JPH0725780B2

JPH0725780B2 - アルキルジホスホン酸誘導体及び該化合物を含有するカルシウム物質代謝障害の治療剤

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Publication number: JPH0725780B2
Application number: JP62189069A
Authority: JP
Inventors: エルマール・ボージース; ルーデイ・ガル
Original assignee: ベ−リンガ−・マンハイム・ゲゼルシヤフト・ミツト・ベシユレンクテル・ハフツング
Priority date: 1986-08-01
Filing date: 1987-07-30
Publication date: 1995-03-22
Anticipated expiration: 2010-03-22
Also published as: NL300059I1; US4777163A; IE60233B1; ATE75748T1; DK168820B1; DE3778800D1; CA1338895C; DK398187D0; HU198078B; FI87223C; FI87223B; KR880002885A; FI873339L; IL83332A0; DK398187A; EP0258618B1; GR3004499T3; IE872083L; DD264442A5; KR900004043B1

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は新規ジホスホン酸誘導体及び該化合物を含有す
るカルシウム物質代謝障害の治療剤に関する。

従来の技術ドイツ特許公開第3203307号又はドイツ特許公開第32033
08号には、すぐれた消炎症作用を有するアリール−エタ
ン−ジホスホネート、例えばチエニル−エタン−ジホス
ホネート又はピラゾール−エタン−ジホスホネートが記
載されている。

ドイツ特許第1813659号明細書にはジホスホン酸誘導体
が記載されており、このうちで１−ヒドロキシ−エタン
−1,1−ジホスホン酸がページエツト（Paget）疾病の治
療剤として重要である。ドイツ特許公開第186405号に
は、なかんずくピリジルアルキルジホスホネートが記載
されており、ドイツ特許公開第3428524号は、アルキレ
ン連鎖が炭素原子少くとも２個を有する複素環式アルキ
ルジホスホネートが記載されている。ところが、ジホス
ホネート基と複素環式基との間に炭素原子１個が存在す
るのに過ぎず、複素環式化合物がピラゾールではないこ
の化合物の類似誘導体は、この作用を示し、この外にカ
ルシウム物質代謝障害を広く治療する十分なカルシウム
錯体形成体として適当であることが判明した。この化合
物の誘導体は、なかんずく骨の合成及び分解が妨けられ
ている場合に十分に使用することができる。即ち該誘導
体は骨格系疾患、例えば骨多孔症、ベヒテレフ病その他
の治療に適当である。

しかしながらこの特性に基づいて、該誘導体は骨転移、
尿石症の治療に及び異所化骨を抑制するために使用する
こともできる。カルシウム物質代謝のその影響によつ
て、該誘導体は更にリユーマチ様関節炎、骨関節炎及び
変性非炎症性関節症を治療する原理を形成する。

発明が解決しようとする課題従って、本発明には、前記の記載のような課題が課され
た。

この課題は、本発明によれば、式I: 〔式中、Hetは、C₁〜C₄−アルキルまたはアミノによっ
て置換されていてもよいイミダゾール基、チアゾール
基、イミダゾリン基、チアゾリン基またはチアジアゾー
ル基を表わし、Ｙは水素原子を表わし、Ｘは水素原子ま
たはヒドロキシ基を表わし、Ｒは水素原子またはC₁〜C₄
−アルキル基を表わす〕で示されるアルキルジホスホン
酸誘導体ならびにその薬理学的に認容性の塩によって解
決される。

アルキルは、好ましくは、メチル基、エチル基及びイソ
ブチル基である。複環式５員環の２個の隣接するアルキ
ル置換分は、一緒になって環、好ましくは６員環を形成
してもよい。

アルキル基２個が一緒になって環を形成する化合物は、
立体異性体化合物として又は純粋のシス異性体もしくは
トランス異性体として存在していてもよい。

不斉炭素原子は、Ｒ−、Ｓ−又はR,S−配置を有してい
てもよい。

課題を解決するための手段式Ｉの化合物は、公知方法によつて製造する。

式Ｉ中のＸがOHを表わす場合には、（ａ）式II: 〔式中Het及びＹは前記のものを表わす〕のカルボン酸
を、亜燐酸又は燐酸とハロゲン化燐とからなる混合物と
反応させ、続いてけん化して遊離ジホスホン酸を得るか
又は（ｂ）式III: 〔式中Het及びＹは前記のものを表わす〕の塩化カルボ
ン酸を、式IV: Ｐ（OR¹）_３（IV）〔式中R¹は低級アルキルを表わす〕の亜燐酸トリアルキ
ルと反応させて、式V: 〔式中Het、Ｙ及びR¹は前記のものを表わす〕のホスホ
ン酸アシルを得、続いて式VI: 〔式中R¹は前記のものを表わす〕の亜燐酸ジアルキルと
反応させて、式VII: 〔式中Het、Ｙ及びR¹は前記のものを表わす〕のジホス
ホネートを得、場合により生じたテトラエステルをけん
化して式Ｉのジエステル又は酸を得るか又は式Ｉ中のＸ
が場合によりアルキル基によつて置換されているアミノ
を表わす場合には、（ｃ）式VIII: 〔式中Het及びＹは前記のものを表わし、Ｚはニトリル
−、イミノエーテル−又はN,N−ジアルキルカルボキサ
ミド基を表わす〕のカルボン酸誘導体を、式IX: PT₃ （IX）〔式中Ｔはハロゲン、OH又はOR¹を表わし、R¹は低級ア
ルキルを表わす〕の燐化合物と反応させ、場合により続
いてけん化するか又は式Ｉ中のＸが水素を表わす場合に
は、（ｄ）式X: 〔式中Het及びＹは前記のものを表わし、Ａはハロゲン
又はスルホネートのような反応性基を表わす〕の化合物
を、式XI: 〔式中R¹は低級アルキルを表わす〕の化合物と反応させ
て、式XII: 〔式中Het及びＹは前記のものを表わし、R¹は低級アル
キルを表わす〕のジホスホネートを得、場合により生じ
たテトラエステルをけん化して式Ｉのジエステル又は酸
を得ることによつて製造する。

方法（ａ）で使用した式Ｉのカルボン酸は、亜燐酸又は
燐酸１〜２モル、好ましくは1.5モル及び三ハロゲン化
燐1.5モルと温度80〜130℃、好ましくは100〜110℃で反
応させる。反応を希釈剤、例えばハロゲン化炭化水素、
殊にクロルベンゾール、テトラクロルエタン又はジオキ
サンの存在で行なうこともできる。続く加水分解は、水
と、しかしながら好ましくは半濃縮の塩化水素酸又は臭
化水素酸と煮沸して行なう。

方法（ｂ）では、式IIIの酸塩化物を式IVの亜燐酸トリ
アルキルと温度０〜60℃、好ましくは20〜40℃で反応さ
せることができる。溶剤を用いないか又は不活性溶剤、
例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン又はハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンの存
在でも行なうことができる。中間生成物として生じる一
般式Ｖのホスホン酸アシルは、単離するか又は直接的に
更に反応させることができる。

続く反応は弱塩基、好ましくはsec−アミン、例えばジ
ブチルアミンの存在で温度０〜60℃、好ましくは10〜30
℃で行なう。

方法（ｃ）では、式VIIIのニトリルを亜燐酸と温度110
〜180℃で反応させる。反応は中性溶剤、例えばジグリ
コールジメチルエーテル又はジグリコールジエチルエー
テルが存在しないか又は存在して行なうことができる。
しかしながら、ニトリルを三ハロゲン化燐、例えば三臭
化燐又は三塩化燐と不活性溶剤、例えばジオキサン又は
テトラヒドロフラン中で場合により水を添加して、温度
20〜80℃で反応させてもよい。式VIIIのイミノエーテル
は亜燐酸ジアルキルと、好ましくは等モル量のナトリウ
ムの存在で不活性溶剤、例えばジエチルエーテル、ジオ
キサン又はベンゾール中で反応させ、その際反応は一般
に相応する溶剤の還流温度で行なう。式VIIIの酸アミド
は不活性溶剤、例えばハロゲン化炭化水素又はエーテ
ル、例えばジエチルエーテル中で五ハロゲン化燐／亜燐
酸又は塩化オキサリル／亜燐酸トリアルキルからなる混
合物と反応させることができる。

方法（ｄ）では、式XIのメチレンジホスホン酸エステル
を、そのナトリウム塩又はカリウム塩の形で使用する。
このためには、該エステルをナトリウム、カリウム又は
相応する水素化物と不活性溶剤、例えばベンゾール、ト
ルオール又はジメチルホルムアミド中で温度０〜45℃、
好ましくは25℃で反応させる。アルカリ金属塩は、単離
しないで相応するハロゲン化物又はスルホン酸塩と反応
させる。温度はこの場合20〜110℃である。

方法（ｂ）、（ｃ）及び（ｄ）で場合により生じるテト
ラアルキルエステルは、けん化してジエステル又は遊離
テトラ酸にすることができる。ジエステルへのけん化
は、一般にテトラアルキルエステルをアルカリ金属ハロ
ゲン化物、好ましくは沃化ナトリウムと適当な溶剤、例
えばアセトン中で室温で処理して行なう。

この場合には、対称性ジエステル／ジナトリウム塩が生
じ、これは場合により酸性イオン交換剤によつてジエス
テル／二酸に変換することができる。遊離ジホスホン酸
へのけん化は、一般に塩化水素酸又は臭化水素酸と煮沸
して行なう。しかしながら、分解をハロゲン化トリメチ
ルシリル、好ましくは臭化物又は沃化物で行なうことも
できる。遊離ジホスホン酸は、オルト蟻酸アルキルエス
テルと煮沸して再びテトラアルキルエステルに変換する
ことができる。式Ｉの遊離ジホスホン酸は、遊離酸とし
てか又はそのモノ−又はジアルカリ−又はアンモニウム
塩の形で単離することができる。アルカリ金属塩は、一
般に水／メタノール又は水／アセトンから再沈殿させて
十分に精製することができる。

式Ｉの化合物は、場合により後から相互に変換すること
ができる。該化合物は、例えばアルキル化するか又は式
ＩのＸが置換されていないアミノ基の場合には、ジアゾ
化によつてＸ＝OHの式Ｉの化合物に変換することができ
る。Ｎ−ベンジル基の水素添加分解による脱離によつ
て、例えば相応する置換されていない式Ｉの化合物を製
造することができる。

薬学上認容性塩としては、なかんずくアルカリ金属塩又
はアンモニウム塩を使用し、これは常法で、例えば化合
物を無機又は有機の塩基、例えば炭酸水素ナトリウム又
は−カリウム、苛性ソーダ液、苛性カリ液、水性アンモ
ニア又はアミン、例えばトリメチルアミン又はトリエチ
ルアミンで中和して製造する。

本発明による式Ｉの新規物質及びその塩は、液状形又は
固体形で腸内又は非経口的に使用することができる。こ
の場合には常用のすべての使用形、例えば錠剤、カプセ
ル、糖衣錠、シロツプ、溶液、懸濁液その他が該当す
る。注射媒体としては、好ましくは注射溶液で常用の添
加剤、例えば安定剤、溶解助剤及び緩衝剤を含有する水
を使用する。

かゝる添加剤は、例えば酒石酸塩−及びクエン酸塩−緩
衝剤、エタノール、錯体形成体（例えばエチレンジアミ
ンテトラ酢酸及びその非毒性塩）、粘度を調節するため
の高分子のポリマー（例えば液状ポリエチレンオキシ
ド）である。注射液の液状担持物質は滅菌しなければな
らず、好ましくアンプルに詰める。固体担持物質は、例
えばでん粉、ラクトース、マンニツト、メチルセルロー
ス、タルク、高分散性珪酸、高分子の脂肪酸（例えばス
テアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐酸カルシウム、ステ
アリン酸マグネシウム、動物性及び植物性脂肪、高分子
の固体ポリマー（例えばポリエチレングリコール）であ
る。経口的使用に適当な調剤は、必要により味覚剤及び
甘味剤を含有していてもよい。

計量は種々の要因、例えば使用法、種類、年令及び／又
は個々の容態による。投与すべき毎日の用量は約１〜10
00mg/人間、好ましくは10〜200mg/人間であり、１回又
は数回に分配して投与することができる。

本発明で好ましいものは、実施例に挙げた化合物の外
に、特許請求の範囲に挙げた置換分で誘導されるすべて
の化合物を組合せることによる次のジホスホン酸並びに
そのナトリウム塩、メチルエステル及びエチルエステル
である。

１−ヒドロキシ−２−（３−メチル−1,2,4−チアジア
ゾル−５−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（３−フエニル−1,2,4−チアジ
アゾル−５−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（３−シクロヘキシルメチル−1,
2,4−チアジアゾル−５−イル）エタン−1,1−ジホスホ
ン酸１−ヒドロキシ−２−（３−メチル−イソキサゾル−５
−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（３−フエニル−イソキサゾル−
５−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（３−メチル−1,2,5−オキサジ
アゾル−４−イル）エタン1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−1,3,4−オキサジ
アゾル−５−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（３−フエニル−1,2,4−オキサ
ジアゾル−５−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（1,2,3−チアジアゾル−４−イ
ル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（1,2,5−チアジアゾル−４−イ
ル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（４−オキサゾリン−２−イル）
エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（５−メトキシ−オキサゾル−４
−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（５−エトキシ−オキサゾル−４
−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（２−アミノ−オキサゾル−４−
イル）エタン−１−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（2,5−ジメチル−オキサゾル−
４−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（５−エトキシ−２−メチル−オ
キサゾル−４−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−1,3,4−オキサジ
アゾル−５−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（３−フエニル−1,2,4−オキサ
ジアゾル−５−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（1,2,3−チアジアゾル−５−イ
ル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（４−メチル−1,2,3−チアジア
ゾル−５−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（５−メチル−イミダゾル−４−
イル）エタン−1,1−ジホスホン酸２−（２−メチル−チアゾル−４−イル）エタン−1,1
−ジホスホン酸２−（２−メチル−チアゾル−４−イル）プロパン−1,
1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−チアゾル−５−イ
ル）エタン−1,1−ジホスホン酸２−（２−メチル−チアゾル−５−イル）プロパン−1,
1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（1,2,3−チアゾル−４−イル）
エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（1,2,4−チアゾル−３−イル）
エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（２−アミノ−イミダゾル−４−
イル）エタン−1,1−ジホスホン酸２−（２−メチル−チアゾル−５−イル）エタン−1,1
−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（イミダゾル−４−イル）プロパ
ン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ
ベンゾキサゾル−２−イル）エタン−1,1−ジホスホン
酸１−ヒドロキシ−２−（3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロ
ベンチアゾル−２−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸２−（イミダゾル−４−イル）エタン−1,1−ジホスホ
ン酸１−アミノ−２−（イミダゾル−４−イル）エタン−1,
1−ジホスホン酸１−ジメチルアミノ−２−（イミダゾル−４−イル）エ
タン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（２−シクロヘキシルメチル−1,
3,4−オキサジアゾル−５−イル）エタン−1,1−ジホス
ホン酸１−ヒドロキシ−２−（２−シクロヘキシル−1,3,4−
オキサジアゾル−５−イル）エタン−1,1−ジホスホン
酸１−ヒドロキシ−２−（２−アミノ−チアゾル−５−イ
ル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（２−クロル−チアゾル−５−イ
ル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（２−クロル−オキサゾル−４−
イル）エタン−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（イミダゾル−２−イル）エタン
−1,1−ジホスホン酸１−ヒドロキシ−２−（1,2,4−トリアゾル−１−イ
ル）エタン−1,1−ジホスホン酸実施例次の実施例は、本発明による化合物を合成するために使
用することのできる別法を示す。しかしながら、これは
本発明の目的物の限定を示すものではない。化合物は、
一般に高融解性（融点300℃）固体生成物（モノ−又
はジナトリウム塩）として生じ、その構造はＨ−、Ｐ−
及び場合により¹³C−NMR−分光学によつて確かめた。物
質の純度は、C,H,N,P,S,Na−分析並びに薄層電気泳動
（セルロース、PH＝4.0の蓚酸塩緩衝剤）によつて測定
した。個の化合物を特性づけるために、ピロ燐酸塩（Ｍ
_rel＝１）に対してＭ_rel値（＝相対可動性）を挙げた。

例１１−ヒドロキシ−２−（イミダゾル−４−イル）エタン
−1,1−ジホスホン酸塩化ベンゾールにとかしたイミダゾル−４−イル−酢酸
−塩酸塩（融点:198〜200℃）3.5gに、亜燐酸3gを添加
し、110℃で10分間撹拌し、冷却し、三塩化燐9gを徐々
に添加する。110℃で16時間加熱し、冷却し、塩化ベン
ゾールをオレンジ色に着色したシロツプからデカンテー
シヨンし、残渣に6N−塩酸50mlを加える。懸濁液を還流
下に５時間加熱し、冷却後にカーボンを加え、吸引濾過
する。

濾液を濃縮し、乾燥し、アセトンと２時間煮沸する。残
渣（4.3g）を水40mlにとかし、溶液を2N−苛性ソーダ液
でpH＝５にし、メタノール50mlを加え、沈殿物を吸引濾
過する。

の16.9g（融点＞290℃を有する）が得られる。化合物
は、結晶水２モルを有するモノナトリウム塩として沈殿
する（Ｍ_rel＝0.37）。

例２例１に記載したのと同じ方法で、亜燐酸及び三塩化燐
を、（ａ）２−メチル−チアゾル−４−イル−酢酸〔融点
119〜121℃；ジヤーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサイ
エテイ（Journal of the Chemical Society）1946年、
第91巻によつてγ−臭化アセト酢酸エステルからチオア
セトアミドと反応させて得られた相応するエチルエステ
ル（Ｋ_p13:127℃）をけん化して製造〕と反応させて、
１−ヒドロキシ−２−（２−メチル−チアゾル−４−イ
ル）エタン−1,1−ジホスホン酸〔これは、結晶水２モ
ルを有するジナトリウム塩として収率57％で単離した；
融点＞300℃、Ｍ_rel＝0.55〕、（ｂ）（3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロベンズイミダ
ゾル−２−イル）酢酸〔融点168〜170℃;1,2−ジアミノ
シクロヘキサンを、シアン酢酸エチルエステルのイミノ
エーテルと反応させて得られたエチルエステル（融点14
1〜143℃）をけん化して製造〕と反応させて、１−ヒド
ロキシ−２−（3a,4,5,6,7,7a−ヘキサヒドロベンズイ
ミダゾル−２−イル）エタン−1,1−ジホスホン酸〔こ
れは、結晶水２モルを有するナトリウム塩として収率12
％で単離した；融点＞300℃、Ｍ_rel＝0.45〕、（ｃ）（４−イミダゾリン−２−イル）酢酸〔融点10
8〜110℃；エチレンジアミンを、シアン酢酸エチルエス
テルのイミノエーテルと反応させて得られたエチルエス
テル（融点102〜105℃）をけん化して製造〕と反応させ
て、１−ヒドロキシ−２−（４−イミダゾリン−２−イ
ル）エタン−1,1−ジホスホン酸〔これは、結晶水１モ
ルを有する遊離酸として収率14％で単離した；融点約25
0℃及び分解、Ｍ_rel＝0.45〕、（ｄ）２−アミノ−４−チアゾリン−４−イル−酢酸
〔融点218〜221℃；チオ尿素をγ−臭化アセト酢酸エチ
ルエステルと反応させて得られたエチルエステル（油状
物質）をけん化して製造〕と反応させて、２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリン−４−イル）エタン−１−ヒドロ
キシ−1,1−ジホスホン酸〔これは、結晶水２モルを有
する遊離酸として収率59％で単離した；融点190〜195℃
及び分解、Ｍ_rel＝0.40〕が得られる。

例３２−（1,2,5−チアジアゾル−４−イル）エタン−1,1−
ジホスホン酸テトラエチルエステル無水トルオール10mlにとかした水素化ナトリウム（69
％）0.2gに、メタンジホスホン酸テトラエチルエステル
1.62gを無水トルオール10mlにとかした溶液を滴加す
る。水素の発生が終了した後に、無水トルオール10mlに
とかした４−臭化メチル−1,2,5−チアジアゾール1gを
添加し、室温で12時間撹拌する。少量の水を添加し、有
機層を分離し、乾燥し、濃縮する。残渣を、珪酸ゲルの
カラムによつて精製する〔100g;展開液：塩化メチレン
／メタノール（98:2）〕。このようにして、無色の油1.
18g＝55％が得られる。

例４２−（1,2,5−チアジアゾル−４−イル）エタン−1,1−
ジホスホン酸例３に記載の２−（1,2,5−チアジアゾル−４−イル）
エタン−1,1−ジホスホン酸−テトラエチルエステル1.1
8gに、窒素下にトリメチルブロムシラン3.3mlを加え
る。室温で24時間放置し、溶液を濃縮し、残渣に水を加
え、溶液をNaOHでpH5に調節し、これにメタノールを加
える。沈殿物を吸引濾過する。このようにして、所望の
ジカルボン酸0.56g＝53％が結晶水１モルを有するジナ
トリウム塩として得られる。融点＞300℃、Ｍ_rel＝0.9 発明の効果実験成績証明書体重約160gの雄のＷイスタル（istar）−ねずみに、甲
状腺上皮小体切除術を施こす。５日目に手術結果を、１
夜の絶食後に血清石灰分を測定して試験する。この日か
らすべての動物に同量の飼料を与える。更に動物に３日
間連続的に皮下注射し、この場合１方は合成レチノイド
25μｇを含有し（過石灰血症を誘発するために）、他方
は試験すべきジホスホネートを含有する。付加的にすべ
ての動物に、処理の初めの日及び終りの日にチロキシン
２μｇを投与する。最後のレチノイド及びジホスホネー
トの注射後及び１夜絶食後24時間に、エーテル麻酔して
採血する。血漿のカルシウム濃度を、原子の吸収によつ
て測定する。

表には実施例のいくつかの化合物が、１−ヒドロキシ−
エタン−1,1−ジホスホン酸と比較して記載されてい
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】式I: 〔式中、Hetは、C₁〜C₄−アルキルまたはアミノによっ
て置換されていてもよいイミダゾール基、チアゾール
基、イミダゾリン基、チアゾリン基またはチアジアゾー
ル基を表わし、Ｙは水素原子を表わし、Ｘは水素原子ま
たはヒドロキシ基を表わし、Ｒは水素原子またはC₁〜C₄
−アルキル基を表わす〕で示されるアルキルジホスホン
酸誘導体ならびにその薬理学的に認容性の塩。
【請求項２】カルシウム物質代謝障害の治療剤におい
て、式I: 〔式中、Hetはイミダゾール基またはイミダゾリン基を
表わし、Ｙは水素原子を表わし、Ｘはヒドロキシ基を表
わし、Ｒは水素原子を表わす〕で示される化合物ならび
にその薬理学的に認容性の塩を常用の薬理学的に認容性
の担持剤および助剤とともに含有することを特徴とす
る、カルシウム物質代謝障害の治療剤。