JPH0725767A

JPH0725767A - ウレアーゼ阻害剤

Info

Publication number: JPH0725767A
Application number: JP11484493A
Authority: JP
Inventors: Kumiko Osada; 久美子長田; Toshihide Tamura; 俊秀田村; Takashi Shimoyama; 孝下山; Hiroshi Sato; 宏佐藤
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1993-05-14
Filing date: 1993-05-17
Publication date: 1995-01-27

Abstract

(57)【要約】【目的】ヘリコバクター属菌またはウレアプラズマ属菌
由来のウレアーゼ阻害剤を提供する。【構成】抗潰瘍作用を有する２−［（２−ピリジル）メ
チルスルフイニル］ベンツイミダゾール系化合物または
その塩を含有してなるヘリコバクター属菌またはウレア
プラズマ属菌由来のウレアーゼ阻害剤。【効果】本発明のウレアーゼ阻害剤は、ヘリコバクター
属菌によるアンモニアの産生を抑え、さらにウレアプラ
ズマ属菌の生育を抑え該菌に起因する疾病の予防や治療
に用いることができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、ウレアーゼ阻害剤に関
する。本発明のウレアーゼ阻害剤は、ヘリコバクター属
菌によるアンモニアの産生を抑制し、またウレアプラズ
マ属菌の生育を阻害し、胃炎，胃潰瘍，非淋菌性尿道
炎，慢性前立腺炎等の治療や予防に用いられる。

【０００２】

【従来の技術】ヘリコバクター（Helicobacter）属菌の
一種である、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter p
ylori）は、胃粘膜などに定着し発育する。該菌の有す
るウレアーゼは、体液中の尿素を加水分解し、アンモニ
アを生産する。このアンモニアは胃粘膜に作用し、胃炎
や胃潰瘍の増悪因子として作用している。｛ガストロエ
ンテロロジー（Gastroenterology），９６巻〔サプリメ
ント（Suppliment）〕，Ａ２５２（１９８９年）及びイ
ンフェクション・アンド・イムニティ（Infection and
Immunity），５８巻，１９９２〜１９９４頁（１９９０
年）参照｝ウレアプラズマ（Ureaplasma）属菌の一種である、ウレ
アプラズマ・ウレアリティクム（Uleaplasma urealytic
um）は、非淋菌性尿道炎，慢性前立腺炎等の原因菌と推
定されている。ウレアプラズマ・ウレアリティクム（Ul
eaplasma urealyticum）は、その発育に尿素を必要とす
る。この菌はウレアーゼを有し、尿素を加水分解するこ
とにより発育のためのエネルギーを得ている。［ジャー
ナル・オブ・バクテリオロジー（Journal of Bacteriol
ogy），１４４巻，８３０〜８３２頁（１９８０年）参
照］

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】ヘリコバクター（Heli
cobacter）属菌の産生するウレアーゼを有効に阻害すれ
ば、胃炎や胃潰瘍の増悪因子として作用しているアンモ
ニアの生成を抑えることができる。また、ウレアプラズ
マ（Ureaplasma）属菌のウレアーゼを有効に阻害すれ
ば、例えば非淋菌性尿道炎，慢性前立腺炎等の原因菌と
推定されているウレアプラズマ・ウレアリティクム（Ul
eaplasma urealyticum）を除去し、これらの疾病の治療
に用いることができる。しかしながら、ヘリコバクター
（Helicobacter）属菌またはウレアプラズマ（Ureaplas
ma）属菌のウレアーゼを有効に阻害する化合物は、今ま
で知られていない。

【０００４】

【課題を解決するための手段】このような事情に鑑み、
本発明者らは、ヘリコバクター（Helicobacter）属菌ま
たはウレアプラズマ（Ureaplasma）属菌のウレアーゼを
有効に阻害する化合物を鋭意研究したところ、抗潰瘍作
用を有する２−｛２−〔３−メチル−４−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）ピリジル〕メチルスルフィニ
ル｝ベンツイミダゾール（以下、ＡＧ−１７４９と称す
る）および４−メチル−３−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）−５Ｈ−ピリド〔１’，２’：４，５〕
〔１，２，４〕チアジアノ〔２，３−ａ〕ベンツイミダ
ゾール−１３−イウム・テトラフルオロボレート（以
下、ＡＧ−２０００と称する）などが、該活性を有する
ことを見いだした。〔日本細菌学雑誌４８（１），１
９９３年，３０４頁およびアンチマイクロビアル・エー
ジェンツ・アンド・ケモセラピー（Antimicrobial Agen
ts and Chemotherapy），３７巻，７６９〜７７４頁
（１９９３年）参照〕そしてこれらの知見に基づきさら
に、研究を重ねた結果、本発明を完成するに至った。即
ち本発明は、１）抗潰瘍作用を有する２−［（２−ピリ
ジル）メチルスルフィニル］ベンツイミダゾール系化合
物（以下、ベンツイミダゾール系化合物と称することも
ある）またはその塩を含有してなるヘリコバクター属菌
またはウレアプラズマ属菌由来のウレアーゼ阻害剤、２）抗潰瘍作用を有する２−［（２−ピリジル）メチル
スルフィニル］ベンツイミダゾール系化合物が一般式
（Ｉ）

【化３】［式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ¹およびＲ³は
同一または異なって水素，アルキル基またはアルコキシ
基を、Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素残基を
それぞれ示す］で表される化合物である１）記載のウレ
アーゼ阻害剤、３）Ａ環が無置換である上記２）記載のウレアーゼ阻害
剤、４）Ｒ¹がアルキル基である上記２）記載のウレアーゼ
阻害剤、５）Ｒ¹がメチル基である上記２）記載のウレアーゼ阻
害剤、６）Ｒ³が水素である上記２）記載のウレアーゼ阻害
剤、７）Ｒ³がアルキル基である上記２）記載のウレアーゼ
阻害剤、８）Ｒ³がメチル基である上記２）記載のウレアーゼ阻
害剤、９）Ｒ²がフッ素化されていてもよいアルキル基である
上記２）記載のウレアーゼ阻害剤、

【０００５】１０）抗潰瘍作用を有する２−［（２−ピ
リジル）メチルスルフィニル］ベンツイミダゾール系化
合物が一般式（Ｉ’）

【化４】［式中、Ａ'環は置換されていてもよく、Ｒ¹'および
Ｒ³'は同一または異なって水素，アルキル基またはアル
コキシ基を、Ｒ²'は置換基を有していてもよい炭化水素
残基を、Ｘ^-はアニオンそれぞれ示す］で表される化合
物である上記１）記載のウレアーゼ阻害剤、１１）Ａ'環が無置換である上記１０）記載のウレアー
ゼ阻害剤、１２）Ｒ¹'がアルキル基である上記１０）記載のウレア
ーゼ阻害剤１３）Ｒ¹'がメチル基である上記１０）記載のウレアー
ゼ阻害剤、１４）Ｒ³'が水素である上記１０）記載のウレアーゼ阻
害剤、１５）Ｒ³'がアルキル基である上記１０）記載のウレア
ーゼ阻害剤、１６）Ｒ³'がメチル基である上記１０）記載のウレアー
ゼ阻害剤、１７）Ｒ²'がフッ素化されていてもよいアルキル基であ
る上記１０）記載のウレアーゼ阻害剤、１８）ヘリコバクター属菌がヘリコバクター・ピロリー
である上記１）記載のウレアーゼ阻害剤、および１９）ウレアプラズマ属菌がウレアプラズマ・ウレアリ
ティクムである上記１）記載のウレアーゼ阻害剤に関す
る。本発明で用いられる抗潰瘍作用を有する２−〔（２−ピ
リジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミダゾール系化
合物としては、例えば抗潰瘍作用を有し酸に不安定な２
−〔（２−ピリジル）メチルスルフィニル〕ベンズイミ
ダゾール誘導体および抗潰瘍作用を有する５Ｈ−ピリド
〔１’，２’：４，５〕〔１，２，４〕チアジアノ
〔２，３−ａ〕ベンツイミダゾール−１３−イウム誘導
体等が挙げられる。具体的には、例えば特開昭６１−５
０９７８号，同６２−２７７３２２号，同６３−３０１
８１６号，同５９−１８１２７７号，同５４−１４１７
８３号，同５２−６２２７５号，同６１−１１５０８０
号，同６２−２５８３２０号，同６２−２５８３１６
号，同６４−７９１７７号，同５７−５３４０６号の各
公報，特開平５−５９０４３号公報，特開昭５８−１３
５８８１号公報，ヨーロッパ特許第１６６２８７号，同
５１９３６５号の各公開公報，特開昭６１−７２８１
号，同６２−２７７３９２号の各公報等に記載の化合物
が挙げられ、さらに各公報記載の方法に準じた方法によ
り製造される化合物も本発明に用いられる。

【０００６】さらに具体的には、例えば、一般式（I）

【化５】［式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ¹およびＲ³は
同一または異なって水素，アルキル基またはアルコキシ
基を、Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素残基を
それぞれ示す］で表される化合物である。さらに、一般
式（I'）

【化６】［式中、Ａ'環は置換されていてもよく、Ｒ¹'および
Ｒ³'は同一または異なって水素，アルキル基またはアル
コキシ基を、Ｒ²'は置換基を有していてもよい炭化水素
残基を、Ｘ^-はアニオンそれぞれ示す］で表される化合
物である。上記一般式(Ｉ)，(Ｉ')において、Ａ環また
はＡ′環が置換されている場合の置換基としては、好ま
しくは例えば水酸基，ハロゲン原子，置換されていても
よいアルキル基，置換されていてもよいシクロアルキル
基，置換されていてもよいアルケニル基および置換され
ていてもよいアルコキシ基等が挙げられる。次に上記各
置換基について説明する。ハロゲン原子としては、フッ
素,塩素,臭素およびヨウ素が挙げられる。この中でフ
ッ素，塩素が好ましい。さらにフッ素が特に好ましい。
置換されていてもよいアルキル基におけるアルキル基と
しては、例えば炭素数１〜１０の直鎖状あるいは分枝状
のアルキル基が挙げられる。該アルキル基の具体例とし
ては、例えばメチル,エチル,n−プロピル,イソプロピ
ル,n−ブチル,イソブチル,sec−ブチル,tert−ブチル,n
−ペンチル,イソペンチル,ネオペンチル,ヘキシル,ヘプ
チル,オクチル,ノニル,デシルなどが挙げられる。この
中で炭素数１〜６の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基
が好ましい。さらに炭素数１〜３の直鎖状あるいは分枝
状のアルキル基が特に好ましい。該アルキル基における
置換基としては、例えばハロゲン,ニトロ,アミノ基(ア
シル基,アルキル基等を１〜２個置換基として有してい
てもよい。),シアノ基,ヒドロキシ基,カルボキシ基,ア
ミジノ基,グアニジノ基,カルバモイル基などが挙げられ
る。

【０００７】置換されていれもよいシクロアルキル基に
おけるシクロアルキル基としては、例えば炭素数３〜７
のシクルアルキル基が挙げられる。該シクロアルキル基
の具体例としては、シクロプロピル,シクロブチル,シク
ロペンチル,シクロヘキシル,シクロヘプチルなどが挙げ
られる。該シクロアルキル基における置換基としては、
例えばハロゲン,ニトロ,アミノ基(アルキル基,アシル基
等を１〜２個置換基として有していてもよい。),シアノ
基,ヒドロキシ基,カルボキシ基,アミジノ基,グアニジノ
基,カルバモイル基などが挙げられる。置換されていて
もよいアルケニル基におけるアルケニル基としては、例
えば炭素数２〜１６の直鎖状あるいは分枝状アルケニル
基がよい。該アルケニル基の具体例としては、例えばア
リル (allyl),ビニル,クロチル,２−ペンテン−１−イ
ル,３−ペンテン−１−イル,２−ヘキセン−１−イル,
３−ヘキセン−１−イル,２−メチル−２−プロペン−
１−イル,３−メチル−２−ブテン−１−イル等が挙げ
られる。この中で炭素数２〜６の直鎖状あるいは分枝状
のアルケニル基が好ましい。さらに炭素数２〜４の直鎖
状あるいは分枝状のアルケニル基が好ましい。該アルケ
ニル基における置換基としては、例えばハロゲン,ニト
ロ,アミノ基(アルキル基,アシル基等を１〜２個置換基
として有していてもよい。),シアノ基,アミジノ基,グア
ニジノ基などの基が挙げられる。上記アルケニル基は二
重結合に関する異性体(Ｅ,Ｚ体)を包含する。置換され
ていてもよいアルコキシ基におけるアルコキシ基として
は、例えば炭素数１〜１０のアルコキシ基が挙げられ
る。該アルコキシ基の具体例としては、例えばメトキ
シ,エトキシ,n−プロポキシ,イソプロポキシ,n−ブトキ
シ,イソブトキシ,sec−ブトキシ,tert−ブトキシ,n−ペ
ントキシ,イソペントキシ,ネオペントキシ,ヘキシルオ
キシ,ヘプチルオキシ,ノニルオキシ,シクロブトキシ,シ
クロペントキシ,シクロヘキシルオキシ等が挙げられ
る。この中で炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。
さらに炭素数１〜３のアルコキシ基が特に好ましい。該
アルコシキ基における置換基としては、例えばハロゲ
ン,ニトロ,アミノ基（アルキル基，アシル基等を１〜２
個置換基として有していてもよい。),アミジノ基,グア
ニジノ基などの基が挙げられる。

【０００８】上記アルキル基、シクロアルキル基、アル
ケニル基およびアルコキシ基上の置換基のハロゲンとし
ては、例えば塩素,臭素,フッ素,ヨウ素が挙げられる。
上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基およ
びアルコキシ基上の置換基であるアルキルアミノ基にお
けるアルキル基としては、例えば炭素数１〜６の直鎖状
あるいは分枝状のアルキル基が好ましい。その具体例と
しては、例えばメチル,エチル,n−プロピル,イソプロピ
ル,n−ブチル,イソブチル,tert−ブチル,sec−ブチル,n
−ペンチル,イソペンチル,n−ヘキシル,イソヘキシルな
どが挙げられる。その中で炭素数１〜４の直鎖状あるい
は分枝状のアルキル基が特に好ましい。上記アルキル
基、シクロアルキル基、アルケニル基およびアルコキシ
基上の置換基であるアシルアミノ基におけるアシル基と
しては、例えば有機カルボン酸から誘導されるアシル基
が挙げられる。この中で炭素数１〜６のアルカノイル基
が好ましい。その具体例としては、例えばホルミル,ア
セチル,プロピオニル,ブチリル,イソブチリル,バレリ
ル,イソバレリル,ピバロイル,ヘキサノイルなどが挙げ
られる。その中で炭素数１〜４のアルカノイル基が特に
好ましい。上記アルキル基、シクロアルキル基、アルケ
ニル基およびアルコキシ基上の置換基の数は１〜６、好
ましくは１〜３である。置換されたアルキル基の具体例
としては、例えばトリフルオロメチル,トリフルオロエ
チル,ジフルオロメチル,トリクロロメチル,ヒドロキシ
メチル,１−ヒドロキシエチル,２−ヒドロキシエチル,
メトキシエチル,エトキシエチル,１−メトキシエチル,
２−メトキシエチル,２,２−ジメトキシエチル,２,２−
ジエトキシエチル,２−ジエチルホスホリルエチルなど
が挙げられる。これらの中で、ジフルオロメチル,トリ
フルオロメチル,ヒドロキシメチルが好ましい。さらに
トリフルオロメチルが特に好ましい。

【０００９】置換されたシクロアルキル基の具体例とし
ては、例えば２−アミノシクロプロパン−１−イル,４
−ヒドロキシシクロペンタン−１ −イル,２,２−ジフ
ルオロシクロペンタン−１−イルなどが挙げられる。置
換されたアルケニル基の具体例としては、例えば２,２
−ジクロロビニル,３−ヒドロキシ２−プロペン−１−
イル,２−メトキシビニルなどが挙げられる。置換され
たアルコキシ基の具体例としては、例えばトリフルオロ
メトキシ,２,２,２−トリフルオロエトキシ,ジフルオロ
メトキシ, ２−メトキシエトキシ,４−クロロベンジル
オキシ,２−(３,４−ジメトキシフェニル)エトキシなど
が挙げられる。これらの中でジフルオロメトキシが特に
好ましい。置換基のベンゼン環上の位置としては、４
位および５位が挙げられ、そのうち５位が好ましい（ベ
ンゼン環上の位置の番号は一般式（Ｉ），（Ｉ’）に記
載）。Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ¹′またはＲ³′で表わされるアルキ
ル基としては、例えば炭素数１〜１０の直鎖状あるいは
分枝状のアルキル基が挙げられる。該アルキル基の具体
例としては、例えばメチル，エチル，ｎ−プロピル，イ
ソプロピル，ｎ−ブチル，イソブチル，ｓｅｃ−ブチ
ル，ｔｅｒｔ−ブチル，ｎ−ペンチル，イソペンチル，
ネオペンチル，ヘキシル，ヘプチル，オクチル，ノニ
ル，デシルなどが挙げられる。この中で炭素数１〜６の
直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が好ましい。さらに
炭素数１〜３の直鎖状あるいは分枝状のアルキル基が特
に好ましい。

【００１０】Ｒ¹，Ｒ³，Ｒ¹′またはＲ³′で表わされる
アルコキシ基としては、例えば炭素数１〜１０のアルコ
キシ基が挙げられる。該アルコキシ基の具体例として
は、例えばメトキシ，エトキシ，ｎ−プロポキシ，イソ
プロポキシ，ｎ−ブトキシ，イソブトキシ，ｓｅｃ−ブ
トキシ，ｔｅｒｔ−ブトキシ，ｎ−ペントキシ，イソペ
ントキシ，ネオペントキシ，ヘキシルオキシ，ヘプチル
オキシ，ノニルオキシ，シクロブトキシ，シクロペント
キシ，シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。この中で
炭素数１〜６のアルコキシ基が好ましい。さらに炭素数
１〜３のアルコキシ基が特に好ましい。Ｒ²またはＲ²′
で示される置換基を有していてもよい炭化水素残基の炭
化水素残基としては、直鎖状もしくは分枝状の炭素数１
〜６のアルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ペン
チル、イソペンチル、ヘキシルなど）、炭素数２〜６の
アルケニル基（例、ビニル、アリル、２−ブテニル、メ
チルアリル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−ペン
テニル、５−ヘキセニルなど）、炭素数２〜６のアルキ
ニル基（例、エチニル、プロパルギル、２−ブチン−１
−イル、３−ブチン−２−イル、１−ペンチン−３−イ
ル、３−ペンチン−１−イル、４−ペンチン−２−イ
ル、３−ヘキシン−１−イルなど）、炭素数３〜６のシ
クロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルなど）、炭素数３〜６
のシクロアルケニル基（例、シクロブテニル、シクロペ
ンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニルな
ど）、炭素数７〜１３のアラルキル基（例、ベンジル、
１−フェネチル、２−フェネチルなど）、炭素数６〜１
０のアリール基（例、フェニル、ナフチルなど）が挙げ
られる。

【００１１】該置換基としては、例えばＣ_6-10アリール
基（例、フェニル、ナフチルなど）、アミノ、Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ基（例、メチルアミノ、エチルアミノ、
イソプロピルアミノなど）、ジＣ_1-6アルキルアミノ基
（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなど）、アジ
ド、ニトロ、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、ヒドロキシル、Ｃ_1-4アルコキシ基（例、メ
トキシ、エトキシなど）、Ｃ_6-10アリールオキシ基
（例、フェノキシ、ナフチルオキシなど）、Ｃ_1-6アル
キルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチ
オなど）、Ｃ_6-10アリールチオ基（例、フェニルチオ、
ナフチルチオなど）、シアノ、カルバモイル基、カルボ
キシル基、Ｃ_1-4アルコキシカルボニル基（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニルなど）、Ｃ_7-11アリ
ールオキシカルボニル基（例、フェノキシカルボニル、
１−ナフチルオキシカルボニル、２−ナフチルオキシカ
ルボニルなど）、カルボキシ−Ｃ_1-4アルコキシ基
（例、カルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキシな
ど）、Ｃ_1-6アルカノイル基（例、ホルミル、アセチ
ル、プロピオニル、イソプロピオニル、ブチリル、ペン
タノイル、ヘキサノイルなど）、Ｃ_7-11アロイル基
（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルな
ど）、Ｃ_6-10アリールスルホニル基（例、ベンゼンスル
ホニル、１−ナフチルスルホニル、２−ナフチルスルホ
ニルなど）、Ｃ_1-6アルキルスルフィニル基（例、メチ
ルスルフィニル、エチルスルフィニルなど）、Ｃ_6-10ア
リールスルフィニル基（例、ベンゼンスルフィニル、１
−ナフチルスルフィニル、２−ナフチルスルフィニルな
ど）、Ｃ_1-6アルキルスルホニル基（例、メチルスルホ
ニル、エチルスルホニルなど）、ヘテロ原子（例、窒
素、酸素、硫黄など）を１〜４個含む５または６員複素
環基（例、２−フリル、２−チエニル、４−チアゾリ
ル、４−イミダゾリル、４−ピリジル、１,３,４−チア
ジアゾール−２−イル、１−メチル−５−テトラゾリル
など）、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を１
〜４個含む５または６員複素環カルボニル基（例、２−
フロイル、２−テノイル、ニコチニル、イソニコチニル
など）、ヘテロ原子（例、窒素、酸素、硫黄など）を１
〜４個含む５または６員複素環チオ基（例、４−ピリジ
ルチオ、２−ピリミジルチオ、１,３,４−チアジアゾー
ル−２−イルチオ、１−メチル−５−テトラゾリルチオ
など）などが挙げられ、さらに複素環チオ基はベンゼン
環が縮合して２環性縮合環チオ基（例、２−ベンゾチア
ゾリルチオ、８−キノリルチオなど）を形成していても
よい。また、Ｒ⁴がそれぞれジ置換のカルバモイル基、
チオカルバモイル基、またはスルファモイル基を示す場
合、カルバモイル基、チオカルバモイル基、またはスル
ファモイル基の窒素原子とともに含窒素異項環（例、ピ
ロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルフォリノ、ピペ
ラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、
４−フェニルピペラジン−１−イルなど）を形成してい
てもよい。置換基の数は１から５であり、好ましくは１
から３である。

【００１２】Ｘ^-で示されるアニオンとしては、例えば
ハロゲンイオン（例、ヨードイオン、ブロムイオン、
クロルイオンなど）、硫黄イオン、リン酸イオン、硝酸
イオン、過塩素酸イオン、テトラフルオロボレートイオ
ン、メタンスルフェートイオン、p−トリルスルフェー
トイオン、ベンゼンスルフェートイオン、水酸イオ
ン、有機酸のカルボキシレートイオン（例、オキザレー
トイオン、マレエートイオン、フマレートイオン、サク
シネートイオン、シトレートイオン、ラクテートイオ
ン、トリフルオロアセテートイオン、ラクトビオネート
イオン、アセテートイオン、プロピオネートイオン、タ
ータレートイオン、エチルサクシネートイオンなど）な
どが挙げられる。本発明で用いられるベンズイミダゾー
ル系化合物は、例えば特開昭６１−５０９７８号，同６
２−２７７３２２号，同６３−３０１８１６号，同５９
−１８１２７７号，同５４−１４１７８３号，同５２−
６２２７５号，同６１−１１５０８０号，同６２−２５
８３２０号，同６２−２５８３１６号，同６４−７９１
７７号，同５７−５３４０６号の各公報，特開平５−５
９０４３号公報，特開昭５８−１３５８８１号公報，ヨ
ーロッパ特許第１６６２８７号，同５１９３６５号の各
公開公報，特開昭６１−７２８１号，同６２−２７７３
９２号の各公報等に記載の方法およびそれらに準じた方
法により製造される。本発明に用いられるベンツイミダ
ゾール系化合物は、生理学的に受容される塩として用い
ることもできる。生理学的に受容される塩としては、無
機塩基との塩、有機塩基との塩、塩基性アミノ酸との塩
などが用いられる。これらの塩類を生成させうる無機塩
基としてはアルカリ金属（例、ナトリウム、カリウムな
ど）、アルカリ土類金属（例、カルシウム、マグネシウ
ムなど）などが、有機塩基としては例えばトリメチルア
ミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ，Ｎ
−ジベンジルエチレンジアミン、エタノールアミン、ジ
エタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタ
ン、ジシクロヘキシルアミンなどが、塩基性アミノ酸と
しては例えばアルギニン、リジンなどが用いられる。こ
れらの塩は、ヨーロッパ特許第１２４４９５号公報記載
の方法またはそれに準じた方法により製造することがで
きる。

【００１３】本発明のウレアーゼ阻害剤は、低毒性であ
り安全に用いられる。本発明のウレアーゼ阻害剤を温血
哺乳動物（例、マウス，イヌ，ウシ，ウマ，サル，ヒト
等）に投与し、例えば、胃炎や胃潰瘍の増悪因子として
作用しているアンモニアの生成を抑制することができ、
またウレアプラズマ・ウレアリティクム（Uleaplasma u
realyticum）の生育を阻害し、非淋菌性尿道炎，慢性前
立腺炎等の予防や治療に用いることができる。本発明の
ウレアーゼ阻害剤の投与量は、ベンツイミダゾール系化
合物またはその塩の有効量であればよい。例えば成人
（体重５０ｋｇ）１人にベンツイミダゾール系化合物と
して約０．５ｍｇから３ｇ／日、好ましくは、約５ｍｇ
から１．５ｇ／日、特に好ましくは、約５ｍｇから１ｇ
／日である。本発明のウレアーゼ阻害剤は、種々の剤形
を取り得る。該剤形としては、経口投与製剤（例、カプ
セル剤，錠剤，顆粒剤，散剤等）、非経口投与製剤
（例、注射剤等）などが挙げられる。たとえば経口投与
製剤にするには、自体公知の方法に従い、ベンツイミダ
ゾール系化合物またはその塩をたとえば賦形剤（例、乳
糖，白糖，デンプンなど）、崩壊剤（例、デンプン，炭
酸カルシウムなど）、結合剤（例、デンプン，アラビア
ゴム，カルボキシメチルセルロース，ポリビニルピロリ
ドン，ヒドロキシプロピルセルロースなど）または滑沢
剤（例、タルク，ステアリン酸マクネシウム，ポリエチ
レングリコール６０００など）などを添加して圧縮成形
し、次いで必要により味のマスキング、腸溶性あるいは
持続性の目的のため自体公知の方法でコーティングする
ことにより経口投与製剤とすることができる。そのコー
ティング剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチル
セルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエ
チレングリコール、ツイーン８０、ブルロニックＦ６
８、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセ
ルロースアセテートサクシネート、オイドラギット（ロ
ーム社製、ドイツ、メタアクリル酸・アクリル酸共重
合）および酸化チタン、ベンガラ等の色素が用いられ
る。好ましくは、例えば特公平３−３８２４７記載の方
法またはそれに準じた方法により経口投与製剤とするこ
とができる。また、ベンツイミダゾール系化合物または
その塩を注射剤として非経口的に投与するすることも有
効である。その場合ベンツイミダゾール系化合物または
その塩の濃度は、０．１〜２０ｍｇ／ｍｌ、とりわけ２
〜１０ｍｇ／ｍｌであることが好ましい。ベンツイミダ
ゾール系化合物またはその塩の注射剤は、好ましくは、
例えば特開平３−１７３８１７記載の方法またはそれに
準じた方法により製造することができる。

【００１４】

【実施例】次に本発明を、実施例を挙げてより具体的に
説明するが、これらにより本発明の範囲が限定されるも
のではない。実施例１ノンパレル（ショ糖７５重量部をコーンスターチ２５重
量部で自体公知の方法でコーティングした糖核、２０〜
２８メッシュ）１６５０ｇをＣＦ装置（ＣＦ−３６０，
フロイント社製，日本）に入れ、ローター回転数を２５
０ｒｐｍとし、室温でヒドロキシプロピルセルロース
（２％（ｗ／ｖ））１０５０ｍｌを３０ｍｌ／ｍｉｎで
噴霧しながらあらかじめ混和して得られた下記組成の散
布剤を、６０ｇ／ｍｉｎで散布コーティングし、４０
℃，１６時間真空乾燥し、丸篩を用いて１４〜３２メッ
シュの球形有核顆粒を得た。〔散布剤〕ＡＧ−１７４９４５０ｇ炭酸マクネシウム３３６ｇグラニウ糖８９７ｇコーンスターチ５４６ｇＬ−ＨＰＣ６００ｇ（ヒドロキシプロポキシシル基置換度：１０．０−１３．０％（ｗ／ｗ），平均留粒子径３０μｍ以下） ───────────────────────────────── 得られた顆粒３８００ｇを流動層コーティング機（大河
原社製，日本）に入れ、送風６５℃，品温４０℃にコン
トロールし、下記組成物の腸溶性フィルム液を５０ｍｌ
／ｍｉｎで噴霧して腸溶性コーティングを行い、腸溶性
有核顆粒を得た。該顆粒にタルクおよび軽室無水ケイ酸
を混合し、カプセル充填機（パークデービス社製，米
国）を用いて１号硬カプセルに充填しカプセル剤を製造
した。〔腸溶性フィルム液〕オイドラギットＬ３０Ｄ−５５２０１８ｇ(固形分６５０ｇ）タルク１８２ｇポリエチレングリコール６０ｇ酸化チタン６０ｇツイーン８０２７ｇ水４２３０ｍｌ ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━

【００１５】〔１カプセル中の組成〕腸溶性顆粒３６８．８ｍｇ化合物（Ｉ）３０．０ｍｇ炭酸マクネシウム２２．４ｍｇノンパレル１１０．０ｍｇグラニウ糖５９．８ｍｇコーンスターチ３６．４ｍｇＬ−ＨＰＣ４０．０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１．４ｍｇオイドラギットＬ３０Ｄ−５５４４．６ｍｇタルク１３．４ｍｇポリエチレングリコール６０００４．４ｍｇ酸化チタン４．４ｍｇツイーン８０２．０ｍｇタルク０．６ｍｇ軽質無水ケイ酸０．６ｍｇ１号硬カプセル７９．０ｍｇ ─────────────────────────────── 計４４９．０ｍｇ成人男子１日あたり、該カプセル剤１カプセルを毎食後
服用する。

【００１６】実施例２下記組成のうちＡＧ−１７４９，沈降炭酸カルシウム，
コーンスターチ，乳糖およびヒドロキシプロピルセルロ
ースを混合し、それに水を加え練合をおこなったのち４
０℃，１６時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メッシ
ュの篩を通し顆粒とした。これにステアリン酸マグネシ
ウムを加え、ロータリー式打錠機（菊水製作所製）で１
錠当り２００ｍｇの錠剤を製造した。１錠中の組成ＡＧ−１７４９３０ｍｇ沈降炭酸カルシウム５０ｍｇコーンスターチ４０ｍｇ乳糖７３．４ｍｇヒドロキシプロピルセルロース６ｍｇステアリン酸マグネシウム０．６ｍｇ水（０．０５ｍｌ） ────────────────────────────── 計２００．０ｍｇ

【００１７】実施例３下記組成割合の物質をよく混合したのち、水を加えて練
合し、押出し造粒機（菊水製作所製，スクリーン径１．
０ｍｍφ）で造粒し、ただちにマルメライザー（富士パ
ウダル社製，１０００ｒｐｍ）で球型顆粒としたのち４
０℃，１６時間真空乾燥し、丸篩で篩過し１２〜４２メ
ッシュの顆粒を得た。顆粒２００ｍｇ中の組成ＡＧ−１７４９３０ｍｇ重質炭酸マグネシウム２０ｍｇコーンスターチ８０ｍｇ微結晶セルロース２０ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム１０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇプルロニックＦ６８４ｍｇ乳糖２６ｍｇ水（０．１ｍｌ） ─────────────────────────────── 計２００ｍｇ

【００１８】実施例４ＡＧ−１７４９（３ｇ）を注射用蒸留水に分散し、１Ｎ
−水酸化ナトリウム９ｍｌに溶解した。この溶液に注射
用蒸留水１００ｍｌ，マンニトール６ｇおよびＮ−メチ
ルグルカミン１ｇを添加し溶した。全量が２００ｍｌ
になるように注射用蒸留水を加えた後、常法により除菌
濾過した。得られた濾液を２ｍｌずつ１７ｃｍ³容量バ
イアルに分注した後、凍結乾燥した。このバイアル入り
の凍結乾燥粉末を、用時１Ｎ−塩酸０．７２ｍｌおよび
ポリエチレングリコール４００（３ｇ）を全量が１０ｍ
ｌになるように注射用蒸留水に溶解し、注射液を調製す
る。

【００１９】実験例ウレアーゼ阻害活性の測定試験方法ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）ＮＣ
ＴＣ１１６３７の生菌（約５×１０⁸菌）を、沸騰処
理後窒素を吹き込み酸素を除去した蒸留水（以下ＤＷと
略称する，１ｍｌ）に懸濁し、ボルテックスミキサー
で、６０秒間撹拌した。この懸濁液を遠心分離機で、１
００００×ｇ，４℃で２０秒間遠心沈した。得られた上
清をＤＷで希釈し、それぞれが１ユニットのウレアーゼ
を含むように２５μｌの分画に分ける。各分画に２５ｍ
Ｍリン酸緩衝液（２５μｌ，ｐＨ６．０）及びそれぞれ
２５，１２.５，６.２５，３.１２，１.５６，０.７
８，０.３９，０.２μＭのＡＧ−１７４９及びＡＧ−２
０００を含有する２５ｍＭリン酸緩衝液（２５μｌ，ｐ
Ｈ６．０）を加え、３７℃でＡＧ−１７４９の場合６０
分間、ＡＧ−２０００の場合３０分間それぞれ反応させ
た。反応後、各反応液に尿素（５００ｍＭ），フェノー
ルレッド（０.０２重量％），ジチオスレイトール（０.
１ｍＭ）を含む５０ｍＭリン酸緩衝液（１００μｌ，ｐ
Ｈ７.０）を加え、６０分間反応させた。反応後、各反
応液の５５０ｎｍでの吸光度を測定した。ＡＧ−１７４
９又はＡＧ−２０００無添加の反応液の吸光度を１００
％とし、これに対し各試料添加濃度における吸光度より
％阻害を算出して、各試料濃度対してプロットした。こ
のプロットより、５０％阻害を与える試料濃度を求め、
５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）とした。上記ウレアーゼ１ユ
ニットとは、尿素を加水分解して、２５℃で１分間に１
マイクロモルのアンモニアを生成する活性として定義さ
れる。試験結果上記試験方法で測定した、ＡＧ−１７４９及びＡＧ−２
０００の、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pyl
ori）ＮＣＴＣ１１６３７由来のウレアーゼに対する
ＩＣ₅₀は、それぞれ、４.６μＭ及び８.０μＭであっ
た。

【００２０】

【発明の効果】本発明のウレアーゼ阻害剤は、ヘリコバ
クター属菌によるアンモニアの産生を抑え、さらにウレ
アプラズマ属菌の生育を抑え該菌に起因する疾病の予防
や治療に用いることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ１２Ｎ 9/99 9152−4Ｂ // Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３５

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】抗潰瘍作用を有する２−[（２−ピリジ
ル）メチルスルフィニル]ベンツイミダゾール系化合物
またはその塩を含有してなるヘリコバクター属菌または
ウレアプラズマ属菌由来のウレアーゼ阻害剤。
【請求項２】抗潰瘍作用を有する２−[（２−ピリジ
ル）メチルスルフィニル]ベンツイミダゾール系化合物
が一般式【化１】［式中、Ａ環は置換されていてもよく、Ｒ¹およびＲ³は
同一または異なって水素，アルキル基またはアルコキシ
基を、Ｒ²は置換基を有していてもよい炭化水素残基を
それぞれ示す］で表される化合物である請求項１記載の
ウレアーゼ阻害剤。
【請求項３】Ａ環が無置換である請求項２記載のウレア
ーゼ阻害剤。
【請求項４】Ｒ¹がアルキル基である請求項２記載のウ
レアーゼ阻害剤。
【請求項５】Ｒ¹がメチル基である請求項２記載のウレ
アーゼ阻害剤。
【請求項６】Ｒ³が水素である請求項２記載のウレアー
ゼ阻害剤。
【請求項７】Ｒ³がアルキル基である請求項２記載のウ
レアーゼ阻害剤。
【請求項８】Ｒ³がメチル基である請求項２記載のウレ
アーゼ阻害剤。
【請求項９】Ｒ²がフッ素化されていてもよいアルキル
基である請求項２記載のウレアーゼ阻害剤。
【請求項１０】抗潰瘍作用を有する２−［（２−ピリジ
ル）メチルスルフィニル］ベンツイミダゾール系化合物
が一般式【化２】［式中、Ａ'環は置換されていてもよく、Ｒ¹'および
Ｒ³'は同一または異なって水素，アルキル基またはアル
コキシ基を、Ｒ²'は置換基を有していてもよい炭化水素
残基を、Ｘ^-はアニオンをそれぞれ示す］で表される化
合物である請求項１記載のウレアーゼ阻害剤。
【請求項１１】Ａ'環が無置換である請求項１０記載の
ウレアーゼ阻害剤。
【請求項１２】Ｒ¹'がアルキル基である請求項１０記載
のウレアーゼ阻害剤。
【請求項１３】Ｒ¹'がメチル基である請求項１０記載の
ウレアーゼ阻害剤。
【請求項１４】Ｒ³'が水素である請求項１０記載のウレ
アーゼ阻害剤。
【請求項１５】Ｒ³'がアルキル基である請求項１０記載
のウレアーゼ阻害剤。
【請求項１６】Ｒ³'がメチル基である請求項１０記載の
ウレアーゼ阻害剤。
【請求項１７】Ｒ²'がフッ素化されていてもよいアルキ
ル基である請求項１０記載のウレアーゼ阻害剤。
【請求項１８】ヘリコバクター属菌がヘリコバクター・
ピロリーである請求項１記載のウレアーゼ阻害剤。
【請求項１９】ウレアプラズマ属菌がウレアプラズマ・
ウレアリティクムである請求項１記載のウレアーゼ阻害
剤。