾール−１−イル、１−メチル−テトラゾール−５−
イル、２−メチル−テトラゾール−５−イル、1H−イミ
ダゾール４（５）−イル、1H−ピラゾール−４−イル、
1H−ピラゾール−３（５）−イル、ピリジン−２−,3−
または４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２
−イル、ピリミジン−４−イル、３−メチル−1,2,4−
オキサジアゾール−５−イル、ピリダジン−３−イル、
またはピリダジン−４−イルを包含する。
最も好ましくは、Hetはイミダゾリル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジ
ニル、ピリミジニルまたはピリダジニル基であり、これ
らは全て場合によりC1−C4アルキルおよびハロゲン（好
ましくはクロロまたはブロモ）から各々選択される１ま
たは２個の置換基で置換されていても良い。
リアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジ
ニル、ピリミジニルまたはピリダジニル基であり、これ
らは全て場合によりC1−C4アルキルおよびハロゲン（好
ましくはクロロまたはブロモ）から各々選択される１ま
たは２個の置換基で置換されていても良い。
ｍが１の場合、Hetは最も好ましくは1H−イミダゾール
−１−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルまた
は５−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル基
である。
−１−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−１−イルまた
は５−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル基
である。
ｍが２の場合、Hetは最も好ましくは１−メチルイミダ
ゾール−２−イル基である。
ゾール−２−イル基である。
当業者は化合物（Ｉ）には二つの非対称中心が存在し、
即ち式（Ｉ）中の２−および３′−として表示した位置
に存在することを認識するであろう。全てのジアステレ
オアイソマーは分離されているものもいないものも本発
明の範囲に包含される。しかしながら、好ましいエステ
ルは3R−キヌクリジニルエステルである。
即ち式（Ｉ）中の２−および３′−として表示した位置
に存在することを認識するであろう。全てのジアステレ
オアイソマーは分離されているものもいないものも本発
明の範囲に包含される。しかしながら、好ましいエステ
ルは3R−キヌクリジニルエステルである。
ｍが１の場合、位置２における好ましい立体構造はＲで
ある。ｍが２の場合、位置２における好ましい立体構造
はＳである。従って好ましい化合物は（2R,3R）３−キ
ヌクリジニル プロパノエートまたは（2S,3R）３−キ
ヌクリジニル ブタノエートであり、次式で表される： 式（Ｉ）の化合物は次の経路で製造される。
ある。ｍが２の場合、位置２における好ましい立体構造
はＳである。従って好ましい化合物は（2R,3R）３−キ
ヌクリジニル プロパノエートまたは（2S,3R）３−キ
ヌクリジニル ブタノエートであり、次式で表される： 式（Ｉ）の化合物は次の経路で製造される。
経路Ａ 式（Ｉ）の化合物は式（II）のエステルとホルムアルデ
ヒドを強塩基例えばリチウムもしくはカリウム ジイソ
プロピルアミド、カリウム、ｔ−ブトキシドまたは水素
化ナトリウムの存在下で反応させて製造される。強塩基
は式（II）のエステルと反応してカルブアニオン（II
A）を生じ、次いでこのカルブアニオンがホルムアルデ
ヒドと反応する。ホルムアルデヒドは、通常ホルムアル
デヒドのガスまたはパラホルムアルデヒド（これは溶液
中でホルムアルデヒドに分解する）として供給される。
ヒドを強塩基例えばリチウムもしくはカリウム ジイソ
プロピルアミド、カリウム、ｔ−ブトキシドまたは水素
化ナトリウムの存在下で反応させて製造される。強塩基
は式（II）のエステルと反応してカルブアニオン（II
A）を生じ、次いでこのカルブアニオンがホルムアルデ
ヒドと反応する。ホルムアルデヒドは、通常ホルムアル
デヒドのガスまたはパラホルムアルデヒド（これは溶液
中でホルムアルデヒドに分解する）として供給される。
カルブアニオンは次式で表される： 好ましい方法は次のとおりである。
好ましい方法によれば、水素化ナトリウムまたはカリウ
ム ｔ−ブトキシド、エステル（II）およびパラホルム
アルデヒドを適当な有機溶媒、例えばジメチルホルムア
ルデヒド中で、約室温で反応させる。生成物（Ｉ）は常
法で単離及び精製できる。
ム ｔ−ブトキシド、エステル（II）およびパラホルム
アルデヒドを適当な有機溶媒、例えばジメチルホルムア
ルデヒド中で、約室温で反応させる。生成物（Ｉ）は常
法で単離及び精製できる。
別法によると、エステル（II）を数時間、リチウム、ジ
イソプロピルアミドと、テトラヒドロフラン中で約−78
℃で反応させる。反応混合物を徐々に室温に温め、この
間に例えばパラホルムアルデヒドを加熱して発生させた
ホルムアルデヒドガスをこの溶液中に間歇的に通過させ
る。パラホルムアルデヒドは別法として単に溶液中に添
加してもよい。
イソプロピルアミドと、テトラヒドロフラン中で約−78
℃で反応させる。反応混合物を徐々に室温に温め、この
間に例えばパラホルムアルデヒドを加熱して発生させた
ホルムアルデヒドガスをこの溶液中に間歇的に通過させ
る。パラホルムアルデヒドは別法として単に溶液中に添
加してもよい。
式（Ｉ）の化合物のうち３′位置の立体構造がＲのもの
は、好ましく、これらの化合物は、３′位置の立体構造
がＲのエステル（II）から出発して最も好都合に得られ
る。同様に、3Sキヌクリジニル エステルは３′位置の
立体構造がＳのエステル（II）から調製できる。
は、好ましく、これらの化合物は、３′位置の立体構造
がＲのエステル（II）から出発して最も好都合に得られ
る。同様に、3Sキヌクリジニル エステルは３′位置の
立体構造がＳのエステル（II）から調製できる。
2RSでなく2Rまたは2Sの最終生成物を製造する場合で
も、通常2RS形のエステル（II）から出発するのが最も
好都合である。これにより式（Ｉ）の化合物のジアステ
レオマーの混合物が生じ、この混合物は所望であれば慣
用技術により（例えば分別結晶法またはクロマトグラフ
ィー法）、2R形および2S形に分離することができる。上
記のとおり、一般にｍが１の場合は（2R,3R）形の、そ
してｍが２の場合は（2S,3R）形の式（Ｉ）の化合物が
好ましい。
も、通常2RS形のエステル（II）から出発するのが最も
好都合である。これにより式（Ｉ）の化合物のジアステ
レオマーの混合物が生じ、この混合物は所望であれば慣
用技術により（例えば分別結晶法またはクロマトグラフ
ィー法）、2R形および2S形に分離することができる。上
記のとおり、一般にｍが１の場合は（2R,3R）形の、そ
してｍが２の場合は（2S,3R）形の式（Ｉ）の化合物が
好ましい。
新規エステル（II）も本発明の一部を形成する。
ｍが１の出発物質（II）は慣用法で調製でき、例えば次
のようにして調製できる： （ａ）この経路は一般に、Hetが前記定義の６員複素環
の中間体の調製のみに適する。
のようにして調製できる： （ａ）この経路は一般に、Hetが前記定義の６員複素環
の中間体の調製のみに適する。
Ｑは適当な脱離基、典型的にはClまたはBrである。
（ｂ）この経路は一般に、Hetが隣接炭素に炭素原子に
より結合した６員複素環または５員複素環である中間体
の調製のみに適する。
より結合した６員複素環または５員複素環である中間体
の調製のみに適する。
好ましくは、上記反応において（Ｒ）−３−キヌクリジ
ノールを用いて、３′位置の好ましい（Ｒ）−立体構造
の化合物を得る。
ノールを用いて、３′位置の好ましい（Ｒ）−立体構造
の化合物を得る。
および 化合物（Ｖ）は下記経路Ｂに記載する様にして調製でき
る。
る。
経路Ｂ この反応は次のように表される： この反応もまた、カルブアニオン（IIA）（ｍ＝２）を
通って進行する−経路Ａを参照−しかしながら、カルブ
アニオン（IIA）を単離する必要はない。
通って進行する−経路Ａを参照−しかしながら、カルブ
アニオン（IIA）を単離する必要はない。
この反応は慣用法で行うことができる。複素環Het−CH3
のアニオンは、慣用法により該複素環を塩基、好ましく
はｎ−ブチルリチウムまたはリチウムもしくはカリウム
ジイソプロピルアミドと反応させて得ることができ
る。
のアニオンは、慣用法により該複素環を塩基、好ましく
はｎ−ブチルリチウムまたはリチウムもしくはカリウム
ジイソプロピルアミドと反応させて得ることができ
る。
好ましい方法は、複素環Het−CH3をｎ−ブチルリチウム
またはリチウム ジイソプロピルアミドと適当な有機溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン中で、約−78℃で反応させることである。
数時間後、適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン
中のキヌクリジン誘導体（Ｖ）を添加し、反応混合物を
−78℃で半時間程撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド
を添加し、混合物を徐々に室温まで加温する。数時間
後、所望の生成物（Ｉ）を反応混合物から慣用法によっ
て回収する。
またはリチウム ジイソプロピルアミドと適当な有機溶媒、例えばテトラ
ヒドロフラン中で、約−78℃で反応させることである。
数時間後、適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン
中のキヌクリジン誘導体（Ｖ）を添加し、反応混合物を
−78℃で半時間程撹拌し、次いでパラホルムアルデヒド
を添加し、混合物を徐々に室温まで加温する。数時間
後、所望の生成物（Ｉ）を反応混合物から慣用法によっ
て回収する。
出発物質（Ｖ）は例えば次のようにして、慣用法で得ら
れる： この場合も（Ｒ）−３−キヌクリジノールの使用が好ま
しい。
れる： この場合も（Ｒ）−３−キヌクリジノールの使用が好ま
しい。
経路Ｃ この反応は次のように説明される： この反応もまた、カルブアニオン（IIA）（ｍ＝１）を
通って進行する−経路Ａを参照−しかしながら、カルブ
アニオン（IIA）を単離する必要はない。
通って進行する−経路Ａを参照−しかしながら、カルブ
アニオン（IIA）を単離する必要はない。
この経路は式（Ｉ）の化合物中、ｍが１で、Hetが
（ｉ）環窒素原子によって隣接炭素原子に結合した５員
複素環、または（ii）炭素原子によって隣接炭素原子に
結合しそしてその環窒素原子上の何れにも水素原子を有
しない５員複素環（例えば実施例26−28参照）、または
（iii）ピリジルである式（Ｉ）の化合物の調製にのみ
適している。
（ｉ）環窒素原子によって隣接炭素原子に結合した５員
複素環、または（ii）炭素原子によって隣接炭素原子に
結合しそしてその環窒素原子上の何れにも水素原子を有
しない５員複素環（例えば実施例26−28参照）、または
（iii）ピリジルである式（Ｉ）の化合物の調製にのみ
適している。
この反応は慣用法で実施できる。複素環Het−Ｈのアニ
オンは、慣用法により該複素環を塩基、例えば水素化ナ
トリウム、ｎ−ブチルリチウム、またはリチウムもしく
はカリウム ジイソプロピルアミド またはカリウム
ｔ−ブトキシドのような強塩基と反応させて得られる。
ピリジンアニオンの最もよい調製は、適当なブロモピリ
ジンをｎ−ブチルリチウムと、当業者に知られている方
法で反応させることである。ホルムアルデヒドはホルム
アルデヒドガスとしてまたは、溶液中でホルムアルデヒ
ドに分解するパラホルムアルデヒドとして供給すること
ができる。
オンは、慣用法により該複素環を塩基、例えば水素化ナ
トリウム、ｎ−ブチルリチウム、またはリチウムもしく
はカリウム ジイソプロピルアミド またはカリウム
ｔ−ブトキシドのような強塩基と反応させて得られる。
ピリジンアニオンの最もよい調製は、適当なブロモピリ
ジンをｎ−ブチルリチウムと、当業者に知られている方
法で反応させることである。ホルムアルデヒドはホルム
アルデヒドガスとしてまたは、溶液中でホルムアルデヒ
ドに分解するパラホルムアルデヒドとして供給すること
ができる。
ｍが１であり、そしてHetが隣接炭素原子に環窒素原子
により結合している化合物の調製の好ましい方法は、式
（Ｖ）のキヌクリジン誘導体を、パラホルムアルデヒ
ド、複素環Het−Ｈおよび水素化ナトリウムとともに適
当な有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、約室
温で反応させる方法である。生成物は慣用法で単離精製
できる。
により結合している化合物の調製の好ましい方法は、式
（Ｖ）のキヌクリジン誘導体を、パラホルムアルデヒ
ド、複素環Het−Ｈおよび水素化ナトリウムとともに適
当な有機溶媒、例えばジメチルホルムアミド中で、約室
温で反応させる方法である。生成物は慣用法で単離精製
できる。
ｍが１であり、そしてHetがその環窒素原子上に水素原
子を有さずそして炭素原子によって隣接炭素原子に結合
している化合物の好ましい調製法は、複素環Het−Ｈを
ｎ−ブチルリチウムと適当な有機溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン中、約−78℃で反応させることである。数時
間後、適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の
キヌクリジニン誘導体（Ｖ）を添加し、反応混合物を−
78℃で半時間程撹拌し、そして徐々に約０℃まで温めて
その時点でパラホルムアルデヒドを添加する。数時間
後、生成物（Ｉ）を慣用法で反応混合物から回収する。
子を有さずそして炭素原子によって隣接炭素原子に結合
している化合物の好ましい調製法は、複素環Het−Ｈを
ｎ−ブチルリチウムと適当な有機溶媒、例えばテトラヒ
ドロフラン中、約−78℃で反応させることである。数時
間後、適当な有機溶媒、例えばテトラヒドロフラン中の
キヌクリジニン誘導体（Ｖ）を添加し、反応混合物を−
78℃で半時間程撹拌し、そして徐々に約０℃まで温めて
その時点でパラホルムアルデヒドを添加する。数時間
後、生成物（Ｉ）を慣用法で反応混合物から回収する。
複素環に互換異性が存在する場合、複素環と塩基との反
応により一種以上のアニオンが生じて、実施例５に示す
ような生成物の混合物を生じるであろう。
応により一種以上のアニオンが生じて、実施例５に示す
ような生成物の混合物を生じるであろう。
式（Ｉ）の化合物のあるもの（ｍ＝１または２）は他の
式（Ｉ）の化合物から調製できる。例えば、Het上のア
ジド置換基は、例えば触媒法による水素化によりアミノ
基に還元でき、そしてHet上のブロモ置換基もやはり触
媒法による水素化で水素に還元できる。典型的水素化は
エタノール中で、約50psi（344.7kPa）の水素圧力下に
て、パラジウム・炭素の存在下に約室温で行われる。
式（Ｉ）の化合物から調製できる。例えば、Het上のア
ジド置換基は、例えば触媒法による水素化によりアミノ
基に還元でき、そしてHet上のブロモ置換基もやはり触
媒法による水素化で水素に還元できる。典型的水素化は
エタノール中で、約50psi（344.7kPa）の水素圧力下に
て、パラジウム・炭素の存在下に約室温で行われる。
ムスカリンリセプター拮抗剤としての化合物の選択性は
次のようにして測定することができる。
次のようにして測定することができる。
オスのモルモットを殺して、回腸、気管、膀胱および右
心房を摘出し、30℃にて95％O2と５％CO2で通気しなが
ら静止張力1g下にクレブス溶液中に保持する。回腸、膀
胱および気管の収縮は等張力性（回腸）または等尺性変
換器（膀胱および気管）を用いて記録する。自律的に拍
動する二つの心房の収縮の頻度は、等尺的に記録された
収縮から求められる。
心房を摘出し、30℃にて95％O2と５％CO2で通気しなが
ら静止張力1g下にクレブス溶液中に保持する。回腸、膀
胱および気管の収縮は等張力性（回腸）または等尺性変
換器（膀胱および気管）を用いて記録する。自律的に拍
動する二つの心房の収縮の頻度は、等尺的に記録された
収縮から求められる。
カルバコールに対する用量−効果曲線は、最大効果を達
成するまで作動薬の各用量について１〜５分間の接触時
間を用いて測定される。器官浴の液を排出し、試験化合
物の最低用量を含むクレブス溶液を再度充満する。試験
化合物を20分間組織と平衡化し、作働薬の用量−効果曲
線を最大効果が得られるまで繰り返す。器官浴の液を排
出し、試験化合物の第二の濃度を含むクレブス溶液を再
度充満させ、上記手段を繰り返す。典型的には試験化合
物の３つの濃度を各組織について評価する。
成するまで作動薬の各用量について１〜５分間の接触時
間を用いて測定される。器官浴の液を排出し、試験化合
物の最低用量を含むクレブス溶液を再度充満する。試験
化合物を20分間組織と平衡化し、作働薬の用量−効果曲
線を最大効果が得られるまで繰り返す。器官浴の液を排
出し、試験化合物の第二の濃度を含むクレブス溶液を再
度充満させ、上記手段を繰り返す。典型的には試験化合
物の３つの濃度を各組織について評価する。
最初の反応を起こすに必要な作働薬濃度を２倍にする試
験化合物のモル濃度の負の対数（pA2）をシルドの分析
法で測定する（ArunlakshanaおよびSchild（1959）,Bri
t.J.Pharmacol.,14,48−58）。上記の分析技術を用いて
ムスカリン様物質リセプター拮抗薬についての組織選択
性を測定する。
験化合物のモル濃度の負の対数（pA2）をシルドの分析
法で測定する（ArunlakshanaおよびSchild（1959）,Bri
t.J.Pharmacol.,14,48−58）。上記の分析技術を用いて
ムスカリン様物質リセプター拮抗薬についての組織選択
性を測定する。
作働薬により誘発されるもしくは神経誘発性の気管支の
収縮または腸管もしくは膀胱の収縮を阻止する活性を、
麻酔したイヌ、ネコまたはモルモットにおいて、心拍数
の変化と比較して測定する。経口活性は意識のある犬に
おいて、肺機能、心拍数、瞳孔直径および腸管運動性に
対する化合物の効果を測定することにより評価される。
収縮または腸管もしくは膀胱の収縮を阻止する活性を、
麻酔したイヌ、ネコまたはモルモットにおいて、心拍数
の変化と比較して測定する。経口活性は意識のある犬に
おいて、肺機能、心拍数、瞳孔直径および腸管運動性に
対する化合物の効果を測定することにより評価される。
他のコリン作動性部位に対する化合物の親和力は、マウ
スにおいて静脈内または腹腔内投与のいずれかの後に評
価される。即ち、瞳孔の径を二倍にする投与量ならびに
静脈内投与したオキソトレモリンに反応する唾液分泌お
よび振戦を50％抑制する投与量を測定する。
スにおいて静脈内または腹腔内投与のいずれかの後に評
価される。即ち、瞳孔の径を二倍にする投与量ならびに
静脈内投与したオキソトレモリンに反応する唾液分泌お
よび振戦を50％抑制する投与量を測定する。
麻酔したモルモットおよびネコの前接合部ムスカリンリ
セプターよりも後接合部ムスカリンリセプターへの化合
物の選択性は、次の方法で評価できる。神経刺激による
アセチルコリンの放出は、後接合部M3ムスカリンリセプ
ターを活性化して気道の平滑筋の収縮を引き起こし、更
に前接合部自動リセプターを活性化してそれ以上の伝達
因子の放出を抑制する。動物実験によれば、これら肺の
前接合部ムスカリン自動リセプターはM2サブタイプのも
のであると示唆されている（Barnesら,1989）。イプラ
トロピウム・ブロミドのような非−選択性の薬剤は、両
者の部位を抑制して、神経介在応答の場合においては、
後接合部リセプターのブロックを克服できるような伝達
因子の放出増大をもたらすであろう。発表されている文
献はイプラトロピウム・ブロミドは、麻酔されたモルモ
ットで迷走神経に誘発される気管支収縮を実際に増大さ
せうることを示している（FryerおよびMaclagan,Eur.Jo
u.Pharmacol.,139,187−191（1987））。従って、試験
化合物の前−および後−接合部ムスカリン部位に対する
効果は、in vivoにおいて、神経介在応答に対する効果
を外部から投与したアセチルコリンに対する応答への効
果と比較することにより測定することができる。
セプターよりも後接合部ムスカリンリセプターへの化合
物の選択性は、次の方法で評価できる。神経刺激による
アセチルコリンの放出は、後接合部M3ムスカリンリセプ
ターを活性化して気道の平滑筋の収縮を引き起こし、更
に前接合部自動リセプターを活性化してそれ以上の伝達
因子の放出を抑制する。動物実験によれば、これら肺の
前接合部ムスカリン自動リセプターはM2サブタイプのも
のであると示唆されている（Barnesら,1989）。イプラ
トロピウム・ブロミドのような非−選択性の薬剤は、両
者の部位を抑制して、神経介在応答の場合においては、
後接合部リセプターのブロックを克服できるような伝達
因子の放出増大をもたらすであろう。発表されている文
献はイプラトロピウム・ブロミドは、麻酔されたモルモ
ットで迷走神経に誘発される気管支収縮を実際に増大さ
せうることを示している（FryerおよびMaclagan,Eur.Jo
u.Pharmacol.,139,187−191（1987））。従って、試験
化合物の前−および後−接合部ムスカリン部位に対する
効果は、in vivoにおいて、神経介在応答に対する効果
を外部から投与したアセチルコリンに対する応答への効
果と比較することにより測定することができる。
例えば、実施例１の化合物は、麻酔したモルモットにお
いて、アセチルコリン誘発性および迷走神経誘発性のい
ずれの気管支収縮に対しても、同じ用量範囲で拮抗作用
を有した。この効果は、イプラトロピウム ブロミドが
アセチルコリン誘発性の気管支収縮に比べて迷走神経誘
発性の気管支収縮に顕著に効果が小さいことと対照的で
ある。さらに、イプラトロピウム ブロミドは１μg/kg
より低い用量では、迷走神経誘発性の気管支収縮が実際
に強化され、この薬剤が前−−接合部作用性であること
が確認された。
いて、アセチルコリン誘発性および迷走神経誘発性のい
ずれの気管支収縮に対しても、同じ用量範囲で拮抗作用
を有した。この効果は、イプラトロピウム ブロミドが
アセチルコリン誘発性の気管支収縮に比べて迷走神経誘
発性の気管支収縮に顕著に効果が小さいことと対照的で
ある。さらに、イプラトロピウム ブロミドは１μg/kg
より低い用量では、迷走神経誘発性の気管支収縮が実際
に強化され、この薬剤が前−−接合部作用性であること
が確認された。
同様の結果は麻酔したネコにおいても、実施例１の化合
物により得られた。ネコはプロプラノロールで予め処置
した；これはクロラロース（chloralose）の麻酔による
交感神経の緊張が、迷走神経−誘発性の気管支収縮の増
強を抑制する可能性があるためである。試験結果は、実
施例１の化合物はその高い効果に加えて、イプラトロピ
ウム ブロミドと対照的に、モルモット及びネコの双方
において、伝達因子の放出のネガティブ−フィードバッ
ク調節を阻止しないことを示した。このことは、in vit
roにおいて該化合物がM2ムスカリンリセプターではなく
M3ムスカリンリセプターに選択的であることの証明を更
に確認する。
物により得られた。ネコはプロプラノロールで予め処置
した；これはクロラロース（chloralose）の麻酔による
交感神経の緊張が、迷走神経−誘発性の気管支収縮の増
強を抑制する可能性があるためである。試験結果は、実
施例１の化合物はその高い効果に加えて、イプラトロピ
ウム ブロミドと対照的に、モルモット及びネコの双方
において、伝達因子の放出のネガティブ−フィードバッ
ク調節を阻止しないことを示した。このことは、in vit
roにおいて該化合物がM2ムスカリンリセプターではなく
M3ムスカリンリセプターに選択的であることの証明を更
に確認する。
本発明の化合物は、このように前−接合部ムスカリンリ
セプターよりも後−接合部ムスカリンリセプターに選択
的である結果として、呼吸器疾患の気管支拡張剤とし
て、イプラトロピウム ブロミドよりも効果が大きい。
セプターよりも後−接合部ムスカリンリセプターに選択
的である結果として、呼吸器疾患の気管支拡張剤とし
て、イプラトロピウム ブロミドよりも効果が大きい。
式（Ｉ）の化合物の酸付加塩は、慣用方法により遊離塩
基（Ｉ）の溶液もしくは懸濁液を、約１化学当量の薬学
的に許容される酸で処理して調製できる。この塩の単離
には慣用の濃縮や再結晶技術を利用できる。適当な塩の
例は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマル
酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
スルファミン酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸）、及び同様の酸である。
基（Ｉ）の溶液もしくは懸濁液を、約１化学当量の薬学
的に許容される酸で処理して調製できる。この塩の単離
には慣用の濃縮や再結晶技術を利用できる。適当な塩の
例は、酢酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、ク
エン酸、アスコルビン酸、安息香酸、桂皮酸、フマル
酸、硫酸、リン酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、
スルファミン酸、スルホン酸（例えばメタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸）、及び同様の酸である。
前記種々の症状の治療のためには、式（Ｉ）の化合物は
治療の必要な患者に対して、種々の慣用経路から投与で
き、そのような経路には、経口投与、噴霧投与のための
エアゾールもしくは乾燥粉末組成物も含まれる。本化合
物は胃腸管で消化されることが可能で、したがって徐放
性の製剤として投与することも可能である。
治療の必要な患者に対して、種々の慣用経路から投与で
き、そのような経路には、経口投与、噴霧投与のための
エアゾールもしくは乾燥粉末組成物も含まれる。本化合
物は胃腸管で消化されることが可能で、したがって徐放
性の製剤として投与することも可能である。
一般に、式（Ｉ）の化合物の治療に有効な経口用量は、
治療される患者の体重kg当たり0.01ないし1mgの範囲、
好ましくは0.1ないし0.5mgである。使用においては、医
師が個別の患者に最も適する実際の投与量を決定するで
あろうが、この投与量は各患者の年齢、体重および反応
により変化するであろう。上記用量範囲は平均的ケース
の例示であり、もちろん、場合によりこれより高いもし
くは低い用量範囲が好ましい場合もあるが、そのような
用量も本発明の範囲である。
治療される患者の体重kg当たり0.01ないし1mgの範囲、
好ましくは0.1ないし0.5mgである。使用においては、医
師が個別の患者に最も適する実際の投与量を決定するで
あろうが、この投与量は各患者の年齢、体重および反応
により変化するであろう。上記用量範囲は平均的ケース
の例示であり、もちろん、場合によりこれより高いもし
くは低い用量範囲が好ましい場合もあるが、そのような
用量も本発明の範囲である。
式（Ｉ）の化合物は単独でも投与できるが、一般に所望
の投与経路及び標準的薬学の手法に照らして選択される
製剤担体との混合物として投与される。例えば経口投与
は、スターチまたはラクトースのような賦形剤を含む錠
剤として、単味もしくは賦形剤との混合物にしたカプセ
ル剤として、エアロゾールもしくは乾燥粉末吸入剤とし
て、または香味剤または着色剤を含むエリキシルまたは
分散液の形態で、行うことができる。
の投与経路及び標準的薬学の手法に照らして選択される
製剤担体との混合物として投与される。例えば経口投与
は、スターチまたはラクトースのような賦形剤を含む錠
剤として、単味もしくは賦形剤との混合物にしたカプセ
ル剤として、エアロゾールもしくは乾燥粉末吸入剤とし
て、または香味剤または着色剤を含むエリキシルまたは
分散液の形態で、行うことができる。
本発明のさらなる観点は、式（Ｉ）の化合物またはその
薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤ま
たは担体とともに含む、薬学的組成物を提供する。
薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される希釈剤ま
たは担体とともに含む、薬学的組成物を提供する。
本発明はさらに、医薬として用いるための式（Ｉ）の化
合物またはその薬学的に許容される塩を包含する。
合物またはその薬学的に許容される塩を包含する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に
許容される塩を、慢性閉塞性気道疾患または喘息の治療
のための医薬の製造に使用する用途をも包含する。
許容される塩を、慢性閉塞性気道疾患または喘息の治療
のための医薬の製造に使用する用途をも包含する。
以下の実施例により、式（Ｉ）の化合物の製造を説明す
る。
る。
実施例１ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−
２−フェニルプロパノエート 水素化ナトリウム（油中80％懸濁物10mg）を、（Ｒ）−
３−キヌクリジニル ２−フェニルアクリレート（調製
例１参照）（257mg）、パラホルムアルデヒド（90mg）
およびイミダゾール（100mg）のジメチルホルムアミド
（5ml）中の混合物へ室温で添加した。１時間後、混合
物を10％炭酸カリウム水溶液とクロロホルムの間で分配
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
て残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで、
酢酸エチル／エーテル／ジエチルアミン（50:50:5）お
よびメタノール（５→10％）を溶出剤としてグラジエン
ト溶出を行い精製した。最初に溶出されたジアステレオ
アイソマーを含有するフラクションをまとめて、蒸発さ
せそしてエーテル性塩化水素で処理して、２−位置が
（Ｓ）立体構造の標題化合物を２塩酸塩の、白色泡状物
として得た（80mg,37％，単一アイソマーとして）；こ
の一部を続いて（Ｓ）遊離塩基として結晶化した,mp128
−130℃： 分析％： 実測値： C,67.49;H,7.07;N,11.69; 理論値： C,67.58;H,7.09;N,11.82 （C20H25N3O3） 二番目に溶出されたジアステレオアイソマーを含むフラ
クションもまとめ、蒸発させて、２−位置が（Ｒ）立体
構造の標題化合物を白色固体として得（50mg,28％，単
一アイソマーとして）、これをアセトンから再結晶し
た,m.p.156−158℃，〔α〕25 589＋93.8（エタノール中
ｃ＝１％）： 分析％： 実測値： C,67.30;H,7.07;N,11.80; 理論値： C,67.58;H,7.09;N,11.82 （C20H25N3O3） 実施例２ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−フェニル−２−（1H−ピラゾール−１−イ
ルメチル）プロパノエート 水素化ナトリウム（油中80％懸濁物19mg）を、（Ｒ）−
３−キヌクリジニル ２−フェニルアクリレート（調製
例１参照）（500mg）、パラホルムアルデヒド（176mg）
およびピラゾール（265mg）のジメチルホルムアミド（5
ml）中の混合物へ添加した。１時間後、混合物を10％炭
酸カリウム水溶液とクロロホルムの間で分配した。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて残渣を
得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチ
ル／エーテル／ジエチルアミン／メタノール（50:50:5:
5）を溶出剤として精製した。適当なフラクションをま
とめて、蒸発させて、標題の二種のジアステレオアイソ
マーを黄色油状物として得た：このアイソマーの立体化
学構造は決定しなかった。
ロキシ−２−（1H−イミダゾール−１−イルメチル）−
２−フェニルプロパノエート 水素化ナトリウム（油中80％懸濁物10mg）を、（Ｒ）−
３−キヌクリジニル ２−フェニルアクリレート（調製
例１参照）（257mg）、パラホルムアルデヒド（90mg）
およびイミダゾール（100mg）のジメチルホルムアミド
（5ml）中の混合物へ室温で添加した。１時間後、混合
物を10％炭酸カリウム水溶液とクロロホルムの間で分配
した。有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させ
て残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで、
酢酸エチル／エーテル／ジエチルアミン（50:50:5）お
よびメタノール（５→10％）を溶出剤としてグラジエン
ト溶出を行い精製した。最初に溶出されたジアステレオ
アイソマーを含有するフラクションをまとめて、蒸発さ
せそしてエーテル性塩化水素で処理して、２−位置が
（Ｓ）立体構造の標題化合物を２塩酸塩の、白色泡状物
として得た（80mg,37％，単一アイソマーとして）；こ
の一部を続いて（Ｓ）遊離塩基として結晶化した,mp128
−130℃： 分析％： 実測値： C,67.49;H,7.07;N,11.69; 理論値： C,67.58;H,7.09;N,11.82 （C20H25N3O3） 二番目に溶出されたジアステレオアイソマーを含むフラ
クションもまとめ、蒸発させて、２−位置が（Ｒ）立体
構造の標題化合物を白色固体として得（50mg,28％，単
一アイソマーとして）、これをアセトンから再結晶し
た,m.p.156−158℃，〔α〕25 589＋93.8（エタノール中
ｃ＝１％）： 分析％： 実測値： C,67.30;H,7.07;N,11.80; 理論値： C,67.58;H,7.09;N,11.82 （C20H25N3O3） 実施例２ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−フェニル−２−（1H−ピラゾール−１−イ
ルメチル）プロパノエート 水素化ナトリウム（油中80％懸濁物19mg）を、（Ｒ）−
３−キヌクリジニル ２−フェニルアクリレート（調製
例１参照）（500mg）、パラホルムアルデヒド（176mg）
およびピラゾール（265mg）のジメチルホルムアミド（5
ml）中の混合物へ添加した。１時間後、混合物を10％炭
酸カリウム水溶液とクロロホルムの間で分配した。有機
相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて残渣を
得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチ
ル／エーテル／ジエチルアミン／メタノール（50:50:5:
5）を溶出剤として精製した。適当なフラクションをま
とめて、蒸発させて、標題の二種のジアステレオアイソ
マーを黄色油状物として得た：このアイソマーの立体化
学構造は決定しなかった。
ジアステレオアイソマー１（先に溶出されたアイソマ
ー）（120mg,35％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−2.1（m,5H）,2.4−3.0
（m,5H）,3.2（m,1H）,3.8−4.2（m,2H）,4.6−5.1（m,
3H）,6.2（s,1H）,7.2−7.6（m,7H）ppm マススペクトル:m/e（MH）+＝356 ジアステレオアイソマー２（第二に溶出されたアイソマ
ー）（100mg,29％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.9（m,5H）,2.4−2.8
（m,5H）,3.2（m,1H）,3.8−4.2（m,2H）,4.6（d,1H）,
4.8（m,1H）,5.0（d,1H）,6.2（s,1H）,7.2−7.4（m,6
H）,7.55（s,1H）ppm マススペクトル:m/e（MH）+＝356 実施例３から13 下記表に示す下記一般式： の化合物は実施例２の記載と同様にして、（Ｒ）−３−
キヌクリジニル ２−フェニルアクリレート（調製例１
を参照）および適当な複素環を用いて得られた。各実験
条件および位置２における絶対立体構造（同定されてい
る場合）も表に示す。「ジアステレオアイソマー１およ
びジアステレオアイソマー２」とは、単にカラムから溶
出された順序を意味するもので、立体構造の特定の用語
ではない。
ー）（120mg,35％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−2.1（m,5H）,2.4−3.0
（m,5H）,3.2（m,1H）,3.8−4.2（m,2H）,4.6−5.1（m,
3H）,6.2（s,1H）,7.2−7.6（m,7H）ppm マススペクトル:m/e（MH）+＝356 ジアステレオアイソマー２（第二に溶出されたアイソマ
ー）（100mg,29％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.9（m,5H）,2.4−2.8
（m,5H）,3.2（m,1H）,3.8−4.2（m,2H）,4.6（d,1H）,
4.8（m,1H）,5.0（d,1H）,6.2（s,1H）,7.2−7.4（m,6
H）,7.55（s,1H）ppm マススペクトル:m/e（MH）+＝356 実施例３から13 下記表に示す下記一般式： の化合物は実施例２の記載と同様にして、（Ｒ）−３−
キヌクリジニル ２−フェニルアクリレート（調製例１
を参照）および適当な複素環を用いて得られた。各実験
条件および位置２における絶対立体構造（同定されてい
る場合）も表に示す。「ジアステレオアイソマー１およ
びジアステレオアイソマー２」とは、単にカラムから溶
出された順序を意味するもので、立体構造の特定の用語
ではない。
実施例14 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−（２
−アジド−1H−イミダゾール−１−イルメチル）−３−
ヒドロキシ−２−フェニルプロパノエート 標題化合物（その位置２の立体化学構造は特定しなかっ
た）は、実施例２に記載した方法と同様にして製造した
が、ただし、２−アジドイミダゾールを用いた（Tet.Le
tt.,1523,18,1975に記載されている方法で調製した）。
−アジド−1H−イミダゾール−１−イルメチル）−３−
ヒドロキシ−２−フェニルプロパノエート 標題化合物（その位置２の立体化学構造は特定しなかっ
た）は、実施例２に記載した方法と同様にして製造した
が、ただし、２−アジドイミダゾールを用いた（Tet.Le
tt.,1523,18,1975に記載されている方法で調製した）。
ジアステレオアイソマー１（TLCでRfの大きい方）、白
色固体（60％）m.p.136℃（分解）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−2.1（m,5H）,2.2−3.0
（m,5H）,3.2（m,1H）,4.0（d,1H）,4.25（d,1H）,4.3
（d,1H）,4.55（d,1H）,4.95（m,1H）,6.2（s,1H）,6.8
（s,1H）,7.1（m,2H）,7.35（m,3H）ppm マススペクトル:m/e（MH+）＝396 ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）、褐
色油状物（67％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,1.95（s,
1H）,2.7（m,5H）,3.2（m,1H）,4.0（d,1H）,4.2−4.4
（m,2H）,4.5（d,1H）,4.95（m,1H）,6.2（s,1H）,6.7
（s,1H）,7.05（m,1H）,7.35（m,3H）ppm マススペクトル:m/e（Ｍ−N2 +）＝368 実施例15 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−（２
−アミノ−1H−イミダゾール−１−イルメチル）−３−
ヒドロキシ−２−フェニルプロパノエート （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−（２
−アジド−1H−イミダゾール−１−イルメチル）−３−
ヒドロキシ−２−フェニルプロパノエート（実施例14参
照）のジアステレオアイソマー１および２（400mg）を
別々に、10％パラジウムカーボン（40mg）を含むエタノ
ール（15mg）中で、室温にて水素雰囲気中（344.7kPa,
（50psi））で水素化した。濾過および蒸発により二種
の標題化合物が、非結晶性の白色固体として得られ、そ
れらの位置２における立体化学構造は決定しなかった。
色固体（60％）m.p.136℃（分解）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−2.1（m,5H）,2.2−3.0
（m,5H）,3.2（m,1H）,4.0（d,1H）,4.25（d,1H）,4.3
（d,1H）,4.55（d,1H）,4.95（m,1H）,6.2（s,1H）,6.8
（s,1H）,7.1（m,2H）,7.35（m,3H）ppm マススペクトル:m/e（MH+）＝396 ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）、褐
色油状物（67％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,1.95（s,
1H）,2.7（m,5H）,3.2（m,1H）,4.0（d,1H）,4.2−4.4
（m,2H）,4.5（d,1H）,4.95（m,1H）,6.2（s,1H）,6.7
（s,1H）,7.05（m,1H）,7.35（m,3H）ppm マススペクトル:m/e（Ｍ−N2 +）＝368 実施例15 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−（２
−アミノ−1H−イミダゾール−１−イルメチル）−３−
ヒドロキシ−２−フェニルプロパノエート （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−（２
−アジド−1H−イミダゾール−１−イルメチル）−３−
ヒドロキシ−２−フェニルプロパノエート（実施例14参
照）のジアステレオアイソマー１および２（400mg）を
別々に、10％パラジウムカーボン（40mg）を含むエタノ
ール（15mg）中で、室温にて水素雰囲気中（344.7kPa,
（50psi））で水素化した。濾過および蒸発により二種
の標題化合物が、非結晶性の白色固体として得られ、そ
れらの位置２における立体化学構造は決定しなかった。
ジアステレオアイソマー１（TLCでRfの大きい方）（350
mg,93.6％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,2.0（m,1
H）,2.4−2.8（m,5H）,3.2（m,1H）,4.0（d,1H）,4.2
（m,2H）,4.7（d,1H）,4.9（m,1H）,5.8（s,1H）,6.4
（s,1H）,7.0−7.4（m,5H）ppm マススペクトル:m/e（M+）＝370 ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）（310
mg,84％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−2.1（m,5H）,2.6−2.8
（m,5H）,3.1（m,1H）,4.0−5.0（m,5H）,5.8（s,1H）,
6.4（s,1H）,7.1−7.4（m,5H）ppm マススペクトル:m/e（M+）＝370 実施例16 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（Ｒ）−３−ヒドロキシ−
２−（５−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ルメチル）−２−フェニルプロパノエート 10％パラジウムカーボン（120mg）を含むエタノール（2
5ml）中の（Ｒ）−３−キヌクリジニル（Ｒ）−２−
（３−ブロモ−５−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
−１−イルメチル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプ
ロパノエート（実施例９参照）（1.2g）溶液を、室温で
水素雰囲気中（344.7kPa,（50psi））で、16時間撹拌
し、濾過および蒸発させて、残渣を得、これを10％炭酸
カリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣を蒸発させた後、酢
酸エチルから再結晶して、標題化合物を白色固体として
得た0.72g,73％）,m.p.194−196℃。
mg,93.6％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,2.0（m,1
H）,2.4−2.8（m,5H）,3.2（m,1H）,4.0（d,1H）,4.2
（m,2H）,4.7（d,1H）,4.9（m,1H）,5.8（s,1H）,6.4
（s,1H）,7.0−7.4（m,5H）ppm マススペクトル:m/e（M+）＝370 ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）（310
mg,84％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−2.1（m,5H）,2.6−2.8
（m,5H）,3.1（m,1H）,4.0−5.0（m,5H）,5.8（s,1H）,
6.4（s,1H）,7.1−7.4（m,5H）ppm マススペクトル:m/e（M+）＝370 実施例16 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（Ｒ）−３−ヒドロキシ−
２−（５−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イ
ルメチル）−２−フェニルプロパノエート 10％パラジウムカーボン（120mg）を含むエタノール（2
5ml）中の（Ｒ）−３−キヌクリジニル（Ｒ）−２−
（３−ブロモ−５−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
−１−イルメチル）−３−ヒドロキシ−２−フェニルプ
ロパノエート（実施例９参照）（1.2g）溶液を、室温で
水素雰囲気中（344.7kPa,（50psi））で、16時間撹拌
し、濾過および蒸発させて、残渣を得、これを10％炭酸
カリウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥し、残渣を蒸発させた後、酢
酸エチルから再結晶して、標題化合物を白色固体として
得た0.72g,73％）,m.p.194−196℃。
分析値％： 実測値： C,64.76;H,7.11;N,14.77; 理論値： C,64.85;H,7.07;N,15.12 （C20H26N4O3） 実施例17ないし20 下記表に示す下記一般式： の化合物は、実施例16の記載と同様にして、適当なブロ
モ含有キヌクリジニル出発物質のジアステレオアイソマ
ー２の水素化により得られた。個々の実験条件および出
発物質の詳細は表に示す。生成物は、実施例16と同様に
（Ｒ）立体化学構造を有する。
モ含有キヌクリジニル出発物質のジアステレオアイソマ
ー２の水素化により得られた。個々の実験条件および出
発物質の詳細は表に示す。生成物は、実施例16と同様に
（Ｒ）立体化学構造を有する。
実施例21 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−フェニル−２−（ピラジン−２−イルメチ
ル）プロパノエート ジメチルホルムアミド（4ml）中の（Ｒ）−３−キヌク
リジニル（R,S）−２−フェニル−３−（ピラジン−２
−イル）プロパノエート（調製例５参照）（300mg）お
よびパラホルムアルデヒド（60mg）の混合物に、水素化
ナトリウム（油中80％懸濁物として29mg）を添加した。
混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルと10％炭酸カ
リウム水溶液の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させて残渣を得、これをクロロホルム
とメタノール（０→10％）およびアンモニア水溶液（０
→１％）を用いたグラジエント溶出によるシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製した。適当なフラクションをま
とめて蒸発し、位置２に立体化学構造を持つ標題の二種
のジアステレオアイソマー（立体構造は特定していな
い）を、黄色油状物として得た。
ロキシ−２−フェニル−２−（ピラジン−２−イルメチ
ル）プロパノエート ジメチルホルムアミド（4ml）中の（Ｒ）−３−キヌク
リジニル（R,S）−２−フェニル−３−（ピラジン−２
−イル）プロパノエート（調製例５参照）（300mg）お
よびパラホルムアルデヒド（60mg）の混合物に、水素化
ナトリウム（油中80％懸濁物として29mg）を添加した。
混合物を室温で１時間撹拌し、酢酸エチルと10％炭酸カ
リウム水溶液の間で分配した。有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、蒸発させて残渣を得、これをクロロホルム
とメタノール（０→10％）およびアンモニア水溶液（０
→１％）を用いたグラジエント溶出によるシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製した。適当なフラクションをま
とめて蒸発し、位置２に立体化学構造を持つ標題の二種
のジアステレオアイソマー（立体構造は特定していな
い）を、黄色油状物として得た。
ジアステレオアイソマー１（TLCで大きいRfを持つ方）
（65mg,40％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.7（m,4H）,1.95（m,
1H）,2.4−2.8（m,5H）,3.15（m,2H）,3.5（d,2H）,3.7
5（d,2H）,4.1（m,2H）,4.95（m,2H）,7.2−7.4（m,5
H）,8.4（s,1H）,8.5（d,1H）ppm マススペクトル:m/e（MH+）＝368 ジアステレオアイソマー２（TLCで小さいRfを持つ方）
（40mg,24.5％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,1.95（s,
1H）,2.4−2.8（m,5H）,3.2（m,1H）,3.5（d,1H）,3.8
（d,1H）,4.1（m,2H）,4.8（m,1H）,7.3（m,5H）,8.4
（s,1H）,7.5（s,1H） マススペクトル:m/e（MH+）＝368 実施例22ないし25 下記表に示す下記一般式： の化合物は、実施例21の記載と同様にして、適当なキヌ
クリジニル出発物質のヒドロキシメチル化により得られ
た。個々の実験条件および出発物質の調製例番号は表に
示す。ジアステレオアイソマー１および２は、単にカラ
ムからの溶出順序で、立体化学構造を特定するものでは
ない。
（65mg,40％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.7（m,4H）,1.95（m,
1H）,2.4−2.8（m,5H）,3.15（m,2H）,3.5（d,2H）,3.7
5（d,2H）,4.1（m,2H）,4.95（m,2H）,7.2−7.4（m,5
H）,8.4（s,1H）,8.5（d,1H）ppm マススペクトル:m/e（MH+）＝368 ジアステレオアイソマー２（TLCで小さいRfを持つ方）
（40mg,24.5％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,1.95（s,
1H）,2.4−2.8（m,5H）,3.2（m,1H）,3.5（d,1H）,3.8
（d,1H）,4.1（m,2H）,4.8（m,1H）,7.3（m,5H）,8.4
（s,1H）,7.5（s,1H） マススペクトル:m/e（MH+）＝368 実施例22ないし25 下記表に示す下記一般式： の化合物は、実施例21の記載と同様にして、適当なキヌ
クリジニル出発物質のヒドロキシメチル化により得られ
た。個々の実験条件および出発物質の調製例番号は表に
示す。ジアステレオアイソマー１および２は、単にカラ
ムからの溶出順序で、立体化学構造を特定するものでは
ない。
実施例26 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−（1H−メチルピラゾール−５−イルメチ
ル）−２−フェニルプロパノエート Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6モル溶液を2.1ml）
を、テトラヒドロフラン（10ml）中のＮ−メチルピラゾ
ール（284mg）に、−78℃で添加した。２時間後、テト
ラヒドロフラン（5ml）中の（Ｒ）−３−キヌクリジニ
ル ２−フェニルアクリレート（調製例１参照）（771m
g）を添加し、混合物を−78℃で半時間撹拌し、次に徐
々に０℃に温め、そしてパラホルムアルデヒド（180m
g）を添加した。半時間後、混合物を10％炭酸カリウム
水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を乾燥し
（硫酸マグネシウム）そして蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／エーテル
／ジエチルアミン／メタノール（50:50:2.5:2.5→50:5
0:5:5）のグラジエント溶出により精製した。適当なフ
ラクションをまとめ、蒸発させて位置２の立体化学構造
が特定されない標題の二種の化合物を、白色固体として
得た。
ロキシ−２−（1H−メチルピラゾール−５−イルメチ
ル）−２−フェニルプロパノエート Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6モル溶液を2.1ml）
を、テトラヒドロフラン（10ml）中のＮ−メチルピラゾ
ール（284mg）に、−78℃で添加した。２時間後、テト
ラヒドロフラン（5ml）中の（Ｒ）−３−キヌクリジニ
ル ２−フェニルアクリレート（調製例１参照）（771m
g）を添加し、混合物を−78℃で半時間撹拌し、次に徐
々に０℃に温め、そしてパラホルムアルデヒド（180m
g）を添加した。半時間後、混合物を10％炭酸カリウム
水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、有機相を乾燥し
（硫酸マグネシウム）そして蒸発させた。残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／エーテル
／ジエチルアミン／メタノール（50:50:2.5:2.5→50:5
0:5:5）のグラジエント溶出により精製した。適当なフ
ラクションをまとめ、蒸発させて位置２の立体化学構造
が特定されない標題の二種の化合物を、白色固体として
得た。
ジアステレオアイソマー１（TLCでRfの大きい方）（100
mg,18％）m.p.130−131℃ 分析値％： 実測値： C,66.87;H,7.26;N,11.10; 理論値： C,66.64;H,7.45;N,11.10 （C21H27N3O3.1/2H2O） ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）（120
mg,21％）m.p.124−126℃ 分析値％： 実測値： C,68.31;H,7.40;N,11.80; 理論値： C,68.27;H,7.36;N,11.37 （C21H27N3O3） 実施例27 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−（１−メチルイミダゾール−２−イルメチ
ル）−２−フェニルプロパノエート 立体化学構造を特定しない標題化合物は、実施例26の記
載と同様にして、Ｎ−メチルピラゾールの代わりにＮ−
メチルイミダゾールを用いて、黄色油状物として得られ
た。
mg,18％）m.p.130−131℃ 分析値％： 実測値： C,66.87;H,7.26;N,11.10; 理論値： C,66.64;H,7.45;N,11.10 （C21H27N3O3.1/2H2O） ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）（120
mg,21％）m.p.124−126℃ 分析値％： 実測値： C,68.31;H,7.40;N,11.80; 理論値： C,68.27;H,7.36;N,11.37 （C21H27N3O3） 実施例27 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−（１−メチルイミダゾール−２−イルメチ
ル）−２−フェニルプロパノエート 立体化学構造を特定しない標題化合物は、実施例26の記
載と同様にして、Ｎ−メチルピラゾールの代わりにＮ−
メチルイミダゾールを用いて、黄色油状物として得られ
た。
ジアステレオアイソマー１（TLCでRfの大きい方）（21
％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,2.0（s,1
H）,2.4−2.8（m,5H）,3.2（m,2H）,3.4（s,3H）,3.6
（d,2H）,4.2（d,2H）,4.4（d,2H）,4.9（m,1H）,6.75
（s,1H）,6.95（s,1H）,7.2−7.4（m,5H）ppm マススペクトル:m/e（MH+）＝370 ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）（43
％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,1.95（s,
1H）,2.6−2.9（m,5H）,3.2（m,2H）,3.4（s,3H）,3.6
（d,2H）,4.25（d,1H）,4.4（d,1H）,4.85（m,1H）,6.7
（s,1H）,6.95（s,1H）,7.2−7.5（m,5H）ppm マススペクトル:m/e（MH+）＝370 実施例28 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−（1H−メチル−1,2,3−トリアゾール−５
−イルメチル）−２−フェニルプロパノエート 立体化学構造を特定しない標題化合物は、実施例26の記
載と同様にして、Ｎ−メチルピラゾールの代わりにＮ−
メチル−1,2,3−トリアゾール（Bull.Soc.Chim.France,
2998,1967の記載に従って調製した）を用いて得られ
た。
％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,2.0（s,1
H）,2.4−2.8（m,5H）,3.2（m,2H）,3.4（s,3H）,3.6
（d,2H）,4.2（d,2H）,4.4（d,2H）,4.9（m,1H）,6.75
（s,1H）,6.95（s,1H）,7.2−7.4（m,5H）ppm マススペクトル:m/e（MH+）＝370 ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）（43
％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,1.95（s,
1H）,2.6−2.9（m,5H）,3.2（m,2H）,3.4（s,3H）,3.6
（d,2H）,4.25（d,1H）,4.4（d,1H）,4.85（m,1H）,6.7
（s,1H）,6.95（s,1H）,7.2−7.5（m,5H）ppm マススペクトル:m/e（MH+）＝370 実施例28 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−３−ヒド
ロキシ−２−（1H−メチル−1,2,3−トリアゾール−５
−イルメチル）−２−フェニルプロパノエート 立体化学構造を特定しない標題化合物は、実施例26の記
載と同様にして、Ｎ−メチルピラゾールの代わりにＮ−
メチル−1,2,3−トリアゾール（Bull.Soc.Chim.France,
2998,1967の記載に従って調製した）を用いて得られ
た。
ジアステレオアイソマー１（TLCでRfの大きい方）白色
固体（21％）m.p.200−205℃1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.0−1.8（m,4H）,2.05（m,
1H）,2.4−3.0（m,5H）,3.2（m,1H）,3.4（d,1H）,3.6
（d,1H）,3.65（s,3H）,3.9（d,1H）,4.25（d,1H）,4.9
5（m,1H）,7.05（s,1H）,7.15（m,2H）,7.4（m,3H）ppm マススペクトル:m/e（MH+）＝370 ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）黄色
泡体（29％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.0−1.8（m,4H）,1.95（m,
1H）,2.6−3.0（m,5H）,3.2（m,1H）,3.4（d,1H）,3.6
（m,2H）,3.9（d,1H）,4.3（d,1H）,5.0（m,1H）,6.95
（s,1H）,7.05（m,2H）,7.3（m,3H）ppm マススペクトル:m/e（MH+）＝370 実施例29 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−ヒド
ロキシメチル−４−（１−メチル−イミダゾール−２−
−イル）−２−フェニルブタノエート Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6モル溶液を13.6m
l）を、テトラヒドロフラン（80ml）中の1,2−ジメチル
イミダゾール（2.11g）に、−78℃で添加した。１時間
後、混合物を−15℃まで加温し、半時間撹拌しそして再
度−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン（40ml）中の
（Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニルアクリレー
ト（調製例１参照）（4.74g）を添加した。半時間後、
パラホルムアルデヒド（1.2g）を添加し、混合物を徐々
に室温に到達させ、１時間撹拌し、10％炭酸ナトリウム
水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして蒸発させて残渣を得、これ
をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／
エーテル／ジエチルアミン／メタノール（50:50:5:5）
を用いて精製した。適当なフラクションをまとめ、蒸発
させて位置２の立体化学構造が特定された標題の二種の
化合物を、白色固体として得た。
固体（21％）m.p.200−205℃1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.0−1.8（m,4H）,2.05（m,
1H）,2.4−3.0（m,5H）,3.2（m,1H）,3.4（d,1H）,3.6
（d,1H）,3.65（s,3H）,3.9（d,1H）,4.25（d,1H）,4.9
5（m,1H）,7.05（s,1H）,7.15（m,2H）,7.4（m,3H）ppm マススペクトル:m/e（MH+）＝370 ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）黄色
泡体（29％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.0−1.8（m,4H）,1.95（m,
1H）,2.6−3.0（m,5H）,3.2（m,1H）,3.4（d,1H）,3.6
（m,2H）,3.9（d,1H）,4.3（d,1H）,5.0（m,1H）,6.95
（s,1H）,7.05（m,2H）,7.3（m,3H）ppm マススペクトル:m/e（MH+）＝370 実施例29 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−ヒド
ロキシメチル−４−（１−メチル−イミダゾール−２−
−イル）−２−フェニルブタノエート Ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中1.6モル溶液を13.6m
l）を、テトラヒドロフラン（80ml）中の1,2−ジメチル
イミダゾール（2.11g）に、−78℃で添加した。１時間
後、混合物を−15℃まで加温し、半時間撹拌しそして再
度−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン（40ml）中の
（Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニルアクリレー
ト（調製例１参照）（4.74g）を添加した。半時間後、
パラホルムアルデヒド（1.2g）を添加し、混合物を徐々
に室温に到達させ、１時間撹拌し、10％炭酸ナトリウム
水溶液と酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして蒸発させて残渣を得、これ
をシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸エチル／
エーテル／ジエチルアミン／メタノール（50:50:5:5）
を用いて精製した。適当なフラクションをまとめ、蒸発
させて位置２の立体化学構造が特定された標題の二種の
化合物を、白色固体として得た。
ジアステレオアイソマー１（TLCでRfの大きい方）立体
化学構造（Ｒ）（0.3g,単一アイソマー基準で8.4％）,
m.p.186−187℃ 分析値％： 実測値： C,68.18;H,7.44;N,10.76; 理論値： C,68.90;H,7.62;N,10.96 （C22H29N3O3） ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）立体
化学構造（Ｓ）（250mg,単一アイソマー基準で7.1％）,
m.p.197−199℃ 分析値％： 実測値： C,69.07;H,7.47;N,10.84; 理論値： C,68.90;H,7.62;N,10.96 （C22H29N3O3） 実施例30ないし34 下記表に示す下記の一般式： で表される化合物は、実施例29の記載と同様にして、
（Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニルアクリレー
トおよび適当なアニオン（CH3−Hetのメチル複素環化合
物と指示した塩基から生じた）を用いて、製造された。
各実験条件は表に示した，ジアステレオアイソマー１お
よび２は単にTLCにおける相対位置を示す。
化学構造（Ｒ）（0.3g,単一アイソマー基準で8.4％）,
m.p.186−187℃ 分析値％： 実測値： C,68.18;H,7.44;N,10.76; 理論値： C,68.90;H,7.62;N,10.96 （C22H29N3O3） ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）立体
化学構造（Ｓ）（250mg,単一アイソマー基準で7.1％）,
m.p.197−199℃ 分析値％： 実測値： C,69.07;H,7.47;N,10.84; 理論値： C,68.90;H,7.62;N,10.96 （C22H29N3O3） 実施例30ないし34 下記表に示す下記の一般式： で表される化合物は、実施例29の記載と同様にして、
（Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニルアクリレー
トおよび適当なアニオン（CH3−Hetのメチル複素環化合
物と指示した塩基から生じた）を用いて、製造された。
各実験条件は表に示した，ジアステレオアイソマー１お
よび２は単にTLCにおける相対位置を示す。
実施例35 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−ヒド
ロキシメチル−２−フェニル−４−（1H−ピラゾール−
１−イル）ブタノエート （Ｒ）−３−キヌクリジニル（RS）−２−フェニル−４
−（1H−ピラゾール−１−イル）ブタノエート（調製例
13参照）（0.3g）を、パラホルムアルデヒド（40mg）お
よびカリウム第三ブトキシド（30mg）の混合物（予め15
mlのジメチルホルムアミド中で室温で半時間予備撹拌し
ておいた）に添加した。１時間後、混合物を10％炭酸ナ
トリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し蒸発させて残渣を得、これをシリ
カゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル／エーテル／
ジエチルアミン（50:50:5）にメタノール（５−10％）
を加えた溶出剤でグラジエント溶出して精製した。適当
なフラクションをまとめて蒸発させ、立体化学構造の特
定されていない標題の二種の化合物を、白色固体として
得た。
ロキシメチル−２−フェニル−４−（1H−ピラゾール−
１−イル）ブタノエート （Ｒ）−３−キヌクリジニル（RS）−２−フェニル−４
−（1H−ピラゾール−１−イル）ブタノエート（調製例
13参照）（0.3g）を、パラホルムアルデヒド（40mg）お
よびカリウム第三ブトキシド（30mg）の混合物（予め15
mlのジメチルホルムアミド中で室温で半時間予備撹拌し
ておいた）に添加した。１時間後、混合物を10％炭酸ナ
トリウムと酢酸エチルとの間で分配した。有機相を硫酸
マグネシウムで乾燥し蒸発させて残渣を得、これをシリ
カゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル／エーテル／
ジエチルアミン（50:50:5）にメタノール（５−10％）
を加えた溶出剤でグラジエント溶出して精製した。適当
なフラクションをまとめて蒸発させ、立体化学構造の特
定されていない標題の二種の化合物を、白色固体として
得た。
ジアステレオアイソマー１（TLCでRfの大きい方）（29m
g,単一アイソマー基準で18％）,m.p.154−156℃ 分析値％： 実測値： C,68.16;H,7.39;N,11.20; 理論値： C,68.27;H,7.37;N,11.37 （C21H27N3O3） ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）（23m
g,単一アイソマー基準で14.4％）,m.p.138−140℃ 分析値％： 実測値： C,68.61;H,7.40;N,11.31; 理論値： C,68.27;H,7.37;N,11.37 （C21H27N3O3） 実施例36 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−ヒド
ロキシメチル−２−フェニル−４−（1H−1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）ブタノエート 立体化学構造を特定していない標題化合物は、白色固体
として、実施例35の記載と同様にして、（Ｒ）−３−キ
ヌクリジニル（RS）−２−フェニル−４−（1H−ピラゾ
ール−１−イル）ブタノエートの代わりに、（Ｒ）−３
−キヌクリジニル（RS）−２−フェニル−４−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イル）ブタノエート（調製例1
4参照）を用いて、得られた。
g,単一アイソマー基準で18％）,m.p.154−156℃ 分析値％： 実測値： C,68.16;H,7.39;N,11.20; 理論値： C,68.27;H,7.37;N,11.37 （C21H27N3O3） ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）（23m
g,単一アイソマー基準で14.4％）,m.p.138−140℃ 分析値％： 実測値： C,68.61;H,7.40;N,11.31; 理論値： C,68.27;H,7.37;N,11.37 （C21H27N3O3） 実施例36 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−ヒド
ロキシメチル−２−フェニル−４−（1H−1,2,4−トリ
アゾール−１−イル）ブタノエート 立体化学構造を特定していない標題化合物は、白色固体
として、実施例35の記載と同様にして、（Ｒ）−３−キ
ヌクリジニル（RS）−２−フェニル−４−（1H−ピラゾ
ール−１−イル）ブタノエートの代わりに、（Ｒ）−３
−キヌクリジニル（RS）−２−フェニル−４−（1H−1,
2,4−トリアゾール−１−イル）ブタノエート（調製例1
4参照）を用いて、得られた。
ジアステレオアイソマー１（TLCでRfの大きい方）（単
一アイソマー基準で18％）,m.p.182−184℃ 分析値％： 実測値： C,64.08;H,6.82;N,14.52; 理論値： C,64.07;H,7.13;N,14.94 （C20H26N4O3.1/2H2O） ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）（単
一アイソマー基準で14.6％）,m.p.140−142℃1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.5（m,1H）,1.5−1.9
（m,3H）,2.05（m,1H）,2.6−3.1（m,7H）,3.3（m,1
H）,4.0（d,1H）,4.2（m,2H）,4.4（d,1H）,4.9（m,1
H）,7.2−7.5（m,5H）,8.0（d,2H） マススペクトル:m/e（MH+）＝371.5 実施例37 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−３−ヒド
ロキシメチル−２−フェニル−４−（２−メチル−テト
ラゾール−５−イル）ブタノエート ジメチルホルムアミド（5ml）中の水素化ナトリウム
（油中80％懸濁液として32mg）およびパラホルムアルデ
ヒド（0.1g）を、室温で半時間撹拌した。（Ｒ）−３−
キヌクリジニル（RS）−２−フェニル−４−（２−メチ
ル−テトラゾール−５−イル）ブタノエート（調製例15
参照）（0.38g）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶か
したものを添加し、混合物を半時間撹拌してから蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させて残渣を得、これを
シリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル／エーテ
ル／ジエチルアミン／メタノール（50:50:5:10）を溶出
剤として精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発
させ、立体化学構造の特定されていない標題の二種の化
合物を、白色固体として得た。
一アイソマー基準で18％）,m.p.182−184℃ 分析値％： 実測値： C,64.08;H,6.82;N,14.52; 理論値： C,64.07;H,7.13;N,14.94 （C20H26N4O3.1/2H2O） ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）（単
一アイソマー基準で14.6％）,m.p.140−142℃1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.5（m,1H）,1.5−1.9
（m,3H）,2.05（m,1H）,2.6−3.1（m,7H）,3.3（m,1
H）,4.0（d,1H）,4.2（m,2H）,4.4（d,1H）,4.9（m,1
H）,7.2−7.5（m,5H）,8.0（d,2H） マススペクトル:m/e（MH+）＝371.5 実施例37 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−３−ヒド
ロキシメチル−２−フェニル−４−（２−メチル−テト
ラゾール−５−イル）ブタノエート ジメチルホルムアミド（5ml）中の水素化ナトリウム
（油中80％懸濁液として32mg）およびパラホルムアルデ
ヒド（0.1g）を、室温で半時間撹拌した。（Ｒ）−３−
キヌクリジニル（RS）−２−フェニル−４−（２−メチ
ル−テトラゾール−５−イル）ブタノエート（調製例15
参照）（0.38g）をジメチルホルムアミド（5ml）に溶か
したものを添加し、混合物を半時間撹拌してから蒸発さ
せ、残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し蒸発させて残渣を得、これを
シリカゲルクロマトグラフィーで、酢酸エチル／エーテ
ル／ジエチルアミン／メタノール（50:50:5:10）を溶出
剤として精製した。適当なフラクションをまとめて蒸発
させ、立体化学構造の特定されていない標題の二種の化
合物を、白色固体として得た。
ジアステレオアイソマー１（TLCでRfの大きい方）（49m
g,単一アイソマー基準で29％）,m.p.172−174℃ 分析値％： 実測値： C,62.55;H,6.73;N,17.86; 理論値： C,62.32;H,7.06;N,18.17 （C20H27N5O3） ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）（36m
g,単一アイソマー基準で21％）,m.p.168−170℃ 分析値％： 実測値： C,62.56;H,7.06;N,18.16; 理論値： C,62.32;H,7.06;N,18.17 （C20H27N5O3） 実施例38 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−ヒド
ロキシメチル−２−フェニル−４−（１−メチル−テト
ラゾール−５−イル）ブタノエート 立体化学構造を特定していない標題化合物は、白色固体
として、実施例37の記載と同様にして、（Ｒ）−３−キ
ヌクリジニル（RS）−２−フェニル−４−（２−メチル
−テトラゾール−５−イル）ブタノエートの代わりに、
（Ｒ）−３−キヌクリジニル（RS）−２−フェニル−４
−（１−メチル−テトラゾール−５−イル）ブタノエー
ト（調製例16参照）を用いて、得られた。
g,単一アイソマー基準で29％）,m.p.172−174℃ 分析値％： 実測値： C,62.55;H,6.73;N,17.86; 理論値： C,62.32;H,7.06;N,18.17 （C20H27N5O3） ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）（36m
g,単一アイソマー基準で21％）,m.p.168−170℃ 分析値％： 実測値： C,62.56;H,7.06;N,18.16; 理論値： C,62.32;H,7.06;N,18.17 （C20H27N5O3） 実施例38 （Ｒ）−３−キヌクリジニル（ＲおよびＳ）−２−ヒド
ロキシメチル−２−フェニル−４−（１−メチル−テト
ラゾール−５−イル）ブタノエート 立体化学構造を特定していない標題化合物は、白色固体
として、実施例37の記載と同様にして、（Ｒ）−３−キ
ヌクリジニル（RS）−２−フェニル−４−（２−メチル
−テトラゾール−５−イル）ブタノエートの代わりに、
（Ｒ）−３−キヌクリジニル（RS）−２−フェニル−４
−（１−メチル−テトラゾール−５−イル）ブタノエー
ト（調製例16参照）を用いて、得られた。
ジアステレオアイソマー１（TLCでRfの大きい方）（単
一アイソマー基準で30％）,m.p.199−200℃ 分析値％： 実測値： C,62.41;H,7.05;N,18.00; 理論値： C,62.32;H,7.06;N,18.17 （C20H27N5O3） ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）（単
一アイソマー基準で23％）,m.p.186−188℃ 分析値％： 実測値： C,62.27;H,7.14;N,17.77; 理論値： C,62.32;H,7.06;N,18.17 （C20H27N5O3） 以下の調製例は、前記実施例で用いた新規出発物質の製
造の説明である。
一アイソマー基準で30％）,m.p.199−200℃ 分析値％： 実測値： C,62.41;H,7.05;N,18.00; 理論値： C,62.32;H,7.06;N,18.17 （C20H27N5O3） ジアステレオアイソマー２（TLCでRfの小さい方）（単
一アイソマー基準で23％）,m.p.186−188℃ 分析値％： 実測値： C,62.27;H,7.14;N,17.77; 理論値： C,62.32;H,7.06;N,18.17 （C20H27N5O3） 以下の調製例は、前記実施例で用いた新規出発物質の製
造の説明である。
調製例１ （Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニルアクリレー
ト 塩化オキサリル（44.2ml）を、クロロホルム（500ml）
中の２−フェニルアクリル酸（50g）（J.Chem.Soc.,255
7,123,1923の記載に従って調製した）およびジメチルホ
ルムアミド（1/2ml）の溶液に添加した。混合物を半時
間撹拌し、ジメチルホルムアミド（1/2ml）を添加し、
そして混合物を更に半時間撹拌し、蒸発させて残渣を
得、これにクロロホルム（２×100ml）を加えて蒸発さ
せた。残渣を最後にクロロホルム（500ml）に溶解し、
この溶液に、クロロホルム（500ml）に溶解した（Ｒ）
−３−キヌクリジノール（Acta.Pharm.Suec;281,16,197
9に従って調製した）を、10−15℃で添加した。混合物
を半時間撹拌し、徐々に室温に到達させ、蒸発し、そし
て残渣を25％炭酸カリウム水溶液とエーテルの間で分配
した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発しそし
て残渣をヘキサンから再結晶して、標題化合物を白色固
体として得た（66g,76％）,m.p.83−85℃。
ト 塩化オキサリル（44.2ml）を、クロロホルム（500ml）
中の２−フェニルアクリル酸（50g）（J.Chem.Soc.,255
7,123,1923の記載に従って調製した）およびジメチルホ
ルムアミド（1/2ml）の溶液に添加した。混合物を半時
間撹拌し、ジメチルホルムアミド（1/2ml）を添加し、
そして混合物を更に半時間撹拌し、蒸発させて残渣を
得、これにクロロホルム（２×100ml）を加えて蒸発さ
せた。残渣を最後にクロロホルム（500ml）に溶解し、
この溶液に、クロロホルム（500ml）に溶解した（Ｒ）
−３−キヌクリジノール（Acta.Pharm.Suec;281,16,197
9に従って調製した）を、10−15℃で添加した。混合物
を半時間撹拌し、徐々に室温に到達させ、蒸発し、そし
て残渣を25％炭酸カリウム水溶液とエーテルの間で分配
した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発しそし
て残渣をヘキサンから再結晶して、標題化合物を白色固
体として得た（66g,76％）,m.p.83−85℃。
分析値％： 実測値： C,74.39;H,7.47;N,5.45; 理論値： C,74.67;H,7.44;N,5.44 （C16H19NO2） 調製例２ （Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニルグリオキサ
レート 塩化オキサリル（13.7ml）を、クロロホルム（160ml）
中のフェニルグリオキシル酸（19.7g）およびジメチル
ホルムアミド（２滴）の溶液に添加した。２時間後、溶
媒を蒸発させ、残渣をクロロホルム（120ml）に溶解
し、そしてこの中に、クロロホルム（200ml）中の
（Ｒ）−３−キヌクリジノール（20g）を０℃で添加し
た。この混合物を室温で２時間撹拌し、10％炭酸カリウ
ム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発して、標題化合物を黄色の油状物として得た
（27g,64％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.4−2.0（m,4H）,2.25（s,
1H）,2.8−3.6（m,6H）,5.2（m,1H）,7.2−7.8（m,3
H）,8.0−8.2（m,2H）ppm 調製例３ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（RS）−２−ヒドロキシ−
２−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）プロパノエ
ート テトラヒドロフラン（THF）（5ml）中の２−メチルピラ
ジン（0.94g）を、THF（20ml）中のリチウム ジイソプ
ロピルアミド（LDA）（THF中の1.5モル溶液として7.51m
l）を、−78℃で滴下した。0.75時間後、THF（20ml）に
溶解した（Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニルグ
リオキサレート（調製例２参照）（2.59g）を添加し、
反応混合物を室温に達しさせ、１時間撹拌し、そして酢
酸エチルと10％炭酸カリウム水溶液との間で分配した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて残渣
を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーで、クロ
ロホルムとメタノール（０→15％）を用いるグラジエン
ト溶出で精製した。適当なフラクションをまとめ、蒸発
させて標題化合物を黄色油状物として得た（1.4g,39
％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−2.0（m,5H）,2.6−2.9
（m,5H）,3.1（m,1H）,3.4（d,1H）,3.9（d,1H）,3.9
（d,1H）,4.8（m,1H）,7.35（m,3H）,7.65（m,2H）,8.4
（m,2H）,8.55（s,1H）,ppm 調製例４ （Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニル−３−（ピ
ラジン−２−イル）アクリレート クロロホルム（5ml）中の塩化チエニル（0.534ml）を、
クロロホルム（5ml）中の（Ｒ）−３−キヌクリジニル
（RS）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピラジ
ン−２−イル）プロパノエート（調製例３参照）（1.3
g）の溶液に、０℃で添加した。10分後、クロロホルム
（5ml）中のピリジン（0.6ml）を添加し、混合物を24時
間撹拌し、クロロホルムで希釈し、10％炭酸カリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで、クロロホルムとメ
タノール（０→10％）およびアンモニア溶液（０→１
％）を用いたグラジエント溶出により精製した。適当な
フラクションをまとめて蒸発し、標題の化合物を灰白色
固体として得た（0.4g,32％）,m.p.125−126℃1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,2.2（s,1
H）,2.8（m,4H）,3.15（d,1H）,3.4（m,1H）,5.2（m,1
H）,7.0（s,1H）,7.3−7.6（m,5H）,8.2（s,1H）,8.55
（s,1H）,8.6（s,1H）ppm 調製例５ （Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）−２−フェニル−
３−（ピラジン−２−イル）プロパノエート 10％パラジウムカーボン（30mg）を含有するエタノール
（20ml）中の（Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニ
ル−３−（ピラジン−２−イル）アクリレート（調製例
４参照）（350mg）の溶液を水素雰囲気中（344.7kPa,
（50psi））室温で24時間撹拌した。混合物を濾過し蒸
発して、標題化合物を油状物として得た（320mg,91
％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−2.1（m,5H）,2.5−3.0
（m,5H）,3.2（m,2H）,3.7（m,1H）,4.3（m,1H）,4.95
（m,1H）,7.2−7.5（m,5H）,8.4（s,2H）,8.55（d,1H）
ppm 調製例６ （Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）−２−ヒドロキシ
−２−フェニル−３−（ピリミジン−４−イル）プロパ
ノエート 標題の化合物は、調製例３に記載の方法と同様にして２
−メチルピラジンの代わりに、４−メチルピリミジンを
用いて、油状物として得られた（66％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−2.4（m,5H）,2.5−3.0
（m,5H）,3.15（m,1H）,3.4（m,1H）,3.9（m,1H）,4.8
（m,1H）,7.2−7.7（m,6H）,8.6（m,1H）,9.1（s,1H）p
pm 調製例７ （Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニル−３−（ピ
リミジン−４−イル）アクリレート 標題の化合物は、調製例４に記載の方法と同様にして
（Ｒ）−３−キヌクリジニル（RS）−２−ヒドロキシ−
２−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）プロパノエ
ートの代わりに、（Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）
−２−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリミジン−
４−イル）プロパノエート（調製例６参照）を用いて、
褐色固体として得られた（97％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝（m,1H）,3.35（m,1H）,5.2
（m,1H）,6.8（s,1H）,7.3（s,1H）,7.4−7.6（m,5H）,
8.7（d,1H）,9.05（s,1H）ppm 調製例８ （Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）−２−フェニル−
３−（ピリミジン−４−イル）プロパノエート 標題の化合物は、調製例４に記載の方法と同様にして
（Ｒ）−３−キヌクリジニル（RS）−２−フェニル−３
−（ピラジン−２−イル）アクリレートの代わりに、
（Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニル−３−（ピ
リミジン−４−イル）アクリレート（調製例７参照）を
用いて、油状物として得れらた（95％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.6−2.4（m,5H）,2.8−3.7
（m,6H）,4.1（m,2H）,4.7（m,1H）,5.2（m,1H）,7.5
（m,1H）,7.7（m,5H）,8.9（d,1H）,9.4（d,1H）ppm マススペクトル:m/e（M+）＝337 調製例９ （Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニルアセテート フェニル酢酸無水物（J.Org.Chem.,1588,30,1965の記載
に従って調製した）（15g）を、室温で、酢酸エチル（2
50ml）中の（Ｒ）−３−キヌクリジノール（5g）懸濁液
に添加した。半時間後、溶媒を蒸発し、残渣を塩酸（2
M）に溶解した。これを酢酸エチルで洗浄し、炭酸ナト
リウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させて、標題化合物を
黄色い油状物として得た（9g,66％）。
レート 塩化オキサリル（13.7ml）を、クロロホルム（160ml）
中のフェニルグリオキシル酸（19.7g）およびジメチル
ホルムアミド（２滴）の溶液に添加した。２時間後、溶
媒を蒸発させ、残渣をクロロホルム（120ml）に溶解
し、そしてこの中に、クロロホルム（200ml）中の
（Ｒ）−３−キヌクリジノール（20g）を０℃で添加し
た。この混合物を室温で２時間撹拌し、10％炭酸カリウ
ム水溶液、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
し、蒸発して、標題化合物を黄色の油状物として得た
（27g,64％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.4−2.0（m,4H）,2.25（s,
1H）,2.8−3.6（m,6H）,5.2（m,1H）,7.2−7.8（m,3
H）,8.0−8.2（m,2H）ppm 調製例３ （Ｒ）−３−キヌクリジニル（RS）−２−ヒドロキシ−
２−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）プロパノエ
ート テトラヒドロフラン（THF）（5ml）中の２−メチルピラ
ジン（0.94g）を、THF（20ml）中のリチウム ジイソプ
ロピルアミド（LDA）（THF中の1.5モル溶液として7.51m
l）を、−78℃で滴下した。0.75時間後、THF（20ml）に
溶解した（Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニルグ
リオキサレート（調製例２参照）（2.59g）を添加し、
反応混合物を室温に達しさせ、１時間撹拌し、そして酢
酸エチルと10％炭酸カリウム水溶液との間で分配した。
有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発させて残渣
を得、これをシリカゲルのクロマトグラフィーで、クロ
ロホルムとメタノール（０→15％）を用いるグラジエン
ト溶出で精製した。適当なフラクションをまとめ、蒸発
させて標題化合物を黄色油状物として得た（1.4g,39
％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−2.0（m,5H）,2.6−2.9
（m,5H）,3.1（m,1H）,3.4（d,1H）,3.9（d,1H）,3.9
（d,1H）,4.8（m,1H）,7.35（m,3H）,7.65（m,2H）,8.4
（m,2H）,8.55（s,1H）,ppm 調製例４ （Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニル−３−（ピ
ラジン−２−イル）アクリレート クロロホルム（5ml）中の塩化チエニル（0.534ml）を、
クロロホルム（5ml）中の（Ｒ）−３−キヌクリジニル
（RS）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピラジ
ン−２−イル）プロパノエート（調製例３参照）（1.3
g）の溶液に、０℃で添加した。10分後、クロロホルム
（5ml）中のピリジン（0.6ml）を添加し、混合物を24時
間撹拌し、クロロホルムで希釈し、10％炭酸カリウムで
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発させた。残渣
をシリカゲルクロマトグラフィーで、クロロホルムとメ
タノール（０→10％）およびアンモニア溶液（０→１
％）を用いたグラジエント溶出により精製した。適当な
フラクションをまとめて蒸発し、標題の化合物を灰白色
固体として得た（0.4g,32％）,m.p.125−126℃1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,2.2（s,1
H）,2.8（m,4H）,3.15（d,1H）,3.4（m,1H）,5.2（m,1
H）,7.0（s,1H）,7.3−7.6（m,5H）,8.2（s,1H）,8.55
（s,1H）,8.6（s,1H）ppm 調製例５ （Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）−２−フェニル−
３−（ピラジン−２−イル）プロパノエート 10％パラジウムカーボン（30mg）を含有するエタノール
（20ml）中の（Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニ
ル−３−（ピラジン−２−イル）アクリレート（調製例
４参照）（350mg）の溶液を水素雰囲気中（344.7kPa,
（50psi））室温で24時間撹拌した。混合物を濾過し蒸
発して、標題化合物を油状物として得た（320mg,91
％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−2.1（m,5H）,2.5−3.0
（m,5H）,3.2（m,2H）,3.7（m,1H）,4.3（m,1H）,4.95
（m,1H）,7.2−7.5（m,5H）,8.4（s,2H）,8.55（d,1H）
ppm 調製例６ （Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）−２−ヒドロキシ
−２−フェニル−３−（ピリミジン−４−イル）プロパ
ノエート 標題の化合物は、調製例３に記載の方法と同様にして２
−メチルピラジンの代わりに、４−メチルピリミジンを
用いて、油状物として得られた（66％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−2.4（m,5H）,2.5−3.0
（m,5H）,3.15（m,1H）,3.4（m,1H）,3.9（m,1H）,4.8
（m,1H）,7.2−7.7（m,6H）,8.6（m,1H）,9.1（s,1H）p
pm 調製例７ （Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニル−３−（ピ
リミジン−４−イル）アクリレート 標題の化合物は、調製例４に記載の方法と同様にして
（Ｒ）−３−キヌクリジニル（RS）−２−ヒドロキシ−
２−フェニル−３−（ピラジン−２−イル）プロパノエ
ートの代わりに、（Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）
−２−ヒドロキシ−２−フェニル−３−（ピリミジン−
４−イル）プロパノエート（調製例６参照）を用いて、
褐色固体として得られた（97％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝（m,1H）,3.35（m,1H）,5.2
（m,1H）,6.8（s,1H）,7.3（s,1H）,7.4−7.6（m,5H）,
8.7（d,1H）,9.05（s,1H）ppm 調製例８ （Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）−２−フェニル−
３−（ピリミジン−４−イル）プロパノエート 標題の化合物は、調製例４に記載の方法と同様にして
（Ｒ）−３−キヌクリジニル（RS）−２−フェニル−３
−（ピラジン−２−イル）アクリレートの代わりに、
（Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニル−３−（ピ
リミジン−４−イル）アクリレート（調製例７参照）を
用いて、油状物として得れらた（95％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.6−2.4（m,5H）,2.8−3.7
（m,6H）,4.1（m,2H）,4.7（m,1H）,5.2（m,1H）,7.5
（m,1H）,7.7（m,5H）,8.9（d,1H）,9.4（d,1H）ppm マススペクトル:m/e（M+）＝337 調製例９ （Ｒ）−３−キヌクリジニル ２−フェニルアセテート フェニル酢酸無水物（J.Org.Chem.,1588,30,1965の記載
に従って調製した）（15g）を、室温で、酢酸エチル（2
50ml）中の（Ｒ）−３−キヌクリジノール（5g）懸濁液
に添加した。半時間後、溶媒を蒸発し、残渣を塩酸（2
M）に溶解した。これを酢酸エチルで洗浄し、炭酸ナト
リウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出
物を硫酸ナトリウムで乾燥し蒸発させて、標題化合物を
黄色い油状物として得た（9g,66％）。
分析値％： 実測値： C,72.95;H,7.69;N,5.43; 理論値： C,73.44;H,7.81;N,5.71 （C15H19NO2） 調製例10 （Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）−２−フェニル−
３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート ジメチルホルムアミド（10ml）中の（Ｒ）−３−キヌク
リジニル ２−フェニルアセテート（調製例９参照）
（1.23g）および水素化ナトリウム（油中80％懸濁液165
mg）の混合物を1/4時間撹拌し、２−ピコリル クロリ
ド（0.64g）で処理し、24時間撹拌し、次いで酢酸エチ
ルと10％炭酸カリウム水溶液の間で分配した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発後の残渣を、シリカゲ
ルクロマトグラフィーで、クロロホルムとメタノール
（０→10％）およびアンモニア水（０→１％）を用いた
グラジエント溶出により精製した。適当なフラクション
をまとめて蒸発し、標題化合物を油状物として得た（60
5mg,36％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.1−2.0（m,5H）,2.2−3.0
（m,5H）,3.2（m,2H）,3.65（m,1H）,4.3（m,1H）,4.7
（m,1H）,7.0−7.6（m,8H）,8.5（m,1H）ppm 調製例11 （Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）−２−フェニル−
３−（ピリジン−３−イル）プロパノエート 標題化合物は、調製例10と同様の方法で、２−ピコリル
クロリドの代わりに３−ピコリル クロリドを用いて
調製され、油状物として得られた（73％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,1.8（m,1
H）,2.5−2.8（m,5H）,3.1（m,1H）,3.25（m,1H）,3.85
（m,1H）,4.75（m,1H）,7.2−7.6（m,7H）,8.45（m,2
H）ppm マススペクトル:m/e（M+）＝336 調製例12 （Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）−２−フェニル−
３−（ピリジン−４−イル）プロパノエート 標題化合物は、調製例10と同様の方法で、２−ピコリル
クロリドの代わりに４−ピコリル クロリドを用いて
調製され、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
で、酢酸エチル／エーテル／ジエチルアミン／メタノー
ル（50:50:2.5:2.5）で溶出して精製して、油状物とし
て得られた（25％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,1.9（s,1
H）,2.4−2.8（m,5H）,3.1（m,2H）,3.45（m,1H）,3.9
（m,1H）,4.7（m,1H）,7.1（d,2H）,7.2−7.5（m,5H）,
8.5（d,2H）ppm マススペクトル:m/e（M+）＝336 調製例13 （Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）−２−フェニル−
４−（1H−ピラゾール−１−イル）ブタノエート トルエン（15ml）中の、メチル （RS）−２−フェニル
−４−（1H−ピラゾール−１−イル）−ブタノエート
（調製例17参照）（0.37g），（Ｒ）−３−キヌクリジ
ノール（0.24g）、水素化ナトリウム（15mg,油中80％懸
濁液として）の混合物を、留出物をたえず除去し、必要
なら新たなトルエンに置きかえながら1.5時間還流し
た。混合物を冷却して連続的に水、次いで飽和食塩水で
洗浄し、2M塩酸で抽出した。水相を酢酸エチルで洗浄
し、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、
標題化合物を黄色油状物として得た（0.31g,61％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.0−2.0（m,5H）,2.2−2.8
（m,7H）,3.1（m,1H）,3.5（t,1H）,3.5（t,1H）,4.1
（m,2H）,4.8（m,1H）,6.25（s,1H）,7.2−7.4（m,6
H）,7.55（s,1H）ppm マススペクトル:m/e（M+）＝339 調製例14ないし16 下記表の下記の一般式： で表される化合物も、調製例13と同様の方法で、適当な
置換メチルブタノエートと（Ｒ）−３−キヌクリジノー
ルを用いて、エステル交換により製造された。
３−（ピリジン−２−イル）プロパノエート ジメチルホルムアミド（10ml）中の（Ｒ）−３−キヌク
リジニル ２−フェニルアセテート（調製例９参照）
（1.23g）および水素化ナトリウム（油中80％懸濁液165
mg）の混合物を1/4時間撹拌し、２−ピコリル クロリ
ド（0.64g）で処理し、24時間撹拌し、次いで酢酸エチ
ルと10％炭酸カリウム水溶液の間で分配した。有機相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発後の残渣を、シリカゲ
ルクロマトグラフィーで、クロロホルムとメタノール
（０→10％）およびアンモニア水（０→１％）を用いた
グラジエント溶出により精製した。適当なフラクション
をまとめて蒸発し、標題化合物を油状物として得た（60
5mg,36％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.1−2.0（m,5H）,2.2−3.0
（m,5H）,3.2（m,2H）,3.65（m,1H）,4.3（m,1H）,4.7
（m,1H）,7.0−7.6（m,8H）,8.5（m,1H）ppm 調製例11 （Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）−２−フェニル−
３−（ピリジン−３−イル）プロパノエート 標題化合物は、調製例10と同様の方法で、２−ピコリル
クロリドの代わりに３−ピコリル クロリドを用いて
調製され、油状物として得られた（73％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,1.8（m,1
H）,2.5−2.8（m,5H）,3.1（m,1H）,3.25（m,1H）,3.85
（m,1H）,4.75（m,1H）,7.2−7.6（m,7H）,8.45（m,2
H）ppm マススペクトル:m/e（M+）＝336 調製例12 （Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）−２−フェニル−
３−（ピリジン−４−イル）プロパノエート 標題化合物は、調製例10と同様の方法で、２−ピコリル
クロリドの代わりに４−ピコリル クロリドを用いて
調製され、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー
で、酢酸エチル／エーテル／ジエチルアミン／メタノー
ル（50:50:2.5:2.5）で溶出して精製して、油状物とし
て得られた（25％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.2−1.8（m,4H）,1.9（s,1
H）,2.4−2.8（m,5H）,3.1（m,2H）,3.45（m,1H）,3.9
（m,1H）,4.7（m,1H）,7.1（d,2H）,7.2−7.5（m,5H）,
8.5（d,2H）ppm マススペクトル:m/e（M+）＝336 調製例13 （Ｒ）−３−キヌクリジニル （RS）−２−フェニル−
４−（1H−ピラゾール−１−イル）ブタノエート トルエン（15ml）中の、メチル （RS）−２−フェニル
−４−（1H−ピラゾール−１−イル）−ブタノエート
（調製例17参照）（0.37g），（Ｒ）−３−キヌクリジ
ノール（0.24g）、水素化ナトリウム（15mg,油中80％懸
濁液として）の混合物を、留出物をたえず除去し、必要
なら新たなトルエンに置きかえながら1.5時間還流し
た。混合物を冷却して連続的に水、次いで飽和食塩水で
洗浄し、2M塩酸で抽出した。水相を酢酸エチルで洗浄
し、炭酸カリウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、
標題化合物を黄色油状物として得た（0.31g,61％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝1.0−2.0（m,5H）,2.2−2.8
（m,7H）,3.1（m,1H）,3.5（t,1H）,3.5（t,1H）,4.1
（m,2H）,4.8（m,1H）,6.25（s,1H）,7.2−7.4（m,6
H）,7.55（s,1H）ppm マススペクトル:m/e（M+）＝339 調製例14ないし16 下記表の下記の一般式： で表される化合物も、調製例13と同様の方法で、適当な
置換メチルブタノエートと（Ｒ）−３−キヌクリジノー
ルを用いて、エステル交換により製造された。
調製例17 メチル （RS）−２−フェニル−４−（1H−ピラゾール
−１−イル）ブタノエート メチル （RS）−４−クロロ−２−フェニルブタノエー
ト（J.Amer.Chem.Soc.,443,73,1951の方法で調製した）
（1g）およびピラゾール（1g）を、120℃で５時間一緒
に加熱し、冷却し、そして残渣をエーテルと水の間で分
配した。有機相を水で洗浄し、2M塩酸で抽出した。酸抽
出物を炭酸ナトリウムで塩基性にし、エーテルで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して、標
題化合物を無色油状物として得た（0.37g,33％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.35（m,1H）,2.7（m,1H）,
3.5（t,1H）,3.7（s,3H）,4.1（m,2H）,6.3（s,1H）,7.
2−7.5（m,6H）,7.6（s,1H）ppm 調製例18 メチル （RS）−２−フェニル−４−（1H−1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）ブタノエート 標題の化合物は、調製例17と同様の方法で、ピラゾール
の代わりに1,2,4−トリアゾールを用いて、無色油状物
として得られた（収率31％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.2（m,1H）,2.7（m,1H）,
3.5（t,1H）,3.7（s,3H）,4.15（m,2H）,7.2−7.5（m,6
H）,8.0（s,1H）ppm 調製例19 メチル （RS）−２−フェニル−４−（２−メチル−テ
トラゾール−５−イル）ブタノエートおよびメチル
（RS）−２−フェニル−４−（１−メチル−テトラゾー
ル−５−イル）ブタノエート メチル・ヨージド（0.34ml）を、アセトニトリル（50m
l）中の炭酸カリウム（1.13g）およびメチル （RS）−
２−フェニル−４−（1H−テトラゾール−５−イル）ブ
タノエート（調製例20参照）（1.34g）の混合物へ添加
した。18時間後、混合物を濾過し、濾液を蒸発して残渣
を得、これを10％炭酸カリウム水溶液とエーテルの間で
分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し
て残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで、
酢酸エチル／ヘキサン（40:60）で溶出して精製した。
適当なフラクションをまとめて蒸発して、標題の二種の
化合物を、無色油状物として得た。
−１−イル）ブタノエート メチル （RS）−４−クロロ−２−フェニルブタノエー
ト（J.Amer.Chem.Soc.,443,73,1951の方法で調製した）
（1g）およびピラゾール（1g）を、120℃で５時間一緒
に加熱し、冷却し、そして残渣をエーテルと水の間で分
配した。有機相を水で洗浄し、2M塩酸で抽出した。酸抽
出物を炭酸ナトリウムで塩基性にし、エーテルで抽出し
た。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して、標
題化合物を無色油状物として得た（0.37g,33％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.35（m,1H）,2.7（m,1H）,
3.5（t,1H）,3.7（s,3H）,4.1（m,2H）,6.3（s,1H）,7.
2−7.5（m,6H）,7.6（s,1H）ppm 調製例18 メチル （RS）−２−フェニル−４−（1H−1,2,4−ト
リアゾール−１−イル）ブタノエート 標題の化合物は、調製例17と同様の方法で、ピラゾール
の代わりに1,2,4−トリアゾールを用いて、無色油状物
として得られた（収率31％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.2（m,1H）,2.7（m,1H）,
3.5（t,1H）,3.7（s,3H）,4.15（m,2H）,7.2−7.5（m,6
H）,8.0（s,1H）ppm 調製例19 メチル （RS）−２−フェニル−４−（２−メチル−テ
トラゾール−５−イル）ブタノエートおよびメチル
（RS）−２−フェニル−４−（１−メチル−テトラゾー
ル−５−イル）ブタノエート メチル・ヨージド（0.34ml）を、アセトニトリル（50m
l）中の炭酸カリウム（1.13g）およびメチル （RS）−
２−フェニル−４−（1H−テトラゾール−５−イル）ブ
タノエート（調製例20参照）（1.34g）の混合物へ添加
した。18時間後、混合物を濾過し、濾液を蒸発して残渣
を得、これを10％炭酸カリウム水溶液とエーテルの間で
分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発し
て残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーで、
酢酸エチル／ヘキサン（40:60）で溶出して精製した。
適当なフラクションをまとめて蒸発して、標題の二種の
化合物を、無色油状物として得た。
２−メチルテトラゾール−５−イル アイソマー（TLC
でRfが大きい方）（0.38g,27％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.3（m,1H）,2.55（m,1H）,
2.85（m,2H）,3.7（m,4H）,4.3（s,3H）,7.3（m,5H）pp
m １−メチルテトラゾール−５−イル アイソマー（TLC
でRfが小さい方）（0.51g,36％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.3（m,1H）,2.55（m,1H）,
2.8（m,2H）,3.65（s,3H）,3.75（t,1H）,3.9（s,3H）,
7.2−7.5（m,5H）ppm 調製例20 メチル （RS）−２−フェニル−４−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）ブタノエート メチル （RS）−４−シアノ−２−フェニルブタノエー
ト（調製例21参照）（1.8g）およびトリ−ｎ−ブチル錫
アジド（3.23g）を混合し、160℃で３時間加熱し、メ
タノール（100ml）に溶解し、塩化水素ガスを10分間添
加処理して、18時間放置した。蒸発により残渣を得、こ
れをジイソプロピルエーテル中で三回すり砕いてから、
10％炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。
水相を2M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して標題化合物を
褐色油状物として得た（1.34％,61％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.35（m,1H）,2.45（m,1
H）,3.05（t,2H）,3.65（s,3H）,3.75（t,1H）,7.2−7.
5（m,5H）ppm 調製例21 メチル （RS）−４−シアノ−２−フェニルブタノエー
ト リチウム ジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中の
1.5モル溶液3.67ml）を、テトラヒドロフラン（10ml）
中のアセトニトリル（0.26ml）に,078℃で添加した。１
時間後、テトラヒドロフラン（10ml）中のメチル−２−
フェニル−アクリレート（調製例22参照）（0.18g）を
添加し、混合物を１時間撹拌し、室温までもどし、飽和
塩化アンモニウム溶液で処理した。生じた混合物を酢酸
エチルと水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し蒸発して残渣を得、これをエーテルと10％炭酸ナ
トリウム水溶液の間で分配した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥して蒸発させ、標題化合物を油状物として得
た（0.5g,75％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.0−2.4（m,4H）,3.7（s,3
H）,3.8（t,1H）,7.2−7.5（m,5H）ppm 1R（薄膜）2220cm-1（Ｃ＝Ｎ） 調製例22 メチル ２−フェニルアクリレート 塩化オキサリル（24ml）を、ジクロロメタン（400ml）
中の２−フェニル−アクリル酸（37g）およびジメチル
ホルムアミド（0.5ml）の溶液に添加した。混合物を１
時間撹拌し、蒸発させて残渣を得、これにジクロロメタ
ン（50ml）を加えて蒸発させた。メタノール（200ml）
を残渣に添加し、再度１時間撹拌した後蒸発させて残渣
を得、これを10％炭酸ナトリウム水溶液とヘキサンとの
間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸
発させて、標題化合物を無色油状物として得た（39.2g,
97％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝3.9（s,3H）,5.9（s,1H）,
6.4（s,1H）,7.2−7.5（m,5H）
でRfが大きい方）（0.38g,27％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.3（m,1H）,2.55（m,1H）,
2.85（m,2H）,3.7（m,4H）,4.3（s,3H）,7.3（m,5H）pp
m １−メチルテトラゾール−５−イル アイソマー（TLC
でRfが小さい方）（0.51g,36％）1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.3（m,1H）,2.55（m,1H）,
2.8（m,2H）,3.65（s,3H）,3.75（t,1H）,3.9（s,3H）,
7.2−7.5（m,5H）ppm 調製例20 メチル （RS）−２−フェニル−４−（1H−テトラゾー
ル−５−イル）ブタノエート メチル （RS）−４−シアノ−２−フェニルブタノエー
ト（調製例21参照）（1.8g）およびトリ−ｎ−ブチル錫
アジド（3.23g）を混合し、160℃で３時間加熱し、メ
タノール（100ml）に溶解し、塩化水素ガスを10分間添
加処理して、18時間放置した。蒸発により残渣を得、こ
れをジイソプロピルエーテル中で三回すり砕いてから、
10％炭酸カリウム水溶液と酢酸エチルの間で分配した。
水相を2M塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機
相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発して標題化合物を
褐色油状物として得た（1.34％,61％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.35（m,1H）,2.45（m,1
H）,3.05（t,2H）,3.65（s,3H）,3.75（t,1H）,7.2−7.
5（m,5H）ppm 調製例21 メチル （RS）−４−シアノ−２−フェニルブタノエー
ト リチウム ジイソプロピルアミド（シクロヘキサン中の
1.5モル溶液3.67ml）を、テトラヒドロフラン（10ml）
中のアセトニトリル（0.26ml）に,078℃で添加した。１
時間後、テトラヒドロフラン（10ml）中のメチル−２−
フェニル−アクリレート（調製例22参照）（0.18g）を
添加し、混合物を１時間撹拌し、室温までもどし、飽和
塩化アンモニウム溶液で処理した。生じた混合物を酢酸
エチルと水の間で分配し、有機相を硫酸マグネシウムで
乾燥し蒸発して残渣を得、これをエーテルと10％炭酸ナ
トリウム水溶液の間で分配した。有機相を硫酸マグネシ
ウムで乾燥して蒸発させ、標題化合物を油状物として得
た（0.5g,75％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝2.0−2.4（m,4H）,3.7（s,3
H）,3.8（t,1H）,7.2−7.5（m,5H）ppm 1R（薄膜）2220cm-1（Ｃ＝Ｎ） 調製例22 メチル ２−フェニルアクリレート 塩化オキサリル（24ml）を、ジクロロメタン（400ml）
中の２−フェニル−アクリル酸（37g）およびジメチル
ホルムアミド（0.5ml）の溶液に添加した。混合物を１
時間撹拌し、蒸発させて残渣を得、これにジクロロメタ
ン（50ml）を加えて蒸発させた。メタノール（200ml）
を残渣に添加し、再度１時間撹拌した後蒸発させて残渣
を得、これを10％炭酸ナトリウム水溶液とヘキサンとの
間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して蒸
発させて、標題化合物を無色油状物として得た（39.2g,
97％）。1 HNMR（300MHz,CDCl3）δ＝3.9（s,3H）,5.9（s,1H）,
6.4（s,1H）,7.2−7.5（m,5H）
Claims (9)
- 【請求項１】次式（Ｉ）： （式中、Ｘは（ａ）ハロゲン、CF3、C1−C4アルキル、C
1−C4アルコキシおよび水酸基から各々独立に選択され
る１もしくは２個の置換基で場合により置換されている
フェニル基であるか、または（ｂ）チエニル基であり； Hetは（ａ）隣接炭素原子に炭素原子または環窒素原子
で結合した、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル
およびテトラゾリルから選択される５員の窒素含有複素
環基であか、または（ｂ）隣接炭素原子に炭素原子で結
合した、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリル基であ
るか、または（ｃ）隣接炭素原子に炭素原子で結合し
た、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニルおよびピリ
ダジニルから選択される６員の窒素含有複素環基である
が、Hetはハロゲン、CF3、C1−C4アルキル、C1−C4アル
コキシ、水酸基、アミノおよびアジドから各々独立に選
択される２個までの置換基で場合により置換されていて
もよく；そしてｍは１または２の数である） で表される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 【請求項２】Hetが、イミダゾリル、ピラゾリル、トリ
アゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニ
ル、ピリミジニルまたはピリダジニルであり、そして何
れもC1−C4アルキルおよびハロゲンから選択される２個
までの置換基で場合により置換されていてもよい、請求
項１記載の化合物。 - 【請求項３】Hetが、1H−イミダゾール−１−イル、２
−アジド−1H−イミダゾール−１−イル、２−アミノ−
1H−イミダゾール−１−イル、２−メチル−1H−イミダ
ゾール−１−イル、４−メチル−1H−イミダゾール−１
−イル、イミダゾール−２−イル、１−メチル−イミダ
ゾール−２−イル、1H−1,2,3−トリアゾール−１−イ
ル、１−メチル−1,2,3−トリアゾール−５−イル、1H
−1,2,4−トリアゾール−１−イル、３−ブロモ−５−
（メチル，エチル，プロピル、イソプロピルまたはイソ
ブチル）−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、５−
（メチル，エチル，プロピル，イソプロピルまたはイソ
ブチル）−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、３−
クロロ−1H−1,2,4−トリアゾール−１−イル、1H−1,
2,5−トリアゾール−１−イル、1H−ピラゾール−１−
イル、１−メチル−ピラゾール−５−イル、1H−テトラ
ゾール−１−イル、１−メチル−テトラゾール−５−イ
ル、２−メチル−テトラゾール−５−イル、1H−イミダ
ゾール−４（５）−イル、1H−ピラゾール−４−イル、
1H−ピラゾール−３（５）−イル、ピリジン−２−,3−
または４−イル、ピラジン−２−イル、ピリミジン−２
−イル、ピリミジン−４−イル、３−メチル−1,2,4−
オキサジアゾール−５−イル、ピリダジン−３−イル、
またはピリダジン−４−イルである、請求項１記載の化
合物。 - 【請求項４】（ａ）ｍが１であり、そしてHetが1H−イ
ミダゾール−１−イル、1H−1,2,4−トリアゾール−１
−イルまたは５−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−
１−イルであるか、あるいは（ｂ）ｍが２であり、そし
てHetが１−メチルイミダゾール−２−イルである、請
求項３記載の化合物。 - 【請求項５】Ｘが、（ａ）１または２個の弗素原子で場
合により置換されたフェニルであるか、または（ｂ）３
−チエニルである、請求項１ないし４のいずれか１項記
載の化合物。 - 【請求項６】Ｘが未置換フェニルである、請求項５記載
の化合物。 - 【請求項７】（ａ）ｍが１であり、化合物が（2R,3R）
形であるか、または（ｂ）ｍが２であり、化合物が（2
S,3R）形である、請求項１ないし６のいずれか１項記載
の化合物。 - 【請求項８】ｍが１であり、Hetが請求項１の（ａ）ま
たは（ｃ）で定義したものである、請求項１記載の化合
物。 - 【請求項９】ｍが２である、請求項１記載の化合物。
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| US4644003A (en) * | 1985-04-03 | 1987-02-17 | Research Corporation | 3-quinuclidinol esters, useful as antagonists of muscarinic acetylcholine receptors |
| US4843074A (en) * | 1988-05-17 | 1989-06-27 | Marion Laboratories, Inc. | 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts |
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